NO178696B - Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne - Google Patents

Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne Download PDF

Info

Publication number
NO178696B
NO178696B NO924066A NO924066A NO178696B NO 178696 B NO178696 B NO 178696B NO 924066 A NO924066 A NO 924066A NO 924066 A NO924066 A NO 924066A NO 178696 B NO178696 B NO 178696B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
bladder
dose
catheter
minutes
Prior art date
Application number
NO924066A
Other languages
English (en)
Other versions
NO924066L (no
NO178696C (no
NO924066D0 (no
Inventor
Cyrus John Ohnmacht
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919122305A external-priority patent/GB9122305D0/en
Priority claimed from GB929213538A external-priority patent/GB9213538D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO924066D0 publication Critical patent/NO924066D0/no
Publication of NO924066L publication Critical patent/NO924066L/no
Publication of NO178696B publication Critical patent/NO178696B/no
Publication of NO178696C publication Critical patent/NO178696C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny forbindelse som er nyttig som celle-kaliumkanal-åpner hos pattedyr, så som mennesker. Mer spesielt angår oppfinnelsen den spesifikke forbindelsen 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)akridindion (vist som formel I på formelsiden på slutten av beskrivelsen, og i det følgende henvist til som "forbindelsen"), dens anvendelse for behandling av urinær inkontinens hos pattedyr (innbefattet mennesket) og farmasøytiske preparater som inneholder den.
DE 2003148 beskriver en gruppe 1,4-dihydropyridin-derivater som angis å oppvise et bredt og flersidig farmakologisk virknings-spektrum. Hoved-virkningene som angis for forbindelsene omfatter sterkt muskulær-spasmolytiske virkninger som vises i den glatte muskulatur i fordøyelseskanalen, urinveiene og luftveiene.
Andre vesentlige virkninger angis å være på hjertet (en "hjerte-avlastende" virkning) og for reduksjon av blodtrykket hos normotoniske og hypertoniske dyr, slik at de kan anvendes som antihypertensive midler.
Det er nu funnet en ny forbindelse som uventet kan avslappe glattmuskel-vev i blæren. Denne forbindelsen har videre uventede egenskaper ved at den kan virke selektivt på blæren uten på samme tid å påvirke det kardiovaskulære system i særlig grad, som vist ved hjertetakt- og blodtrykksmålinger. Forbindelsen kan således fordelaktig anvendes for å behandle urinær inkontinens hos pasienter, så som de eldre, hvor kardiovaskulære virkninger, så som hypotensiv virkning, er spesielt uønsket.
Som angitt ovenfor tilveiebringer oppfinnelsen forbindelsen 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)akridindion.
Oppfinnelsen omfatter også syreaddisjonssalter av ovenstående forbindelse fremstilt med tilstrekkelig sterke syrer til å gi et fysiologisk godtagbart anion.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat som omfatter 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridindion og et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av urinær inkontinens uten i særlig eller betydelig grad å påvirke blodtrykk eller hjertetakt, som omfatter administrering til et pattedyr- som trenger slik behandling, en effektiv mengde av forbindelsen 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridindion.
Forbindelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter som er
kjent innen kjemien for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av denne er illustrert i det følgende. Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de nødvendige utgangsmaterialer for fremgangsmåtene så som de som er beskrevet i det følgende, fremstilles ved fremgangsmåter som er valgt fra standard organisk kjemiske metoder, metoder som er analoge med syntese av kjente, strukturelt lignende forbindelser, eller metoder som er analoge med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte eller fremgangsmåten beskrevet i eksempelet. En slik fremgangsmåte kan generelt utføres (a) ved å omsette et benzaldehyd med formel II eller et acetal eller hemiacetal derav, med ammoniakk eller et ammoniumsalt (så som ammoniumacetat) og 1,3-cykloheksandion. Syntesen kan utføres som angitt av Abou-Gharbia i Heterocycles, 24. (5) , 1347-1353 (1986), ved å anvende 3-cyanobenzaldehyd istedenfor det heterocykliske aldehydet anvendt der. Egnede reaksjons-betingelser er også angitt av Antaki i J. Chem. Soc, 4877
(1963) og Ranz et al i US 3.901.710.
(b) ved å omsette en forbindelse med formel III med et til-svarende benzaldehyd med formel II eller et acetal eller hemiacetal derav, eller et reaktivt derivat derav. Omsetningen kan utføres som angitt av Chaaban et al. i
J. Chem. Soc. Perkin I, 1593 (1978) eller av Eynde et al, Tetrahedron, Vol. 48, No. 7, s. 1263-1268, 1992.
Omsetning (a) utføres hensiktsmessig ved en temperatur i området fra 0 til 100"C, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, f.eks. i området fra 3 5 til 90"C. Egnede oppløsningsmidler for omsetningen omfatter alkoholer, f.eks. metanol eller etanol og karboksylsyrer, f.eks. eddiksyre. Ammoniakken kan, om ønsket, anvendes i form av ammoniumhydroksyd.
Når benzaldehyd eller et acetal eller hemiacetal derav anvendes i omsetning (b), utføres omsetningen hensiktsmessig i nærvær av en syrekatalysator, f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Reaksjonstemperaturen er hensiktsmessig i området fra 0 til 100"C, fortrinnsvis fra 25
til 40°C. Egnede oppløsningsmidler for omsetningen omfatter alkoholer, f.eks. etanol.
Når et reaktivt derivat av benzaldehyd anvendes i omsetning (b), kan dette f.eks. være et N-(alfa-klorfenylmetyl)pyridinium-klorid. Benzaldehydet kan således behandles med tionylklorid og pyridin i nærvær av et halogenert hydrokarbon-oppløsningsmiddel, så som diklormetan, og det resulterende N-(alfa-klorfenylmetyl)-pyridiniumklorid kan derefter omsettes med forbindelsen med formel III.
Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de nødvendige utgangsmaterialer for de ovenfor beskrevne fremgangsmåter fremstilles ved metoder valgt fra standard organisk kjemiske teknikker, teknikker som er analoge med syntese av kjente, strukturelt lignende forbindelser, eller teknikker som er analoge med den ovenfor beskrevne fremgangsmåte eller fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene.
Når den anvendes for å behandle urinær inkontinens, administreres forbindelsen vanligvis som et passende farmasøytisk preparat som omfatter forbindelsen sammen med et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel, idet preparatet tilpasses den spesielle administreringsvei som velges. Oral administrering foretrekkes. Slike preparater utgjør et trekk ved oppfinnelsen. De kan oppnås ved å anvende konvensjonelle metoder, tilsetningsmidler og bindemidler, og kan være i en rekke doseformer. F.eks. kan de være i form av tabletter, kapsler, opp-løsninger eller suspensjoner for oral administrering.
Behandling ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan være helbredende eller terapeutisk ved administrering av en forbindelse ved begynnelse eller efter utvikling av urinær inkontinens hos en pasient. Behandling kan også være profylaktisk eller prospektiv ved å administrere forbindelsen når det forventes at urinær inkontinens vil utvikles, f.eks. hos en pasient som har lidd av inkontinens tidligere.
I henhold til et annet aspekt ved oppfinnelsen anvendes 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)akridindion eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av urinær inkontinens.
Det er kjent at blærevev kan irriteres og at urinær inkontinens kan forårsakes av ukontrollerte eller ustabile blære-kontraksjoner. Det er videre kjent at ved å bevirke åpning av kaliumkanaler, kan kaliumkanal-åpnende forbindelser virke ved å avslappe glatt muskel. Selv om man ikke ønsker å være bundet av en teori, antas det følgelig at forbindelsen ifølge oppfinnelsen virker ved å åpne kaliumkanaler i blæreceller og derved avslappe glattmuskel-vev i blæren, og således forhindre eller forbedre ukontrollerte blæresammentrekninger som kan forårsake urinær inkontinens.
Dosen av forbindelsen som administreres vil nødvendigvis varieres i henhold til prinsipper velkjent innen teknikken, idet man tar i betraktning administreringsvei, alvorlighetsgraden av inkontinens-tilstanden, og størrelse og alder til pasienten. Generelt vil en forbindelse med formel I administreres til et varmblodig dyr (så som et menneske) slik at en effektiv dose mottas, vanligvis en daglig dose på over 0,005, f.eks. i området ca. 0,01 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt. Fortrinnsvis administeres forbindelsen oralt i dette doseområdet. Det er funnet at forbindelsen er aktiv og selektiv hos rotter når den administreres oralt i en dose på 0,1, 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg. Forbindelsen er også funnet å være aktiv hos hunder når den doseres oralt i en dose på 3 mg/kg. Det vil forstås at det nøyaktige doseområde som forbindelsen skal doseres i for å oppnå en selektiv effekt vil avhenge av den spesielle art som skal behandles. Dette doseområdet kan bestemmes ved konvensjonelle metoder. Generelt forventes at en selektiv effekt vil oppnås når forbindelsen doseres oralt i 3 mg/kg eller mindre, f.eks. 1 mg/kg eller mindre. I noen tilfeller kan en selektiv effekt oppnås ved 0,3 mg/kg eller lavere, så som ved 0,1 mg/kg eller lavere.
Det vil være klart for fagfolk på området at en forbindelse med formel I kan administreres sammen med andre terapeutiske eller profylaktiske midler og/eller medikamenter som ikke er medisinsk inkompatible med den. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviser ingen indikasjon på uheldige bivirkninger hos laboratoriedyr ved mange ganger den minimale effektive dose.
Virkningene til forbindelsen med formel I som glatt-muskel-avslappende middel som er nyttige som terapeutisk middel for behandling av urinær inkontinens kan vises ved anvendelse av passende in vitro tester, så som den som er beskrevet i det følgende. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviser en IC50 på 4,2 ± 0,4 mikromolar i testen. "IC50" er en velkjent betegnelse og betyr den konsentrasjon av testforbindelsen som forårsaker en 50% reduksjon av in vitro kontraksjon av blærevevet beskrevet i den følgende undersøkelse.
Albino Hartley hann-marsvin (450-500 g) avlives ved at nakken blir brukket. Den lavere del av bukhulen åpnes, og urinblæren lokaliseres. Når den er funnet renses den for omgivende bindevev og fettvev. De to bekken-nerver på ventral-overflaten av blæren skjæres vekk, og blæren fjernes derefter ovenfor inngangen av urinrørene. Blæren vaskes i Krebs-Henseleit buffer-oppløsning (sammensetning (mM): NaCl 118,0, KC1 4,7, MgS04 1,2, KH2P04 1,2, CaCl2 2,5, NaHC03 25 og D-glukose 11,1) og plasseres derefter på buffer-gjennomtrukket gas i en petriskål. Toppen av blæren skjæres av og kastes.
Et midt-ventralt langsgående snitt gjøres med saks, og blæren legges flatt på gas-stykket. Strimler skjæres fra topp-kanten, og den nederste kanten og kastes. Den gjenværende detrusor midt-seksjon kuttes i to tversgående (horisontale) strimler, med en omtrentlig bredde på 2,0 mm. Disse to strimlene deles i to ved midt-dorsal-seksjonen, og gir således fire strimler med til-svarende dimensjoner. Hver strimmel inneholder således både dorsale og ventrale deler av blæren.
Hver strimmel bindes i en ende direkte til en glass-støtte-stav og et stykke av 4-0 sort tvunnet silke-sutur bindes til den andre enden. Glass-stavene festes i 20 ml vevbad og suturen forbindes med en kraft-forskyvnings-transduser (Grass modell FT03).
Vevene bades i Krebs-Henseleit buffer-oppløsning. Bad-oppløsningen oppvarmes til 37°C og tilføres gass med 5% C02 og 95% 02 med kraftig bobling. Oppløsningen bør ha en pH-verdi nær 7,4.
Transduserne forbindes med en polygraf (Grass modell 7E) med grenseflate mot et "Modular Instrument Micro 5000" signal-behandlingssystem og "Biowindow Data Acquisition Software" (kjørt under "Microsoft OS/2 med en IBM-kompatibel PC).
Polygrafen kalibreres ved 5mV/cm og kalibreringen undersøkes på linearitet med vekter på 5 og 0,5 gram.
Vevet inkuberes i bufferen i 15 minutter uten forbelastnings-spenning, og derefter 3 0 minutter med spenning påført. Forbelastnings-spenningen påført er 2 gram som settes ned til ca. 1 gram. Vevet vaskes med 15 minutters mellomrom, med spenning regulert til 2 gram like før vasking. Efter denne 4 5 minutters ekvilibreringsperioden, tilsettes en grunn-dose på 15 mM KCl (total konsentrasjon i badet). Vevet vaskes efter 10 minutter og vaskes to ganger til med 15 minutters mellomrom idet spenningen reguleres til 2 gram før hver vasking.
Når vevet relakseres til en stabil tilstand efter den siste vasking, tilsettes igjen 15 mM KCl. Når vevet når en stabil tilstand, oppnås basislinje-data på "Biowindows Data Acquisition System". Dette gjøres ved å ta gjennomsnitt av 5 minutter med data, med prøver ved 32 Hz. Når basislinjen er oppnådd, tilsettes forsøksforbindelsene på kumulativ måte i halv log enhet økninger. Kontakttiden for hver dose er 10 minutter idet de siste 5 minutter er den perioden hvor dose-respons-data oppnås. Hvis 3 0 /nM av test-forbindelsen ikke stanser detrusor mekanisk aktivitet, tilsettes 3 0 mM cromakalim for å gi maksimum respons. Virkningen av forbindelsene uttrykkes som % av maksimum relaksering av agonist-fremkalt spenning.
Det vil videre forstås av fagfolk innen området at effekti-viteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan demonstreres ved standard-forsøk in vivo. Det følgende er en beskrivelse av en slik standard test som anvendes for å bedømme glatt-muskel-relakseringsevne til test-forbindelsene.
Wistar hannrotter som veier 450-550 gram bedøves med 20 mg/kg, intraperitonealt (i.p.) Nembutal og 8 0 mg/kg i.p. Ketamin. Luft-røret kanyleres for å hindre luftveis-obstruksjon. Kropps-temperaturen holdes ved hjelp av en varmepute. Arterielt blodtrykk og hjertetakt måles med en trykk-transduser forbundet med et polyetylenrør (PE 50) som er blitt innført i den høyre karotid-arterien. Den høyre halsvenen kanyleres for legemiddel-administrering. Urinblæren eksponeres ved et midtlinje-snitt i buken og tømmes for urin ved påføring av et lett manuelt trykk. Et kateter (PE 50) innføres gjennom toppen av blærehodet ca. 3-4 mm inn i dens hulrom, og bindes med sutur (4-0 silke) for å hindre lekkasje. Blære-kateteret forbindes med en trykktransduser for måling av blæretrykk. Blæren plasseres derefter tilbake i bukhulen, og snittet syes igjen, bortsett fra der hvor kateteret stikker ut av hulen. Blæren får ekvilibreres i ca. 15 minutter. Efter ekvilibreringsperioden, infuseres rottene med saltvann direkte inn i blæren med en hastighet på 0,05 ml/min. i hele tiden av forsøket. Blæretrykket overvåkes derefter for begynnelse av blære-kontraksjoner. Når kontraksjonene begynner, får dyret stabilisere kontraksjons-mønsteret ca. 30 til 45 minutter før administrering av legemidlet.
Test-forbindelsen gis intravenøst og avslutnings-dose er
3 mg/kg. Referanse-midlet cromakalim (SmithKline-Beecham) er bedømt i denne modellen og administrert intravenøst i doseområdet 0,05 til 0,5 mg/kg.
Det ovenstående in vivo forsøk muliggjør måling av både blodtrykk og cystometrisk aktivitet til forbindelsene. Blodtrykket måles umiddelbart efter legemiddel-injeksjonen og 5, 15 og 3 0 minutter senere. Vannlatings-kontraksjoner fremkalles ved langsom, kontinuerlig infusjon av saltvann direkte inn i blæren. Gjennomsnittlig endring (i sekunder fra kontrollen) i varigheten av interkontraksjons-intervallet (tiden mellom kontraksjonene) over en ca. 2 0 minutter periode angis for hver forbindelse.
Det følgende er en beskrivelse av en test in vivo som supplerer de ovenfor beskrevne tester, og som kan anvendes for å bestemme om en test-forbindelse er aktiv og, i tillegg, om test-forbindelsen oppviser selektivitet for blæren uten noen kardiovaskulære virkninger av betydning efter oral administrering. Forbindelsen er aktiv og selektiv ved denne testen i doser på 0,1, 0,3, 1,0 og 3,0 mg/kg kroppsvekt.
Wistar-hannrotter (400-500 g) ble anestetisert med 50 mg/kg Nembutal, i.p. På hver rotte ble buken og foran og bak på halsen barbert, og povidon-jod ble påført på huden. For karotid kateterisering ble venstre karotid-arterie eksponert ved hjelp av et lite ventralt cervicalt snitt. Det eksponerte område ble skyllet med en 2% lidokain HCl-oppløsning for å relaksere arterien. Kateteret, fylt med 0,9% saltvann, ble ført ca. 2,4 cm inn i arterien, slik at tuppen hvilte i aorta-buen. Den andre enden av kateteret ble ført på utsiden ved nakkegropen, fylt med heparin (1000 enheter/ ml) og varmeforseglet. For blære-kateterisering ble blæren eksponert ved et midtlinje-snitt i buken. En trokar ble ført gjennom bukmuskelen ca. 1 cm fra den øvre ende av snittet, og derefter ført subkutant for å komme ut gjennom huden på baksiden av nakken. Et kateter fylt med saltvann ble ført gjennom trokaret. En liten åpning i blærehodet ble laget med et Accu-Temp kauteringsinstrument. Kateteret ble plassert inn i blæren og festet med en 4-0 silke-ligatur. Kateteret ble spylt med saltvann, og åpning notert. Den utvendige enden av kateteret ble varme-forseglet for å hindre urin-lekkasje. Bukmuskelen og huden ble sydd. Begge katetere ble tredd gjennom en rustfritt stål forankringsknapp (Instech) som derefter ble sydd til den subkutane muskel ved det punkt hvor den kom ut. Huden ble sydd igjen over knappen. Dyrene fikk våkne efter bedøvelsen.
24-48 timer efter operasjonen ble hver rotte plassert i et metabolisme bur og via forankringsknappen forbundet med et Instech elastisk tjor og svinge-system for å beskytte kateterne for skade og for å gi dyrene fri bevegelse i buret. Karotid-kateteret ble forbundet med en Gould P2 3XL trykktransduser for blodtrykk-måling. Blære-kateteret ble forbundet med en pumpe for saltvann-infusjon og til en trykk-transduser ved hjelp av PE50 slanger og en 4-veis stoppekran. En topp-belastnings-vekt med en oppsamlingsskål ble plassert under buret for måling av urin-produksjon.
Rottene ble veiet, simulert oralt dosert (dose-nål innført, men ingen væske tilført), og transvesical saltvanns-infusjon (0,18 ml/min) ble begynt og fortsatt gjennom hele forsøket. Variasjoner i blodtrykk, hjertetakt, intravesicalt trykk og urin-produksjon ble nedtegnet enten med en Grass polygraf eller et Gould TA4000 registreringssystem. Dyrene fikk ekvilibreres inntil vannlatings-mønsteret var konsistent (ca. 45~-90 min.). Derefter ble et grunnnivå for hver forsøksparameter nedtegnet, og rottene ble administrert oralt med den passende dose av forbindelsen (i en 75% PEG 400 - saltvanns-bærer) i konsentrasjoner slik at volumet var 1 ml/ kg kroppsvekt. Virkningen av forbindelsene på forsøks-parametrene ble fulgt i 5 timer efter administrering.
Forsøksresultater både for intervallet mellom kontraksjonene og for hjertetakten ble uttrykt som gjennomsnitt ± S.E.M.
(Standard Error of Measures) % endring fra grunn-nivået, idet hvert dyr tjente som sin egen kontroll. Middels arterielt trykk er uttrykt som gjennomsnittlig ± S.E.M. mm Hg endring fra grunnnivå.
Det skal videre bemerkes at forbindelsen også oppviser aktivitet og selektivitet når den testes in vivo på en hundemodell.
Veltrenede, bevisste hunn-beagles kateteriseres med et sterilt "foley" kateter og tømmes for gjenværende urin. Under anvendelse av en fire-veis stoppekfan blir kateteret bundet til en Grass modell trykk-transduser, og blæretrykket nedtegnet på
en dynograf. Beaglés-hundene implanteres kirurgisk med kronisk innlagte halspulsåre-katetere. Når de forbindes med trykk-transdusere og en skriver, gir halspulsåre-kateteret anledning til samtidig overvåkning av blodtrykk og hjertetakt sammen med blæretrykket oppnådd fra det spisst innlagte "foley" blære-kateter.
Efter en 15 minutters ekvilibreringsperiode blir sterilt saltvann infusert inn i blæren via den fire-rveis stoppekranen i 30 ml injeksjoner inntil en vedvarende økning i blæretrykket (10-12 mm Hg) observeres. Dette følges av en rekke mindre (10-15 ml) infusjoner, inntil spontan blæresammentrekning begynner. Totalt infusjons-volum er i et område fra ca. 100 ml til 200 ml, avhengig av det individuelle dyr. Samtidig oppnås basis-linje systolisk og diastolisk blodtrykk så vel som hjerte-takt. En kontrollperiode med kontinuerlige blære-sammentrekninger nedtegnes i 3 0 til 60 minutter for å etablere en basislinjemåling av intervallet mellom kontraksjonene (interkontraksjonsintervall, sekunder) og for å beregne antall blære-kontraksjoner pr. time.
Test-forbindelsen gis derefter oralt i en suspensjon av vandig suspenderings-bærer. Blo~dtrykket måles kontinuerlig, mens hjertetakt-målinger bestemmes hvert 15. minutt de første to timer efter dosering, og hvert 30. minutt tredje og'fjerde time. Blæretrykk og interkontraksjonsintervaller følges fire timer efter oral dosering.
Hver hund får minst en ukes rekonvalesens mellom forsøkene. Bare rolige og samarbeidsvillige hunder velges for trening og akklimatisering til lett tvang og blærekateterisering. Ingen dyr som viste stress eller ubehag som et resultat av metodene ble anvendt i denne modellen.
Forbindelsen var aktiv og selektiv ved denne testen når den ble administrert i en dose på 3 mg/kg.
Oppfinnelsen skal nu illustreres av det følgende eksempel, hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) temperaturer er angitt i grader Celsius (°C); alle operasjoner ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, dvs. en temperatur i området 18-25°; (ii) smeltepunkter er ukorrigerte og (d) angir dekomponering; de angitte smeltepunkter er de som er oppnådd for materialet fremstilt som beskrevet; polymorfisme kan resultere i isolering av materialer med forskjellig smeltepunkt ved noen fremstillinger; (iii) alle sluttprodukter var i det vesentlige rene ved TLC og hadde tilfredsstillende kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra og mikroanalytiske data; (iv) utbytter er angitt bare som illustrasjon; (v) kjemiske symboler har de vanlige betydningene; og de følgende forkortelser er også benyttet; sm.p. (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), mmol (millimol) g (gram), mg (milligram),
min. (minutter), og
(vi) NMR-data er i form av delta-verdier angitt i deler pr. million (ppm) i forhold til trimetylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 3 00 MHz under anvendelse av d6-dimetyl-sulfoksyd som oppløsningsmiddel; konvensjonelle forkortelser anvendes for signalform. (vii) masse-spektra (MS) ble kjørt med en elektronenergi på 70 elektronvolt i kjemisk ioniserings-modus som anvender direkte eksponering, bare grunnmassen angis.
Eksempel 1
9-( 3- cyanofenvl)- 3, 4, 6, 7, 9, 10- heksahydro- l, 8-( 2H. 5H) akridindion
En omrørt blanding av 3-cyanobenzaldehyd (1,48 g) , 1,3-cykloheksandion (2,53 g) og ammoniumacetat (1,24 g) i etanol (20 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer. Blandingen ble hellet i vann, og det gule, faste stoffet oppsamlet og tørret under vakuum for å gi tittel-akridindionet (3,22 g); sm.p. 285-288°C;
NMR: 1,80-1,93 (m, 4) 2,19-2,22 (m, 4) 2,50-2,54 (m,4) 4,91 (s, 1) 7,37-7,42 (m,l) 7,48-7,54 (m,3) 9,55 (s,l);
MS: m/z=319 (M+l).
Analyse for C20<H>18<N>2<O>2<:>
Beregnet: C 75,44; H 5,71; N 8,80
Funnet: C 75,27; H 5,66; N 8,77.
Eksempel 2
9-( 3- cyanofenyl)- 3, 4, 6, 7, 9, 10- heksahydro- l, 8-( 2H, 5H)- akridindion
Til en omrørt blanding av 3-amino-2-cykloheksen-l-on (4,45 g) og 25 ml etanol ble satt 32 ml IN HC1, fulgt av 3-cyanobenzaldehyd (2,62 g), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert, vasket godt med vann og derefter etanol. Efter tørring ved 50°C/0,2 torr ble tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult, fast stoff (3,89 g), sm.p. 303-7°C, dek.
MS (CI, CH4) : 319 (M+l).
Analyse for C20<H>18<N>2<O>2<:>
Beregnet: C 75,44; H 5,71; N 8,80
Funnet: C 75,42; H 5,70; N 8,66.
NMR-spektra var identiske med de for produktet i Eksempel 1.
Eksempel 3
9- f 3- cvanofenyl)- 3, 4, 6, 7, 9, 10- heksahydro- l. 8-( 2H, 5H)- akridindion
En omrørt oppløsning av tionylklorid (2,86 g) i 24 ml metylenklorid ble under nitrogen avkjølt i et -10°C bad og behandlet med en oppløsning av pyridin (1,90 g) i 12 ml metylenklorid som en langsom strøm. En oppløsning av 3-cyanobenzaldehyd (2,62 g) i 10 ml metylenklorid ble derefter tilsatt i langsom strøm, og blandingen ble omrørt i badet ved -10°C til 0°C i 1 time. 3-amino-2-cykloheksen-l-on (6,67 g) ble derefter tilsatt i én porsjon og ble vasket inn med 10 ml metylenklorid. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur natten over ble metylenklorid-oppløsningsmidlet fjernet i vakuum, og det resulterende oransje, faste stoff ble utgnidd med vann. Det faste stoff ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket godt med vann og derefter etanol, og ble derefter tørret i vakuum ved 60°C/0,2 torr, for å gi tittelforbindelsen (3,86 g) som et blekgult, fast stoff; sm.p. 3 02-5°C, dek.
MS (CI, CHJ : 319 (M+l). NMR-spekteret var identisk med det for produktet i Eksempel 1.
Eksempel 4
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseformer inneholdende forbindelsen for terapeutisk eller profylaktisk anvendelse på mennesker:
(b) Kapsel
Forbindelsen 10,0
Mannitol, USP 488,5 Croscarmellose-natrium 15,0 Magnesiumstearat 1,5
Preparatene ovenfor kan oppnås ved konvensjonelle metoder velkjent innen farmasøytisk teknikk. Tablettene kan være enterisk belagt ved konvensjonelle metoder, f.eks. for å gi et belegg av celluloseacetat-ftalat.

Claims (5)

1. Akridinforbindelse, karakterisert ved at den er 9-(3-cyanofenyl)-3,4,6,7,9,10-heksahydro-l,8-(2H,5H)-akridindion eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, særlig den frie forbindelse.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
3. Akreidinforbindelse for anvendelse som et medikament, karakterisert ved at den er forbindelsen ifølge krav 1.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av urinær inkontinens.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for hemning av blære-sammentrekning.
NO924066A 1991-10-21 1992-10-20 Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne NO178696C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919122305A GB9122305D0 (en) 1991-10-21 1991-10-21 Therapeutic agents
GB929213538A GB9213538D0 (en) 1992-06-25 1992-06-25 Therapeutic agent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO924066D0 NO924066D0 (no) 1992-10-20
NO924066L NO924066L (no) 1993-04-22
NO178696B true NO178696B (no) 1996-02-05
NO178696C NO178696C (no) 1996-05-15

Family

ID=26299722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO924066A NO178696C (no) 1991-10-21 1992-10-20 Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5258390A (no)
EP (1) EP0539153B1 (no)
JP (1) JP3157924B2 (no)
KR (1) KR930007907A (no)
AT (1) ATE152103T1 (no)
AU (1) AU659500B2 (no)
CA (1) CA2080950A1 (no)
CZ (1) CZ317592A3 (no)
DE (2) DE69223736T2 (no)
FI (1) FI924744A (no)
GB (1) GB9220570D0 (no)
HU (1) HUT65626A (no)
IL (1) IL103478A0 (no)
MY (1) MY106661A (no)
NO (1) NO178696C (no)
NZ (1) NZ244822A (no)
PL (1) PL169716B1 (no)
TW (1) TW223061B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
JP3285963B2 (ja) * 1991-10-21 2002-05-27 インペリアル・ケミカル・インダストリーズ・ピーエルシー 治療剤
US5455253A (en) * 1992-10-20 1995-10-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9318935D0 (en) * 1992-10-20 1993-10-27 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9310069D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9407432D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Zeneca Ltd Heterocyclic derivative
ATE259232T1 (de) 1995-03-03 2004-02-15 Endo Pharmaceuticals Inc Verwendung von dextromethorphan oder dextrorphan zur behandlung der harninkontinenz
GB9707695D0 (en) * 1996-08-07 1997-06-04 Hoffmann La Roche Tricyclic dione derivatives
US7030096B1 (en) * 1997-02-13 2006-04-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of enhancing relaxation of penile smooth muscle by introduction of DNA encoding maxi-K potassium channel protein
US6191140B1 (en) * 1998-10-28 2001-02-20 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
US6642222B2 (en) 1998-10-28 2003-11-04 Abbott Laboratories Pyrano, piperidino, and thiopyrano compounds and methods of use
WO2000024741A2 (en) * 1998-10-28 2000-05-04 Abbott Laboratories Dihydropyridine compounds and their use as potassium channel openers
US6518279B2 (en) 1999-03-04 2003-02-11 Abbott Laboratories Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers
US6348486B1 (en) * 2000-10-17 2002-02-19 American Home Products Corporation Methods for modulating bladder function
US20020183395A1 (en) 2001-04-04 2002-12-05 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
EP1688141A1 (en) 2005-01-31 2006-08-09 elbion AG The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome
EP1896112A4 (en) 2005-06-07 2011-04-27 A M S Res Corp INJECTION GUIDANCE SYSTEM AND METHOD
JP2009526079A (ja) 2006-02-10 2009-07-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ カリウムチャンネル開放物質としての新規な三環式ジヒドロピラジン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454577A (en) * 1965-11-09 1969-07-08 Hoffmann La Roche 4-(1,2,3,4,5,6,7,8 - octahydro - 1,8 - dioxo-9-acridanyl) - benzenesulfonamide and derivatives
DE2003148A1 (de) * 1970-01-24 1971-07-29 Bayer Ag Neue 1,4-Dihydropyridinderivate
DE2018738A1 (en) * 1970-04-18 1971-10-28 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi
US4021434A (en) * 1972-01-22 1977-05-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
DE2242106A1 (de) * 1972-08-26 1974-03-21 Agfa Gevaert Ag Lichtempfindliches photographisches material
DE2718130C2 (de) * 1977-04-23 1979-05-17 Du Pont De Nemours (Deutschland) Gmbh, 4000 Duesseldorf lichtempfindliches Aufzeichnungsmaterial
US4546186A (en) * 1983-12-14 1985-10-08 American Home Products Corporation 1,4,5,6,7,8-Hexahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-thiazolyl)-3-quinoline carboxylic acid 2-methyl(phenylmethyl)amino ethyl ester and pharmaceutically acceptable salts

Also Published As

Publication number Publication date
CA2080950A1 (en) 1993-04-22
NO924066L (no) 1993-04-22
JPH05201986A (ja) 1993-08-10
PL296229A1 (en) 1993-10-04
ATE152103T1 (de) 1997-05-15
NO178696C (no) 1996-05-15
PL169716B1 (pl) 1996-08-30
JP3157924B2 (ja) 2001-04-23
HU9203288D0 (en) 1992-12-28
FI924744A0 (fi) 1992-10-20
DE69219271D1 (de) 1997-05-28
AU2713992A (en) 1993-04-22
FI924744A (fi) 1993-04-22
DE69219271T2 (de) 1997-08-07
AU659500B2 (en) 1995-05-18
EP0539153A1 (en) 1993-04-28
NO924066D0 (no) 1992-10-20
CZ317592A3 (en) 1993-05-12
US5258390A (en) 1993-11-02
IL103478A0 (en) 1993-03-15
HUT65626A (en) 1994-07-28
KR930007907A (ko) 1993-05-20
NZ244822A (en) 1994-10-26
GB9220570D0 (en) 1992-11-11
DE69223736D1 (de) 1998-02-05
MY106661A (en) 1995-07-31
EP0539153B1 (en) 1997-04-23
TW223061B (en) 1994-05-01
DE69223736T2 (de) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178696B (no) Akridinforbindelse og farmasöytisk preparat inneholdende denne
CN104703964B (zh) 取代氨基茚满‑和氨基萘满甲酸及其用途
AU779096B2 (en) N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy)pyridine-1-oxide-3- carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance
WO2004041276A1 (ja) 酢酸アニリド誘導体を有効成分とする過活動膀胱治療剤
US5340819A (en) Method for treating urinary incontinence using 9-(3-nitrophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2H,5H) acridinedione
ITMI971864A1 (it) Derivati 1- (n-fenilaminoalchil) piperazinici sostituiti alla posizione 2 dell&#39;anello fenilico
TW200400186A (en) (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-[2-tetrahydrofuryl-carbonyl]-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof , pharmaceutical composition containing the same , and intermediate therefor
JP2010521516A (ja) 疼痛および過敏性腸症候群の治療におけるキノリン誘導体の使用
PT665834E (pt) Derivados de quinolona e de acridinona para o tratamento da incontinencia urinaria
CN109879840B (zh) 4-哌嗪甲基-7-羟基苯并呋喃类化合物及其医药用途
RU2079492C1 (ru) Производное 1,8-акридиндиона, фармацевтическая композиция для релаксации мочевого пузыря, вещество, релаксирующее мочевой пузырь, способы получения (варианты)
CN118146176A (zh) G蛋白偶联受体gpr133/adgrd1激动剂、制备方法及其应用
KR20040106345A (ko) 트로폴론 유도체를 사용한 경구투여용 빈뇨ㆍ요실금의치료제 또는 예방제 혹은 경구투여용 수면도입제
JPH03112964A (ja) 環状アミノ置換スチレン誘導体および前記化合物を有効成分とする強心剤
PL171991B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych amidów
WO2011103126A1 (en) Treatment of metabolic syndrome with piperidine amides
PT100223B (pt) Processo para a preparacao de imidazopiridinas antagonistas de paf/h1