CN1014519B - 5-萘基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备方法 - Google Patents

5-萘基-2，4-二烷基-3h-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备方法

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Abstract

本发明涉及新的5-(2-萘基)-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮，涉及其制备用的中间体及工艺方法，以及其作为抗抑郁药的用途。

Description

本发明所涉及的是5-萘基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮、其制备用的中间体及工艺方法，其药理性质，以及其作为抗抑郁药的用途。
更具体地说，本发明所涉及的是一般式
Figure 86107127_IMG1
Ⅰ
所代表的化合物及其互变异构体，式中
R代表卤代基、C1-6低级烷基、C1-6低级烷氧基或三氟甲基、同时n为0、1或2，R2和R4各自单独地代表C1-6低级烷基。卤代以氯代或氟代为佳，低级烷基部分以甲基及乙基为佳，尽管它所有的直链，支链及环链形式，例如正丙基、环戊基、环己基及环丙基也在此定义内。低级环氧基包括具有相似于对C1-6烷基所定义烷基部分的醚类。较佳的是n为1，它代表一种单取代2-萘基部分，同时R-取代基为一个位于任何有效位置上的基团，对于单R-取代部分或双R-取代部分（以仲代化合物为佳）来说，以5-，6-7-或8-为佳。互变异构体的形式为一般式1所包括的每一种化合物。R2及R4以各自代表一个烷基为佳，特别是当其中R2或R4为H的化合物预示为正常活性时，以甲基或乙基为佳。
一般式Ⅰ所代表的化合物可以方便地用下列所示反应图解的现有技术中已知的相似工艺和步骤制取。
其中Rn、R2及R4的定义如上所述，X代表一般式Ⅰ的萘基部分。
在步骤A中，氨基硫脲（Ⅳ）很快地通过肼（Ⅱ）与异硫氰酸盐（Ⅲ）在适宜的溶剂中接触进行反应来制备。该反应相当快亦可在0℃至室温下进行。尽管反应进行得很快，但混合物可以放置长达24小时而不致使收率明显下降。可以使用回流操作，但并不是优先用的。几乎所有的溶剂（除水和有机酸之外）都可使用。无水醇（以乙醇或甲醇为佳）比较好，尽管DMF，CHCl3，CH2，Cl2，THF及Et2O也可使用。所需要的肼和异硫氰酸盐很容易得到，但可以用对专业人员熟悉的已知技术来制备。
在步骤B中，所需的萘基取代氨基硫脲（Ⅵ）可通过使氨基硫脲（Ⅳ）与一种Rn取代-2-萘基氯（Ⅴ）在诸如吡啶、CHCl3，THF之类的非质子传递溶剂中进行反应来制备。酰化作用在变化于0℃至室温度下在3-24小时的时间内进行得相当顺利，尽管也可以提高温度（回流温度）。再者，酰基卤类（Ⅴ）通常可以从市场上购得，但也可用相应的各种酸来制备，这些酸可用熟悉的原料来制取。
在步骤C中，将萘基氨基硫脲（Ⅵ）进行环化反应，该反应是通过在一种碱的水溶液中加热化合物（Ⅵ）来实现的，以使用1摩尔当量碱（例如，碳酸氢钠或者氢氧化钠）为佳。可以使用碱的醇溶液，但一般情况下没有必要。反应约在溶剂的回流温度下进行，而以在约65℃-100℃下为佳。实际上，氨基硫脲（Ⅵ）在用于步骤C时不需要提纯，甚至可用与盐酸吡啶为1∶1混合物。
为说明本发明各化合物的制备，现举下列各具体实施例，尽管举例说明了化合物的范围但并不意味着有所限制，这样做是考虑到便于制备一般式Ⅰ所代表的化合物。所需的中间体及溶剂的互换或改变以及使用等对于一般的化学工作者来说是熟悉 的。
R2，R4取代氨基硫脲的制备
实施例1
2，4-二甲基氨基硫脲
向搅拌着的由甲肼（16.0毫升，3.00×10-1摩尔）和经分子筛干燥过的乙醇（50毫升）所组成的溶液中，滴加异硫氰酸甲酯（22.0克，3.00×10-1摩尔）和经分子筛干燥过的乙醇（30毫升）所组成的溶液。加入异硫氰酸酯时，反应是放热的并逐渐回流。很快生成一种沉淀物。搅拌过夜后，使反应在冰浴中冷却。然后以过滤法收集沉淀物，以少许冷异丙醇洗涤并用抽吸法使之干燥，制得一种淡黄色粉末：26.7克（75%），该物质经二次水中结晶和二次异丙醇中结晶后，制得无色针状小结晶：14.7克（41%），熔点为135-137℃。
1-（Rn-2-萘甲酰基-R2，R4-氨基硫脲的制备
实施例2
1-（4-氯代苯酰基）-2，4-二甲基氨基硫脲
向搅拌着的由2，4-二甲基氨基硫脲（2.39克，2.00×10-2摩尔）和吡啶（20毫升）所组成的室温溶液中，滴加2-萘甲酰氯（3.89克，2.89克，2.04×10-2摩尔）。在室温下经搅拌48小时后，将反应物蒸发至干，制得一种米色固体并用水（100毫升）处理之。过滤水溶液混合物即得到与盐酸吡啶混合形式存在的米色所需产物5.8克（100%）一般来说，该混合物无需进一步提纯即可在随后的环化步骤中使用。如果需用纯的1-（2-萘甲酰基）-2，4-二甲基氨基硫脲，则用水处理上述混合物并用过滤法收集不溶物。经抽吸干燥后，使该物质结晶。
最终产物的制备
实施例3
5-（2-萘基）-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮
将实施例2所制得的、由1-（2-萘甲酰基）-2，4-二甲基氨基硫脲和盐酸吡啶所组成的1∶1混合物（3.61克）同1摩尔的NaHCO3水溶液（200毫升，2，00×10-1摩尔）一起搅拌并加热至回流，经17小时回流后，令反应物冷却至室温。将沉淀物过滤收集。水洗并将所收集的物质抽吸干燥。使产物在异丙醇中结晶成灰白色无光泽针状结晶：3.9克（76%）熔点为173-175℃。
以相似的方法将实施例1-3中的反应物有2，4-二甲基（或α，4-二烷基）取代的适当反应的来代替并基本上遵循这些实施例中的工艺，即可方便地制得下列各化合物：
Rn-2-萘基部分
5-F，5Cl，5-甲基-，5-甲氧基
6-F，6-Cl，6-甲基-，6-甲氧基
7-F，7-Cl，7-甲基-，7-甲氧基
8-F，8-Cl，8-甲基-，8-甲氧基
6，7-F，6，7-Cl2
一般式Ⅰ包罗的其它化合物可以用实施例1-3中的步骤以相似的方法来制备。
使用标准的实验方法可以轻而易举地测定药理性质及其相关的效力。当与其它在临床上已知用于抗抑郁药的药剂相比较时，一般专业人员可以容易地确定剂量标准。
举例来说，用小鼠和大鼠所进行的预防利血平所致上睑下垂的测定试验就是一种标准检定。在那些试验组中，将称重过的小鼠和大鼠单独置于铁丝网条状笼子里并提供试验化合物或赋形剂。之后在选定的时间，将利血平配成4毫升/毫升的稀醋酸溶液，以4毫克/公斤的剂量给大鼠皮下注射，并以0.2毫克/毫升利血平配成稀醋酸溶液，以0.2毫克/公斤剂量静脉注射入小鼠的尾静脉中。在每次测定时，所有的小鼠在90分钟后，单独放在有机玻璃量筒中个别进行检定。如果在观察30秒后双眼闭合的平均数小于50%，则上睑下垂的有效量50%（EO50）规定为能明显预防50%被试动物上睑下垂的被试化合物剂量。
在这些试验中丙米嗪对大鼠的ED50为2.6毫克/公斤（使用30分钟预处理时间）。对于小鼠，丙米嗪在60分钟预处理时间的情况下的ED50为4.1毫克/公斤。
另一种利用评价抗抑郁药效力的测定方法是对RO-4-1284＊所致降温的拮抗作用进行测定（＊Nicmegeers，Carlos，J，E.“Antagon    ism    of    Reserpine-Like    Activity”S.Fielding及Lal，编，Futura出版，第73-98页）。在这种试验中，将各组雄小鼠称重并单独地置于铁丝网条状笼中。记录各小鼠的肛温，然后供给待试化合物或赋形剂。之后在选定的时间，用蒸馏水将RO-4-1284配成2 毫克/毫升溶液，以20毫克/公斤腹膜内（i.p）给药。然后将小鼠于于冷室（36°F）中放置30分钟，再送回室温中放置30分钟，此时（给RO-4-1284后60分钟）再记录各小鼠的肛温。在这些条件下，RO-4-1284引起肛温降低10-12℃。10只经RO-4-1284处理过的小鼠组成为对照组，将由多次实验所得对照组的最后温度综合起来，形成100只小鼠的“病史对照”。该对照定期用替换最老数据的方法加以更新。任何一只经药物处理过的具有下列最后温度（在给RO-4-1284以后）的动物可认为是体现了对RO-4-1284降温效应的重要拮抗作用，该最后温度比病史对照平均数十病史对照2个标准差（S.D.）高。拮抗作用的ED50定义为被试化合物在50%被试动物中明显地拮抗RO-4-1284的剂量。
当使用60分钟的预处理时间和这些效价评定的标准时，发现去甲丙米嗪的ED50为0.1毫克/公斤i.p;丙米嗪的ED50为1.8毫克/公斤i.p，苯异丙肼Catron的ED50为0.7毫克/公斤i.p。
所期望的是，根据标准的实验方法，以及用已知药剂进行的对比研究，本发明的各化合物具有治疗内原性忧郁症患者（也称作精神病忧郁症或功能衰退的忧郁症）的最终用途。在这样使用时，化合物（Ⅰ）生效较快而且长效。一般情况下，该化合物被希望以每天大约0.25-25毫克/公斤体重的剂量浓度来发挥其抗忧郁药效果，不过，当然病情的严重程度，患者的年龄以及其它那些取决于诊断医生的诸种因素也会影响适合各个患者的准确疗程和剂量规定。一般来说，胃肠外给药剂量约为口服剂量的1/4-1/2。
对于口服来说，该化合物可配成固体的或液体的制剂例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、散剂、溶液、悬浮剂或乳剂。固定的单位剂型可为胶囊，它可以是普通明胶类型的，含有诸如乳糖、蔗糖或玉米淀粉之类的润滑剂及惰性填料。一般式1所代表的化合物在另一种实施方案中可以用常规的片剂基料，例如乳糖、蔗糖及玉米淀粉结合诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶之类的粘合剂，马铃薯淀粉或藻酸之类的崩解剂以及硬脂酸或硬脂酸镁之类的润滑剂而制成片剂。
对于胃肠外给药，该类化合物可以该化合物在含有药物载体的、生理上可接受的稀释剂中形成的溶液或悬浮液作为注射剂给药，载体可为无菌液体、例如水、醇类、油类或者其它可接受的、羰基或未添加过表面活性剂或其它药物学上可接受的辅药的有机溶剂。作为可在上述各种制剂中使用的油的例子是那些源自石油、动物油、植物油或合成油的油，例如花生油、大豆油及矿物油。一般情况下，水、盐水、含水葡萄糖及有关的糖溶液、乙醇以及二元醇如丙二醇或聚乙二醇或者2-吡咯烷酮是优先采用的液体载体，特别用于注射剂。
该类化合物能以长效注射剂或植入物制剂的形式给药，这种配方的方式为的是允许持续释放有效成分。有效成分可以压成小丸或小圆柱体并以长效注射剂或植入物的形式植入皮下或肌肉内。植入物可以使用惰性材料例如可生物降解的聚合物或合成硅酮，例如Silastic，一种由Dow-Corning股份公司制造的硅酮橡胶。
如同许多类通常适用任何特殊药理活性、具有治疗用途的化合物一样，某些亚属组和该类的某些个别化合物由于它们的综合治疗指数、生化和药理特征而更为可取。在此情况下，更可取的化合物是其中R基和R基同时为甲基或乙基的那些化合物、其中R取代为氯或氟的那些化合物;其中Rn取代基为-氯代或-氟代取代基并最好位于4-位的化合物，以及其Rn，n为二氯代或二氟代取代基并最好位于2，4-或2，6-位上的化合物。特别可取的化合物为实施例3中所列举的那些2，4-二甲基及2，4-二乙基化合物。

Claims (4)

1、5-2(萘基)-2，4-二甲基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备方法，该方法系使中间体1-(2-萘甲酰基)-2，4-二甲基氨基硫脲发生环化作用。
2、权利要求1所述的方法，其中环化作用是通过对置于有碱存在的选自吡啶、CHCl3和四氢呋喃的溶剂中的中间体（Ⅱ）加热来进行的。
3、权利要求2所述的方法，其中的碱为碱的水溶液。
4、权利要求3所述的方法，其中加热温度是反应混合物的回流温度。
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C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee