FI87775C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-(2-naftyl)-2,4-dimetyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion - Google Patents

Description

1 87775

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 5-(2-naftyyli)- 2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionin valmistamiseksi

Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisen 5-(2-naftyyli)-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoli-3-tionin valmistamiseksi, jolla on kaava I

7rAvAf_|"~XCH3

Il I

10 I

5 4 CH3

Menetelmää voidaan havainnollistaa seuraavan reak-tiokaavion avulla: 15 Reaktiokaavio S CH0 Il l 3 (A) CH0NHNH_ + CH^NCS liuotin CH0NHC-N-NH_ 3 2 3 ..... > 3 2

II III IV

20 0 CH_ S

il i 3 il (B) IV + H4X-)C0C1 liuotin H-4X}C-NHN-CNHCH«

" > J

V VI

(C) VI + NaHCOg -* I

: 25 • *

Vaiheessa A suoritetaan tiosemikarbatsidin (IV) valmistus helposti saattamalla hydratsiini (II) reagoimaan *’*! isotiosyanaatin (III) kanssa saattamalla reaktantit keski- 30 näiseen kosketukseen sopivassa liuottimessa. Reaktio on '·’·* melko nopea ja se voidaan suorittaa 0°C:n ja huoneen lämpö tilan välillä. Vaikkakin reaktio edistyy nopeasti, voidaan • · seos jättää aloilleen jopa 24 tunniksi ilman että saannos-: sa tapahtuu huomattavaa pienenemistä. Palautustislausolo- 35 suhteita voidaan käyttää, mutta niitä ei suositella.

• · « 2 87775

Miltei kaikkia liuottimia voidaan käyttää (lukuunottamatta vettä ja orgaanisia happoja). Vedettömät alkoholit (edullisesti etanoli tai metanoli) ovat edullisia, joskin voidaan käyttää myös DMF, CHC13, CH2C12, THF ja 5 Et20. Tarvittavat hydratsiinit ja isotiosyanaatit ovat helposti saatavissa, mutta niitä voidaan myös valmistaa tunnetuilla menetelmillä, jotka ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle.

Vaiheessa B voidaan toivottua, naftyylillä substi-10 tuoitua tiosemikarbatsidia (VI) valmistaa saattamalla tio-semikarbatsidia (IV) 2-naftyylikloridin (V) kanssa aproot-tisessa liuottimessa, kuten pyridiinissä, CHCl3:ssa, THFrssa ja niiden kaltaisessa. Asylointi edistyy verraten helposti lämpötiloissa, jotka ovat 0°C:n ja huoneen lämpö-15 tilan välillä reaktion kestoajan ollessa 3-24 tuntia, vaikkakin voidaan käyttää kohotettuja lämpötiloja (esim palautustislauslämpötiloja). Tällöinkin ovat happohalo-genidit (V) yleensä kaupallisesti saatavissa, mutta niitä voidaan myös valmistaa vastaavista hapoista, jotka ovat 20 saatavissa ilmeisistä lähtöaineista.

Vaiheessa C suoritetaan naftoyylitiosemikarbatsi-dille (VI) syklisointireaktio, joka suoritetaan kuumentamalla yhdistettä (VI) emäksen vesiliuoksessa, käyttäen edullisesti yhtä mooliekvivalenttia emästä (esim. natrium-: 25 bikarbonaattia tai natriumhydroksidia). Emästen alkoholi- liuoksia voidaan käyttää, mutta yleensä ne ovat vähemmän :v. toivottavia. Reaktio toteutetaan suunnilleen liuottimen • · • · palautustislauslämpötilassa, edullisesti välillä noin 65 -\‘w 100°C. Käytännössä ei tiosemikarbatsideja (VI) tarvitse 30 puhdistaa ennen käyttämistä vaiheessa C, joten voidaan ‘' käyttää jopa l:l-seoksia pyridiinihydrokloridin kanssa.

Seuraavat erityisesimerkit on esitetty kaavan I ’· ” mukaisen yhdisteen valmistuksen valaisemiseksi. Tarkoituk- V ’ sena on esittää millä helppoudella kaavan I mukaista yh- 35 distettä voidaan valmistaa. Vaihtoehtoiset suoritusmuodot • · 3 87775 tai modifikaatiot sekä tarvittavien välituotteiden ja liuottimien käyttäminen ovat aivan ilmeisiä alan ammattimiehelle.

Esimerkki 1 5 2,4-dimetyylitiosemikarbatsidi

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 16,0 ml (3,00 x 10"1 mol) metyylihydratsiinia ja 50 ml sihtikuivaa etanolia, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 22,0 g (3,00 x 10"1 mol) metyyli-isotiosyanaattia ja 30 ml sihti-10 kuivaa etanolia. Reaktio on eksoterminen ja tislautuminen palautus jäähdyttäen tapahtuu verkalleen kun isotiosyanaat-tia lisätään. Sakkaa muodostuu kohta. Yön yli sekoittamisen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jääkylvyssä. Sakka kerättiin sen jälkeen suodattamalla, pestiin pienellä mää-15 rällä kylmää isopropanolia ja kuivattiin imua käyttäen, jolloin saatiin vaaleankeltaista jauhetta: 26,7 g (75 %). Tämä aine kiteytettiin kahdesti vedestä ja kahdesti iso-propanolista, jolloin saatiin pieniä värittömiä neuloja: 14,7 g (41 %), sp. 135 - 137°C.

20 Esimerkki 2 1-(4-klooribentsoyyli)-2,4-dimetyylitiosemikarbatsidi

Sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 2,39 g (2,00 x 10‘2 mol) 2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia ja 20 ml pyri-diiniä, lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain 3,89 g ·_[/· 25 (2,04 x 10-2 mol) 2-naftoyylikloridia. Reaktioseosta sekoi- tettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin beigenväristä kiin-teätä ainetta, jotka käsiteltiin 100 ml:n kanssa H20. Vesi-. seoksen suodatus antoi toivotun tuotteen beigenvärisenä • · 30 tuotteena, 5,8 g (100 %) seoksena pyridiinihydrokloridin kanssa. Tätä seosta käytettiin yleensä seuraavassa sykli-sointivaiheessa ilman jatkopuhdistusta. Jos halutaan puh-" dasta 1-(2-naftoyyli)-2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia, käsitellään edellä mainittua seosta veden kanssa ja se, 35 mikä ei liukene, kerätään suodattamalla. Imun avulla suo- 4 87775 ritetun kuivatuksen jälkeen tämä aine kiteytetään. Lopputuotteen valmistus Esimerkki 3 5-(2-naftyyli )-2,4-dimetyyli-3H-l,2,4-triatsoll-3-tioni 5 Esimerkistä 2 saatua l:l-seosta, joka sisälsi l-(2- naftoyyli)-2,4-dimetyylitiosemikarbatsidia ja pyridiini-hydrokloridia (3,61 g seosta), ja 200 ml 1-molaarista NaHC03:n vesiliuosta (2,00 x 10'1 mol), hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Reaktioseosta kuumen-10 nettiin palautusjäähdyttäen 17 tuntia, jonka jälkeen annettiin sen jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sakka kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja saatu aine kuivattiin imun avulla. Tuote kiteytettiin isopropyylialkoholista, jolloin saatiin harmahtavia, sotkuisia neuloja: 3,9 g (76 15 %), sp. 173 - 175°C.

Käyttämällä laboratorioiden standardimetodologiaa voidaan helposti määritellä kaavan I mukaisen aineen farmakologiset ominaisuudet ja niiden suhteelliset tehot. Vertaamalla muihin aineisiin, joiden tiedetään olevan 20 kliinisesti käyttökelpoisia antidepressantteina, voi alan ammaattimies helposti selvittää annostusohjeen.

Esimerkiksi koe, jossa testataan reserpiinillä aiheutetun ptoosin ehkäisyä hiirillä ja rotilla, on standardise. Kokeessa punnitut hiiret ja rotat laitetaan erilli-: : : 25 sesti metalliverkkohäkkeihin ja niille annetaan testatta- Γ·.. vaa yhdistettä tai kantajaa. Valittuna ajankohtana tämän ·1·1: jälkeen annetaan rotille ihonalaisesti reserpiiniä liuok- sena, joka sisältää 4 mg/ml laimeata etikkahappoa, annok-. sen suuruuden ollessa 4 mg/kg, ja hiirille suonensisäi- „·]·. 30 sesti häntälaskimoon liuoksena, joka sisältää 0,2 mg/ml reserpiiniä liuotettuna laimeaan etikkahappoon, annoksen ollessa 2 mg/kg. Jokaisessa kokeessa eläimet tutkitaan "· " yksilöllisesti pleksilasilieriössä 90 minuuttia myöhemmin.

V ‘ Ptoosin estyminen tai viivästyminen katsotaan huomattavak- 35 si, jos molempien silmien keskimääräinen sulkeutuminen on » · »»· 5 87775 vähäisempää kuin 50 % 30 sekuntia kestäneen havainnoimisen jälkeen. ED50-arvo ptoosin ehkäisemiselle määritellään koe-yhdisteen annoksena, joka huomattavasti ehkäisee ptoosin 50 %:lla koe-eläimistä.

5 Tässä kokeessa imipramiinilla on rotilla ED50-arvo 2,6 mg/kg (käytettäessä 30 minuutin pituista esikäsittely-aikaa). Hiirillä on imipramiinilla ED50-arvo 4,1 mg/kg käytettäessä 40 minuutin esikäsittelyaikaa.

Eräs toinen koe, jota on käytetty antidepressiivi-10 sen aineen aktiviteetin arvioimiseen, on antagonismin testaaminen R0-4-1284*:n aiheuttamaa hypotermiaa vastaan.

(*Niemegeers, Carlos, J.E. "Antagonism of Reserpine-Like Activity", toimittajat: S. Fielding ja Lal, julkaisija

Futura, sivut 73-98). Tässä kokeessa punnitaan useita ryh-15 miä uroshiiriä ja hiiret laitetaan erillisesti metalli-verkkohäkkeihin. Jokaisen hiiren peräsuolen lämpötila merkitään muistiin ja sen jälkeen annetaan testattavaa yhdistettä tai kantajaa. Valittuna ajankohtana sen jälkeen annetaan R0-4-1284, joka on valmistettu liuokseksi, joka 20 sisältää 2 mg/ml tislattua vettä, annoksen ollessa 20 mg/kg i.p. Hiiret pannaan sen jälkeen kylmään huoneeseen (2,2°C) 30 minuutin ajaksi ja sen jälkeen ne siirretään huoneen lämpötilaan 30 minuutin ajaksi. Tämä ajankohtana (60 minuuttia R0-4-1284:n antamisen jälkeen) merkitään ' : : 25 uudelleen muistiin jokaisen hiiren peräsuolen lämpötila.

Näissä olosuhteissa R0-4-1284 aiheuttaa peräsuolen lämpö-[V. tilassa 10-12°C:n alenemisen. Lukuisista kokeista saatujen .:. RO-4-1284: llä käsitellyn kymmenen hiiren vertailuryhmien * · · » lopulliset lämpötilat yhdistetään 100 hiiren suuruisen 30 "merkittävän kontrollin" muodostamiseksi. Tämä kontrolli saatetaan ajan tasalle jaksollisesti korvaamalla vanhimmat tulokset. Jokaisen lääkkeellä käsitellyn eläimen, jonka '· lopullinen lämpötila (R0-4-1284:n antamisen jälkeen) on * korkeampi kuin R0-4-1284:n "merkittävän kontrollin" keski- 35 arvo + 2 S.D. (standardipoikkeama), katsotaan osoittavan 6 87775 huomattavaa antagonismia R0-4-1284:n hypotermistä vaikutusta vastaan. ED50-arvo antagonismille määritellään sellaiseksi testattavan yhdisteen annokseksi, joka merkitsevästi vaikuttaa R0-4-1284:n aiheuttamaa hypotermiaa vas-5 taan 50 %:lla koe-eläimistä.

Käyttämällä 60 minuutin esikäsittelyaikaa ja näitä kriteerejä vaikutusten arvioimiseksi todettiin, että desi-primiinilla oli ED50-arvo 0,1 mg/kg i.p.; imipramiinilla ED50-arvo 1,8 mg/kg i.p., ja Catron®' ma ED50-arvo 0,7 10 mg/kg i.p.

Laboratorion standardimetodiikan samoinkuin tun

nettujen aineiden kanssa suoritettujen vertailukokeiden perusteella on luultavaa, että kaavan I mukaisella yhdisteellä on farmakologisia vaikutuksia, joiden ansiosta se 15 voi toimia antidepressiivisenä lääkkeenä, jolloin kaavan I

mukainen yhdiste kohottaa mielentilaa potilailla, jotka kärsivät depressiosta, ja sen vuoksi soveltuu käytettäväksi sellaisten potilaiden hoitamiseen, jotka kärsivät endogeenisesta depressiosta, jota termiä käytetään samaa 20 tarkoittavasti psykoottisen depression ja involuutiode-pression kanssa. Tässä käytössä kaavan I mukainen yhdiste vaikuttaa suhteellisen nopeasti ja sillä on pitkitetty vaikutuksen kestoaika. Yleensä yhdisteen odotetaan osoittavan antidepressiiviset vaikutuksensa annosmäärillä, jot-25 ka ovat noin 0,25 - 25 mg/kg kehon painoa päivässä, joskin • · • 1 2·· luonnollisesti sairaustilan ankaruusaste, potilaan ikä :3: sekä hoitavan lääkärin määrittelemät muut tekijät vaikut- ··· tavat kullekin potilaalle sopivaan tarkkaan hoitokuuriin . .·. ja annostusohjeeseen. Yleensä parenteraaliset annetut an- 30 nokset ovat noin 1/4 - 1/2 oraalisesti annostetusta annok- » « a sesta. Kaavan I mukaista yhdistettä sisältävät farmaseut-. . tiset valmisteet voivat lisäksi sisältää tavanomaisia far- • a » masiassa käytettäviä apuaineita jne., ja ne voidaan muo- » 1 1 * dostaa farmasiassa käytetyin tavanomaisin menetelmin.

• 1 · • 1 · # 1 · » ··» • · • · • · 1 · 2 • · 3 • · ♦ 7 87775

Oraalista lääkkeen antoa varten yhdiste voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, lääkenapeiksi, pulvereiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi.

. 5 Yhdisteen parenteraalista antoa varten voidaan muo dostaa yhdisteen liuoksen tai suspension injektoitavia annoksia fysiologisesti hyväksyttävässä laimennusaineessa farmaseuttisen kantajan kanssa, jona voi olla steriili neste, kuten vesi, alkoholit, öljyt ja muut hyväksyttävät 10 orgaaniset liuottimet käyttämällä tai käyttämättä lisäksi pinta-aktiivista ainetta ja/tai muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita.

Yhdiste voidaan myös antaa varastoinjektion muodossa tai siirrännäisvalmisteina, jotka voidaan muodostaa 15 siten, että ne sallivat aktiivisen aineksen pitkitetyn vapautumisen.

* · · m m a »m 1 « » • · 1 • 1 4 * · » • « » • · 1 • » ♦ P · « • · a a 0 - 1 » • a a » · a • 1 » · · ♦ 1 • a

Claims (5)

1. 8. W-*-CH3 -(J V I NX S 1 10 5 4 CH3 tunnettu siitä, että tiosemikarbatsidi, jolla on kaava II
2. 15. CH0 S II I 3 I h 4 x K-nhn — cnhch3 jossa X on naftyyliryhmä, syklisoidaan kuumentamalla emäksen vesiliuoksessa. » · · * · • · • · · » t » · « · · « · 9 87775 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbar 5-(2-naftyl)-2,4-dimetyl-3H-l,2,4-triazol-3-tion 5 med formeln I
3. 8. N N—CH,, λ I I
4. 10. T CH3 kännetecknat därav, att tiosemikarbazid med formeln II
5. 15. CHq S II I 3 II H-(XK-NHN — CNHCH3 ιτ 1 vilken X är en naftylgrupp, cykliseras genom upphettning 20 i närvaro av en vattenlösning av en bas.