JP3157924B2 - 治療剤 - Google Patents
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Description
【０００１】本発明は例えばヒトのような哺乳動物にお
ける細胞カリウム チャンネル開始剤として有用な、新
規な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は特別な
化合物９−（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，
９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−ア
クリジンジオン（この明細書の最後の化学式頁に示し、
以下では「この化合物」と呼ぶ）、哺乳動物（ヒトを含
む）における尿失禁の治療へのその使用、及びそれを含
む薬剤組成物に関する。
ける細胞カリウム チャンネル開始剤として有用な、新
規な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は特別な
化合物９−（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，
９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−ア
クリジンジオン（この明細書の最後の化学式頁に示し、
以下では「この化合物」と呼ぶ）、哺乳動物（ヒトを含
む）における尿失禁の治療へのその使用、及びそれを含
む薬剤組成物に関する。
【０００２】ドイツ特許第２００３１４８号は、広く、
多面的な薬理学的作用スペクトルを示すと言われる１，
４−ジヒドロピリジン誘導体群を開示する。この化合物
類が示すといわれる主要な効果は胃腸管、尿生殖器及び
呼吸系の平滑筋に生ずると言われる、強い筋鎮痙効果を
含む。他の主要な効果は心臓への効果（「心臓弛緩」効
果）と、正常緊張及び緊張過度動物の血圧を降下させる
効果であると言われ、この化合物類は抗高血圧剤として
使用可能である。
多面的な薬理学的作用スペクトルを示すと言われる１，
４−ジヒドロピリジン誘導体群を開示する。この化合物
類が示すといわれる主要な効果は胃腸管、尿生殖器及び
呼吸系の平滑筋に生ずると言われる、強い筋鎮痙効果を
含む。他の主要な効果は心臓への効果（「心臓弛緩」効
果）と、正常緊張及び緊張過度動物の血圧を降下させる
効果であると言われ、この化合物類は抗高血圧剤として
使用可能である。
【０００３】膀胱平滑筋組織を意外にも弛緩させること
ができる、新規な化合物が今回発見された。この化合物
はさらに、心血管系に心拍数及び血圧測定値によって示
されるような、有意な影響を同時に及ぼすことなく、膀
胱に選択的に作用することができるという点で予想外な
性質を有する。従って、この化合物は、例えば降圧効果
のような心血管効果が特に好ましくない、例えば年配者
のような患者の尿失禁の治療に有利に用いることができ
る。
ができる、新規な化合物が今回発見された。この化合物
はさらに、心血管系に心拍数及び血圧測定値によって示
されるような、有意な影響を同時に及ぼすことなく、膀
胱に選択的に作用することができるという点で予想外な
性質を有する。従って、この化合物は、例えば降圧効果
のような心血管効果が特に好ましくない、例えば年配者
のような患者の尿失禁の治療に有利に用いることができ
る。
【０００４】本発明は、上述したように、化合物９−
（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，９，１０−
ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジ
オンを提供する。
（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，９，１０−
ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジ
オンを提供する。
【０００５】本発明はまた、薬剤学的に受容される陰イ
オンを放出する充分な強酸を用いて製造される上記化合
物の酸付加塩を提供する。
オンを放出する充分な強酸を用いて製造される上記化合
物の酸付加塩を提供する。
【０００６】本発明はさらに、９−（３−シアノフェニ
ル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，
８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンと、薬剤学的に
受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物を
提供する。
ル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，
８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンと、薬剤学的に
受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物を
提供する。
【０００７】本発明はさらに、尿失禁の治療を必要とす
る哺乳動物に９−（３−シアノフェニル）−３，４，
６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオンの有効量を投与することを含
む、血管又は心拍数に感知できるほどのもしくは有意な
影響を与えることなく尿失禁を治療する方法を提供す
る。この化合物は、構造が類似した化合物の製造のため
に化学分野で公知の方法を含む方法によって製造するこ
とができる。この化合物のこのような製造方法は本発明
の他の特徴として提供され、下記展開によって説明され
る。以下に記載するような、方法に必要な出発物質が、
商業的に入手可能でないならば、標準的な有機化学的方
法、構造的に同様な公知化合物の合成方法に類似した方
法、又は上記方法もしくは実施例に述べる方法に類似し
た方法から選択される方法によって製造することができ
る。このような方法は一般に、（ａ）式IIのベンズアル
デヒド又はそのアセタールもしくはヘミアセタールをア
ンモニア又はアンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウ
ム）及び１，３−シクロヘキサンジオンとの反応によっ
て実施することができる。合成はＡｂｏｕ−Ｇｈａｒｂ
ｉａによってＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４（５）、
１３４７−１３５３（１９８６）に報告されているライ
ンに沿って、そこに用いられている複素環式アルデヒド
の代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて実施す
ることができる。適当な反応条件はＡｎｔａｋｉのＪ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４８７７（１９６３）及びＲａｎ
ｚ等の米国特許第３，９０１，７１０号によっても報告
されている。また（ｂ）式IIIの化合物を式IIの対応ベ
ンズアルデヒド又はそのアセタールもしくはヘミアセタ
ール、又はその反応性誘導体との反応によって実施する
ことができる。この反応はＣｈａａｂａｎ等のＪ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１５９３（１９７
８）によって、又はＥｙｎｄｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ、４８巻、７号、１２６３〜１２６８頁（１９９
２）によって報告されるように実施することができる。
る哺乳動物に９−（３−シアノフェニル）−３，４，
６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオンの有効量を投与することを含
む、血管又は心拍数に感知できるほどのもしくは有意な
影響を与えることなく尿失禁を治療する方法を提供す
る。この化合物は、構造が類似した化合物の製造のため
に化学分野で公知の方法を含む方法によって製造するこ
とができる。この化合物のこのような製造方法は本発明
の他の特徴として提供され、下記展開によって説明され
る。以下に記載するような、方法に必要な出発物質が、
商業的に入手可能でないならば、標準的な有機化学的方
法、構造的に同様な公知化合物の合成方法に類似した方
法、又は上記方法もしくは実施例に述べる方法に類似し
た方法から選択される方法によって製造することができ
る。このような方法は一般に、（ａ）式IIのベンズアル
デヒド又はそのアセタールもしくはヘミアセタールをア
ンモニア又はアンモニウム塩（例えば酢酸アンモニウ
ム）及び１，３−シクロヘキサンジオンとの反応によっ
て実施することができる。合成はＡｂｏｕ−Ｇｈａｒｂ
ｉａによってＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２４（５）、
１３４７−１３５３（１９８６）に報告されているライ
ンに沿って、そこに用いられている複素環式アルデヒド
の代わりに３−シアノベンズアルデヒドを用いて実施す
ることができる。適当な反応条件はＡｎｔａｋｉのＪ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４８７７（１９６３）及びＲａｎ
ｚ等の米国特許第３，９０１，７１０号によっても報告
されている。また（ｂ）式IIIの化合物を式IIの対応ベ
ンズアルデヒド又はそのアセタールもしくはヘミアセタ
ール、又はその反応性誘導体との反応によって実施する
ことができる。この反応はＣｈａａｂａｎ等のＪ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ、１５９３（１９７
８）によって、又はＥｙｎｄｅ等のＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ、４８巻、７号、１２６３〜１２６８頁（１９９
２）によって報告されるように実施することができる。
【０００８】反応（ａ）は０〜１００℃の範囲内の温度
において、好ましくは例えば３５〜９０℃の範囲内の高
温において好都合に実施することができる。反応に適し
た溶剤には、例えばメタノール又はエタノールのような
アルコール、例えば酢酸のようなカルボン酸がある。ア
ンモニアは任意に水酸化アンモニウムとして用いること
ができる。
において、好ましくは例えば３５〜９０℃の範囲内の高
温において好都合に実施することができる。反応に適し
た溶剤には、例えばメタノール又はエタノールのような
アルコール、例えば酢酸のようなカルボン酸がある。ア
ンモニアは任意に水酸化アンモニウムとして用いること
ができる。
【０００９】ベンズアルデヒド又はアセタールもしくは
ヘミアセタールを反応（ｂ）に用いる場合には、反応は
例えば塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で好都合に実施することができ
る。反応温度は好都合には０〜１００℃、好ましくは２
５〜４０℃の範囲内である。反応に適した溶剤には例え
ばエタノールのようなアルコールがある。
ヘミアセタールを反応（ｂ）に用いる場合には、反応は
例えば塩酸、硫酸、酢酸又はｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で好都合に実施することができ
る。反応温度は好都合には０〜１００℃、好ましくは２
５〜４０℃の範囲内である。反応に適した溶剤には例え
ばエタノールのようなアルコールがある。
【００１０】ベンズアルデヒドの反応性誘導体を反応
（ｂ）に用いる場合には、これは例えばＮ−（α−クロ
ロフェニルメチル）ピリジニウムクロリドである。従っ
て、ベンズアルデヒドを例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶剤の存在下で塩化チオニルとピリ
ジンとによって処理し、生ずるＮ−（α−クロロフェニ
ルメチル）ピリジニウムクロリドを次に式III化合物と
反応させる。
（ｂ）に用いる場合には、これは例えばＮ−（α−クロ
ロフェニルメチル）ピリジニウムクロリドである。従っ
て、ベンズアルデヒドを例えばジクロロメタンのような
ハロゲン化炭化水素溶剤の存在下で塩化チオニルとピリ
ジンとによって処理し、生ずるＮ−（α−クロロフェニ
ルメチル）ピリジニウムクロリドを次に式III化合物と
反応させる。
【００１１】上述したような、方法に必要な出発物質
が、商業的に入手可能でないならば、標準的な有機化学
的方法、構造的に同様な公知化合物の合成方法に類似し
た方法、又は上記方法もしくは実施例に述べる方法に類
似した方法から選択される方法によって製造することが
できる。
が、商業的に入手可能でないならば、標準的な有機化学
的方法、構造的に同様な公知化合物の合成方法に類似し
た方法、又は上記方法もしくは実施例に述べる方法に類
似した方法から選択される方法によって製造することが
できる。
【００１２】この化合物を尿失禁の治療に用いる場合に
は、この化合物を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャ
リヤーと共に含む、適当な薬剤組成物として一般に投与
し、組成物を選択した特定の投与経路に適合させるが、
経口投与が好ましい。このような組成物は本発明の１特
徴として提供される。このような組成物は通常の方法、
賦形剤及び結合剤を用いて得られ、種々な投与形を取り
うる。例えば、経口投与のためには、これらは錠剤、カ
プセル剤、溶液又は懸濁剤の形状である。
は、この化合物を薬剤学的に受容される希釈剤又はキャ
リヤーと共に含む、適当な薬剤組成物として一般に投与
し、組成物を選択した特定の投与経路に適合させるが、
経口投与が好ましい。このような組成物は本発明の１特
徴として提供される。このような組成物は通常の方法、
賦形剤及び結合剤を用いて得られ、種々な投与形を取り
うる。例えば、経口投与のためには、これらは錠剤、カ
プセル剤、溶液又は懸濁剤の形状である。
【００１３】本発明の化合物を用いる治療は患者の尿失
禁の開始又は発現後に化合物を投与するので、補修的又
は治療的である。治療は、例えば過去に尿失禁に罹患し
たことがある患者に尿失禁が発現することを予想して化
合物を投与することによって予防的又は見込み的であ
る。
禁の開始又は発現後に化合物を投与するので、補修的又
は治療的である。治療は、例えば過去に尿失禁に罹患し
たことがある患者に尿失禁が発現することを予想して化
合物を投与することによって予防的又は見込み的であ
る。
【００１４】他の態様によると、本発明は尿失禁の治療
用薬物の製造への９−（３−シアノフェニル）−３，
４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２
Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンとその薬剤学的に受容さ
れる塩との使用に関する。
用薬物の製造への９−（３−シアノフェニル）−３，
４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロー１，８−（２
Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオンとその薬剤学的に受容さ
れる塩との使用に関する。
【００１５】膀胱組織が興奮性であり、尿失禁が制御さ
れない又は不安定な膀胱収縮によって起こりうることは
知られている。カリウム チャンネル開始剤がカリウム
チャンネルを開始させるように作用することによって
平滑筋を弛緩させるように機能しうることも知られてい
る。従って、理論に縛られることを望むわけではない
が、本発明の化合物が膀胱細胞内のカリウム チャンネ
ルを開始させ、それによって膀胱平滑筋を弛緩させ、尿
失禁を惹起しうる非制御膀胱収縮を防止又は改善するこ
とによって作用することが考えられる。
れない又は不安定な膀胱収縮によって起こりうることは
知られている。カリウム チャンネル開始剤がカリウム
チャンネルを開始させるように作用することによって
平滑筋を弛緩させるように機能しうることも知られてい
る。従って、理論に縛られることを望むわけではない
が、本発明の化合物が膀胱細胞内のカリウム チャンネ
ルを開始させ、それによって膀胱平滑筋を弛緩させ、尿
失禁を惹起しうる非制御膀胱収縮を防止又は改善するこ
とによって作用することが考えられる。
【００１６】化合物の投与量は投与経路、失禁状態の重
症度、患者の大きさ及び年齢を考慮した、技術上周知の
原理に応じて必然的に変化しうる。一般に、式Ｉ化合物
は温血動物（例えばヒト）に、通常０．００５ｍｇ／体
重ｋｇを越える一日量、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ
／体重ｋｇの範囲内の有効量が摂取されるように投与さ
れる。化合物がこの用量範囲で経口投与されることが好
ましい。化合物は０．１、０．３、１．０及び３．０ｍ
ｇ／体重ｋｇの用量で経口投与する場合にラットにおい
て活性であり、選択的であることが判明している。この
化合物は３ｍｇ／ｋｇで経口投与する場合に、イヌにお
いて活性であり、選択的であることが判明している。選
択的な効果を得るために化合物を投与する正確な用量範
囲が治療を受ける特定の種に依存することは理解される
であろう。この用量範囲は通常の方法によって決定する
ことができる。一般に、この化合物を３ｍｇ／ｋｇ以下
で、例えば１ｍｇ／ｋｇ以下で経口投与する場合に選択
的な効果が得られると期待される。場合によっては、例
えば０．１ｍｇ／ｋｇ以下のような、０．３ｍｇ／ｋｇ
以下の用量で選択的な効果が得られる。
症度、患者の大きさ及び年齢を考慮した、技術上周知の
原理に応じて必然的に変化しうる。一般に、式Ｉ化合物
は温血動物（例えばヒト）に、通常０．００５ｍｇ／体
重ｋｇを越える一日量、例えば約０．０１〜約１０ｍｇ
／体重ｋｇの範囲内の有効量が摂取されるように投与さ
れる。化合物がこの用量範囲で経口投与されることが好
ましい。化合物は０．１、０．３、１．０及び３．０ｍ
ｇ／体重ｋｇの用量で経口投与する場合にラットにおい
て活性であり、選択的であることが判明している。この
化合物は３ｍｇ／ｋｇで経口投与する場合に、イヌにお
いて活性であり、選択的であることが判明している。選
択的な効果を得るために化合物を投与する正確な用量範
囲が治療を受ける特定の種に依存することは理解される
であろう。この用量範囲は通常の方法によって決定する
ことができる。一般に、この化合物を３ｍｇ／ｋｇ以下
で、例えば１ｍｇ／ｋｇ以下で経口投与する場合に選択
的な効果が得られると期待される。場合によっては、例
えば０．１ｍｇ／ｋｇ以下のような、０．３ｍｇ／ｋｇ
以下の用量で選択的な効果が得られる。
【００１７】式Ｉ化合物がこれと医学的に不適合ではな
い、他の治療的又は予防的作用剤及び／又は薬剤と同時
投与することができることは、当業者に明らかであろ
う。本発明の化合物は最小有効量の数倍の用量で研究室
実験動物において不快な副作用の徴候を示さない。
い、他の治療的又は予防的作用剤及び／又は薬剤と同時
投与することができることは、当業者に明らかであろ
う。本発明の化合物は最小有効量の数倍の用量で研究室
実験動物において不快な副作用の徴候を示さない。
【００１８】尿失禁の治療のための治療剤として有用な
平滑筋弛緩剤としての式Ｉ化合物の作用は以下に述べる
ような、適当に設計されたインビトロ試験を用いて実証
することができる。本発明による化合物はこの試験にお
いて４．２±０．４μｍｏｌ．（ｍｉｃｒｏｍｏｌａ
ｒ）のＩＣ50を示す。「ＩＣ50」は充分に理解された用
語であり、下記試験において述べる膀胱組織のインビト
ロ収縮の５０％低下を生ずる試験化合物の濃度を意味す
る。雄のアルビノＨａｒｔｌｅｙモルモット（４５０〜
５００ｇ）を頚部脱臼によって殺す。下部腹腔を開き、
膀胱の位置を確認する。この位置を確認したならば、周
囲の結合組織と脂肪組織を除去する。膀胱の前部表面の
２骨盤神経を切断し、次に膀胱本体を尿管の入口の上方
に取り出す。膀胱をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩
衝液［組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ
４．７，ＭｇＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、Ｃ
ａＣｌ2 ２．５、ＮａＨＣＯ3 ２５、Ｄ−グルコース
１１．１］中で洗浄し、ペトリ皿中の緩衝液浸漬ガー
ゼ上に置く。膀胱のドームを切断して、捨てる。
平滑筋弛緩剤としての式Ｉ化合物の作用は以下に述べる
ような、適当に設計されたインビトロ試験を用いて実証
することができる。本発明による化合物はこの試験にお
いて４．２±０．４μｍｏｌ．（ｍｉｃｒｏｍｏｌａ
ｒ）のＩＣ50を示す。「ＩＣ50」は充分に理解された用
語であり、下記試験において述べる膀胱組織のインビト
ロ収縮の５０％低下を生ずる試験化合物の濃度を意味す
る。雄のアルビノＨａｒｔｌｅｙモルモット（４５０〜
５００ｇ）を頚部脱臼によって殺す。下部腹腔を開き、
膀胱の位置を確認する。この位置を確認したならば、周
囲の結合組織と脂肪組織を除去する。膀胱の前部表面の
２骨盤神経を切断し、次に膀胱本体を尿管の入口の上方
に取り出す。膀胱をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩
衝液［組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ
４．７，ＭｇＳＯ4 １．２、ＫＨ2ＰＯ4 １．２、Ｃ
ａＣｌ2 ２．５、ＮａＨＣＯ3 ２５、Ｄ−グルコース
１１．１］中で洗浄し、ペトリ皿中の緩衝液浸漬ガー
ゼ上に置く。膀胱のドームを切断して、捨てる。
【００１９】はさみで前部中央を縦に切開し、膀胱をガ
ーゼ上に平らに広げる。ドーム縁と底部縁とから細片を
切り取り、捨てる。残留排尿筋を中央切断して、約２．
０ｍｍ幅の２横（水平）細片にする。これらの２細片を
背部中央で半分に切断し、同じ寸法の４細片を形成す
る。従って、各細片は膀胱の前部と背部の両方を含む。
各個別細片を一端においてガラス支持棒に直接結び付
け、１本の４−０黒色の編んだシルク縫合糸を他方の端
部に結び付ける。ガラス棒を２０ｍｌ組織浴（ｔｉｓｓ
ｕｅ ｂａｔｈ）中に固定し、前記縫合糸を圧力−置換
（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）変換器（Ｇ
ｒａｓｓモデルＦＴ０３）に取り付ける。組織をＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中に浸ける。浸漬液を
３７℃に温め、５％Ｏ2と９５％Ｏ2によって激しくバブ
ルさせながら処理する。この溶液は７．４に接近したｐ
Ｈ値を有する。
ーゼ上に平らに広げる。ドーム縁と底部縁とから細片を
切り取り、捨てる。残留排尿筋を中央切断して、約２．
０ｍｍ幅の２横（水平）細片にする。これらの２細片を
背部中央で半分に切断し、同じ寸法の４細片を形成す
る。従って、各細片は膀胱の前部と背部の両方を含む。
各個別細片を一端においてガラス支持棒に直接結び付
け、１本の４−０黒色の編んだシルク縫合糸を他方の端
部に結び付ける。ガラス棒を２０ｍｌ組織浴（ｔｉｓｓ
ｕｅ ｂａｔｈ）中に固定し、前記縫合糸を圧力−置換
（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）変換器（Ｇ
ｒａｓｓモデルＦＴ０３）に取り付ける。組織をＫｒｅ
ｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ緩衝液中に浸ける。浸漬液を
３７℃に温め、５％Ｏ2と９５％Ｏ2によって激しくバブ
ルさせながら処理する。この溶液は７．４に接近したｐ
Ｈ値を有する。
【００２０】変換器をポリグラフ（Ｇｒａｓｓモデル７
Ｅ）に結合させ、ＭｏｄｕｌａｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
Ｍｉｃｒｏ ５０００シグナル処理系とＢｉｏｗｉｎ
ｄｏｗ Ｄａｔａ ＡｑｕｉｓｉｔｉｏｎＳｏｆｔｗａ
ｒｅ（ＩＢＭコンパーティブルＰＣによりＭｉｃｒｏｓ
ｏｆｔ ＯＳ／２で実施）とに接触させる。
Ｅ）に結合させ、ＭｏｄｕｌａｒＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ
Ｍｉｃｒｏ ５０００シグナル処理系とＢｉｏｗｉｎ
ｄｏｗ Ｄａｔａ ＡｑｕｉｓｉｔｉｏｎＳｏｆｔｗａ
ｒｅ（ＩＢＭコンパーティブルＰＣによりＭｉｃｒｏｓ
ｏｆｔ ＯＳ／２で実施）とに接触させる。
【００２１】ポリグラフを５ｍＶ／ｃｍで較正し、この
較正を５ｇと０．５ｇの重量による直線性に関してチェ
ックする。
較正を５ｇと０．５ｇの重量による直線性に関してチェ
ックする。
【００２２】組織を緩衝液中で張力を予め負荷させずに
１５分間インキュベートし、次に張力を与えて３０分間
インキュベートする。与えた予負荷張力は２ｇであり、
弛緩すると約１ｇになる。洗浄の直前に張力を２ｇに調
節して、組織を１５分間隔で洗浄する。この４５分間の
平衡期間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ（浴中の総濃度）の予
備用量を塗布する。１０分間後に組織を洗浄し、１５分
間隔でさらに２回洗浄し、各洗浄の前に張力を２ｇに調
節する。
１５分間インキュベートし、次に張力を与えて３０分間
インキュベートする。与えた予負荷張力は２ｇであり、
弛緩すると約１ｇになる。洗浄の直前に張力を２ｇに調
節して、組織を１５分間隔で洗浄する。この４５分間の
平衡期間後に、１５ｍＭ ＫＣｌ（浴中の総濃度）の予
備用量を塗布する。１０分間後に組織を洗浄し、１５分
間隔でさらに２回洗浄し、各洗浄の前に張力を２ｇに調
節する。
【００２３】最終洗浄後に組織が定常状態に弛緩したと
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び供給する。組織が一度定
常状態に達したならば、Ｂｉｏｗｉｎｄｏｗｓ Ｄａｔ
ａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで基底ライン
データを得る。これは５分間のデータを平均化し、３
２Ｈｚにおいてサンプリングすることによって実施す
る。基底ラインが得られたならば、実験化合物を半対数
単位の増分で累積的に供給する。各用量の接触時間は１
０分間であり、最後の５分間が用量反応データが得られ
る時間である。３０μＭの試験化合物が排尿筋の機械的
活性を破壊しないならば、３０μＭクロマカリムを供給
して、最大反応を得る。化合物の効果はアゴニスト誘導
張力の最大弛緩度の％として表現する。
きに、１５ｍＭ ＫＣｌを再び供給する。組織が一度定
常状態に達したならば、Ｂｉｏｗｉｎｄｏｗｓ Ｄａｔ
ａＡｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍで基底ライン
データを得る。これは５分間のデータを平均化し、３
２Ｈｚにおいてサンプリングすることによって実施す
る。基底ラインが得られたならば、実験化合物を半対数
単位の増分で累積的に供給する。各用量の接触時間は１
０分間であり、最後の５分間が用量反応データが得られ
る時間である。３０μＭの試験化合物が排尿筋の機械的
活性を破壊しないならば、３０μＭクロマカリムを供給
して、最大反応を得る。化合物の効果はアゴニスト誘導
張力の最大弛緩度の％として表現する。
【００２４】本発明による化合物の効果が標準インビボ
アッセイによって実証されることは当業者によって察知
されるであろう。以下では、試験化合物の平滑筋弛緩能
力を評価するために用いられる、このような標準試験を
説明する。
アッセイによって実証されることは当業者によって察知
されるであろう。以下では、試験化合物の平滑筋弛緩能
力を評価するために用いられる、このような標準試験を
説明する。
【００２５】体重４５０〜５５０ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラ
ットをネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）２０ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．）とケタマイン（Ｋｅｔａｍｉ
ｎｅ）８０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．とによって麻酔する。
気道閉塞を避けるために、気管にカニューレを挿入す
る。加熱パッドを用いて体温を維持させる。動脈血圧と
心拍数を右頚動脈に挿入したポリエチレンチューブ（Ｐ
Ｅ５０）に結合した圧力変換器によって測定する。薬物
投与のために右頚静脈にカニューレを挿入する。膀胱を
中線腹部切開によって露出させ、弱い手圧を与えて尿を
排除する。カテーテル（ＰＥ５０）を膀胱ドームの頂上
からその内腔に約３〜４ｍｍ挿入して、漏出を阻止する
ために縫合糸（４−０シルク）を結び付ける。膀胱カテ
ーテルを膀胱圧の測定のために圧力変換器に結合させ
る。次に、膀胱を腹腔に戻し入れ、カテーテルが内腔か
ら出ている以外は切り口を閉じて縫合する。膀胱を約１
５分間平衡させる。平衡期間後に、ラットの膀胱に０．
０５ｍｌ／分の速度で全実験期間にわたって生理食塩水
を注入する。次に、膀胱収縮の開始を知るために膀胱圧
を監視する。収縮が開始したならば、薬物投与の約３０
〜４５分間前にその動物の収縮パターンを安定化させ
る。
ットをネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）２０ｍｇ／ｋ
ｇ腹腔内投与（ｉ．ｐ．）とケタマイン（Ｋｅｔａｍｉ
ｎｅ）８０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．とによって麻酔する。
気道閉塞を避けるために、気管にカニューレを挿入す
る。加熱パッドを用いて体温を維持させる。動脈血圧と
心拍数を右頚動脈に挿入したポリエチレンチューブ（Ｐ
Ｅ５０）に結合した圧力変換器によって測定する。薬物
投与のために右頚静脈にカニューレを挿入する。膀胱を
中線腹部切開によって露出させ、弱い手圧を与えて尿を
排除する。カテーテル（ＰＥ５０）を膀胱ドームの頂上
からその内腔に約３〜４ｍｍ挿入して、漏出を阻止する
ために縫合糸（４−０シルク）を結び付ける。膀胱カテ
ーテルを膀胱圧の測定のために圧力変換器に結合させ
る。次に、膀胱を腹腔に戻し入れ、カテーテルが内腔か
ら出ている以外は切り口を閉じて縫合する。膀胱を約１
５分間平衡させる。平衡期間後に、ラットの膀胱に０．
０５ｍｌ／分の速度で全実験期間にわたって生理食塩水
を注入する。次に、膀胱収縮の開始を知るために膀胱圧
を監視する。収縮が開始したならば、薬物投与の約３０
〜４５分間前にその動物の収縮パターンを安定化させ
る。
【００２６】試験化合物をｉ．ｖ．（静脈内）投与す
る、中断用量は３ｍｇ／ｋｇである。基準薬物クロマカ
リン（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａｍ）はこの
モデルにおいて評価されており、０．０５〜０．５ｍｇ
／ｋｇの用量範囲にわたってｉ．ｖ．投与されている。
る、中断用量は３ｍｇ／ｋｇである。基準薬物クロマカ
リン（Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ−Ｂｅｅｃｈａｍ）はこの
モデルにおいて評価されており、０．０５〜０．５ｍｇ
／ｋｇの用量範囲にわたってｉ．ｖ．投与されている。
【００２７】上記インビボアッセイは試験化合物の血圧
活性と膀胱活性の両方の評価を可能にする。血圧は薬物
注入の直後、５、１５、３０分後に測定する。排尿収縮
は膀胱へ直接、生理食塩水を徐々に連続注入することに
よって誘導される。約２０分間にわたる収縮間隔（収縮
の間の時間）の時間の平均の変化（対照からの秒数）を
各化合物について報告する。
活性と膀胱活性の両方の評価を可能にする。血圧は薬物
注入の直後、５、１５、３０分後に測定する。排尿収縮
は膀胱へ直接、生理食塩水を徐々に連続注入することに
よって誘導される。約２０分間にわたる収縮間隔（収縮
の間の時間）の時間の平均の変化（対照からの秒数）を
各化合物について報告する。
【００２８】以下では、上記試験を補助し、試験化合物
が活性であるかどうか、さらに試験化合物が経口投与し
た場合に有意な心血管効果なしに膀胱に対して選択性を
示すかどうかを確認するために使用可能であるインビボ
試験を説明する。この化合物はこの試験において０．
１、０．３、１．０及び３．０ｍｇ／体重ｋｇで経口投
与したときに活性であり、選択的である。
が活性であるかどうか、さらに試験化合物が経口投与し
た場合に有意な心血管効果なしに膀胱に対して選択性を
示すかどうかを確認するために使用可能であるインビボ
試験を説明する。この化合物はこの試験において０．
１、０．３、１．０及び３．０ｍｇ／体重ｋｇで経口投
与したときに活性であり、選択的である。
【００２９】雄のＷｉｓｔａｒラット（４００−５００
ｇ）をネンブタール５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．によって麻
酔した。各ラットについて腹部と、頚部の前後の毛を剃
り、皮膚にポピドン−ヨウ素を塗布した。頚動脈にカテ
ーテルを挿入するために、小さい前頚部切開によって左
頚動脈を露出させた。露出領域を２％リドカインＨＣｌ
溶液によってフラッシュして、血管を弛緩させた。０．
９％生理食塩水を充填したカテーテルを動脈中にその先
端が大動脈弓の達するように約２．４ｃｍ挿入した。カ
テーテルの遠位端部を頚部のうなじにおいて外部固定
し、ヘパリン（１０００単位／ｍｌ）を充填し、ヒート
シールした。膀胱カテーテル挿入のために、中線腹部切
開によって膀胱を露出させた。トロカールを切開の上端
部から腹部筋肉に約１ｃｍ通過させ、皮下を通して頚部
の後ろにおいて皮膚から出した。生理食塩水充填カテー
テルををこのトロカールに通した。膀胱ドームにＡｃｕ
ｕ−Ｔｅｍｐ焼灼法によって小さい開口を形成した。カ
テーテルを膀胱に入れ、４−０シルク結紮によって固定
した。カテーテルを生理食塩水によってフラッシュし、
開通性に注意した。カテーテルの外端部をヒートシール
して、尿漏出を阻止した。腹筋と皮膚とを縫合した。両
カテーテルをステンレス鋼アンカーボタン（Ｉｎｓｔｅ
ｃｈ）に通し、このボタンを外部固定点において皮下筋
肉に縫合した。ボタン上の皮膚を閉じて縫合した。動物
を麻酔から回復させた。
ｇ）をネンブタール５０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．によって麻
酔した。各ラットについて腹部と、頚部の前後の毛を剃
り、皮膚にポピドン−ヨウ素を塗布した。頚動脈にカテ
ーテルを挿入するために、小さい前頚部切開によって左
頚動脈を露出させた。露出領域を２％リドカインＨＣｌ
溶液によってフラッシュして、血管を弛緩させた。０．
９％生理食塩水を充填したカテーテルを動脈中にその先
端が大動脈弓の達するように約２．４ｃｍ挿入した。カ
テーテルの遠位端部を頚部のうなじにおいて外部固定
し、ヘパリン（１０００単位／ｍｌ）を充填し、ヒート
シールした。膀胱カテーテル挿入のために、中線腹部切
開によって膀胱を露出させた。トロカールを切開の上端
部から腹部筋肉に約１ｃｍ通過させ、皮下を通して頚部
の後ろにおいて皮膚から出した。生理食塩水充填カテー
テルををこのトロカールに通した。膀胱ドームにＡｃｕ
ｕ−Ｔｅｍｐ焼灼法によって小さい開口を形成した。カ
テーテルを膀胱に入れ、４−０シルク結紮によって固定
した。カテーテルを生理食塩水によってフラッシュし、
開通性に注意した。カテーテルの外端部をヒートシール
して、尿漏出を阻止した。腹筋と皮膚とを縫合した。両
カテーテルをステンレス鋼アンカーボタン（Ｉｎｓｔｅ
ｃｈ）に通し、このボタンを外部固定点において皮下筋
肉に縫合した。ボタン上の皮膚を閉じて縫合した。動物
を麻酔から回復させた。
【００３０】手術の２４〜４８時間後に、各ラットを代
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してＩｎｓｔｅｃ
ｈスプリングテザー（ｓｐｒｉｎｇ ｔｅｔｈｅｒ）と
スイベル系に結合させて、カテーテルを損傷から保護
し、動物をケージ内で自由に運動させた。血圧測定のた
めに頚動脈カテーテルをＧｏｕｌｄ Ｐ２３ＸＬ圧力変
換器に結合させた。生理食塩水注入のために膀胱カテー
テルをポンプと圧力変換器とにＰＥ５０チューブと四方
向ストップコックとを用いて結合させた。回収カップ付
き上載せ秤（ｔｏｐｌｏａｄｉｎｇ ｂａｌａｎｃｅ）
を尿排出量測定のためにケージ下に置いた。
謝ケージに入れ、アンカーボタンを介してＩｎｓｔｅｃ
ｈスプリングテザー（ｓｐｒｉｎｇ ｔｅｔｈｅｒ）と
スイベル系に結合させて、カテーテルを損傷から保護
し、動物をケージ内で自由に運動させた。血圧測定のた
めに頚動脈カテーテルをＧｏｕｌｄ Ｐ２３ＸＬ圧力変
換器に結合させた。生理食塩水注入のために膀胱カテー
テルをポンプと圧力変換器とにＰＥ５０チューブと四方
向ストップコックとを用いて結合させた。回収カップ付
き上載せ秤（ｔｏｐｌｏａｄｉｎｇ ｂａｌａｎｃｅ）
を尿排出量測定のためにケージ下に置いた。
【００３１】ラットを秤量し、経口疑似投与（導入され
るが、流体を放出しない投与針）し、生理食塩水の経膀
胱注入（０．１８ｍｌ／分）を開始し、実験を通して続
けた。血圧、心拍数、膀胱内圧及び尿排出量の変化をＧ
ｒａｓｓポリグラフ又はＧｏｕｌｄ ＴＡ４０００記録
系のいずれかに記録した。排尿パターンが規則的になる
まで（約４５〜９０分間）動物を平衡させた。この時点
で、各実験パラメータの基底レベルを記録し、ラットに
経口胃管栄養法によって、１ｍｌ／体重ｋｇの量になる
ような濃度で化合物の適当な投与量（７５％ＰＥＧ４０
０−生理食塩水ビヒクル中）を投与した。実験パラメー
ターに対する化合物の効果を投与後５時間追跡した。
るが、流体を放出しない投与針）し、生理食塩水の経膀
胱注入（０．１８ｍｌ／分）を開始し、実験を通して続
けた。血圧、心拍数、膀胱内圧及び尿排出量の変化をＧ
ｒａｓｓポリグラフ又はＧｏｕｌｄ ＴＡ４０００記録
系のいずれかに記録した。排尿パターンが規則的になる
まで（約４５〜９０分間）動物を平衡させた。この時点
で、各実験パラメータの基底レベルを記録し、ラットに
経口胃管栄養法によって、１ｍｌ／体重ｋｇの量になる
ような濃度で化合物の適当な投与量（７５％ＰＥＧ４０
０−生理食塩水ビヒクル中）を投与した。実験パラメー
ターに対する化合物の効果を投与後５時間追跡した。
【００３２】収縮間隔と心拍数の両方の実験結果は基底
レベルからの％変化の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準測定
誤差）として表し、各動物がそれ自身の対照として役立
つ。平均動脈圧は基底レベルからのｍｍＨｇ変化の平均
値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
レベルからの％変化の平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（標準測定
誤差）として表し、各動物がそれ自身の対照として役立
つ。平均動脈圧は基底レベルからのｍｍＨｇ変化の平均
値±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。
【００３３】さらに、この化合物はイヌ モデルにおい
てインビボ試験する場合にも活性と選択性を示すことも
注目される。
てインビボ試験する場合にも活性と選択性を示すことも
注目される。
【００３４】充分に訓練された有意識の雌ビーグル犬に
滅菌フォーリーカテーテルを挿入し、残留尿を排出させ
た。四方向ストップコックを用いて、カテーテルをＧｒ
ａｓｓモデル圧力変換器に結合させ、膀胱圧をダイノグ
ラフ（ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）に記録する。ビーグル犬に
持続留置頚動脈カテーテルを手術によって移植する。圧
力変換器とレコーダーとに結合させると、頚動脈カテー
テルは急性留置フォーリーカテーテルから得られる膀胱
圧と共に血圧と心拍数を同時に監視することを可能にす
る。
滅菌フォーリーカテーテルを挿入し、残留尿を排出させ
た。四方向ストップコックを用いて、カテーテルをＧｒ
ａｓｓモデル圧力変換器に結合させ、膀胱圧をダイノグ
ラフ（ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）に記録する。ビーグル犬に
持続留置頚動脈カテーテルを手術によって移植する。圧
力変換器とレコーダーとに結合させると、頚動脈カテー
テルは急性留置フォーリーカテーテルから得られる膀胱
圧と共に血圧と心拍数を同時に監視することを可能にす
る。
【００３５】１５分間の平衡期間後に、膀胱圧の持続上
昇（１０−１２ｍｍＨｇ）が観察されるまで、無菌生理
食塩水を３０ｍｌボラス（ｂｏｌｕｓ）注射として四方
向ストップコックを介して注入する。これに引き続い
て、自発膀胱収縮が開始するまで、一連の小（１０−１
５ｍｌ）ボラス注入を実施する。総注入量は個々の動物
に依存して約１００〜２００ｍｌの範囲である。同時
に、基底ラインの収縮期血圧と拡張期血圧並びに心拍数
が得られる。連続的な自発膀胱収縮の対照期間は、収縮
間隔（収縮間の間隔、秒数）の基底ライン測定値を確立
し、１時間あたりの膀胱収縮数を算出するために３０〜
６０分間であると記録される。
昇（１０−１２ｍｍＨｇ）が観察されるまで、無菌生理
食塩水を３０ｍｌボラス（ｂｏｌｕｓ）注射として四方
向ストップコックを介して注入する。これに引き続い
て、自発膀胱収縮が開始するまで、一連の小（１０−１
５ｍｌ）ボラス注入を実施する。総注入量は個々の動物
に依存して約１００〜２００ｍｌの範囲である。同時
に、基底ラインの収縮期血圧と拡張期血圧並びに心拍数
が得られる。連続的な自発膀胱収縮の対照期間は、収縮
間隔（収縮間の間隔、秒数）の基底ライン測定値を確立
し、１時間あたりの膀胱収縮数を算出するために３０〜
６０分間であると記録される。
【００３６】次いで、試験化合物を水性懸濁剤ビヒクル
（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ Ｖｅｈｉｃ
ｌｅ）の懸濁液として経口胃管栄養法によって投与す
る。血圧は連続的に測定し、心拍数測定値は投与後最初
の２時間は１５分間毎に、第３時間と第４時間は３０分
間毎に測定した。経口投与後の４時間、膀胱圧と収縮間
隔を追跡した。
（Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ Ｖｅｈｉｃ
ｌｅ）の懸濁液として経口胃管栄養法によって投与す
る。血圧は連続的に測定し、心拍数測定値は投与後最初
の２時間は１５分間毎に、第３時間と第４時間は３０分
間毎に測定した。経口投与後の４時間、膀胱圧と収縮間
隔を追跡した。
【００３７】各イヌは実験間に少なくとも１週間回復さ
せる。軽度の拘束と膀胱カテーテル挿入への訓練と順化
のために穏やかで、協調的なイヌのみを選択する。処置
の結果として苦痛又は不快感を示す動物はこのモデルに
用いない。
せる。軽度の拘束と膀胱カテーテル挿入への訓練と順化
のために穏やかで、協調的なイヌのみを選択する。処置
の結果として苦痛又は不快感を示す動物はこのモデルに
用いない。
【００３８】この化合物はこの試験において３ｍｇ／ｋ
ｇの用量で投与した場合に活性かつ選択的である。
ｇの用量で投与した場合に活性かつ選択的である。
【００３９】本発明を下記実施例によってさらに説明す
る。実施例において特に指示しない限り、 （i）温度は摂氏度（℃）で記載する；操作は室温又は
周囲温度において、すなわち１８〜２５℃の温度におい
て実施した； （ii）融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味する；
記載融点は上述の通りに製造された物質に関して得られ
た融点である；多形性は場合によっては融点の異なる物
質の単離を生ずる； （iii）全ての最終生成物はＴＬＣによって本質的に純
粋であり、満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
と微量分析データを示した； （iv）収量は説明のためのみに記載する； （v）化学記号はその通常の意味を有する；下記略号を
も用いた：ｖ（容量）、ｗ（重量）；ｍｐ（融点）、ｌ
（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｈ（時間）、ｍ
ｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ
（時間）； （vi）ＮＭＲデータは内部基準としてのトリメチルシラ
ン（ＴＭＳ）に比較して百万分量単位の数（ｐｐｍ）で
記載するデルタ値としてであり、溶剤としてｄ6−ジメ
チルスルホキシドを用いて３００ＭＨｚにおいて測定し
たものである；シグナル形状には通常の略号を用いる。
る。実施例において特に指示しない限り、 （i）温度は摂氏度（℃）で記載する；操作は室温又は
周囲温度において、すなわち１８〜２５℃の温度におい
て実施した； （ii）融点は未修正であり、（ｄ）は分解を意味する；
記載融点は上述の通りに製造された物質に関して得られ
た融点である；多形性は場合によっては融点の異なる物
質の単離を生ずる； （iii）全ての最終生成物はＴＬＣによって本質的に純
粋であり、満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
と微量分析データを示した； （iv）収量は説明のためのみに記載する； （v）化学記号はその通常の意味を有する；下記略号を
も用いた：ｖ（容量）、ｗ（重量）；ｍｐ（融点）、ｌ
（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｈ（時間）、ｍ
ｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｉｎ（分）、ｈ
（時間）； （vi）ＮＭＲデータは内部基準としてのトリメチルシラ
ン（ＴＭＳ）に比較して百万分量単位の数（ｐｐｍ）で
記載するデルタ値としてであり、溶剤としてｄ6−ジメ
チルスルホキシドを用いて３００ＭＨｚにおいて測定し
たものである；シグナル形状には通常の略号を用いる。
【００４０】（vii）直接暴露プローブを用いて化学イ
オン化モードで７０電子ボルトの電子エネルギーによっ
て質量スペクトル（ＭＳ）を測定した；親質量（ｐａｒ
ｅｎｔｍａｓｓ）のみを報告する。
オン化モードで７０電子ボルトの電子エネルギーによっ
て質量スペクトル（ＭＳ）を測定した；親質量（ｐａｒ
ｅｎｔｍａｓｓ）のみを報告する。
【００４１】実施例１ ９−（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，９，１
０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジ
ンジオン エタノール（２０ｍｌ）中の３−シアノベンズアルデヒ
ド（１．４８ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン
（２．５３ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．２４ｇ）の
撹拌混合物を１８時間還流させた。混合物を水中に注入
し、黄色固体を回収し、真空乾燥させて、標題アクリジ
ンジオン（３．２２ｇ）を得た；ｍｐ２８５−２８８
℃；ＮＭＲ：１．８０−１．９３（ｍ，４），２．１９
−２．２２（ｍ，４），２．５０−２．５４（ｍ，
４），４．９１（ｓ，１），７．３７−７．４２（ｍ，
１），７．４８−７．５４（ｍ，３），９．５５（ｓ，
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジ
ンジオン エタノール（２０ｍｌ）中の３−シアノベンズアルデヒ
ド（１．４８ｇ）、１，３−シクロヘキサンジオン
（２．５３ｇ）及び酢酸アンモニウム（１．２４ｇ）の
撹拌混合物を１８時間還流させた。混合物を水中に注入
し、黄色固体を回収し、真空乾燥させて、標題アクリジ
ンジオン（３．２２ｇ）を得た；ｍｐ２８５−２８８
℃；ＮＭＲ：１．８０−１．９３（ｍ，４），２．１９
−２．２２（ｍ，４），２．５０−２．５４（ｍ，
４），４．９１（ｓ，１），７．３７−７．４２（ｍ，
１），７．４８−７．５４（ｍ，３），９．５５（ｓ，
１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
【００４２】Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての分析： 計算値：Ｃ，７５．４４；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．８０ 実測値：Ｃ，７５．２７；Ｈ，５．６６；Ｎ，８．７７実施例２ ９−（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，９，１
０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジ
ンジオン ３−アミノー２−シクロヘキセンー１−オン（４．４５
ｇ）とエタノール２５ｍｌの撹拌混合物に、１Ｎ ＨＣ
ｌ ３２ｍｌを加え、次いで３−シアノベンズアルデヒ
ド（２．６２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌
した。生じた固体を濾別し、水と次のエタノールによっ
て充分に洗浄した。５０℃／０．２ｔｏｒｒにおける乾
燥後に、標題化合物が淡黄色固体（３．８９ｇ）として
得られた；ｍｐ３０３−３０７℃（ｄ）；ＭＳ（ＣＩ，
ＣＨ4）：３１９（Ｍ＋１）。
０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジ
ンジオン ３−アミノー２−シクロヘキセンー１−オン（４．４５
ｇ）とエタノール２５ｍｌの撹拌混合物に、１Ｎ ＨＣ
ｌ ３２ｍｌを加え、次いで３−シアノベンズアルデヒ
ド（２．６２ｇ）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌
した。生じた固体を濾別し、水と次のエタノールによっ
て充分に洗浄した。５０℃／０．２ｔｏｒｒにおける乾
燥後に、標題化合物が淡黄色固体（３．８９ｇ）として
得られた；ｍｐ３０３−３０７℃（ｄ）；ＭＳ（ＣＩ，
ＣＨ4）：３１９（Ｍ＋１）。
【００４３】Ｃ20Ｈ18Ｎ2Ｏ2としての分析： 計算値：Ｃ，７５．４４；Ｈ，５．７１；Ｎ，８．８０ 実測値：Ｃ，７５．４２；Ｈ，５．７０；Ｎ，８．６６ ＮＭＲスペクトルは実施例１の生成物のスペクトルと同
じであった。
じであった。
【００４４】実施例３ ９−（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，９，１
０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジ
ンジオン 塩化メチレン２４ｍｌ中の塩化チオニル（２．８６ｇ）
の撹拌溶液を窒素下、ー１０℃浴中で冷却し、緩慢な流
れとしての塩化メチレン１２ｍｌ中のピリジン（１．９
０ｇ）の溶液で処理した。次に、塩化メチレン１０ｍｌ
中の３−シアノベンズアルデヒド（２．６２ｇ）の溶液
を緩慢な流れとして加え、混合物をー１０℃〜０℃の浴
中で１時間撹拌した。次に、３−アミノー２−シアノヘ
キセンー１−オン（６．６７ｇ）を一度に加え、塩化メ
チレン１０ｍｌによって洗浄した。周囲温度において一
晩撹拌した後に、塩化メチレン溶剤を減圧除去し、生じ
た橙色固体に水を加えて磨砕した。固体を吸引濾過によ
って回収し、水と次のエタノールによって充分に洗浄し
た。６０℃／０．２ｔｏｒｒにおける乾燥後に、標題化
合物が淡黄色固体（３．８６ｇ）として得られた；ｍｐ
３０２−３０５℃（ｄ）；ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ4）：３１
９（Ｍ＋１）。ＮＭＲスペクトルは実施例１の生成物の
スペクトルと同じであった。
０−ヘキサヒドロー１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジ
ンジオン 塩化メチレン２４ｍｌ中の塩化チオニル（２．８６ｇ）
の撹拌溶液を窒素下、ー１０℃浴中で冷却し、緩慢な流
れとしての塩化メチレン１２ｍｌ中のピリジン（１．９
０ｇ）の溶液で処理した。次に、塩化メチレン１０ｍｌ
中の３−シアノベンズアルデヒド（２．６２ｇ）の溶液
を緩慢な流れとして加え、混合物をー１０℃〜０℃の浴
中で１時間撹拌した。次に、３−アミノー２−シアノヘ
キセンー１−オン（６．６７ｇ）を一度に加え、塩化メ
チレン１０ｍｌによって洗浄した。周囲温度において一
晩撹拌した後に、塩化メチレン溶剤を減圧除去し、生じ
た橙色固体に水を加えて磨砕した。固体を吸引濾過によ
って回収し、水と次のエタノールによって充分に洗浄し
た。６０℃／０．２ｔｏｒｒにおける乾燥後に、標題化
合物が淡黄色固体（３．８６ｇ）として得られた；ｍｐ
３０２−３０５℃（ｄ）；ＭＳ（ＣＩ，ＣＨ4）：３１
９（Ｍ＋１）。ＮＭＲスペクトルは実施例１の生成物の
スペクトルと同じであった。
【００４５】実施例４ 以下では、ヒトにおける治療用又は予防用にこの化合物
を含む、代表的な薬剤学的投与形を説明する： （ａ）錠剤
■■ ■
■ ｍｇ／錠剤 この化合物 ５０．０ マンニトール，ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ＵＳＰ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル剤 この化合物 １０．０ マンニトール，ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 上記製剤は製薬分野で周知の通常の方法によって得られ
る。錠剤には、例えばセルロースアセテートフタレート
の被覆層を形成するような、通常の手段によって腸溶性
被覆を施すことができる。
を含む、代表的な薬剤学的投与形を説明する： （ａ）錠剤
■■ ■
■ ｍｇ／錠剤 この化合物 ５０．０ マンニトール，ＵＳＰ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），ＵＳＰ ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）カプセル剤 この化合物 １０．０ マンニトール，ＵＳＰ ４８８．５ クロスカルメロースナトリウム １５．０ ステアリン酸マグネシウム １．５ 上記製剤は製薬分野で周知の通常の方法によって得られ
る。錠剤には、例えばセルロースアセテートフタレート
の被覆層を形成するような、通常の手段によって腸溶性
被覆を施すことができる。
【００４６】
【化１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サイラス・ジョン・オーンマハト アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウ ィルミントン，ニュー・マーフィ・ロー ド・アンド・コンコード・パイク（番地 なし）アイシーアイ・アメリカス・イン コーポレーテッド内 (56)参考文献 特開 平５−213888（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開2003148（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 219/06 A61K 31/473 A61P 13/02 A61P 13/06 A61P 13/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 ９−（３−シアノフェニル）−３，４，
６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−１，８−（２Ｈ，５
Ｈ）−アクリジンジオン又はその薬剤学的に受容される
酸付加塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載の化合物と、及び薬剤学
的に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む尿失禁の
治療用薬剤組成物。 - 【請求項３】 請求項１に記載の化合物と、及び薬剤学
的に受容される希釈剤又はキャリヤーとを含む膀胱収縮
を抑制するための薬剤組成物。 - 【請求項４】 次の工程： ３−シアノベンズアルデヒド又はそのアセタール若しく
はヘミアセタールをアンモニア若しくはアンモニウム塩
及び１，３−シクロヘキサンジオンと反応させる工程を
含む請求項１に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項５】 次の工程： ３−アミノ−２−シクロヘキセン−１−オンを３−シア
ノベンズアルデヒド又はそのアセタール若しくはヘミア
セタール又はその反応性誘導体と反応させる工程を含む
請求項１に記載の化合物の製造方法。
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| DE2018738A1 (en) * | 1970-04-18 | 1971-10-28 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Hydrogenated pyridines, quinolines andacridi |
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-
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