JPS62106086A - ５―ナフチル―２，４―ジアルキル―３ｈ―１，２，４―トリアゾール―３―チオン類及びその製法 - Google Patents
５―ナフチル―２，４―ジアルキル―３ｈ―１，２，４―トリアゾール―３―チオン類及びその製法Info
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- JPS62106086A JPS62106086A JP61254831A JP25483186A JPS62106086A JP S62106086 A JPS62106086 A JP S62106086A JP 61254831 A JP61254831 A JP 61254831A JP 25483186 A JP25483186 A JP 25483186A JP S62106086 A JPS62106086 A JP S62106086A
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- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は５−ナフチル−２，４−ジアルキル−３Ｎ−１
，２，４−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造
の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗
抑欝剤としてのそれらの用途に関する。
，２，４−トリアゾール−３−チオン類、それらの製造
の中間体及び製造方法、それらの薬理学的な性質及び抗
抑欝剤としてのそれらの用途に関する。
［本発明の構成コ
より詳しくは本発明は、式
の化合物及びその互変異性体に間する。式中Ｒはハロゲ
ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、
ヒドロキシ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチル
であって、ｎは０、ｌ又は２、Ｒ２及びＲ４の各々は独
立にＣ１−６低級アルキル又は水素をあらわす。
ノ、Ｃ１−６低級アルキル、Ｃ１−６低級アルコキシ、
ヒドロキシ、メチレンジオキシ又はトリフルオロメチル
であって、ｎは０、ｌ又は２、Ｒ２及びＲ４の各々は独
立にＣ１−６低級アルキル又は水素をあらわす。
好ましくは、ハロゲノはクロロ又はフルオロであり、そ
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はＣ１−６アルキル基に対して定義されたもの
と同しアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましく
は、ｎは１てあってモノ−置換２−ナフチル部分をあら
れし、Ｒ置換は任意の可能な位置において位置する基で
あって、５−１６−１７−又は８−の位置がモノ又はジ
ーＲ置換部分として好ましいが、バラ−置換化合物が好
ましい。互変異性形が式ｌに包含される化合物の各々に
対して含まれる。好ましくはＲ２及びＲ４は夫々アルキ
ル基、特にメチル又はエチルであり、Ｒ２又はＲ４が水
素である化合物は僅かの活性のものであると予測される
。
してメチル及びエチルが好ましい低級アルキル部分であ
るが、全ての直鎖、分枝鎖及び環状の低級アルキルの表
現例えばノルマルプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル及びシクロプロピルがここに含まれる。低級アル
コキシ基はＣ１−６アルキル基に対して定義されたもの
と同しアルキル部分を有するエーテルを含む。好ましく
は、ｎは１てあってモノ−置換２−ナフチル部分をあら
れし、Ｒ置換は任意の可能な位置において位置する基で
あって、５−１６−１７−又は８−の位置がモノ又はジ
ーＲ置換部分として好ましいが、バラ−置換化合物が好
ましい。互変異性形が式ｌに包含される化合物の各々に
対して含まれる。好ましくはＲ２及びＲ４は夫々アルキ
ル基、特にメチル又はエチルであり、Ｒ２又はＲ４が水
素である化合物は僅かの活性のものであると予測される
。
式１の化合物は次の反応式によって見られろようにこの
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
技術で知られた類似方法及び手順を用いて容易に製造す
ることができる。
反応式
（Ａ）Ｒ２ＮｌｌＮＨ２＋ Ｒ４ＮＣ５−−−→Ｒ４Ｎ
ＨＣ−ＮＲ２−ＮＨ２ＩＩ Ｉｌｌ
ＩＶ（Ｂ） ｌＶ＋ Ｒｎ−（Ｘ）−ＣＯＣＩ−ラ
Ｒｎ−（Ｘ）−Ｃ−ＮＨＮＲ２−ＣＮＨＲ４Ｖ
Ｖｌ （Ｃ）Ｖｌ ＋ ＮａＨＣＯ３−−一−ラ１式中Ｒｎ、
Ｒ２及びＲ４は上に定義の通りであり、Ｘは式１のナ
フチル部分である。
ＨＣ−ＮＲ２−ＮＨ２ＩＩ Ｉｌｌ
ＩＶ（Ｂ） ｌＶ＋ Ｒｎ−（Ｘ）−ＣＯＣＩ−ラ
Ｒｎ−（Ｘ）−Ｃ−ＮＨＮＲ２−ＣＮＨＲ４Ｖ
Ｖｌ （Ｃ）Ｖｌ ＋ ＮａＨＣＯ３−−一−ラ１式中Ｒｎ、
Ｒ２及びＲ４は上に定義の通りであり、Ｘは式１のナ
フチル部分である。
段階Ａにおいて、チオセミカルバジド（１■）の製造は
ヒドラジン（ＩＩ）をイソチオシアネー）（Ｉｌｌ）と
、反応体を適当な溶媒中で接触させることによって反応
させ容易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室
温において実施できる。反応は急速に進行するが、収率
をかなり減少させることなしに２４時間まで混合物を放
置することができる。
ヒドラジン（ＩＩ）をイソチオシアネー）（Ｉｌｌ）と
、反応体を適当な溶媒中で接触させることによって反応
させ容易に実施される。反応は非常に速く０℃ないし室
温において実施できる。反応は急速に進行するが、収率
をかなり減少させることなしに２４時間まで混合物を放
置することができる。
還流条件を使用することは出来るが好ましくない。
殆ど全ての溶媒（水及び有＄１酸は例外である）を使用
出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメ
タノール）が好ましいがＤＭＦ、 ＣＨＣｈ、Ｃ）１２
ＣＩ２、ＴＩ（Ｆ及びＥｔ２０も使用できる。要求され
るヒドラジン及びイソチオシアネートは８易に人手出来
るがこの技術の当業者に全く自明である既知の技術によ
って製造出来る。
出来る。無水アルコール（好ましくはエタノール又はメ
タノール）が好ましいがＤＭＦ、 ＣＨＣｈ、Ｃ）１２
ＣＩ２、ＴＩ（Ｆ及びＥｔ２０も使用できる。要求され
るヒドラジン及びイソチオシアネートは８易に人手出来
るがこの技術の当業者に全く自明である既知の技術によ
って製造出来る。
段階Ｂにおいて、望まれるナフチル置換チオセミカルバ
ジド（ｖｌ）はチオセミカルバジド（１ｖ）をＲ１１・
置換−２−ナフチルクロライド（Ｖ）とピリジン、ＣＨ
Ｃｌ３、ＴＨＦ等の中性溶媒中で反応させる事によって
製造出来る。アシル化は０℃−室温の範囲の温度で３−
２４時間の期間をかけて比較的容易に進行するが、高温
（例えば、還流温度）を使用することが出来る。ここで
も酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的に市販されているが、
自明の出発物質から入手出来る対応する酸から製造する
ことも出来る。
ジド（ｖｌ）はチオセミカルバジド（１ｖ）をＲ１１・
置換−２−ナフチルクロライド（Ｖ）とピリジン、ＣＨ
Ｃｌ３、ＴＨＦ等の中性溶媒中で反応させる事によって
製造出来る。アシル化は０℃−室温の範囲の温度で３−
２４時間の期間をかけて比較的容易に進行するが、高温
（例えば、還流温度）を使用することが出来る。ここで
も酸ハロゲン化物（Ｖ）は一般的に市販されているが、
自明の出発物質から入手出来る対応する酸から製造する
ことも出来る。
段階Ｃにおいて、ナフトイルチオセミカルバジド（ｖｌ
）は環化反応にかけられ、これは化合物（■１）を水性
塩基中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸
ナトリウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱するこ
とによって実施される。アルコール性塩基も使用出来る
が、一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流
温度で実施され、好ましくは、約６５−１００℃で実施
される。実際にはチオセミカルバジド（■１）は段階Ｃ
ての使用のために精製する必要はなく、従ってピリジン
塩酸塩との１：１混合物でさえ使用できる。
）は環化反応にかけられ、これは化合物（■１）を水性
塩基中で好ましくは１モル当量の塩基（例えば、重炭酸
ナトリウム又は水酸化ナトリウム）を用いて加熱するこ
とによって実施される。アルコール性塩基も使用出来る
が、一般に余り好ましくない。反応はおよそ溶媒の還流
温度で実施され、好ましくは、約６５−１００℃で実施
される。実際にはチオセミカルバジド（■１）は段階Ｃ
ての使用のために精製する必要はなく、従ってピリジン
塩酸塩との１：１混合物でさえ使用できる。
次の特定実施例は、本発明の化合物を製造するために与
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式ｌの化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な°中間
体及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の
事である。
えられ、例示される化合物の範囲は制限する事を意味せ
ず、式ｌの化合物を容易に製造することが出来るように
するためのものである。置換又は変更及び必要な°中間
体及び溶媒の使用は通常の技術を有する化学者に自明の
事である。
メチルヒドラジン（１６，０ｍｌ、３．０ＯｘｌＯ−ｉ
モル）及びふるい乾燥エタノール（５０ｍｌ）の攪拌溶
液にメチルイソチオシアネート（２２，０ｇ、３．００
ｘｌＯ−１モル）及びふるい乾燥エタノール（３０ｍｌ
）を滴加した。反応は発熱的でありイソチオシアネート
が加えられるに従ってゆっくりと還流する。沈殿がまも
なくてきてくる。１夜攪拌後反応を水浴中で冷却した。
モル）及びふるい乾燥エタノール（５０ｍｌ）の攪拌溶
液にメチルイソチオシアネート（２２，０ｇ、３．００
ｘｌＯ−１モル）及びふるい乾燥エタノール（３０ｍｌ
）を滴加した。反応は発熱的でありイソチオシアネート
が加えられるに従ってゆっくりと還流する。沈殿がまも
なくてきてくる。１夜攪拌後反応を水浴中で冷却した。
沈殿を次にろ過で集め、少量の冷たいイソプロパツール
で洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末２６．７ｇ（７５１）を
精製する。この物質は水で２回、イソプロパツールで２
回結晶化し、小さな無色針状物を得た。
で洗い、吸引乾燥し薄黄色粉末２６．７ｇ（７５１）を
精製する。この物質は水で２回、イソプロパツールで２
回結晶化し、小さな無色針状物を得た。
１４．７ｇ（４１り、融点＋３５−１３７℃。
ゾ」−
２，４−ジメチル−チオセミカルバジド（２，３９ｇ、
２．００ＸＩＯ−２モル）及びピリジン（２０ｍｌ）の
攪拌した室温の溶液に２−ナフトイルクロライド（３，
８９ｇ、２．０４ｘｌＯ−２モル）を滴加した。室温で
４８時間攪拌後、反応を蒸発乾固しベージュ色の固体を
生成しこれを８２０（１００ｍｌ）で処理した。水性混
合物のろ過によって所望の生成物をベージュ色生成物と
して得た。
２．００ＸＩＯ−２モル）及びピリジン（２０ｍｌ）の
攪拌した室温の溶液に２−ナフトイルクロライド（３，
８９ｇ、２．０４ｘｌＯ−２モル）を滴加した。室温で
４８時間攪拌後、反応を蒸発乾固しベージュ色の固体を
生成しこれを８２０（１００ｍｌ）で処理した。水性混
合物のろ過によって所望の生成物をベージュ色生成物と
して得た。
５．８ｇ（１００Ｘ）のピリジン塩酸塩との混合物とし
て得た。一般にこの混合物を更に精製することなく次の
環化段階において使用した。もし純粋なＩ−（２−ナフ
トイル）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドが盪ま
れる時には上記混合物を水で処理し、これに溶解しない
ものをろ過で集めた。吸引乾燥後この物質は結晶化した
。
て得た。一般にこの混合物を更に精製することなく次の
環化段階において使用した。もし純粋なＩ−（２−ナフ
トイル）−２，４−ジメチルチオセミカルバジドが盪ま
れる時には上記混合物を水で処理し、これに溶解しない
ものをろ過で集めた。吸引乾燥後この物質は結晶化した
。
１−（２−ナフトイル）−２，４−ジメチル−チオセミ
カルバジド及びピリジン塩酸塩（３，６］ｇの混合物）
の参考例２からの１：１の混合物及び１モルの水性Ｎａ
）ＩＣ０３（２００ｍｌ、２．０ＯｘｌＯ−’モル）を
攪拌し、還流に加温した。１７時間還流後反応を室温に
冷却した。
カルバジド及びピリジン塩酸塩（３，６］ｇの混合物）
の参考例２からの１：１の混合物及び１モルの水性Ｎａ
）ＩＣ０３（２００ｍｌ、２．０ＯｘｌＯ−’モル）を
攪拌し、還流に加温した。１７時間還流後反応を室温に
冷却した。
沈殿をろ過で集め、水洗し、集めた物質を吸引で乾燥し
た。生成物をイソプロピルアルコールから結晶化し灰白
色のマット状（からみあった、もじゃもじゃした）針状
物を生成した。３．９ｇ（７６％）、融点１７３−１７
５℃。
た。生成物をイソプロピルアルコールから結晶化し灰白
色のマット状（からみあった、もじゃもじゃした）針状
物を生成した。３．９ｇ（７６％）、融点１７３−１７
５℃。
同様の方法で、参考例１−２と実施例の反応物を適当な
２，４−ジメチル（又は２，４−ジアルキル）置換反応
物と置き換えることによって、実質的にこの技術に従っ
て、以下の化合物を容易に製造出来る。
２，４−ジメチル（又は２，４−ジアルキル）置換反応
物と置き換えることによって、実質的にこの技術に従っ
て、以下の化合物を容易に製造出来る。
Ｒｎ−−ル
５−Ｆ、５−Ｃ１，５−メチル、５−メトキシ。
６−Ｆ、６−Ｃ１，６−メチル、６−メトキシ。
？−Ｆ、７−ＣＩ、７−メチル、７−メトキシ。
８−Ｆ、 ８−ＣＩ、８−メチル、８−、メトキシ。
６．７−Ｆ２．６．７−ＣＩ２
式１中に含まれる他の化合物は参考例１−２と実施例の
方法を用いて同様に製造出来る。
方法を用いて同様に製造出来る。
標準的な実験室的方法を用いて、薬理学的性質及びそれ
らの相対効力が容易に決定出来る。ａ床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較して
、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに確
認されるだろう。
らの相対効力が容易に決定出来る。ａ床的に抗抑欝剤と
して有益であることが知られている他の薬品と比較して
、投薬量の養生法はこの技術の当業者によって直ちに確
認されるだろう。
例えば、マウス及びラットにおいてレセルピン誘発下垂
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
ｍｇ／ｍ Ｉ溶液として調製されたレセルピンをラット
に４Ｂ／ｋｇ量皮下投入し、又、マウスには希酢酸中０
．２ｍｇ／ｍｌ溶液として尾の静脈に２ｍｇ／ｋｇｆｆ
ｔを静脈内投与する。各検定において、９０分後に動物
を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調べる。下垂の予防
又は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間観察後において５
０％未満であれば有意義であると考えられる。下垂の予
防のためのＥ０５０は試験動物５０１を下垂を有意義に
予防する試験化合物の投与量として定義される。
（眼瞼下垂）予防の効力検定試験は標準検定である。こ
れらの試験群において、計量されたマウス又はラットを
金網を張った籠の中に個別に収容し、試験化合物又は賦
形薬を投与する。その後の選ばれた時に、希酢酸中に４
ｍｇ／ｍ Ｉ溶液として調製されたレセルピンをラット
に４Ｂ／ｋｇ量皮下投入し、又、マウスには希酢酸中０
．２ｍｇ／ｍｌ溶液として尾の静脈に２ｍｇ／ｋｇｆｆ
ｔを静脈内投与する。各検定において、９０分後に動物
を個別に樹脂ガラスシリンダー中で調べる。下垂の予防
又は遅延は両眼の平均閉塞が３０秒間観察後において５
０％未満であれば有意義であると考えられる。下垂の予
防のためのＥ０５０は試験動物５０１を下垂を有意義に
予防する試験化合物の投与量として定義される。
これらの試験においてイミブラミンは、ラットで２．６
ｍｇ／ｋｇのＥ［１５０（３０分の前処理時間を用いる
）を有する。マウスでは、６０分の前処理時間で、イミ
ビラミンは４．１ｍｇ／ｋｇのＥ［１５０を有する。
ｍｇ／ｋｇのＥ［１５０（３０分の前処理時間を用いる
）を有する。マウスでは、６０分の前処理時間で、イミ
ビラミンは４．１ｍｇ／ｋｇのＥ［１５０を有する。
抗抑欝剤効力を評価するのに用いられる他の検定は、Ｒ
Ｏ−４−１２８４’で誘発した低体温症に対するきっ抗
性用の試験である。（ネニーメジャース、カルロス、Ｊ
、［：、ｒアンタゴニズム オブ レサビンーライク
アクティビテ」、ニス、フィールディング及びラル編、
発行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では、雄
のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収容す
る。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物また
は賦形薬を投入する。
Ｏ−４−１２８４’で誘発した低体温症に対するきっ抗
性用の試験である。（ネニーメジャース、カルロス、Ｊ
、［：、ｒアンタゴニズム オブ レサビンーライク
アクティビテ」、ニス、フィールディング及びラル編、
発行者フチュウラ、７３−９８頁）。この試験では、雄
のマウスの群を計量し、金網を張った籠に個別に収容す
る。各々のマウスの直腸温度を記録し、試験化合物また
は賦形薬を投入する。
その後の選ばれた時に、蒸留水中で２ｍｇ／ｉｔ溶液と
して調製されたＲＯ−４−１２８４を、投与量２０ｍｇ
／ ｋｇで腹腔内投与する。次いで、マウスを冷却室（
３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いで３０分間室温に
戻す。この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０分）各マ
ウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、ＲＯ−
４−１２８４は直腸温度を１０−１２℃降下させる。多
くの実験からＲＯ−４−１２８４で処理された１０匹の
マウスの対照群の最終温度を鞘合わせてマウス１００匹
の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古いデ
ータのものを取り換えて新しくした。ＲＯ−４−１２８
４病歴対照の平均＋２Ｓ、Ｄ、より大きい最終温度（Ｒ
Ｏ−４−１２８４後〉を有する薬物処理された全ての動
物はＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に対して有
意義なきっ抗性用を示すと考えられろ。きっ抗性用に対
するＥＤ５０は、試験動物の５ｏｚをＲＯ−４−１２８
４の体温異常降下作用に有意義にきっ抗させる試験化合
物の投与量と定義される。
して調製されたＲＯ−４−１２８４を、投与量２０ｍｇ
／ ｋｇで腹腔内投与する。次いで、マウスを冷却室（
３６°Ｆ）中で３０分間放置し、次いで３０分間室温に
戻す。この時（ＲＯ−４−１２８４投与後６０分）各マ
ウスの直腸温度を再度記録する。この条件下で、ＲＯ−
４−１２８４は直腸温度を１０−１２℃降下させる。多
くの実験からＲＯ−４−１２８４で処理された１０匹の
マウスの対照群の最終温度を鞘合わせてマウス１００匹
の病歴対照を形成する。この対照は周期的に最も古いデ
ータのものを取り換えて新しくした。ＲＯ−４−１２８
４病歴対照の平均＋２Ｓ、Ｄ、より大きい最終温度（Ｒ
Ｏ−４−１２８４後〉を有する薬物処理された全ての動
物はＲＯ−４−１２８４の体温異常降下作用に対して有
意義なきっ抗性用を示すと考えられろ。きっ抗性用に対
するＥＤ５０は、試験動物の５ｏｚをＲＯ−４−１２８
４の体温異常降下作用に有意義にきっ抗させる試験化合
物の投与量と定義される。
６０分の前処理時間と効力の評価に対するこれらの基準
を用いて、デスブラミンは０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０、イミビラミンは１．８Ｂ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）（ＤＥＤ５０、力） ０ ＞
’ハ０．７ｔｓｇ／ｋｇＭ腔内投与（＋、ρ、）のＥＤ
５０を有することが分かった。
を用いて、デスブラミンは０．１ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与
（ｉ、ｐ、）のＥＤ５０、イミビラミンは１．８Ｂ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ、ｐ、）（ＤＥＤ５０、力） ０ ＞
’ハ０．７ｔｓｇ／ｋｇＭ腔内投与（＋、ρ、）のＥＤ
５０を有することが分かった。
標準実験室的方法並びに既知の薬品に間する比較研究に
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑適剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑御症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑御症とも言うこ
とのできる内因性抑御症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（１）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い、一般に化合物の抗抑書効力は、１日当り
体重ｋｇ当り約０．２５−２５ｍｇの投与量で生ずると
予想される。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年
齢及び診ている診療医により決定される他の因子が各患
者に対して正しい方針と適当な投与量管理に影響を与え
る。一般に非経口的投与量は、経口投与量の約１／４−
１／２である。
基づいて、本発明の化合物は通常抗抑適剤の病理学的効
力を有し、本発明の化合物は抑御症を患う患者の気分を
高めること、そして精神病性又は退縮抑御症とも言うこ
とのできる内因性抑御症を患う患者の治療に応用する最
終用途を有することが予想出来る。この使用に際して、
化合物（１）は、比較的急速に効力が開始し、効力の持
続時間が長い、一般に化合物の抗抑書効力は、１日当り
体重ｋｇ当り約０．２５−２５ｍｇの投与量で生ずると
予想される。もっとも、病状のひどさの程度、患者の年
齢及び診ている診療医により決定される他の因子が各患
者に対して正しい方針と適当な投与量管理に影響を与え
る。一般に非経口的投与量は、経口投与量の約１／４−
１／２である。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、トロ
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、魔境又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
ーチ、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固体又
は液体製剤に処方出来る。固体単位適量形式は、潤滑剤
と不活性充填剤、例えば乳糖、魔境又はコーンスターチ
を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤でありうる。
もう一つの態様では、一般式ｌの化合物をアラビアゴム
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合
わせて、乳糖、魔境又はコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
、コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテト
スターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組合
わせて、乳糖、魔境又はコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。
非経口投与には、表面活性剤その他の薬学的に受入れら
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる希
釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物と
して投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は、
石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆
油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレング
リコールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、又は２−とロリドンが、特に注射液に好ましい液体
担体である。
れる助剤を加えて、又は加えずに、水、アルコール、油
、及びその他の受入れられる有機溶媒のような無菌液体
であり得る製薬担体を有する生理学的に受入れられる希
釈剤中の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与物と
して投与できる。これらの製剤に使用出来る油の例は、
石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生油、大豆
油、及び鉱油である。概して、水、食塩水、デキストロ
ース水溶液及び関連糖溶液、エタノール、プロピレング
リコールやポリエチレングリコールのようなグリコール
類、又は２−とロリドンが、特に注射液に好ましい液体
担体である。
活性成分の持続的放出が可能となるように処方されたデ
ポ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。
ポ−注射又はインブラント製剤の形で化合物を投与でき
る。活性成分をベレットや小シリンダーの形に圧縮し、
デボ−注射剤又はインブラントとして皮下又は筋肉内に
移植できる。インブラントは、生物で分解の可能な重合
体や合成シリコーン類、例えばダウコーニング社で製造
されるシリコンゴムのシラスチックＲのような不活性材
料でありうる。
治療上の最終用途を有する任意の特定の薬理活性に適し
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はＲ２とＲ４
基がメチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Ｒｎ置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの
、Ｒ，が好ましくは２，４−又は２，６位置のジクロロ
又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化合
物類は実施例に続けて掲げた２、４−ジメチル及び２．
４−ジエチル化合物類である。
た化合物群の多くがそうであるように、ある下位概念に
属する基及びその部類のある特定の一員が、その全体的
治療指数、生化学及び薬理学上のプロフィールのために
好ましい。本発明の場合好ましい化合物類はＲ２とＲ４
基がメチル又はエチルであるもの、Ｒ置換基がクロロ又
はフルオロであるもの、Ｒｎ置換基がモノクロロ又はモ
ノフルオロで、好ましくは４位に位置する置換基のもの
、Ｒ，が好ましくは２，４−又は２，６位置のジクロロ
又はジフルオロ置換基のものである。特に好ましい化合
物類は実施例に続けて掲げた２、４−ジメチル及び２．
４−ジエチル化合物類である。
出願人 メレル ダウ ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテッド
ーボレーテッド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿
１＿−＿６低級アルキル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキ
シ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル又はメチレンジ
オキシ、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立に
Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素をあらわす］。 ２、Ｒがクロロである、特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 ３、Ｒ＿２及びＲ＿４の各々がメチルである、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｒがクロロである、特許請求の範囲第２項に記載の
化合物。 ５、Ｒがフルオロである、特許請求の範囲第２項に記載
の化合物。 ６、ｎが１である、特許請求の範囲第４項に記載の化合
物。 ７、ｎが１である、特許請求の範囲第５項に記載の化合
物。 ８、５−（２−ナフチル）−２，４−ジメチル−３Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−チオンである特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物及びその互変異性体［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿
１＿−＿６低級アルキル、Ｃ＿１＿−＿６低級アルコキ
シ、ヒドロキシ又はトリフルオロメチル又はメチレンジ
オキシ、ｎは０、１又は２、Ｒ＿２及びＲ＿４は独立に
Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル又は水素をあらわす］の化
合物の有効量を含む抗抑欝剤。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ のチオセミカルザジドを水性塩基と接触することによっ
て環化することからなる 式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中Ｒはハロゲノ、Ｃ＿１＿−＿６低級アルキル、Ｃ
＿１＿−＿６低級アルコキシ、ヒドロキシ又はトリフル
オロメチル又はメチレンジオキシ、ｎは０、１又は２、
Ｒ＿２及びＲ＿４は独立にＣ＿１＿−＿６低級アルキル
又は水素をあらわす］の化合物及びその互変異性体を製
造する方法。 １１、環化を中間体（ＩＩ）を適当な溶媒中で塩基の存
在下で加熱することにより行なう特許請求の範囲第１０
項に記載の方法。 １２、塩基が水性塩基である特許請求の範囲第１１項に
記載の方法。 １３、加熱をおよそ反応混合物の還流温度で行なう特許
請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、中間体が１−（２−ナフトイル）−２，４−ジメ
チルチオセミカルバジドである５−（２−ナフチル）−
２，４−ジメチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−チオンを製造する特許請求の範囲第１０−１３項に
記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235885A | 1985-10-29 | 1985-10-29 | |
| US792358 | 1985-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62106086A true JPS62106086A (ja) | 1987-05-16 |
| JPH0759569B2 JPH0759569B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=25156627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61254831A Expired - Lifetime JPH0759569B2 (ja) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | ５―ナフチル―２，４―ジアルキル―３ｈ―１，２，４―トリアゾール―３―チオン類及びその製法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4775689A (ja) |
| EP (1) | EP0220704A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0759569B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003878B1 (ja) |
| CN (1) | CN1014519B (ja) |
| AR (1) | AR243169A1 (ja) |
| AU (1) | AU587645B2 (ja) |
| CA (1) | CA1285952C (ja) |
| DK (1) | DK514686A (ja) |
| FI (1) | FI87775C (ja) |
| HU (1) | HU196190B (ja) |
| IE (1) | IE59207B1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ218084A (ja) |
| PH (1) | PH22548A (ja) |
| PT (1) | PT83635B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| EP0036711B1 (en) * | 1980-03-22 | 1985-12-04 | Fbc Limited | Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use |
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305651A patent/AR243169A1/es active
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- 1986-10-24 CA CA000521328A patent/CA1285952C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 PH PH34415A patent/PH22548A/en unknown
- 1986-10-24 ZA ZA868122A patent/ZA868122B/xx unknown
- 1986-10-27 EP EP86114875A patent/EP0220704A1/en not_active Withdrawn
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- 1986-10-28 NZ NZ218084A patent/NZ218084A/xx unknown
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- 1986-10-28 KR KR1019860009006A patent/KR900003878B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 JP JP61254831A patent/JPH0759569B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 IE IE283486A patent/IE59207B1/en not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-28 US US07/078,500 patent/US4775689A/en not_active Expired - Fee Related
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