JPS62106085A - ５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 - Google Patents
５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途Info
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- JPS62106085A JPS62106085A JP61254829A JP25482986A JPS62106085A JP S62106085 A JPS62106085 A JP S62106085A JP 61254829 A JP61254829 A JP 61254829A JP 25482986 A JP25482986 A JP 25482986A JP S62106085 A JPS62106085 A JP S62106085A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は５−アリール−２，４−ジアルキル−３Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造
の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗
抑欝剤としてのそれらの用途に関する。
，２，４−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造
の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗
抑欝剤としてのそれらの用途に関する。
［本発明の構成］
より詳しくは本発明は、式
の化合物及びその互変異性体に関する。式中Ｒはハロゲ
ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、
ヒドロキシ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチル
であって、ｎはｌ又は２、Ｒ２及びＲ４の各々は独立に
Ｃ１−６低級アルキルをあられす。
ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、
ヒドロキシ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチル
であって、ｎはｌ又は２、Ｒ２及びＲ４の各々は独立に
Ｃ１−６低級アルキルをあられす。
好ましくは、ハロゲンはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はＣ１−８アルキル基に対して定義されたもの
と同しアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましく
は、ｎはｌてあってモノー置換フェニル部分をあられし
、Ｒ置換はオルソ、メタ、パラの任意の位置であるがバ
ラ−置換化合物が好ましい。ジ置換であるときには（即
ちｎが２ ） 、２．３−１２，４−１２，５−１２，
６−１３．４−１３，５−位置が考えられる。互変異性
体が式１に包含される化合物の各々に対して含まれる。
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はＣ１−８アルキル基に対して定義されたもの
と同しアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましく
は、ｎはｌてあってモノー置換フェニル部分をあられし
、Ｒ置換はオルソ、メタ、パラの任意の位置であるがバ
ラ−置換化合物が好ましい。ジ置換であるときには（即
ちｎが２ ） 、２．３−１２，４−１２，５−１２，
６−１３．４−１３，５−位置が考えられる。互変異性
体が式１に包含される化合物の各々に対して含まれる。
好ましくはＲ２及びＲ４は夫々アルキル基、特にメチル
又はエチルである。
又はエチルである。
式１の化合物は次の反応式によって見られるようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
反工り式
（Ａ）Ｒ２Ｈ）ＩＮ）１２＋ Ｒ４ＮＣ５−一一一一寸
ＲｚＮｔｌＣ−ＮＲ２−Ｎｌ（２Ｉｔ ＩＩ
Ｉ ＩＶＶ
Ｖｌ（Ｃ） Ｖ ｌ ＋ Ｎ ａ ＨＣＯ
３−一−−−−フ１式中Ｒ２、Ｒ４及びＲｎは上に定義
の通りであり≠はフェニルである。
ＲｚＮｔｌＣ−ＮＲ２−Ｎｌ（２Ｉｔ ＩＩ
Ｉ ＩＶＶ
Ｖｌ（Ｃ） Ｖ ｌ ＋ Ｎ ａ ＨＣＯ
３−一−−−−フ１式中Ｒ２、Ｒ４及びＲｎは上に定義
の通りであり≠はフェニルである。
段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（１ｖ）の製造は
ヒドラジン（１１）をイソチオシアネート（ｌ ｌ １
）と、反応体を適当な溶媒中で接触させることによって
反応させ容易に実施される。反応は非常に速く０℃ない
し室温において実施できる。反応は急速に進行するが、
収率をかなり減少させることなしに２４時間まで混合物
を放置することができる。
ヒドラジン（１１）をイソチオシアネート（ｌ ｌ １
）と、反応体を適当な溶媒中で接触させることによって
反応させ容易に実施される。反応は非常に速く０℃ない
し室温において実施できる。反応は急速に進行するが、
収率をかなり減少させることなしに２４時間まで混合物
を放置することができる。
還流条件を使用することは出来るが好ましくない。
殆ど全ての溶媒（水及び有機酸は例外である）を使用出
来る。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメタ
ノール〉が好ましいがＤＭＦ、 ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＴＩＩＦ及びＥｔ２０も使用できる。要求されろ
ヒドラジン及びイソチオシアネートは容易に人手出来る
がこの技術の当業者に全く自明である既知の技術によっ
て製造出来る。
来る。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメタ
ノール〉が好ましいがＤＭＦ、 ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃ
ｌ２、ＴＩＩＦ及びＥｔ２０も使用できる。要求されろ
ヒドラジン及びイソチオシアネートは容易に人手出来る
がこの技術の当業者に全く自明である既知の技術によっ
て製造出来る。
段階Ｂにおいて、望まれるベンゾイル置換チオセミカル
バジド（■１）はチオセミカルバジド（ＩＶ）をＲｎ−
置換−ベンゾイルクロライド（Ｖ）とピリジン、ＣＨＣ
ｌ３、Ｔ）ＩＦ等の中性溶媒中で反応させる事によって
製造出来ろ。アシル化は０℃−室温の範囲の温度で３−
２４時間の期間をかけて比較的容易に進行するが、高温
（例えば、還流温度）を使用することが出来る。ここで
も酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的に市販されているが、
自明の出発物質から人手出来る対応する酸から製造する
ことも出来る。
バジド（■１）はチオセミカルバジド（ＩＶ）をＲｎ−
置換−ベンゾイルクロライド（Ｖ）とピリジン、ＣＨＣ
ｌ３、Ｔ）ＩＦ等の中性溶媒中で反応させる事によって
製造出来ろ。アシル化は０℃−室温の範囲の温度で３−
２４時間の期間をかけて比較的容易に進行するが、高温
（例えば、還流温度）を使用することが出来る。ここで
も酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的に市販されているが、
自明の出発物質から人手出来る対応する酸から製造する
ことも出来る。
段階Ｃにおいて、ヘンジイルチオセミカルバジド（■１
）は環化反応にかけられ、これは化合物〈ｖｌ）を水性
塩基中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸
ナトリウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱するこ
とによフて実施される。アルコール性塩基も使用出来る
が、一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流
温度で実施され、好ましくは、約６５・１００℃で実施
される。実際にはチオセミカルバジド（■１）は段階Ｃ
での使用のために精製する必要はなく、従ってピリジン
塩酸塩との１：１混合物でさえ使用できる。
）は環化反応にかけられ、これは化合物〈ｖｌ）を水性
塩基中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸
ナトリウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱するこ
とによフて実施される。アルコール性塩基も使用出来る
が、一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流
温度で実施され、好ましくは、約６５・１００℃で実施
される。実際にはチオセミカルバジド（■１）は段階Ｃ
での使用のために精製する必要はなく、従ってピリジン
塩酸塩との１：１混合物でさえ使用できる。
次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式１の化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な中間体
及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の事
である。
メチルヒドラジン（１６，０１１１１，３，００ＸＩＯ
−’モル）及びふるい乾燥エタノール（５０ｍｌ）の攪
拌溶液にメチルイソチオシアネート（２２，０ｇ、３．
００ｘｌＯ−’モル）及びふるい乾燥エタノール（３０
ｎｌ）を滴加した。反応は発熱的でありイソチオシアネ
ートが加えられるに従ってゆっくりと還流する。沈殿が
まもなくてきてくる。１夜攪拌後反応を水浴中で冷却し
た。沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たいイソプロパツ
ールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末２６．７ｇ（７５″
Ａ）を精製する。この物質は水で２回、イソプロパツー
ルで２回結晶化し、小さな無色針状物を得た。
−’モル）及びふるい乾燥エタノール（５０ｍｌ）の攪
拌溶液にメチルイソチオシアネート（２２，０ｇ、３．
００ｘｌＯ−’モル）及びふるい乾燥エタノール（３０
ｎｌ）を滴加した。反応は発熱的でありイソチオシアネ
ートが加えられるに従ってゆっくりと還流する。沈殿が
まもなくてきてくる。１夜攪拌後反応を水浴中で冷却し
た。沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たいイソプロパツ
ールで洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末２６．７ｇ（７５″
Ａ）を精製する。この物質は水で２回、イソプロパツー
ルで２回結晶化し、小さな無色針状物を得た。
１４．７ｇ（４１１）、融点＋３５−１３７℃。
Ｒ−べ゛ルー７− セミ ルバパの１造
２．４−ジメチル−チオセミカルバジド（＋、Ｉ９ｇ、
１．００ｘｌＯ−２モル）及びピリジン（ＩＯｍｌ）の
攪拌した溶液に４−りａＯベンゾイルクロライド（１，
３ｍｌ、１．０２ｘｌＯ−２モル）を滴加した。反応は
黄色に変化し穏やかな発熱が認められた。−晩中攪拌後
、反応を蒸発乾固しベージュ色の固体３．６１ｇ（９７
χ）を生成した。これは所望の１−（４−クロロベンゾ
イル）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドとビリデ
ン塩酸塩との混合物てあフた。一般にこの混合物を更に
Ｍ製することなく次の環化段階において使用した。もし
純粋なＩ−（４−クロロ−ベンゾイル）−２，４−ジメ
チルチオセミカルバジドが望まれる時には上記混合物を
水で処理し、これに溶解しないものをろ過で集めた。
１．００ｘｌＯ−２モル）及びピリジン（ＩＯｍｌ）の
攪拌した溶液に４−りａＯベンゾイルクロライド（１，
３ｍｌ、１．０２ｘｌＯ−２モル）を滴加した。反応は
黄色に変化し穏やかな発熱が認められた。−晩中攪拌後
、反応を蒸発乾固しベージュ色の固体３．６１ｇ（９７
χ）を生成した。これは所望の１−（４−クロロベンゾ
イル）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドとビリデ
ン塩酸塩との混合物てあフた。一般にこの混合物を更に
Ｍ製することなく次の環化段階において使用した。もし
純粋なＩ−（４−クロロ−ベンゾイル）−２，４−ジメ
チルチオセミカルバジドが望まれる時には上記混合物を
水で処理し、これに溶解しないものをろ過で集めた。
吸引乾燥後この物質をエタノールで結晶化し、無色マッ
ト状（からみあった、もじゃもじゃした）の針状物を生
成した。１．０３ｇ（４０＄）、融点２０６−２０８℃
（分解）。
ト状（からみあった、もじゃもじゃした）の針状物を生
成した。１．０３ｇ（４０＄）、融点２０６−２０８℃
（分解）。
１−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジメチルチオ
セミカルバジド及びピリジン塩酸塩（３，６１８の混合
物）の委考例２からの１＝１の混合物及び１モルの水性
ＮａＮａ１−ＩＣ０３（１００，１，０ＯｘｌＯ−１モ
ル）を攪拌し、還流に加温した。５時間選流後反応を冷
却した。次いで沈殿を濾過で集める前に数時間冷蔵庫に
入れた。
セミカルバジド及びピリジン塩酸塩（３，６１８の混合
物）の委考例２からの１＝１の混合物及び１モルの水性
ＮａＮａ１−ＩＣ０３（１００，１，０ＯｘｌＯ−１モ
ル）を攪拌し、還流に加温した。５時間選流後反応を冷
却した。次いで沈殿を濾過で集める前に数時間冷蔵庫に
入れた。
集められた物質は吸引で部分的に乾燥し、デシケータ−
に移して高真空で乾燥した。これによって所望の生成物
をベージュ色の粉末で得た。 ２．０１ｇ（８４％）。
に移して高真空で乾燥した。これによって所望の生成物
をベージュ色の粉末で得た。 ２．０１ｇ（８４％）。
これをフラッシュクロマトグラフィで精製しイソプロパ
ツールで結晶化して小さい僅かに黄色の板状物を生成し
・たゆ１．７４ｇ（７３＆）、融点１１３−１１５℃。
ツールで結晶化して小さい僅かに黄色の板状物を生成し
・たゆ１．７４ｇ（７３＆）、融点１１３−１１５℃。
実施例２−２０で、参考例ト２と実施例１の反応物を適
当なＲ２＋ Ｒ４−置換反応物と置き換えることによっ
て、実質的にこの技術に従って、以下の化合物を容易に
製造出来る。
当なＲ２＋ Ｒ４−置換反応物と置き換えることによっ
て、実質的にこの技術に従って、以下の化合物を容易に
製造出来る。
式■
実施例 Ａｒ Ｒ２ＲＡ Ｍ点２
２−ＣＩＣ６Ｈ４ＣＨ３ＣＨ３１３Ｈ−１４０’３
４−ＣＩＣ８Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３１１４−１１６”４
４−ＣＩＣＢ）＋４ ＣＨ３Ｃ２Ｈ５１１３−
１１５’５ ４−ＣＩＣ６Ｈ４ＣＬ ｎ−Ｃ＋Ｈ７２
４０−２５０’０．５５ｍｍ ６ ４−ＣＩＣ８Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３Ｃ）＋３１４２−
１４４’７ ２．４−Ｃｌ２Ｃ６Ｈ３ＣＨ３ＣＨ３１
３５−１３７”８ ３．４−Ｃｌ２Ｃ６Ｈ３Ｃ）＋３
ＣＨ３１６１−１６３”９ ２．６〜Ｃｌ２Ｃ
８Ｈ３ＣＨ３Ｃ）＋３ １１５・＋１６”１０
２−ＰＣＩＩ）＋４ ＣＨ３Ｃ）１３
１０６−１０８’ＩＩ ３−ＦＣ６Ｈ４ＣＨ３
ＣＨ３１２６・１２８’１２ ４−ＦＣ８Ｈ４Ｃ
Ｈ３ＣＨ３１３０・１３２゜１３ ２．４−Ｆ２
Ｃ３Ｈ５Ｃ１ｈ ＣＨ３１０２−１０４”１４
２．６−Ｆ２Ｃｅ）１３ ＣＨ３ＣＨ３１
５８−１６０゜＋５ ３−ＣＦ５Ｃａｆ１４
Ｃ１（３Ｃｈ ７３・７５゜１６ ４
−ＣＨ３ＣＯ）＋４ ＣＨ３（＋１３ ９４
・９６″ＩＴ ４−Ｃｌ４３０Ｃ６＋（４Ｃｈ
ＣＨ３９６−９８’１８ ３．４−ＯＣＨ
２０Ｃ８Ｈ３Ｃ１ｈ ＣＨ３１４２−１４４’１９
４−ＣＨ５０−３−（ｎ−ＣＨ３ＣＨ３９５−
９７゜Ｃ４Ｈ９０）Ｃ６Ｈ３ ２０４−ＣＨ５０−３−（シフｏ Ｃｈ Ｃ
Ｈ３１７５−１７７゜−Ｃ５）＋９０）Ｃ６Ｈ３ 式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例１
の方法を用いて同様に製造出来る。
２−ＣＩＣ６Ｈ４ＣＨ３ＣＨ３１３Ｈ−１４０’３
４−ＣＩＣ８Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３１１４−１１６”４
４−ＣＩＣＢ）＋４ ＣＨ３Ｃ２Ｈ５１１３−
１１５’５ ４−ＣＩＣ６Ｈ４ＣＬ ｎ−Ｃ＋Ｈ７２
４０−２５０’０．５５ｍｍ ６ ４−ＣＩＣ８Ｈ４ＣＨ２ＣＨ３Ｃ）＋３１４２−
１４４’７ ２．４−Ｃｌ２Ｃ６Ｈ３ＣＨ３ＣＨ３１
３５−１３７”８ ３．４−Ｃｌ２Ｃ６Ｈ３Ｃ）＋３
ＣＨ３１６１−１６３”９ ２．６〜Ｃｌ２Ｃ
８Ｈ３ＣＨ３Ｃ）＋３ １１５・＋１６”１０
２−ＰＣＩＩ）＋４ ＣＨ３Ｃ）１３
１０６−１０８’ＩＩ ３−ＦＣ６Ｈ４ＣＨ３
ＣＨ３１２６・１２８’１２ ４−ＦＣ８Ｈ４Ｃ
Ｈ３ＣＨ３１３０・１３２゜１３ ２．４−Ｆ２
Ｃ３Ｈ５Ｃ１ｈ ＣＨ３１０２−１０４”１４
２．６−Ｆ２Ｃｅ）１３ ＣＨ３ＣＨ３１
５８−１６０゜＋５ ３−ＣＦ５Ｃａｆ１４
Ｃ１（３Ｃｈ ７３・７５゜１６ ４
−ＣＨ３ＣＯ）＋４ ＣＨ３（＋１３ ９４
・９６″ＩＴ ４−Ｃｌ４３０Ｃ６＋（４Ｃｈ
ＣＨ３９６−９８’１８ ３．４−ＯＣＨ
２０Ｃ８Ｈ３Ｃ１ｈ ＣＨ３１４２−１４４’１９
４−ＣＨ５０−３−（ｎ−ＣＨ３ＣＨ３９５−
９７゜Ｃ４Ｈ９０）Ｃ６Ｈ３ ２０４−ＣＨ５０−３−（シフｏ Ｃｈ Ｃ
Ｈ３１７５−１７７゜−Ｃ５）＋９０）Ｃ６Ｈ３ 式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例１
の方法を用いて同様に製造出来る。
標準的な実験室的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来ろ。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較して
、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに確
認されるだろう。
らの相対効力が容易に決定出来ろ。臨床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較して
、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに確
認されるだろう。
例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
ｍｇ／ｍｌ溶液として調製されたレセルピンをラットに
４＋ｎｇ／ｋｇ、Ｉｔ皮下投与人し、又、マウスには希
酢酸中０．２ｍｇ／ｉｆ溶液として尾の静脈に２ｍ３／
ｋｇｊｌを静脈内投与する。各検定において、９０分後
に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調べる。下垂
の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間観察後にお
いて５０％未満てあれば有意義であると考えられる。下
垂の予防のためのＥＤ５０は試験動物５０χを下垂を有
意義に予防する試験化合物の投与量として定義される。
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
ｍｇ／ｍｌ溶液として調製されたレセルピンをラットに
４＋ｎｇ／ｋｇ、Ｉｔ皮下投与人し、又、マウスには希
酢酸中０．２ｍｇ／ｉｆ溶液として尾の静脈に２ｍ３／
ｋｇｊｌを静脈内投与する。各検定において、９０分後
に動物を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調べる。下垂
の予防又は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間観察後にお
いて５０％未満てあれば有意義であると考えられる。下
垂の予防のためのＥＤ５０は試験動物５０χを下垂を有
意義に予防する試験化合物の投与量として定義される。
これらの試験においてイミブラミンは、ラットで２．６
ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（３０分の前処理時間を用いる）
を有し、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３Ｈ−１−１ 。
ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０（３０分の前処理時間を用いる）
を有し、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３Ｈ−１−１ 。
２．４− ）リアゾール−３−チオンは同一の条件下で
０．１４のＥＤ５０を有する。マウスでは、６０分の前
処理時間で、イミピラミンは４．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５
０を有し、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３１（−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
は同一の条件下で０．２７のＥｌ）５０を有する。５−
（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４−）リアゾール−３−チオンは本発明の有力な
化合物の一つである。
０．１４のＥＤ５０を有する。マウスでは、６０分の前
処理時間で、イミピラミンは４．１ｍｇ／ｋｇのＥＤ５
０を有し、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメ
チル−３１（−１，２，４−トリアゾール−３−チオン
は同一の条件下で０．２７のＥｌ）５０を有する。５−
（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４−）リアゾール−３−チオンは本発明の有力な
化合物の一つである。
抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、Ｒ
Ｏ−４−１２８４”で誘発した低体温症に対するきっ抗
性用の試験である。（零二−メジャース、カルロス、Ｊ
、ｌ：、ｒアンタゴニズム オブ レサピンーライク
アクティビテ」、ニス、フィールディング及びラル編、
発行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では、雄
のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収容す
る。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物また
は賦形薬を投入する。
Ｏ−４−１２８４”で誘発した低体温症に対するきっ抗
性用の試験である。（零二−メジャース、カルロス、Ｊ
、ｌ：、ｒアンタゴニズム オブ レサピンーライク
アクティビテ」、ニス、フィールディング及びラル編、
発行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では、雄
のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収容す
る。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物また
は賦形薬を投入する。
その後の選ばれた時に、蒸留水中で２Ｂ／ｍｌ溶液とし
て調製されたＲＯ−４−１２８４を、投与ｆｉ ２０ｍ
ｇ／ ｋｇで腹腔内投与する。次いで、マウスを冷却室
（３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いで３０分間室温
に戻す、この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０分）各
マウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、ＲＯ
−４−１２８４は直腸温度を！０−１２℃降下させる。
て調製されたＲＯ−４−１２８４を、投与ｆｉ ２０ｍ
ｇ／ ｋｇで腹腔内投与する。次いで、マウスを冷却室
（３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いで３０分間室温
に戻す、この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０分）各
マウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、ＲＯ
−４−１２８４は直腸温度を！０−１２℃降下させる。
多くの実験から第１〕−４−１２８４で処理された１０
匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス１０
０匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古
いデータのものを取り換えて新しくした。 ＲＯ−４−
１２８４病歴対照の平均＋２５．Ｄ、より大きい最終温
度（ＲＯ−４−１２８４後）を有する薬物処理された全
ての動物はＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に対
して有意義なきっ抗性用を示すと考えられる。きっ抗性
用に対するＥ１１５０は、試験動物の５０％をＲＯ−４
−１２８４の体温異常降下作用に有意義にきっ抗させる
試験化合物の投与量と定義される。
匹のマウスの対照群の最終温度を組合わせてマウス１０
０匹の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古
いデータのものを取り換えて新しくした。 ＲＯ−４−
１２８４病歴対照の平均＋２５．Ｄ、より大きい最終温
度（ＲＯ−４−１２８４後）を有する薬物処理された全
ての動物はＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に対
して有意義なきっ抗性用を示すと考えられる。きっ抗性
用に対するＥ１１５０は、試験動物の５０％をＲＯ−４
−１２８４の体温異常降下作用に有意義にきっ抗させる
試験化合物の投与量と定義される。
６０分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準
を用いて、デスブラミンは０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
（ｉ、ｐ、）のＥ０５０、イミビラミンは１．８ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０、カドロン獣は
０．７Ｂ／Ｊ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥ［１５０，５
・（トクロロフェニル１２．４−ジメチル−３Ｈ−１，
２，４−）リアゾール−３−チオンは０．３４ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ−ｐ、）のＥＤ５０を有することが分
かった。
を用いて、デスブラミンは０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
（ｉ、ｐ、）のＥ０５０、イミビラミンは１．８ｍｇ／
ｋｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０、カドロン獣は
０．７Ｂ／Ｊ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）のＥ［１５０，５
・（トクロロフェニル１２．４−ジメチル−３Ｈ−１，
２，４−）リアゾール−３−チオンは０．３４ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ−ｐ、）のＥＤ５０を有することが分
かった。
標準実験室的方法並びに既知の薬品に間する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑害剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑硼症を恣、う患者の気分
を高めること、そして精神病性又は退縮抑御症とも言う
ことのできる内因性抑御症を患う患者の治療に応月する
最終用途を有することが予、伍出来る。この使用に際し
て、化合物（１）は、比較的急速に効力が開始し、効力
の持続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日
当り体重ｋｇ当り約０．２５−２５ｍｇの投与量で生ず
ると予想されろ。もっとも、病状のひどさの程度、患者
の年齢及び診ている診療医により決定される他の因子が
各患者に対して正しい方針と適当な投与量管理に影響を
与える。一般に非経口的投与量は、経口投与量の約１７
４〜１／２である。
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑害剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑硼症を恣、う患者の気分
を高めること、そして精神病性又は退縮抑御症とも言う
ことのできる内因性抑御症を患う患者の治療に応月する
最終用途を有することが予、伍出来る。この使用に際し
て、化合物（１）は、比較的急速に効力が開始し、効力
の持続時間が長い。一般に化合物の抗抑欝効力は、１日
当り体重ｋｇ当り約０．２５−２５ｍｇの投与量で生ず
ると予想されろ。もっとも、病状のひどさの程度、患者
の年齢及び診ている診療医により決定される他の因子が
各患者に対して正しい方針と適当な投与量管理に影響を
与える。一般に非経口的投与量は、経口投与量の約１７
４〜１／２である。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶渣、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、魔境又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
ーチ、散剤、溶渣、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、魔境又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式１の化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合
わせて、乳糖、魔境又はコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合
わせて、乳糖、魔境又はコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその池の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる希
釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物と
して投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は、
石油、動植物、合成起源のもの、例えは落花生油、大豆
油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレング
リコールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、又は２−ピロリドンが、特ここ注射液ζこ好ましい
液体担体である。
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその池の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる希
釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物と
して投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は、
石油、動植物、合成起源のもの、例えは落花生油、大豆
油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレング
リコールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、又は２−ピロリドンが、特ここ注射液ζこ好ましい
液体担体である。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＰのような不活性材
料でありうる。
ボ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＰのような不活性材
料でありうる。
治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい０本発明の場合好ましい化合物類はＲ２とＲ４
基がメチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Ｒ０置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの
、Ｒ１，が好ましくは２，４−又は２，６位置のジクロ
ロ又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化
合物類は以下のものである。
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい０本発明の場合好ましい化合物類はＲ２とＲ４
基がメチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Ｒ０置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの
、Ｒ１，が好ましくは２，４−又は２，６位置のジクロ
ロ又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化
合物類は以下のものである。
５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３
Ｈ−１１２１４−トリアゾール−３−チオン ５−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３ト１．２．４−）リアゾール−３−チオン５−（
３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４＝トリアゾール−３−チオン ５−（４−メチルフェニル）−２，１１−ジメチル−３
Ｌ１，２．４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３Ｈ−１゜２．４− ）リアゾール−３−チオン ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３Ｈ−１゜２．４− ）リアゾール−３−チオン 上記した式■の新規化合物について発見された特性に加
えて、公知の化合物−２，４−ジメチル−５−フェニル
−３Ｈ−１，２．４− ）リアゾール−３−チオン−も
又式Ｉ化合物が有すると類似の薬理学的性質を示し、こ
の化合物も又抗抑欝剤として有益であることが分かった
。この化合物は製薬的に製造でき式■の新規化合物につ
いて上記したと類似の方法で投与する。
−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３
Ｈ−１１２１４−トリアゾール−３−チオン ５−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３ト１．２．４−）リアゾール−３−チオン５−（
３−フルオロフェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１
，２，４＝トリアゾール−３−チオン ５−（４−メチルフェニル）−２，１１−ジメチル−３
Ｌ１，２．４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジメチル
−３Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−チオン ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３Ｈ−１゜２．４− ）リアゾール−３−チオン ５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジメチ
ル−３Ｈ−１゜２．４− ）リアゾール−３−チオン 上記した式■の新規化合物について発見された特性に加
えて、公知の化合物−２，４−ジメチル−５−フェニル
−３Ｈ−１，２．４− ）リアゾール−３−チオン−も
又式Ｉ化合物が有すると類似の薬理学的性質を示し、こ
の化合物も又抗抑欝剤として有益であることが分かった
。この化合物は製薬的に製造でき式■の新規化合物につ
いて上記したと類似の方法で投与する。
出願人 メレル ダウ フ７−マスーティカルズインコ
ーボレーテット
ーボレーテット
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿
１＿−＿６低級アルキル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はメチレンジオ
キシ、ｎは１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立にＣ＿１
＿−＿６低級アルキルをあらわす］。 ２、Ｒがクロロである、特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ３、Ｒ＿２及びＲ＿４の各々がメチルである、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒがクロロである、特許請求の範囲第２項に記載の
化合物。 ５、Ｒがフルオロである、特許請求の範囲第２項に記載
の化合物。 ６、ｎが１である、特許請求の範囲第４項に記載の化合
物。 ７、ｎが１である、特許請求の範囲第５項に記載の化合
物。 ８、５−（４−クロロフェニル）−２，４−ジメチル−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオンである特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体［式中Ｒは水素、ハロゲノ
、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、Ｃ＿１＿−＿６低級ア
ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はメチレ
ンジオキシ、ｎは１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立に
Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル］の化合物の有効量を含む
抗抑欝剤。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ のチオセミカルバジドを水性塩基と接触することによっ
て環化することからなる 式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、Ｃ
＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル又はメチレンジオキシ、ｎは１又は２、Ｒ＿２
及びＲ＿４は独立にＣ＿１＿−＿６低級アルキルをあら
わす］の化合物及びその互変異性体を製造する方法。 １１、環化を中間体（ＩＩ）を適当な溶媒中で塩基の存
在下で加熱することにより行なう特許請求の範囲第１０
項に記載の方法。 １２、塩基が水性塩基である特許請求の範囲第１１項に
記載の方法。 １３、加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行なう特許
請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、中間体が１−（４−クロロベンゾイル）−２，４
−ジメチルチオセミカルバジドである５−（４−クロロ
フェニル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−チオンを製造する特許請求の範囲第１
０−１３項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235985A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US792359 | 1985-10-29 | ||
| US80761385A | 1985-12-11 | 1985-12-11 | |
| US807613 | 1985-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62106085A true JPS62106085A (ja) | 1987-05-16 |
| JPH07116162B2 JPH07116162B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=27121269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61254829A Expired - Lifetime JPH07116162B2 (ja) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | ５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0221485B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116162B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003879B1 (ja) |
| CN (1) | CN1014993B (ja) |
| AR (1) | AR243171A1 (ja) |
| AU (1) | AU587646B2 (ja) |
| CA (2) | CA1284997C (ja) |
| DE (1) | DE3676632D1 (ja) |
| DK (1) | DK164785C (ja) |
| ES (1) | ES2031449T3 (ja) |
| FI (1) | FI89047C (ja) |
| GR (1) | GR3001246T3 (ja) |
| HU (1) | HU196191B (ja) |
| IE (1) | IE58969B1 (ja) |
| IL (1) | IL80434A (ja) |
| NO (1) | NO165542C (ja) |
| NZ (1) | NZ218087A (ja) |
| PH (2) | PH22377A (ja) |
| PT (1) | PT83636B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| JP2542880B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1996-10-09 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリ―ル−３ｈ−１，２，４，−トリアゾ―ル−３−オン類の抗痙攣剤としての用途 |
| JP2593084B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1997-03-19 | メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | ５−アリールー３ｈ−１，２，４−トリアゾールー３−オン類の神経変性障害の処置への用途 |
| EP0280867A1 (en) * | 1987-01-27 | 1988-09-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones |
| US4847276A (en) * | 1988-09-06 | 1989-07-11 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of thromobocytosis with 5-(4-chlorophenyl)-2,4-diemthyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione |
| CA2175352C (en) * | 1993-10-29 | 1999-03-02 | Christopher Robin Dalton | 3-aryl-4-alkyl and 4,5-dialkyl-4h-1,2,4-triazoles useful as memory enhancers |
| HUT75713A (en) * | 1994-07-07 | 1997-05-28 | Merrell Pharma Inc | Process for producing 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243169A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-naftil-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
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-
1987
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-
1990
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