HU196190B - Process for production of derivatives of 5-naphtil-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triasole-3-tion - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új 5-naftil-2,4-dialkil-3H-l,2,4-triazol-3-tion-származékok előállítására.

A találmány tárgya közelebbről: eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására, ahol a képletben R2 és R< jelentése egymástól függetlenül

1-4 szénatomszámú elkilcsoport.

A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek bármely tautomer alakjának előállítására. Rz és Rí jelentése előnyösen metil- vagy etilcsoport.

A találmány szerinti eljárás során egy (VI) képletű vegyületet, bázis jelenlétében, melegítéssel ciklizálunk.

A mellékelt reakcióvázlat, ahol Rz és Rí jelentése a fenti,

X jelentése pedig az (I) általános képletű vegyület naftil-része, (A) és (B) művelete a kiindulási anyag, mig a (C) művelet a végtermék előállítását mutatja.

Az (A) lépésben egy (II) általános képletű hidrazint alkalmas oldószerben egy (III) általános képletű izotiocianáttal reagáltatva egy (IV) általános képletű tioszemilkarbazid-származékot kapunk. A reakció elég gyorsan lejátszódik 0 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, de a keveréket akár 24 órán át is állni hagyhatjuk anélkül, hogy a kihozatal jelentős mértékben csökkenne. A reakciót végezhetjük visszafolyási hőmérsékleten is, de ez nem előnyös. Viz és szerves savak kivételével csaknem bármilyen oldószert alkalmazhatunk. Előnyösen alkalmazható oldószerek a vízmentes alkoholok (elsősorban az etanol és a metanol), de használhatunk dimetil-formamidot, trikolór-metánt, diklór-metánt, tetrahidrofuránt vagy dietil-étert is. A reakcióhoz szükséges hidrazinok és izotiocianátok könnyen hozzáférhetők, de a technika állásából ismert módszerekkel könnyen elő is állíthatók.

A (B) lépésben a (VI) általános képletű naftil-szubsztituált tioszemikarbazidot úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű tioszemikarbazid-származékot valamilyen aprotikus oldószerben - mint pl. triklór-metán, piridin, tetrahidrofurán stb. - egy (V) általános képletű 2-naftoil-klorid-származékkal reagáltatjuk.

Az acilezési reakció 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 3-24 óra alatt elég könnyen végbemegy, de alkalmazhatunk magasabb (pl. visszafolyási) hőmérsékletet is. Az (V) általános képletű savhalogenidek általában a kereskedelemben kaphatók, de elő is állíthatjuk őket a megfelelő savakból.

A (C) lépésben a (VI) általános képletű naftoil-tioszemikarbazidot ciklizáljuk oly módon, hogy valamilyen vizes közegű bázis (pl. nétriura-hidro-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében hevítjük. A bázisból előnyösen 1 mól-ekvivalensnyi mennyiséget alkalmazunk. Alkoholos bázisok is alkalmazhatók, de általában nem előnyösek. A reakciót az oldószer visszafolyási hőmérsékletén, előnyösen kb. 65-100 °C-on hajtjuk végre. A (VI) általános képletű tioszemikarbazid-származékokat a (C) lépés előtt gyakorlatilag nem kell tisztítani, tehát még olyan keverékeket is felhasználhatunk, melyek 1 : 1 arányban tartalmaznak piridin-hidrokloridot.

Az alábbi példák a találmány szerinti eljárások illusztrálására szolgálnak, azonban a találmány oltalmi körét nem befolyásolják.

R2-, R4-szubsztituált tioszemikarbazidok előállítása

1. Példa

2,4-dimetil-tioszemikarbazid

16,0 ml (0,3 mól) metil-hidrazint 50 ml vízmentes etanolban oldunk, és keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 22,0 g (0,3 mól) metilizotiocianátnak 30 ml vízmentes etanollal készített oldatát. A reakció exoterm, ezért az izotiocianát adagolása során enyhe refluxálást tapasztalunk, és hamarosan csapadék képződik. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd jégfürdővel lehűtjük. A csapadékot leszűrjük, kevés hideg izopropanollal mossuk és vizlégszivattyúval szárítjuk, így 26,7 g (75%) halványsárga port kapunk. Ezt az anyagot kétszer átkristályositjuk vízből, majd kétszer izopropanolból, igy színtelen, apró tűs kristályok alakjában 14,7 g (41%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 135-137 °C.

l-(2-naftoil)-R2,R4-tioszemikarbazidok előállítása

2. Példa l-(2-naftoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazid

2,39 g (0,02 mól) 2,4-dimetil-tioszemikarbazidot 20 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 3,89 g (0,0204 mól) 2-naftoil-kloridot. A keverést szobahőmérsékleten 48 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és az igy kapott bézs-szinű szilárd anyagot 100 ml vízzel kezeljük. A vizes keveréket leszűrjük, igy 5,47 g (100%) bézs-szinű anyagot kapunk, ami az előállítani kívánt vegyület és piridin-hidroklorid keveréke. Ezt a keveréket a következő ciklizálási lépésben általában további tisztítás nélkül használjuk. Ha az l-(2-naftoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazidot tisztán akarjuk előállítani, akkor a keveréket vízzel kezeljük, az oldatlanul maradt részt leszűrjük, vlzlégszivattyüval szárítjuk és végül átkristályositjuk.

-2A végtermék előállítása

3. Példa

S-(2-naftil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4-triazol-3-tion

Az l-(2-naftoil)-2,4-dimetil-tioszemikarbazid és a piridin-hidroklorid 1 : 1 arányú keverékét (3,61 g), melyet a 2. példában leirt módon állítottunk elő, 1 mól-ekvivalensnyi (200 ml, 0,02 mól) vizes nátrium-hidrokarbonát-oldattal keverjük, és visszafolyási hőmérsékletre melegítjük. Ezen a hőmérsékleten a keverést 17 órán át folytatjuk, majd hagyjuk, hogy a reakcióelegy szobahőmérsékletre lehűljön. A képződött csapadékot leszűrjük, vizzel mossuk éa vizlégszivattyüval szárítjuk. Az igy kapott terméket izopropil-alkoholból átkristályositva 3,9 g (76%) piszkosfehér, matt, tűszerű kristályokból álló anyagot kapunk, o.p.: 173-175 °C. IH NMR (CDCb): 43,71 (S, 3, -CH3), 3,88 (S, 3, -CHa), 7,4-8,1 (m, 7, aromás)

Az 1-3/ példában leirt módszerek alkalmazásával további (I) általános képletű vegyületek is előállíthatok.

Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai tulajdonságai és relatív hatásossága a szokásos laboratóriumi módszerekkel könnyen meghatározható. Más, a klinikai gyakorlatban antidepressziv szerként ismert anyagokkal összehasonlítva könnyen meghatározható a gyógyszer adagolása.

Szokásos vizsgálat pl. a rezerpin által előidézett ptőzis (szemhéjcsüngés) prevenciója (megelőzése) egereknél és patkányoknál. Az ilyen vizsgálatoknál a lemért súlyú egereket vagy patkányokat külőn-külön (egyedenként) dróthálós ketrecekbe zárják, és beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy csak a hordozóanyagot.

Meghatározott idő eltelte után a patkányoknak szubkután, az egereknek pedig intravénásán, egy farki vénába adják be a rezerpinnek hig ecetsawal készített oldatát. Patkányoknál 4 mg/1 koncentrációjú oldatot alkalmaznak 4 mg/kg-os dózisban, egereknél az oldat koncentrációja 0,2 mg/1, az alkalmazott dózis pedig 2 mg/kg. 90 perc múlva az állatokat egyenként megvizsgálják egy plexi-hengerben, 30 másodpercen át. A ptőzis prevencióját vagy késleltetését akkor tekintjük jelentős mértékűnek, ha a megfigyelési időből 50%-nál kevesebbet tesz ki az az idő, amely alatt az állat mindkét szeme csukva van. Az ED50 érték itt a vizsgált vegyületnek azt a dózisát jelenti, mely a vizsgált állatok 50%-ánál jelentős mértékben preventálja a ptőzist.

Az ilyen vizsgálatokban patkányoknál (a kezelés előtt 30 perc időt alkalmazva) az imipramin ED50 értéke 2,6 mg/kg. Egereknél, 60 perces kezelés előtti idővel az imipramin j

ED50 értéke 4,1 mg/kg. '

Az antidepressziv hatás mérésének egy másik módszere (lásd: Niemegeers, Carlos, J.

E. .Antagonism of Reserpine - Like Activity',

S. Fielding and Lal, Futura, 73-98. oldalak) | az RO-4-1284 által előidézett hypotermiával (a rendesnél alacsonyabb testhőmérséklet) szembeni ellenállás vizsgálata, mely a követ10 kezőkáppen történik: Kifejlett egerek súlyát lemérik, és külön-külön dróthálós ketrecekbe helyzik őket. Mérik éa feljegyzik mindegyik j egér hőmérsékletét a végbélben, majd beadják nekik a vizsgált gyógyszert vagy hordo- ( zóanyagot. Egy bizonyos idő eltelte után í mg/kg i. p. (intraperitoneális) dózisban t beadják az RO-4-1284 2 mg/ml koncentrációjú, desztillált vizes oldatát. Ezután az egere- j két 30 percre egy hideg (-16 °C-os) helyi- | ségbe viszik át, majd további 30 percig szó- l bahőmérsékleten tartják őket. Ekkor (tehát ' perccel az RO-4-1284 beadása után) ismét feljegyzik mindegyik egér végbelében mért (rektális) hőmérsékletét. Ilyen körülmények ¹ között az RO-4-1284 a rektális hőmérséklet- j ben 10-12 °C-os csökkenést okoz. A kontroll- I ként tizes csoportokban RO-4-1284-gyel ke- ' zelt egerek véghőmérsékletéből nagyszámú mérés alapján egy 100 egérre vonatkozó, u.n.

.történeti kontroll’-t képeznek. Ezt időről időre felújítják, oly módon, hogy a legrégebbi adatokat újabbakkal cserélik ki. Minden olyan, gyógyszerrel kezelt állatot, melynek véghőmérséklete (az RO-4-1284 beadása után) | magasabb, mint a történeti kontroll + 2 S. D.

( = standard deviáció) ügy tekintünk, hogy jelentős mértékű ellenállást mutat az RO-4-1284 hypotermikus hatásával szemben. Az j

ED50 érték itt a vizsgált vegyületnek azon f

4θ dózisa, mely a vizsgált állatok 50%-ában az j

RO-4-1284 által okozott hypotermiával szemben jelentős mértékű ellenállást hoz létre.

perces kezelés előtti időt és a hatésok értékeléséhez a fenti kritériumokat al43 kalmazva megállapítottuk, hogy a desipramin ED50 értéke 0,1 mg/kg Lp., az imipraminé 1,8 mg/kg i.p., a Catron—é 0,7 mg/kg i.p. I

A szokásos laboratóriumi módszerekkel végzett vizsgálatok, valamint az ismert szerekkel végzett összehasonlító vizsgálatok ι alapján feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek olyan ' farmakológiai hatásokat mutatnak, mint általában az antidepressziv gyógyszerek, tehát javítják a depressziós betegek kedélyállapotát, s igy felhasználhatók az endogén depresszióban, más néven pszichotikus vagy * öregkori depresszióban szenvedő betegek I kezelésére. Ilyen felhasználás esetén az (I) ⁶⁰ általános képletű vegyületek hatása viszony- | lag gyorsan jelentkezik és tartósan fennmarad. Ezek a vegyületek antidepressziv hatásukat feltehetően kb. 0,25-25 mg/testsúly-kg/nap dózisban fejtik ki, de a pontos dózist és adagolást természetesen befolyásolják

-3196190 olyan - a diagnosztizáló orvos által meghatározott - tényezők, mint a betegség súlyossága, a beteg életkora stb. A parenterálisan beadott hatóanyagmennyiségek általában az orális dózisok 1/4-ét - 1/2-ét teszik ki.

Orális alkalmazáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből elóállithatók szilárd vagy folyékony készítmények, pl. kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd készítmény egységdózis-formája lehet pl. egy egyszerű zselatin-tipusú kapszula, mely tartalmaz pl. lubrikálószereket és valamilyen inért töltőanyagot, mint pl. laktózt, szacharózt vagy gabonakeményitőt. A tabletták készíthetők olyan hagyományos tablettaalapanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz, vagy gabonakeményitő; ezek kombinálhatók kötőanyagokkal is, mint amilyen az akácia, gabonakeményitő vagy zselatin, továbbá dezintegráló szerekkel, mint pl. burgonyakeményitővel vagy alginsavval, és lubrikálószerekkel, mint pl. sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal.

Parenterális beadáshoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből valamilyen, fiziológiailag elfogadható higitóanyaggal és egy gyógyászati hordozóanyaggal injektálható dózisokban oldatot vagy szuszpenziót állíthatunk eló. A hordozóanyag lehet valamilyen steril folyadék, pl. viz, alkoholok, olajok vagy más elfogadható szerves oldószerek. A folyékony készítmény tartalmazhat felületaktív vagy más, gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokat is. Az ilyen készítményekben alkalmazható olajok lehetnek kőolaj-, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint pl.: földimogyoró-olaj, szójaolaj vagy ásványolaj. Általában előnyösen alkalmazható folyékony hordozóanyag - különösen injektálható oldatokhoz - a víz, a sós, vizes dextróz-oldat és ehhez hasonló cukor-oldatok, az etanol és olyan glikolok, mint amilyen pl. a propilén-glikol, polietilén-glikol vagy 2-pirrolidon.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készíthetünk depóinjekciökat vagy beültethető készítményeket is, melyeket úgy kell kialakítani, hogy lehetővé tegyék, hogy a hatóanyag tartósan fejtse ki hatását. Ezek ügy készülnek, hogy a hatóanyagot pelletekké, vagyis apró hengerekké préseljük össze, s ezeket szubkután vagy intramuszkulárisan ültetjük be. A beültethető készítmények tartalmazhatnak inért anyagokat, pl. biológiai úton lebontható polimereket vagy szintetikus szilikonokat, mint pl. a Silastic·, a Dow-Corning Corporation szilikonkaucsuk gyártmánya.

Mint sok olyan vegyületcsoportnál, melyek valamilyen farmakológiai hatást mutat15 nak, s igy terápiás célokra felhasználhatók, a csoport bizonyos alcsoportjai és bizonyos egyedei általános terápiás indexük, biokémiai és farmakológiai tulajdonságaik révén előnyösebben alkalmazhatók. Ezesetben előnyö20 sen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí és R< jelentése metil- vagy etilcsoport.

Claims (4)

1. 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik előállítására, ahol a képletben
2. 2° R2 és Rt jelentése egymástól függetlenül

   1-4 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése 2-naftil-csoport

   35 - alkalmas oldószerben, valamilyen bázis jelenlétében, melegítéssel ciklizálunk.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként valamilyen vizes közegű bázist alkalmazunk.

   40
3. 3. a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyet annak visszafolyási hőmérsékletén melegítjük.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 5-(2-naftil)-2,4-dimetil-3H-l,2,4⁴⁵ -triazol-3-tion előállítására, azzal jellemezve, hogy (VI) képletű vegyületként l-(2-naftoil)-2,4-dimetil-tioszeraikarbazidot alkalmazunk.

   1 lap képletekkel