NO164539B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 5-nafthyl-2,4-dimethyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 5-nafthyl-2,4-dimethyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164539B NO164539B NO864305A NO864305A NO164539B NO 164539 B NO164539 B NO 164539B NO 864305 A NO864305 A NO 864305A NO 864305 A NO864305 A NO 864305A NO 164539 B NO164539 B NO 164539B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- triazol
- preparation
- dimethyl
- nafthyl
- thion
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VPVSKHOABIXNIE-UHFFFAOYSA-N (naphthalene-1-carbonylamino)thiourea Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NNC(=S)N)=CC=CC2=C1 VPVSKHOABIXNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- BPYAWRWPISGDKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1-(naphthalene-2-carbonylamino)thiourea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NN(C)C(=S)NC)=CC=C21 BPYAWRWPISGDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)N YEHMHSRNWIBAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WCNCAXTXCYEKJR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorobenzoyl)amino]-1,3-dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)N(C)NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WCNCAXTXCYEKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGLSSWDOVUHQR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-naphthalen-1-yl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DYGLSSWDOVUHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYSTCGYWGYPLQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5-naphthalen-2-yl-1,2,4-triazole-3-thione Chemical compound CN1C(=S)N(C)N=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZCYSTCGYWGYPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 CHCl 3 Chemical compound 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)Cl)=CC=C21 XNLBCXGRQWUJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N pheniprazine Chemical compound NNC(C)CC1=CC=CC=C1 VXTWEDPZMSVFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av 5-nafthyl-2,4-dimethyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion som har farmakologiske egenskaper.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifrem-gangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formel
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at et thiosemicarbazid av formel
hvor X er en nafthylgruppe, cykliseres ved oppvarming i nærvær av en vandig base.
Reaksjonen kan illustreres ved følgende reaksjons-skjerna:
I trinn A utføres fremstilling av thiosemicarbazidene (IV) lett ved omsetning av et hydrazin (II) med et isothio-cyanat (III) ved at reaktantene bringes i kontakt i et egnet løsningsmiddel. Reaksjonen er relativt hurtig og kan utføres ved fra 0°C til romtemperatur. Selv om reaksjonen forløper hurtig, kan blandingen stå i opptil 24 timer uten signifikant nedsettelse i utbytte. Tilbakeløpsbetingelser kan anvendes, men er ikke foretrukne. Praktisk talt alle løsningsmidler (med unntak av vann og organiske syrer) kan anvendes. Vannfrie alkoholer (fortrinnsvis ethanol eller methanol) er foretrukne selv om DMF, CHC1.J, CH2C12, THF og Et20 også kan anvendes.
De nødvendige hydraziner og isothiocyanater er lett tilgjengelige, men kan fremstilles etter kjente teknikker som er selvsagte for fagmannen.
I trinn B kan de ønskede nafthyl-substituerte thiosemi-carbazider (VI) fremstilles ved omsetning av thiosemicarbazidene (IV) med 2-nafthylklorid (V) i et
aprotisk løsningsmiddel slik som pyridin, CHC13, THF og lign-ende. Acyleringen forløper relativt lett ved temperaturer varierende fra 0°C til romtemperatur i løpet av 3 til 24 timer, selv om forhøyede temperaturer (f.eks. tilbakeløpstemperaturer) kan anvendes. Igjen er syrehalogenidene (V) generelt kommersi-elt tilgjengelige, men kan også fremstilles fra de tilsvarende syrer som er tilgjengelige fra selvsagte utgangsmaterialer.
I trinn C underkastes nafthoylthiosemicarbazidene (VI) en cykliseringsreaksjon som utføres ved oppvarming av forbindelsene (VI) i en vandig base, fortrinnsvis under anvendelse av 1 molarekvivalent av basen (f.eks. natriumbicarbonat eller natriumhydroxyd). Alkoholiske baser kan anvendes, men er generelt mindre ønskelige. Reaksjonen utføres ved løsnings-midlets tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved 65-100°C. I praksis behøver ikke thiosemicarbazidene (VI) renses for anvendelse i trinn C slik at til og med 1:1-blandinger med pyridin-hydroklorid kan anvendes.
De etterfølgende, spesifikke eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene.
Eksempel I
2, 4- dimethylthiosemicarbazid
Til en omrørt løsning av 16,0 ml (3,00 x 10<1> mol) methylhydrazin og 50 ml tørr ethanol ble dråpevis tilsatt en
løsning av 22,0 g (3,00 x 10~ mol) methylisothiocyanat og 30 ml tørr ethanol. Reaksjonen er exoterm, og blandingen tilbakeløps-koker svakt etter som isothiocyanatet tilsettes. Et bunnfall ble raskt dannet. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad. Bunnfallet ble deretter oppsamlet ved filtrering, ble vasket med litt kald isopropanol og tørket ved hjelp av sug under dannelse av et lyst, gult pulver: 26,7 g (75%). Dette materiale ble krystallisert to ganger fra vann og to ganger fra isopropanol under dannelse av små, farge-løse nåler: 14,7 g (41%), smp. = 135-137°C.
Eksempel II
1-( 4- klorbenzoyl)- 2, 4- dimethylthiosemicarbazid
Til en omrørt løsning ved romtemperatur av 2,39 g
(2,00 x 10 _2 mol) 2,4-dimethylthiosemicarbazid og 20 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 3,89 g (2,04 x 10~<2> mol) 2-nafthoylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 48 timer ble reaksjonsblandingen fordampet til tørrhet under dannelse av et beigefarget, fast materiale som ble behandlet med 100 ml H20. Filtrering av den vandige blanding ga det ønskede produkt, 5,8 g (100%) som en blanding med pyridin-hydroklorid. Generelt ble denne blanding anvendt uten ytterligere rensing i det etterfølgende cykliseringstrinn. Hvis rent 1-(2-nafthoyl)-2,4-dimethylthiosemicarbazid ønskes, behandles den ovenfor angitte blanding med vann, og det som ikke oppløses, oppsamles ved filtrering. Etter tørking ved hjelp av sug krystalliseres dette materiale.
Fremstilling av sluttproduktet
Eksempel
5-( 2- nafthyl)- 2, 4- dimethyl- 3H- l, 2, 4- triazol- 3- thion
3,61 g av 1:1-blandingen av 1-(2-nafthoyl)-2,4-dimethylthiosemicarbazid og pyridin-hydroklorid fra eksempel II, og 1 molar vandig NaHC03 (200 ml, 2,00 x IO-1 mol) ble omrørt og
oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter tilbakeløpskokning i 17 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, ble vannvasket, og
det oppsamlede materiale ble tørket ved hjelp av sug. Produktet ble krystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av off-hvite nåler: 3,9 g (76%), smp. 173-175°C.
Under anvendelse av standard laboratoriemetodikk kan
de farmakologiske egenskaper og deres relative styrke lett bestemmes. Sammenlignet med andre midler som klinisk er kjent for å være anvendbare som antidepressive midler, kan doseringsregimet lett bestemmes av fagmannen.
Eksempelvis er prøvetestingen med hensyn til forhindring av reserpin-fremkalt ptosis i mus og i rotter en standardutprøv-ning. I disse tester anbringes grupper av oppveide mus eller rotter individuelt i nettingbur og administreres testforbindelsen eller bærer. På et valgt tidspunkt gis deretter reserpin, fremstilt som en 4 mg/ml løsning i fortynnet eddiksyre, til rotter i en dose på 4 mg/kg subkutant, og til mus som en 0,2 mg/ml løsning i fortynnet eddiksyre i en dose på 2 mg/kg intravenøst i halevenen. I hver bestemmelse undersøkes dyrene individuelt i en plexiglasssylinder 90 minutter senere. Forhindring eller forsinkelse i ptosis betraktes som signifikant hvis den gjennomsnittlige lukning av begge øyne er mindre enn 50% etter observering i 30 sekunder. ED^Q-verdien for forhindring av ptosis defineres som den dose av testforbindelsen som signifikant forhindrer ptosis i 50% av testdyrene.
Ved disse tester har imipramin en ED5Q på 2,6 mg/kg (under anvendlese av en 30-minutters forbehandlingstid) i rotter. I mus har imipramin, ved en 60-minutters forbehandlingstid, en ED50 på 4,1 mg/kg.
En annen utprøvning som anvendes for å bestemme anti-depressiv aktivitet, er testing med hensyn til antagonismen overfor RO-4-1284<*->fremkalt hypotermia. (<*>Niemegeers, Carlos, J.E. "Antagonism of Reserpine - Like Activity", forf. av
S. Fielding og Lal, utgitt av Futura, s. 73-98). Ved denne test oppveies grupper av hannmus og anbringes individuelt i nettingbur. Rektaltemperaturen på hver mus nedtegnes, og testforbindelsen eller bæreren administreres deretter. På et ut-valgt tidspunkt deretter administreres RO-4-1284 fremstilt som en 2 mg/ml løsning i destillert vann i en dose på 20 mg/kg i.p. Musene anbringes deretter i et kaldt rom (2,22°C) i 30 minutter og bringes deretter tilbake til romtemperatur i løpet av 30 minutter. På dette tidspunkt
(60 minutter etter R0-4-1284-administreringen) nedtegnes igjen rektaltemperaturen på hver mus. Under disse betingelser frem-kaller RO-4-1284 et fall i rektaltemperaturen på 10 til 12°C. Sluttemperaturene på kontrollgrupper på ti RO-4-1284-behand-lede mus fra et antall forsøk kombineres til en "historisk kontroll" på 100 mus. Denne kontroll oppdateres periodevis ved erstatning av de eldste data. Ethvert legemiddelbehandlet dyr som har en sluttemperatur (etter RO-4-1284) som er større enn gjennomsnittet - 2 S.D. av den RO-4-1284 historiske kontroll betraktes å utvise signifikant antagonisme overfor den hypo-termiske effekt av RO-4-1284. ED5q ^or anta9'onisnie defineres som den dose av testforbindelsen som signifikant antagoniserer RO-4-1284 hypotermia i 50% av testdyrene.
Under anvendelse av en 60-minutters forbehandlingstid og disse kriterier for bestemmelse av effekten, ble desipramin funnet å ha en ED^Q på 0,1 mg/kg i.p., imipramin en ED^Q på
1,8 mg/kg i.p., "Catron" en ED5Q på 0,7 mg/kg i.p.
Basert på standard laboratoriemetodikk såvel som sammen-lignende studier med kjente midler, ei det forventet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har farmakologisk effekt som generelt tilskrives antidepressiva slik at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vil høyne sinnsstemningen i pasienter som lider av depresjon og som derfor vil ha et endelig anvendelsesområde når det gjelder behandling av pasienter som lider av endogen depresjon, et uttrykk som anvendes om hver-andre for psykotisk eller involusjonsdepresjon. Ved denne anvendelse vil forbindelse (I) utvise en relativt rask virk-ningsstart og ha en forlenget aktivitetsvarighet. Generelt er forbindelsene forventet å utvise sin antidepressive effekt ved dosenivåer på 0,25-25 mg/kg kroppsvekt pr. dag selv om selvsagt graden av strengheten av sykdomstilstanden, alder på pasienten og andre faktorer bestemt av legen, vil influere på det nøyaktige forløp og doseringsregimet egnet for hver pasi-ent. Generelt er parenteralt administrerte doser ca. 1/4 til halvparten av den oralt administrerte dose.
Claims (1)
- Anaologifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formelkarakterisert ved at et thiosemicarbazid av formel hvor X er en nafthylgruppe, cykliseres ved oppvarming i nærvær av en vandig base.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79235885A | 1985-10-29 | 1985-10-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO864305D0 NO864305D0 (no) | 1986-10-28 |
| NO864305L NO864305L (no) | 1987-04-30 |
| NO164539B true NO164539B (no) | 1990-07-09 |
| NO164539C NO164539C (no) | 1990-10-17 |
Family
ID=25156627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO864305A NO164539C (no) | 1985-10-29 | 1986-10-28 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 5-nafthyl-2,4-dimethyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4775689A (no) |
| EP (1) | EP0220704A1 (no) |
| JP (1) | JPH0759569B2 (no) |
| KR (1) | KR900003878B1 (no) |
| CN (1) | CN1014519B (no) |
| AR (1) | AR243169A1 (no) |
| AU (1) | AU587645B2 (no) |
| CA (1) | CA1285952C (no) |
| DK (1) | DK514686A (no) |
| FI (1) | FI87775C (no) |
| HU (1) | HU196190B (no) |
| IE (1) | IE59207B1 (no) |
| IL (1) | IL80436A (no) |
| NO (1) | NO164539C (no) |
| NZ (1) | NZ218084A (no) |
| PH (1) | PH22548A (no) |
| PT (1) | PT83635B (no) |
| ZA (1) | ZA868122B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545646B1 (de) * | 1965-12-15 | 1969-09-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1,3-Dimethyl-4-(2',4'-dichlorphenyl)-1,2,4-triazolon-(5) und Verfahren zu dessen Herstellung |
| DE3173083D1 (en) * | 1980-03-22 | 1986-01-16 | Fbc Ltd | Pesticidal heterocyclic compounds, processes for preparing them, compositions containing them, and their use |
| AR243171A1 (es) * | 1985-10-29 | 1993-07-30 | Merrell Pharma Inc | Procedimiento para preparar 5-aril-2,4-dialquil-3h-1,2,4-triazol-3-tionas. |
| DK570987A (da) * | 1986-12-01 | 1988-06-02 | Hoffmann La Roche | Oxadiazol-, thiadiazol- og triazolforbindelser |
-
1986
- 1986-10-22 AR AR86305651A patent/AR243169A1/es active
- 1986-10-24 PH PH34415A patent/PH22548A/en unknown
- 1986-10-24 ZA ZA868122A patent/ZA868122B/xx unknown
- 1986-10-24 CA CA000521328A patent/CA1285952C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-24 AU AU64385/86A patent/AU587645B2/en not_active Ceased
- 1986-10-27 EP EP86114875A patent/EP0220704A1/en not_active Withdrawn
- 1986-10-28 PT PT83635A patent/PT83635B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 JP JP61254831A patent/JPH0759569B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 CN CN86107127A patent/CN1014519B/zh not_active Expired
- 1986-10-28 FI FI864376A patent/FI87775C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 NZ NZ218084A patent/NZ218084A/xx unknown
- 1986-10-28 NO NO864305A patent/NO164539C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 IE IE283486A patent/IE59207B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 HU HU864525A patent/HU196190B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 KR KR1019860009006A patent/KR900003878B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 DK DK514686A patent/DK514686A/da unknown
- 1986-10-28 IL IL80436A patent/IL80436A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-28 US US07/078,500 patent/US4775689A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO864305D0 (no) | 1986-10-28 |
| IE59207B1 (en) | 1994-01-26 |
| CN1014519B (zh) | 1991-10-30 |
| AU587645B2 (en) | 1989-08-24 |
| NO164539C (no) | 1990-10-17 |
| ZA868122B (en) | 1987-06-24 |
| PT83635B (pt) | 1988-10-14 |
| FI87775C (fi) | 1993-02-25 |
| NO864305L (no) | 1987-04-30 |
| HU196190B (en) | 1988-10-28 |
| PH22548A (en) | 1988-10-17 |
| CN86107127A (zh) | 1987-07-15 |
| DK514686D0 (da) | 1986-10-28 |
| FI87775B (fi) | 1992-11-13 |
| CA1285952C (en) | 1991-07-09 |
| KR870004005A (ko) | 1987-05-06 |
| FI864376A (fi) | 1987-04-30 |
| PT83635A (en) | 1986-11-01 |
| HUT45029A (en) | 1988-05-30 |
| US4775689A (en) | 1988-10-04 |
| IE862834L (en) | 1987-04-29 |
| IL80436A0 (en) | 1987-01-30 |
| AU6438586A (en) | 1987-04-30 |
| EP0220704A1 (en) | 1987-05-06 |
| JPS62106086A (ja) | 1987-05-16 |
| NZ218084A (en) | 1989-05-29 |
| DK514686A (da) | 1987-04-30 |
| FI864376A0 (fi) | 1986-10-28 |
| KR900003878B1 (ko) | 1990-06-04 |
| IL80436A (en) | 1991-01-31 |
| JPH0759569B2 (ja) | 1995-06-28 |
| AR243169A1 (es) | 1993-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312679B1 (no) | N6 heterocykliske substituerte adenosinderivater, farmasöytisk sammensetning inneholdende samme, og anvendelse avsamme for fremstilling av preparat | |
| DK159146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden | |
| CA1284329C (en) | [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a-substituted-1h-fluoren-7-yl) oxy] ethanimidamides and [(2,3,9,9a-tetrahydro-3-oxo-9a- substituted-1h-fluoren-7-yl) oxy]-ethanimidic acid hydrazides,their derivatives and their salts | |
| NO157175B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aroylimidazoloner. | |
| NO178696B (no) | Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne | |
| HUT63610A (en) | Process for producing immune modifying n-phenyl-2-cyano-3-hydroxycrotonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5236942A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia | |
| NO803211L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n`-imidazol-2-yl-urinstoffer. | |
| NO125632B (no) | ||
| US4256766A (en) | Immunosuppressant | |
| NO165542B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner. | |
| NO164539B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 5-nafthyl-2,4-dimethyl-3h-1,2,4-triazol-3-thion. | |
| NO168421B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiarytmiske midler | |
| US5100906A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| US5331002A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| DE2000775C3 (de) | Substituierte 1,23,4-Tetrahydrobenzothieno [2,3-c] pyridin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung, die diese Verbindungen enthält | |
| NO864307L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 5-heterocycliske-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner. | |
| NO168704B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av di-t-butylfenylalkyl og benzylethere. | |
| SE466104B (sv) | Nya triazolpyrimidiner och foerfarande foer deras framstaellning | |
| DE69609172T2 (de) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salze und ihre verwendung als antidepressiva | |
| US4382935A (en) | Analgesic drug containing a derivative of benzylpiperazine | |
| GB1583590A (en) | Tricycle compounds | |
| WO2023144737A1 (en) | Compositions for preventing or treating heart failure (hf) | |
| CN114929221A (zh) | 促进卵泡成熟的化合物 | |
| NO301476B1 (no) | N-£3-£2-(1H-imidazol-1-yl)etoksy|-4-(2-tienyl)-2-pyrimidinamin og farmakologisk akseptable salter derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN APRIL 2001 |