NO178696B - Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne - Google Patents
Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne Download PDFInfo
- Publication number
- NO178696B NO178696B NO924066A NO924066A NO178696B NO 178696 B NO178696 B NO 178696B NO 924066 A NO924066 A NO 924066A NO 924066 A NO924066 A NO 924066A NO 178696 B NO178696 B NO 178696B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- bladder
- dose
- catheter
- minutes
- Prior art date
Links
- -1 Acridine compound Chemical class 0.000 title claims description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims abstract description 12
- KETNJMFMQSPSCW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,8-dioxo-2,3,4,5,6,7,9,10-octahydroacridin-9-yl)benzonitrile Chemical compound O=C1CCCC(NC2=C3C(CCC2)=O)=C1C3C1=CC=CC(C#N)=C1 KETNJMFMQSPSCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohex-2-en-1-one Chemical compound NC1=CC(=O)CCC1 ZZMRPOAHZITKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000005068 bladder tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 2
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000009532 heart rate measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- GJGAXDUUPRFUNG-UHFFFAOYSA-N acridine-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=NC2=C1 GJGAXDUUPRFUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny forbindelse som er nyttig som celle-kaliumkanal-åpner hos pattedyr, så som mennesker. Mer spesielt angår oppfinnelsen den spesifikke forbindelsen 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)akridindion (vist som formel I på formelsiden på slutten av beskrivelsen, og i det følgende henvist til som "forbindelsen"), dens anvendelse for behandling av urinær inkontinens hos pattedyr (innbefattet mennesket) og farmasøytiske preparater som inneholder den.
DE 2003148 beskriver en gruppe 1,4-dihydropyridin-derivater som angis å oppvise et bredt og flersidig farmakologisk virknings-spektrum. Hoved-virkningene som angis for forbindelsene omfatter sterkt muskulær-spasmolytiske virkninger som vises i den glatte muskulatur i fordøyelseskanalen, urinveiene og luftveiene.
Andre vesentlige virkninger angis å være på hjertet (en "hjerte-avlastende" virkning) og for reduksjon av blodtrykket hos normotoniske og hypertoniske dyr, slik at de kan anvendes som antihypertensive midler.
Det er nu funnet en ny forbindelse som uventet kan avslappe glattmuskel-vev i blæren. Denne forbindelsen har videre uventede egenskaper ved at den kan virke selektivt på blæren uten på samme tid å påvirke det kardiovaskulære system i særlig grad, som vist ved hjertetakt- og blodtrykksmålinger. Forbindelsen kan således fordelaktig anvendes for å behandle urinær inkontinens hos pasienter, så som de eldre, hvor kardiovaskulære virkninger, så som hypotensiv virkning, er spesielt uønsket.
Som angitt ovenfor tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsen 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)akridindion.
Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter av ovenstående forbindelse fremstilt med tilstrekkelig sterke syrer til å gi et fysiologisk godtagbart anion.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat som omfatter 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridindion og et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av urinær inkontinens uten i særlig eller betydelig grad å påvirke blodtrykk eller hjertetakt, som omfatter administrering til et pattedyr- som trenger slik behandling, en effektiv mengde av forbindelsen 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridindion.
Forbindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter som er
kjent innen kjemien for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av denne er illustrert i det følgende. Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de nødvendige utgangsmaterialer for fremgangsmåtene så som de som er beskrevet i det følgende, fremstilles ved fremgangsmåter som er valgt fra standard organisk kjemiske metoder, metoder som er analoge med syntese av kjente, strukturelt lignende forbindelser, eller metoder som er analoge med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte eller fremgangsmåten beskrevet i eksempelet. En slik fremgangsmåte kan generelt utføres (a) ved å omsette et benzaldehyd med formel II eller et acetal eller hemiacetal derav, med ammoniakk eller et ammoniumsalt (så som ammoniumacetat) og 1,3-cykloheksandion. Syntesen kan utføres som angitt av Abou-Gharbia i Heterocycles, 24. (5) , 1347-1353 (1986), ved å anvende 3-cyanobenzaldehyd istedenfor det heterocykliske aldehydet anvendt der. Egnede reaksjons-betingelser er også angitt av Antaki i J. Chem. Soc, 4877
(1963) og Ranz et al i US 3.901.710.
(b) ved å omsette en forbindelse med formel III med et til-svarende benzaldehyd med formel II eller et acetal eller hemiacetal derav, eller et reaktivt derivat derav. Omsetningen kan utføres som angitt av Chaaban et al. i
J. Chem. Soc. Perkin I, 1593 (1978) eller av Eynde et al, Tetrahedron, Vol. 48, No. 7, s. 1263-1268, 1992.
Omsetning (a) utføres hensiktsmessig ved en temperatur i området fra 0 til 100"C, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, f.eks. i området fra 3 5 til 90"C. Egnede oppløsningsmidler for omsetningen omfatter alkoholer, f.eks. metanol eller etanol og karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre. Ammoniakken kan, om ønsket, anvendes i form av ammoniumhydroksyd.
Når benzaldehyd eller et acetal eller hemiacetal derav anvendes i omsetning (b), utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Reaksjonstemperaturen er hensiktsmessig i området fra 0 til 100"C, fortrinnsvis fra 25
til 40°C. Egnede oppløsningsmidler for omsetningen omfatter alkoholer, f.eks. etanol.
Når et reaktivt derivat av benzaldehyd anvendes i omsetning (b), kan dette f.eks. være et N-(alfa-klorfenylmetyl)pyridinium-klorid. Benzaldehydet kan således behandles med tionylklorid og pyridin i nærvær av et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som diklormetan, og det resulterende N-(alfa-klorfenylmetyl)-pyridiniumklorid kan derefter omsettes med forbindelsen med formel III.
Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de nødvendige utgangsmaterialer for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fremstilles ved metoder valgt fra standard organisk kjemiske teknikker, teknikker som er analoge med syntese av kjente, strukturelt lignende forbindelser, eller teknikker som er analoge med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte eller fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene.
Når den anvendes for å behandle urinær inkontinens, administreres forbindelsen vanligvis som et passende farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel, idet preparatet tilpasses den spesielle administreringsvei som velges. Oral administrering foretrekkes. Slike preparater utgjør et trekk ved oppfinnelsen. De kan oppnås ved å anvende konvensjonelle metoder, tilsetningsmidler og bindemidler, og kan være i en rekke doseformer. F.eks. kan de være i form av tabletter, kapsler, opp-løsninger eller suspensjoner for oral administrering.
Behandling ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan være helbredende eller terapeutisk ved administrering av en forbindelse ved begynnelse eller efter utvikling av urinær inkontinens hos en pasient. Behandling kan også være profylaktisk eller prospektiv ved å administrere forbindelsen når det forventes at urinær inkontinens vil utvikles, f.eks. hos en pasient som har lidd av inkontinens tidligere.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen anvendes 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)akridindion eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av urinær inkontinens.
Det er kjent at blærevev kan irriteres og at urinær inkontinens kan forårsakes av ukontrollerte eller ustabile blære-kontraksjoner. Det er videre kjent at ved å bevirke åpning av kaliumkanaler, kan kaliumkanal-åpnende forbindelser virke ved å avslappe glatt muskel. Selv om man ikke ønsker å være bundet av en teori, antas det følgelig at forbindelsen ifølge oppfinnelsen virker ved å åpne kaliumkanaler i blæreceller og derved avslappe glattmuskel-vev i blæren, og således forhindre eller forbedre ukontrollerte blæresammentrekninger som kan forårsake urinær inkontinens.
Dosen av forbindelsen som administreres vil nødvendigvis varieres i henhold til prinsipper velkjent innen teknikken, idet man tar i betraktning administreringsvei, alvorlighetsgraden av inkontinens-tilstanden, og størrelse og alder til pasienten. Generelt vil en forbindelse med formel I administreres til et varmblodig dyr (så som et menneske) slik at en effektiv dose mottas, vanligvis en daglig dose på over 0,005, f.eks. i området ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt. Fortrinnsvis administeres forbindelsen oralt i dette doseområdet. Det er funnet at forbindelsen er aktiv og selektiv hos rotter når den administreres oralt i en dose på 0,1, 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg. Forbindelsen er også funnet å være aktiv hos hunder når den doseres oralt i en dose på 3 mg/kg. Det vil forstås at det nøyaktige doseområde som forbindelsen skal doseres i for å oppnå en selektiv effekt vil avhenge av den spesielle art som skal behandles. Dette doseområdet kan bestemmes ved konvensjonelle metoder. Generelt forventes at en selektiv effekt vil oppnås når forbindelsen doseres oralt i 3 mg/kg eller mindre, f.eks. 1 mg/kg eller mindre. I noen tilfeller kan en selektiv effekt oppnås ved 0,3 mg/kg eller lavere, så som ved 0,1 mg/kg eller lavere.
Det vil være klart for fagfolk på området at en forbindelse med formel I kan administreres sammen med andre terapeutiske eller profylaktiske midler og/eller medikamenter som ikke er medisinsk inkompatible med den. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviser ingen indikasjon på uheldige bivirkninger hos laboratoriedyr ved mange ganger den minimale effektive dose.
Virkningene til forbindelsen med formel I som glatt-muskel-avslappende middel som er nyttige som terapeutisk middel for behandling av urinær inkontinens kan vises ved anvendelse av passende in vitro tester, så som den som er beskrevet i det følgende. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviser en IC50 på 4,2 ± 0,4 mikromolar i testen. "IC50" er en velkjent betegnelse og betyr den konsentrasjon av testforbindelsen som forårsaker en 50% reduksjon av in vitro kontraksjon av blærevevet beskrevet i den følgende undersøkelse.
Albino Hartley hann-marsvin (450-500 g) avlives ved at nakken blir brukket. Den lavere del av bukhulen åpnes, og urinblæren lokaliseres. Når den er funnet renses den for omgivende bindevev og fettvev. De to bekken-nerver på ventral-overflaten av blæren skjæres vekk, og blæren fjernes derefter ovenfor inngangen av urinrørene. Blæren vaskes i Krebs-Henseleit buffer-oppløsning (sammensetning (mM): NaCl 118,0, KC1 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,2, CaCl2 2,5, NaHC03 25 og D-glukose 11,1) og plasseres derefter på buffer-gjennomtrukket gas i en petriskål. Toppen av blæren skjæres av og kastes.
Et midt-ventralt langsgående snitt gjøres med saks, og blæren legges flatt på gas-stykket. Strimler skjæres fra topp-kanten, og den nederste kanten og kastes. Den gjenværende detrusor midt-seksjon kuttes i to tversgående (horisontale) strimler, med en omtrentlig bredde på 2,0 mm. Disse to strimlene deles i to ved midt-dorsal-seksjonen, og gir således fire strimler med til-svarende dimensjoner. Hver strimmel inneholder således både dorsale og ventrale deler av blæren.
Hver strimmel bindes i en ende direkte til en glass-støtte-stav og et stykke av 4-0 sort tvunnet silke-sutur bindes til den andre enden. Glass-stavene festes i 20 ml vevbad og suturen forbindes med en kraft-forskyvnings-transduser (Grass modell FT03).
Vevene bades i Krebs-Henseleit buffer-oppløsning. Bad-oppløsningen oppvarmes til 37°C og tilføres gass med 5% C02 og 95% 02 med kraftig bobling. Oppløsningen bør ha en pH-verdi nær 7,4.
Transduserne forbindes med en polygraf (Grass modell 7E) med grenseflate mot et "Modular Instrument Micro 5000" signal-behandlingssystem og "Biowindow Data Acquisition Software" (kjørt under "Microsoft OS/2 med en IBM-kompatibel PC).
Polygrafen kalibreres ved 5mV/cm og kalibreringen undersøkes på linearitet med vekter på 5 og 0,5 gram.
Vevet inkuberes i bufferen i 15 minutter uten forbelastnings-spenning, og derefter 3 0 minutter med spenning påført. Forbelastnings-spenningen påført er 2 gram som settes ned til ca. 1 gram. Vevet vaskes med 15 minutters mellomrom, med spenning regulert til 2 gram like før vasking. Efter denne 4 5 minutters ekvilibreringsperioden, tilsettes en grunn-dose på 15 mM KCl (total konsentrasjon i badet). Vevet vaskes efter 10 minutter og vaskes to ganger til med 15 minutters mellomrom idet spenningen reguleres til 2 gram før hver vasking.
Når vevet relakseres til en stabil tilstand efter den siste vasking, tilsettes igjen 15 mM KCl. Når vevet når en stabil tilstand, oppnås basislinje-data på "Biowindows Data Acquisition System". Dette gjøres ved å ta gjennomsnitt av 5 minutter med data, med prøver ved 32 Hz. Når basislinjen er oppnådd, tilsettes forsøksforbindelsene på kumulativ måte i halv log enhet økninger. Kontakttiden for hver dose er 10 minutter idet de siste 5 minutter er den perioden hvor dose-respons-data oppnås. Hvis 3 0 /nM av test-forbindelsen ikke stanser detrusor mekanisk aktivitet, tilsettes 3 0 mM cromakalim for å gi maksimum respons. Virkningen av forbindelsene uttrykkes som % av maksimum relaksering av agonist-fremkalt spenning.
Det vil videre forstås av fagfolk innen området at effekti-viteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved standard-forsøk in vivo. Det følgende er en beskrivelse av en slik standard test som anvendes for å bedømme glatt-muskel-relakseringsevne til test-forbindelsene.
Wistar hannrotter som veier 450-550 gram bedøves med 20 mg/kg, intraperitonealt (i.p.) Nembutal og 8 0 mg/kg i.p. Ketamin. Luft-røret kanyleres for å hindre luftveis-obstruksjon. Kropps-temperaturen holdes ved hjelp av en varmepute. Arterielt blodtrykk og hjertetakt måles med en trykk-transduser forbundet med et polyetylenrør (PE 50) som er blitt innført i den høyre karotid-arterien. Den høyre halsvenen kanyleres for legemiddel-administrering. Urinblæren eksponeres ved et midtlinje-snitt i buken og tømmes for urin ved påføring av et lett manuelt trykk. Et kateter (PE 50) innføres gjennom toppen av blærehodet ca. 3-4 mm inn i dens hulrom, og bindes med sutur (4-0 silke) for å hindre lekkasje. Blære-kateteret forbindes med en trykktransduser for måling av blæretrykk. Blæren plasseres derefter tilbake i bukhulen, og snittet syes igjen, bortsett fra der hvor kateteret stikker ut av hulen. Blæren får ekvilibreres i ca. 15 minutter. Efter ekvilibreringsperioden, infuseres rottene med saltvann direkte inn i blæren med en hastighet på 0,05 ml/min. i hele tiden av forsøket. Blæretrykket overvåkes derefter for begynnelse av
blære-kontraksjoner. Når kontraksjonene begynner, får dyret stabilisere kontraksjons-mønsteret ca. 30 til 45 minutter før administrering av legemidlet.
Test-forbindelsen gis intravenøst og avslutnings-dose er
3 mg/kg. Referanse-midlet cromakalim (SmithKline-Beecham) er bedømt i denne modellen og administrert intravenøst i doseområdet 0,05 til 0,5 mg/kg.
Det ovenstående in vivo forsøk muliggjør måling av både blodtrykk og cystometrisk aktivitet til forbindelsene. Blodtrykket måles umiddelbart efter legemiddel-injeksjonen og 5, 15 og 3 0 minutter senere. Vannlatings-kontraksjoner fremkalles ved langsom, kontinuerlig infusjon av saltvann direkte inn i blæren. Gjennomsnittlig endring (i sekunder fra kontrollen) i varigheten av interkontraksjons-intervallet (tiden mellom kontraksjonene) over en ca. 2 0 minutter periode angis for hver forbindelse.
Det følgende er en beskrivelse av en test in vivo som supplerer de ovenfor beskrevne tester, og som kan anvendes for å bestemme om en test-forbindelse er aktiv og, i tillegg, om test-forbindelsen oppviser selektivitet for blæren uten noen kardiovaskulære virkninger av betydning efter oral administrering. Forbindelsen er aktiv og selektiv ved denne testen i doser på 0,1, 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg kroppsvekt.
Wistar-hannrotter (400-500 g) ble anestetisert med 50 mg/kg Nembutal, i.p. På hver rotte ble buken og foran og bak på halsen barbert, og povidon-jod ble påført på huden. For karotid kateterisering ble venstre karotid-arterie eksponert ved hjelp av et lite ventralt cervicalt snitt. Det eksponerte område ble skyllet med en 2% lidokain HCl-oppløsning for å relaksere arterien. Kateteret, fylt med 0,9% saltvann, ble ført ca. 2,4 cm inn i arterien, slik at tuppen hvilte i aorta-buen. Den andre enden av kateteret ble ført på utsiden ved nakkegropen, fylt med heparin (1000 enheter/ ml) og varmeforseglet. For blære-kateterisering ble blæren eksponert ved et midtlinje-snitt i buken. En trokar ble ført gjennom bukmuskelen ca. 1 cm fra den øvre ende av snittet, og derefter ført subkutant for å komme ut gjennom huden på baksiden av nakken. Et kateter fylt med saltvann ble ført gjennom trokaret. En liten åpning i blærehodet ble laget med et Accu-Temp kauteringsinstrument. Kateteret ble plassert inn i blæren og festet med en 4-0 silke-ligatur. Kateteret ble spylt med saltvann, og åpning notert. Den utvendige enden av kateteret ble varme-forseglet for å hindre urin-lekkasje. Bukmuskelen og huden ble sydd. Begge katetere ble tredd gjennom en rustfritt stål forankringsknapp (Instech) som derefter ble sydd til den subkutane muskel ved det punkt hvor den kom ut. Huden ble sydd igjen over knappen. Dyrene fikk våkne efter bedøvelsen.
24-48 timer efter operasjonen ble hver rotte plassert i et metabolisme bur og via forankringsknappen forbundet med et Instech elastisk tjor og svinge-system for å beskytte kateterne for skade og for å gi dyrene fri bevegelse i buret. Karotid-kateteret ble forbundet med en Gould P2 3XL trykktransduser for blodtrykk-måling. Blære-kateteret ble forbundet med en pumpe for saltvann-infusjon og til en trykk-transduser ved hjelp av PE50 slanger og en 4-veis stoppekran. En topp-belastnings-vekt med en oppsamlingsskål ble plassert under buret for måling av urin-produksjon.
Rottene ble veiet, simulert oralt dosert (dose-nål innført, men ingen væske tilført), og transvesical saltvanns-infusjon (0,18 ml/min) ble begynt og fortsatt gjennom hele forsøket. Variasjoner i blodtrykk, hjertetakt, intravesicalt trykk og urin-produksjon ble nedtegnet enten med en Grass polygraf eller et Gould TA4000 registreringssystem. Dyrene fikk ekvilibreres inntil vannlatings-mønsteret var konsistent (ca. 45~-90 min.). Derefter ble et grunnnivå for hver forsøksparameter nedtegnet, og rottene ble administrert oralt med den passende dose av forbindelsen (i en 75% PEG 400 - saltvanns-bærer) i konsentrasjoner slik at volumet var 1 ml/ kg kroppsvekt. Virkningen av forbindelsene på forsøks-parametrene ble fulgt i 5 timer efter administrering.
Forsøksresultater både for intervallet mellom kontraksjonene og for hjertetakten ble uttrykt som gjennomsnitt ± S.E.M.
(Standard Error of Measures) % endring fra grunn-nivået, idet hvert dyr tjente som sin egen kontroll. Middels arterielt trykk er uttrykt som gjennomsnittlig ± S.E.M. mm Hg endring fra grunnnivå.
Det skal videre bemerkes at forbindelsen også oppviser aktivitet og selektivitet når den testes in vivo på en hundemodell.
Veltrenede, bevisste hunn-beagles kateteriseres med et sterilt "foley" kateter og tømmes for gjenværende urin. Under anvendelse av en fire-veis stoppekfan blir kateteret bundet til en Grass modell trykk-transduser, og blæretrykket nedtegnet på
en dynograf. Beaglés-hundene implanteres kirurgisk med kronisk innlagte halspulsåre-katetere. Når de forbindes med trykk-transdusere og en skriver, gir halspulsåre-kateteret anledning til samtidig overvåkning av blodtrykk og hjertetakt sammen med blæretrykket oppnådd fra det spisst innlagte "foley" blære-kateter.
Efter en 15 minutters ekvilibreringsperiode blir sterilt saltvann infusert inn i blæren via den fire-rveis stoppekranen i 30 ml injeksjoner inntil en vedvarende økning i blæretrykket (10-12 mm Hg) observeres. Dette følges av en rekke mindre (10-15 ml) infusjoner, inntil spontan blæresammentrekning begynner. Totalt infusjons-volum er i et område fra ca. 100 ml til 200 ml, avhengig av det individuelle dyr. Samtidig oppnås basis-linje systolisk og diastolisk blodtrykk så vel som hjerte-takt. En kontrollperiode med kontinuerlige blære-sammentrekninger nedtegnes i 3 0 til 60 minutter for å etablere en basislinjemåling av intervallet mellom kontraksjonene (interkontraksjonsintervall, sekunder) og for å beregne antall blære-kontraksjoner pr. time.
Test-forbindelsen gis derefter oralt i en suspensjon av vandig suspenderings-bærer. Blo~dtrykket måles kontinuerlig, mens hjertetakt-målinger bestemmes hvert 15. minutt de første to timer efter dosering, og hvert 30. minutt tredje og'fjerde time. Blæretrykk og interkontraksjonsintervaller følges fire timer efter oral dosering.
Hver hund får minst en ukes rekonvalesens mellom forsøkene. Bare rolige og samarbeidsvillige hunder velges for trening og akklimatisering til lett tvang og blærekateterisering. Ingen dyr som viste stress eller ubehag som et resultat av metodene ble anvendt i denne modellen.
Forbindelsen var aktiv og selektiv ved denne testen når den ble administrert i en dose på 3 mg/kg.
Oppfinnelsen skal nu illustreres av det følgende eksempel, hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) temperaturer er angitt i grader Celsius (°C);
alle operasjoner ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, dvs. en temperatur i området 18-25°; (ii) smeltepunkter er ukorrigerte og (d) angir dekomponering;
de angitte smeltepunkter er de som er oppnådd for materialet fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan resultere i isolering av materialer med forskjellig smeltepunkt ved noen fremstillinger; (iii) alle sluttprodukter var i det vesentlige rene ved TLC og hadde tilfredsstillende kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra og mikroanalytiske data; (iv) utbytter er angitt bare som illustrasjon; (v) kjemiske symboler har de vanlige betydningene; og de følgende forkortelser er også benyttet; sm.p. (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), mmol (millimol) g (gram), mg (milligram),
min. (minutter), og
(vi) NMR-data er i form av delta-verdier angitt i deler pr.
million (ppm) i forhold til trimetylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 3 00 MHz under anvendelse av d6-dimetyl-sulfoksyd som oppløsningsmiddel; konvensjonelle forkortelser anvendes for signalform. (vii) masse-spektra (MS) ble kjørt med en elektronenergi på 70 elektronvolt i kjemisk ioniserings-modus som anvender direkte eksponering, bare grunnmassen angis.
Eksempel 1
9-( 3- cyanofenvl)- 3, 4, 6, 7, 9, 10- heksahydro- l, 8-( 2H. 5H) akridindion
En omrørt blanding av 3-cyanobenzaldehyd (1,48 g) , 1,3-cykloheksandion (2,53 g) og ammoniumacetat (1,24 g) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Blandingen ble hellet i vann, og det gule, faste stoffet oppsamlet og tørret under vakuum for å gi tittel-akridindionet (3,22 g); sm.p. 285-288°C;
NMR: 1,80-1,93 (m, 4) 2,19-2,22 (m, 4) 2,50-2,54 (m,4) 4,91 (s, 1) 7,37-7,42 (m,l) 7,48-7,54 (m,3) 9,55 (s,l);
MS: m/z=319 (M+l).
Analyse for C20<H>18<N>2<O>2<:>
Beregnet: C 75,44; H 5,71; N 8,80
Funnet: C 75,27; H 5,66; N 8,77.
Eksempel 2
9-( 3- cyanofenyl)- 3, 4, 6, 7, 9, 10- heksahydro- l, 8-( 2H, 5H)- akridindion
Til en omrørt blanding av 3-amino-2-cykloheksen-l-on (4,45 g) og 25 ml etanol ble satt 32 ml IN HC1, fulgt av 3-cyanobenzaldehyd (2,62 g), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert, vasket godt med vann og derefter etanol. Efter tørring ved 50°C/0,2 torr ble tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult, fast stoff (3,89 g), sm.p. 303-7°C, dek.
MS (CI, CH4) : 319 (M+l).
Analyse for C20<H>18<N>2<O>2<:>
Beregnet: C 75,44; H 5,71; N 8,80
Funnet: C 75,42; H 5,70; N 8,66.
NMR-spektra var identiske med de for produktet i Eksempel 1.
Eksempel 3
9- f 3- cvanofenyl)- 3, 4, 6, 7, 9, 10- heksahydro- l. 8-( 2H, 5H)- akridindion
En omrørt oppløsning av tionylklorid (2,86 g) i 24 ml metylenklorid ble under nitrogen avkjølt i et -10°C bad og behandlet med en oppløsning av pyridin (1,90 g) i 12 ml metylenklorid som en langsom strøm. En oppløsning av 3-cyanobenzaldehyd (2,62 g) i 10 ml metylenklorid ble derefter tilsatt i langsom strøm, og blandingen ble omrørt i badet ved -10°C til 0°C i 1 time. 3-amino-2-cykloheksen-l-on (6,67 g) ble derefter tilsatt i én porsjon og ble vasket inn med 10 ml metylenklorid. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur natten over ble metylenklorid-oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og det resulterende oransje, faste stoff ble utgnidd med vann. Det faste stoff ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket godt med vann og derefter etanol, og ble derefter tørret i vakuum ved 60°C/0,2 torr, for å gi tittelforbindelsen (3,86 g) som et blekgult, fast stoff; sm.p. 3 02-5°C, dek.
MS (CI, CHJ : 319 (M+l). NMR-spekteret var identisk med det for produktet i Eksempel 1.
Eksempel 4
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse på mennesker:
(b) Kapsel
Forbindelsen 10,0
Mannitol, USP 488,5 Croscarmellose-natrium 15,0 Magnesiumstearat 1,5
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle metoder velkjent innen farmasøytisk teknikk. Tablettene kan være enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, f.eks. for å gi et belegg av celluloseacetat-ftalat.
Claims (5)
1. Akridinforbindelse,
karakterisert ved at den er 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridindion eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, særlig den frie forbindelse.
2. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
3. Akreidinforbindelse for anvendelse som et medikament, karakterisert ved at den er forbindelsen ifølge krav 1.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av urinær inkontinens.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for hemning av blære-sammentrekning.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919122305A GB9122305D0 (en) | 1991-10-21 | 1991-10-21 | Therapeutic agents |
GB929213538A GB9213538D0 (en) | 1992-06-25 | 1992-06-25 | Therapeutic agent |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO924066D0 NO924066D0 (no) | 1992-10-20 |
NO924066L NO924066L (no) | 1993-04-22 |
NO178696B true NO178696B (no) | 1996-02-05 |
NO178696C NO178696C (no) | 1996-05-15 |
Family
ID=26299722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO924066A NO178696C (no) | 1991-10-21 | 1992-10-20 | Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5258390A (no) |
EP (1) | EP0539153B1 (no) |
JP (1) | JP3157924B2 (no) |
KR (1) | KR930007907A (no) |
AT (1) | ATE152103T1 (no) |
AU (1) | AU659500B2 (no) |
CA (1) | CA2080950A1 (no) |
CZ (1) | CZ317592A3 (no) |
DE (2) | DE69223736T2 (no) |
FI (1) | FI924744A (no) |
GB (1) | GB9220570D0 (no) |
HU (1) | HUT65626A (no) |
IL (1) | IL103478A0 (no) |
MY (1) | MY106661A (no) |
NO (1) | NO178696C (no) |
NZ (1) | NZ244822A (no) |
PL (1) | PL169716B1 (no) |
TW (1) | TW223061B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9214120D0 (en) * | 1991-07-25 | 1992-08-12 | Ici Plc | Therapeutic amides |
JP3285963B2 (ja) * | 1991-10-21 | 2002-05-27 | インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー | 治療剤 |
US5455253A (en) * | 1992-10-20 | 1995-10-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
GB9318935D0 (en) * | 1992-10-20 | 1993-10-27 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
GB9310069D0 (en) * | 1993-05-17 | 1993-06-30 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9407432D0 (en) * | 1994-04-14 | 1994-06-08 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivative |
ATE259232T1 (de) | 1995-03-03 | 2004-02-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Verwendung von dextromethorphan oder dextrorphan zur behandlung der harninkontinenz |
GB9707695D0 (en) * | 1996-08-07 | 1997-06-04 | Hoffmann La Roche | Tricyclic dione derivatives |
US7030096B1 (en) * | 1997-02-13 | 2006-04-18 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of enhancing relaxation of penile smooth muscle by introduction of DNA encoding maxi-K potassium channel protein |
US6191140B1 (en) * | 1998-10-28 | 2001-02-20 | Abbott Laboratories | Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use |
US6642222B2 (en) | 1998-10-28 | 2003-11-04 | Abbott Laboratories | Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use |
WO2000024741A2 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Abbott Laboratories | Dihydropyridine compounds and their use as potassium channel openers |
US6518279B2 (en) | 1999-03-04 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers |
US6348486B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
US20020183395A1 (en) | 2001-04-04 | 2002-12-05 | Wyeth | Methods for treating hyperactive gastric motility |
EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
EP1896112A4 (en) | 2005-06-07 | 2011-04-27 | A M S Res Corp | INJECTION GUIDANCE SYSTEM AND METHOD |
JP2009526079A (ja) | 2006-02-10 | 2009-07-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | カリウムチャンネル開放物質としての新規な三環式ジヒドロピラジン |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3454577A (en) * | 1965-11-09 | 1969-07-08 | Hoffmann La Roche | 4-(1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydro - 1,8 - dioxo-9-acridanyl) - benzenesulfonamide and derivatives |
DE2003148A1 (de) * | 1970-01-24 | 1971-07-29 | Bayer Ag | Neue 1,4-Dihydropyridinderivate |
DE2018738A1 (en) * | 1970-04-18 | 1971-10-28 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi |
US4021434A (en) * | 1972-01-22 | 1977-05-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate |
DE2242106A1 (de) * | 1972-08-26 | 1974-03-21 | Agfa Gevaert Ag | Lichtempfindliches photographisches material |
DE2718130C2 (de) * | 1977-04-23 | 1979-05-17 | Du Pont De Nemours (Deutschland) Gmbh, 4000 Duesseldorf | lichtempfindliches Aufzeichnungsmaterial |
US4546186A (en) * | 1983-12-14 | 1985-10-08 | American Home Products Corporation | 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-thiazolyl)-3-quinoline carboxylic acid 2-methyl(phenylmethyl)amino ethyl ester and pharmaceutically acceptable salts |
-
1992
- 1992-09-30 GB GB929220570A patent/GB9220570D0/en active Pending
- 1992-10-20 CA CA002080950A patent/CA2080950A1/en not_active Abandoned
- 1992-10-20 PL PL92296229A patent/PL169716B1/pl unknown
- 1992-10-20 DE DE69223736T patent/DE69223736T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-20 JP JP28186292A patent/JP3157924B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-20 HU HU9203288A patent/HUT65626A/hu unknown
- 1992-10-20 AT AT92309566T patent/ATE152103T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-10-20 FI FI924744A patent/FI924744A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-20 AU AU27139/92A patent/AU659500B2/en not_active Ceased
- 1992-10-20 TW TW081108329A patent/TW223061B/zh active
- 1992-10-20 KR KR1019920019226A patent/KR930007907A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-10-20 US US07/963,798 patent/US5258390A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 DE DE69219271T patent/DE69219271T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-20 CZ CS923175A patent/CZ317592A3/cs unknown
- 1992-10-20 NZ NZ244822A patent/NZ244822A/en unknown
- 1992-10-20 MY MYPI92001895A patent/MY106661A/en unknown
- 1992-10-20 NO NO924066A patent/NO178696C/no unknown
- 1992-10-20 EP EP92309566A patent/EP0539153B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-20 IL IL92103478A patent/IL103478A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2080950A1 (en) | 1993-04-22 |
NO924066L (no) | 1993-04-22 |
JPH05201986A (ja) | 1993-08-10 |
PL296229A1 (en) | 1993-10-04 |
ATE152103T1 (de) | 1997-05-15 |
NO178696C (no) | 1996-05-15 |
PL169716B1 (pl) | 1996-08-30 |
JP3157924B2 (ja) | 2001-04-23 |
HU9203288D0 (en) | 1992-12-28 |
FI924744A0 (fi) | 1992-10-20 |
DE69219271D1 (de) | 1997-05-28 |
AU2713992A (en) | 1993-04-22 |
FI924744A (fi) | 1993-04-22 |
DE69219271T2 (de) | 1997-08-07 |
AU659500B2 (en) | 1995-05-18 |
EP0539153A1 (en) | 1993-04-28 |
NO924066D0 (no) | 1992-10-20 |
CZ317592A3 (en) | 1993-05-12 |
US5258390A (en) | 1993-11-02 |
IL103478A0 (en) | 1993-03-15 |
HUT65626A (en) | 1994-07-28 |
KR930007907A (ko) | 1993-05-20 |
NZ244822A (en) | 1994-10-26 |
GB9220570D0 (en) | 1992-11-11 |
DE69223736D1 (de) | 1998-02-05 |
MY106661A (en) | 1995-07-31 |
EP0539153B1 (en) | 1997-04-23 |
TW223061B (en) | 1994-05-01 |
DE69223736T2 (de) | 1998-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178696B (no) | Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne | |
CN104703964B (zh) | 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途 | |
AU779096B2 (en) | N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy)pyridine-1-oxide-3- carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance | |
WO2004041276A1 (ja) | 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤 | |
US5340819A (en) | Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione | |
ITMI971864A1 (it) | Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell'anello fenilico | |
TW200400186A (en) | (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-[2-tetrahydrofuryl-carbonyl]-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof , pharmaceutical composition containing the same , and intermediate therefor | |
JP2010521516A (ja) | 疼痛および過敏性腸症候群の治療におけるキノリン誘導体の使用 | |
PT665834E (pt) | Derivados de quinolona e de acridinona para o tratamento da incontinencia urinaria | |
CN109879840B (zh) | 4-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途 | |
RU2079492C1 (ru) | Производное 1,8-акридиндиона, фармацевтическая композиция для релаксации мочевого пузыря, вещество, релаксирующее мочевой пузырь, способы получения (варианты) | |
CN118146176A (zh) | G蛋白偶联受体gpr133/adgrd1激动剂、制备方法及其应用 | |
KR20040106345A (ko) | 트로폴론 유도체를 사용한 경구투여용 빈뇨ㆍ요실금의치료제 또는 예방제 혹은 경구투여용 수면도입제 | |
JPH03112964A (ja) | 環状アミノ置換スチレン誘導体および前記化合物を有効成分とする強心剤 | |
PL171991B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych amidów | |
WO2011103126A1 (en) | Treatment of metabolic syndrome with piperidine amides | |
PT100223B (pt) | Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1 |