JPS62501417A

JPS62501417A - 二環式ヘテロアリ−ルチアゾ−ル化合物、これを含む強心薬組成物およびその使用

Info

Publication number: JPS62501417A
Application number: JP86500472A
Authority: JP
Inventors: クーラ　ドナルド　アーネスト; キヤムベル　ヘンリー　フルード; スタツド　ウイリアム　ライオン; モリノ　ブルース　フランシス
Original assignee: ロウラ−　インタ−ナシヨナル　（オ−バ−シ−ズ）　インコ−ポレ−テツド
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1985-12-18
Publication date: 1987-06-11
Also published as: EP0207140A4; US4818755A; EP0207140A1; US4721721A; WO1986003749A1; AU5238886A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】二環式ヘテロアリールチアゾール化合物、これを含む強心薬組成物およびその使用本出願は１９８４年１２月１８日に提出した米国特許出願第６８３．２０４号の一部４１１続出願である。

発明の分野本発明は充血性心不全の治療に対する強心薬として有用な新規二環式へテロアリール置換チアゾールに関する。本発明はまた前記化合物を用いる心収縮性を増強する方法、製剤組成物および前記化合物を製造する方法に関する。

充血性心不全は心筋収縮性が衰え、心臓が血液を適切に送りそれに戻すことができない生命脅威状態である。普通の病理的続発症には低い心拍出量、静脈のプーリング、高い静脈圧、浮腫、心臓大きさの増大、高い心筋壁張力および収縮性の終局的停止が含まれる。

既報の開発心臓筋肉の緊張を増す薬物は正変力活性を有すると説明され、強心薬として特徴がある。ジギタリス配糖体は長年心筋収縮性の増加および充血性心不全にみられる有害変化の転換に使用されてきた。より最近には、ドーパミン、ドブタミンおよびエムリノン（ａｍｕｒｉｎｏｎ）が不全心臓に必要な変力支持を与えるために使用された。

変力性薬物には米国特許第４，００４，０１２号、第４．０１２．１４６号、第４．１０７，３１５号、第４，１３７，２３３号、第４，１９９，５８６号、第４．２７１，１６８号および第４，１０７．３１５号、ＣＢ第２．０７０，６０６Ａ号、並びにＰＣＴ公表出願ＰＣＴ／ＣＨ３１１０００２３号に開示された５ −ピリジル置換ピリドンが含まれる。

他の強心薬には米国特許第４，４１４．３９０号および第４，４１５，５７２号に開示されたジアザ環置換カルボスチリル化合物、並びに米国特許第４，４１８．０７０号に開示された５−フェニル−チアゾール化合物が含まれる。

強心薬、二環式へテロアリール−５−置換ビリジル化合物は米国特許出願第４１０，６４６号に開示され、強心薬、ジアザ複素環−５−Ｗ換ピリジル化合物は米国特許第４．４３２，９７９号および米国特許出願第３１４．６９２号および第４９３．３３６号に開示され、それらはすべて本出願と同一の譲受人に譲渡されている。

発明の概要本発明は人および哺乳動物中で強心活性を示す一種の二環式Ｎ−ヘテロアリール環置換チアゾール類に関する。

本発明のより好ましい化合物には二環式Ｎ−へテロアリール環により置換され、二環式環中の炭素原子の総数が約１０個より大きくないチアゾール類が含まれる。

本発明は殊に式Ｉ：の範囲内の二環式ラクタム化合物、またはその製剤に許容される塩に関する。た＼し式中、ｍは１または２であり、ｎは０，１または２であり、Ｒ７は、ｎが１または２であるときそれぞれ、Ｒ１またはＲ２であり、ジェムのＲおよびＲ２基は、ｎが０であるとき一緒にスピロ置換Ｗｉ　（ＣＨｘ）ａ　（式中、ｄは２〜５である）を形成することができ、ＡはＮまたはＳであって、ＡとＲ６とが一緒にイミダゾ〔２゜１−ｂ〕チアゾール環系中の二重結合を形成するときのみＡはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルであり、ＲおよびＲ３はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり、Ｒ３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアセトアミドであり、Ｒ１は水素、低級アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ７とが一緒に炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ９は、−緒に炭素−窒素二重結合を形成するか、あるいはそれらが結合している原子と一緒番へ２個の追加炭素原子および１個の硫黄原子または１個の追加窒素原子を含むイミダゾ（２，］、−ｂ）チアゾール環系を形成し、Ｒ４は水素、アルキル、アリール、アミノ、アリールアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アラルキルアミノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジ−アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、であるか、あるいはＲ２またはＡとともに前記イミダゾ〔２，１−ｂ）チアゾール環系中の炭素−へテロ原子二重結合を形成し、Ｒ？およびＲ８は水素、低級アルキルであるが、あるいはＲ６またはＲ，の１つがＹおよびＺ基に対しオルトの縮合二環式環上の位置に対する炭素−炭素単結合を表わしてＲ１またはＲ６の１つが水素または低級アルキル以外であり、Ｒ９はＨ２′１ルキルまたはアリールであり、ＢはＮＲ，。、酸素または硫黄であり、本発明はまた本発明の化合物の製法、そのような化合物の人において心収縮性の増強に有効である製剤組成物における使用、並びに人および他の哺乳動物の心不全の治療におけるそのような組成物の使用に関する。

詳細な説明本発明の範囲内に包含される一定の化合物、詳しくは式Ｉの化合物はエノールまたは互変異性形態で存在することができ、これらの形態はすべて本発明の範囲内に含まれると考えられる。

強心薬として殊に有用性を有する本発明の化合物は二環弐千アゾール置換基が、（式中、Ｒ，、Ｒ１１Ｒ７、Ｒ８、ＹおよびＺは前記のとおりである）である式■により記載される。

より好ましい化合物は、Ｒ４およびＲ９が炭素−炭素二重結合を形成する式■により開示されるものである。

最も好ましいものはＲ１が水素またはメチルである式Ｉ内の化合物である。

本発明の特定態様にはＲ４、Ｒ５およびＲｔ、が二環式縮合環系、例えば次の置換基群、を形成する式Ｉの化合物が含まれる。

好ましい化合物の特定態様には式■、Ｒ１およびＲ２はＩ］または低級アルキルであり、Ｒ：Ｉ　、Ｒｔ　、ＹおよびＺは前記のとおりであり、Ｒ６はアミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノである）の化合物またはその、Ｎ削に許容される塩が含まれる。

他の態様にはＲ，およびＲ１が二重結合である式■による化合物が含まれる。

上記および開示を通じて使用されているように次の用語は、他に示さなければ、以下の意味を有すると理解すべきである。

「二環式Ｎ−へテロアリール」は窒素原子を２ｗ１合環の１つに含み、環中の炭素原子の総数が約１０個より太き（ない縮合芳香族二環式環を意味する。好ましい環には９個を越えない炭素原子が含まれる。代表的な群には、とりわけカルボスチリル、３．４−ジヒドロカルボスチリル、インドロン、１−ベンゾアゼピニル、２．３，４．５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピニルカ含マれる。

「アルキルＪは約１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖であることができる飽和脂肪族炭化水素を意味する。

「低級アルキル」は１〜約４個の炭素原子を有する前記アルキル基を意味する。

キルである）の基を意味する。

級アルキルである）の基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

「アルコキシ」はアルキルオキシ基群を意味する。低級アルコキシ基が好ましく、とりわけメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、参照−プロポキシ、ｎ−ブ１−キシが含まれる。

［アルキルメルカプト」は式、−８−Ｒ（式中、Ｒはアルキルである）の基を意味する。低級アルキルメルカプＢ５が好ましい。

「アルキルスルフィニル」はＲ−３ｏ−基（式中、Ｒはアルキルである）を意味する。

「アルキルスルホニル」はＲ−３ｏ、−基（式中、Ｒはアルキルである）を意味する。低級アルキルスルホニル基が好ましい。

「アミノ」は−ＮＲ２を意味し、「アルキルアミノ」は−Ｎ　ＨＲ（式中、Ｒはアルキルである）を意味する。低級アルキルアミノ基が好ましい。

「アリール」はフェニルあるいは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、メルカプチル、低級アルキルメルカプチル、アリル、ビニルまたはアセチリニルを含む１個または多くの置換基により置換されたフェニルを意味する。

本発明の化合物は、塩基基が存在すれば遊離塩基の形態、塩の形態および水和物として有用であることができ、すべての形態が本発明の範囲内にある。酸付加塩を形成することができ、簡単な一層便宜な使用形態であり、実際に、塩形前の使用は本来塩基形態の使用に等しい。酸付加塩の製造に使用できる酸には、好ましくは遊離塩基と結合したときに製剤に許容される塩、すなわち、陰イオンが塩の製剤用量で動物生体に無害で、Ｍｕｌ塩基に固有の有益な強心薬特性がアニオンに帰せられる副作用により損なわれない塩を生ずるものが含まれる。前記塩基化合物の製剤に許容される塩が好ましいけれども、酸付加塩はすべて、特定の塩自体が単に、例えば塩を単に精製および確認の目的で形成するとき、またはそれをイオン交換操作による製剤に許容される塩の製造における中間体として用いるときのように中間体生成物として望まれるとしても、遊離塩基形態の原料として有用である。本発明の範囲内の製剤に許容される塩は次の酸：鉱酸例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸：並びに存りａ酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホンＭ、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸など、から誘導されるものである。相当する酸付加塩には次の、それぞれ塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロベンゼンスルファミン酸塩およびキナ酸塩が含まれる。

本発明の化合物の酸付加塩は適当な酸を含む水性または水性−アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、溶液の蒸発により塩を分離することにより、あるいは遊離塩基および酸を有機溶媒中で反応させることにより（その場合塩は直接分離し、または溶液の濃縮により得ることができる）製造される。

式Ｉの範囲内の化合物は次の反応列により製造することができる。

化合物の二環式部分は、市販されるかまたは文献に知られた方法により容易に製造されるアニリンを出発物質としてそれから製造することができる。市販されるかまたは公知の方法により製造されるα、βまたはγ−ハロアルキルアシル化剤でアニリンをＮ−アシル化すると、Ｎ−アシル中間体が得られ、それをフリーデル・クラフッ条件下にルイス酸例えば塩化アルミニウムで環化することができる。環化は弐■の二環式ラクタムを生ずるｓＲ３が水素以外である化合物を得るために、ラクタム窒素のＮ−アルキル化を弐■の化合物で、または製造列中後に行うことができる。

図式■は前記反応列の例示である。

ｎが０であり、ＲとＲ２とがスピロ置換基を形成するときには、スピロ中間体化合物ｌ槍、プエニルヒドラジンと脂環式アシルハライド、例えばシクロペンタノイルクロリド、シクロプロバイノルクロリドまたはシクロヘキサノイルクロリドとを反応させてＮ−フェニルアミノアミドを形成させることにより製造することができる。スピロ二環式系を形成させる転移および環化はＣａＨｔの存在下に約２３０〜約２５０℃の温度で約２〜約４時間熱分解することにより行なわれる。

上記方法による中間体、３−（シクロペンタンスピロ）オキシンドールの製造ハＪ　Ｃ３，３４７５（Ｉ　Ｉｓ　１）に記載され、参照により加入される。

チアゾール置換基は電子供与性ラクタム窒素に対してバラ位置に導入される。前に規定したＹおよび２置換基は一般にオルト配向性であり・所望位置中の電子置換を促進する。アルキルスルホニル基およびアルキルスルフィニル基は強いオルト配向性でなく、この段階におけるＹまたはＺ置換基として、アルキルチオエーテル基として環系中へ導入され、後に酸化される。Ｘが唯一の置換基であれば、それは弱電子吸引基であることが好ましい。

好ましい４−チアゾール置換基の形成は、式ｉｌｌの化合物をα−ハローアシルクロリドで処理して所望の電子芳香族置換を行なわせることにより行うことができる。適当な置換４−チアゾール環置換基は生じたケト化合物をチオアミド化合物、例えばチオ尿素、チオアセトアミドまたはチオアミジノ尿素で処理することにより形成される。Ｒ４基はチオ尿素の適当な誘導体を用いることにより、または未置換のチアゾール中間体化合物を適当な電子試薬で処理することによりチアゾール環中へ導入することができる。図式１１はこの反応列の例である。

ジヒドロ−イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾリル化合物の形成（よＲ４がアミノである中間体チアゾール化合物を１．２−ジノ１０エタン試薬で、塩基の存在下に処理することにより、図式ｎｃこ示されるように行なうことができる。

完全に不飽和のイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾリル化合物を製造する方法には、弐■の中間体を、容易に入手できるかまたは公知の方法によ２り製造される２− チオイミダゾール化合物で処理することが含まれる。２−チオ基がα−ハロ；〃換基を置換し、イミダゾール窒素が環化して二環式構造を形成する。

二環式ラクタムがイミダゾリル環に結合した化合物はα−ハロ中間体■と２−アミノチアゾールとの反応により製造することができる。図式■は−」二記方法を示す。

図式　■ 式■の５−チアゾール置換化合物の形成は弐■の中間体を臭素化して環窒素に対してバラ位置で置換したブロモ化合物を生成させることにより行なうことができる。アミドはトリアルキルテトラフルオロホウることにより保護される．０−アルキル中間体はＴＨＦ中低温で、ｎ−ブチルリチウムで処理し、次にジメチルホルムアミドを加える．生じたアルデヒドをＴＨＦ中、メトキシメチルジフェニルホスフィンオキシドで処理し、アーンシャウ（Ｃ．Ｅａｒｎｓｈａｗ）ほか、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイ、パーキンＩ（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）　、３　０　９　９　（　１　９　７　９　）参照、次にＴＨＦ中、水素化ナトリウムで処理する。生じたメチルスチリルエーテルを臭素化するとα／β−ジブロモ誘導体が得られる。臭素化中間体を塩基性条件下にチオ尿素で処理し、次に酸で処理すると式Ｉの５−チアゾール置換化合物が得られる。図式■参照。

本発明の範囲内の化合物の製造に使用できる適例の出発物質は、市販されるかまたは公知の方法により製造することができ、アニリン、２−メチルアニリン、２ −エチルアニリン、２−プロピルアニリン、２−ブチルアニリン、２−イソプロピルアニリン、２−（し−ブチル）アニリン、３−メチルアニリン、３−エチルアニリン、３−（ｎ−プロピル）アニリン、３−ブチルアニリン、３−イソプロピルアニリン、３−（ｔ−ブチル）アニリン、３゜５−ジメチルアニリン、３．５−ジエチルアニリン、３−メチル、５−エチルアニリン、２．３−ジメチルアニリン、２１３＋５−トリノチルアニリン、および２．３−ジエチルアニリンが含まれる。

前記図式Ｉ中の反応列に用いるＮ−アシル化試薬は、好ましくは低級アルキル基がモノ−またはジ−ハロ置換された低級アルキルアシルクロリドであり、市販されるがまたは文献に知られた方法により製造される。アシル化剤の適例にはβ− クロロプロピオニルクロリド、β−ブロモプロピオニルクロリド、γ−クロロブタノイルクロリド、α−クロロアセチルクロリド、α−クロロアセチルプロミドなどが含すれる。

フリーデル・クラフッ環化は任意の公知のフリーデル・クラフッ環化試薬例えば塩化アルミニウムにより行なうごきができる。

前記図式Ｈに示される電子置換反応は、α−クロロ゛ｒセチルクロリド、α−ブロモアセチルクロリド、α−クロロプロピオニルクロリド、α−ブロモプロピオニルクロリド、α−クロロブタノイルクロリドなどを含むα−ハロ低級゛ｒルキルアシル化剤を用いることができる。

前記のように、式１■の化合物からのチアゾール置換基の形成はアミド試薬を利用し、それは市販されるがまたは文献に開示された方法により製造することができる。

以下は本発明の化合物の製造の実施例である。

実施例１６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造段階１３−クロロ−Ｎ−フェニルプロピオンアミド３−クロロプロピオニルクロリド（３００ｍｊすとアセトン（６００ｍＡ）との混合物を、アニリン（５７５ｍｊすとアセトン（６００ｍＡ）との還流混合物に滴加する０反応混合物を１時間還流し、水浴中で冷却し、６Ｎ−ＭＣＩ　（５００ｍｊすと水（３，５１すとの混合物に江別する。生じた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると所望の生成・物が得られる、融点１１４〜３−クロロ−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（５０ｇ）と塩化アルミニウム（９９，８ｇ）との固体混合物を加熱するとＨＣｊ！ガスの発生が生ずる。ガス発生が止んだ後、混合物を３０分間加温して保ち、室温に冷却し、氷に江別すると帯灰白色固体が生じ、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥すると所望の生成物が得られる、融点１６１〜１６３℃。

段階３６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルクロロアセチルクロリド（６４ｇ）を３．４−ジヒドロカルボスチリル（４０ｇ）および塩化アルミニウム（７６ｇ）の塩化メチレン（５００ｍｊす中のがくはん溶液に加える９反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、氷水に江別すると白色固体が生じ、それを濾過し、水で洗浄し、乾燥し、エタノールがら再結晶すると所望生成物が得られる。

段階４６−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（７ｇ）、チオ尿素（２，６ｇ）および無水エタノール（２５゜ｍＪ）を２時間還流下にかくはんし、水浴中で冷却し、濾過し、濾過固体をエーテルで洗浄し、乾燥する。固体を炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、３０分間かくはんし、濾過し、イソプロパツールで洗浄し、乾燥し、メタノール（３００ｍＡ）中で一夜還流する。生じた固体を濾過し、沸騰メタノール（３００ｍｊす中に懸濁させ、メタンスルホン酸（２，８ｍ　Ｊ　）を加えるとｔｔ　殿カ形成され、それを濾過し、２回メタノール／ＤＭＦから再結晶すると所望の生成物がメタンスルホン酸塩として得られる、融点〉２５０℃。

実施例２６−（２’−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造゛　６−（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（７ｇ）、チオアセトアミド（２，７ｇ＞および無水エタノール（２５０ｍＪ）を２時間還流下にがくはんする。冷却した反応混合物を濾過し、濾過固体をエーテルで洗浄し、乾燥し、炭酸水素ナトリウム水溶液中に３０分間懸濁させる。懸濁液を濾過し、イソプロパツールで洗浄し、乾燥し、沸騰メタノールに溶解し、それにメタンスルホン酸（１，６ｍ　ｌ　）を加える。メタノール溶液を水浴中で冷却し、沈殿を濾過し、エタノールから再結晶すると所望の生成物がメタンスルホン酸塩として得られる、融点〉２５０℃。

実施例３６−（２’−グアニジノチアゾール−４′−イル）−３，、！−ジヒドロカルボスチリルの製造６−　（クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（７ｇ）、アミジノチオ尿素（３，８ｇ）および無水エタノール（２５０ｍ７すの混合物を約２４時間還流下にかくはんする。反応混合物を水浴温度に冷却し、沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥する。固体を水酸化ナトリウム水溶液中に懸濁させ、濾過し、濾過固体を水で洗浄し、真空下に乾燥する。乾燥固体を５０％水性ＤＭＦから再結晶し、真空下に乾燥すると所望の生成物が得られる、融点〉２５０℃。

実施例４６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）＝３．４−ジヒドロカルボスチリルの製造段階１６−（α−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル α−ブロモプロピオニルクロリド（５０ｇ）の塩化メチレン（３５０ｍ１）中の混合物を、３，４−ジヒドロカルボスチリル（２１，８ｇ）と塩化アルミニウム（４４，８ｇ）とのかくはん混合物に加える。反応混合物を４時間還流下にかくはんし、氷水混合物に性別し、３０分間かくはんし、固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、イソプロパツールから再結晶すると所望の生成物が得られる。

段階２６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロカルボスチリル６−　（α−プロ千ブＩ〕ピオニル）−３，４−ジ１′ 、ｒロカルボスチリル（７ｇ）およびｙ−オ尿累（ｌ、９ｇ）の無水エタノール（３００ｒｎＩｌす中の懸濁液を約４時間１７流でかくはんする。反応混合物を室温に冷却し５、濾過し１、固体をエタノール、エーテルで洗浄し、乾燥し、炭酸水素ナトリウノ、水溶液（３００ｍ１１す中乙こ１時間懸濁さゼる。固体を濾過し、水およびイソプロパツールで洗浄し、乾燥し１、エタノール（２００ｍ／す中に＝、Ｑさせ、それにメタンスルホン酸（１，７ｍ１）を加える。エタノール懸１濁液を加熱沸騰さゼ、ン農縮ｔ、５、冷却する。生じた沈殿をｉｙ濾過し、イソブｉ′Ｊパノールで洗浄し、乾燥すると所望の生成物がメタンスルホン酸塩として得られる、融点２４９〜２５０″Ｃ′や実施例５６−　（２’、５’−ジメチルチアゾール−４′−イルｌ−３，４＝ジヒドロカルボスチリルの製造６−（α−ブロモプロピオニル）、３．４−ジヒドロカルボスチリルＣ１ｇ）、チオアセトアミド（２ｇ）および無水エタノール（２５０ｍｆｆ）の混合物を２時間還流下にかくはんし、−夜冷用させる。生じた白色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、炭酸水素すｌ・リウム水溶液中に３０分間懸濁させる。中和された固体を濾過し、水、イソプロパツールで洗浄し１、イソプロパツールから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点２４１〜２４２℃。

実施例６６−（２’−グアニジノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造６−（α−ブロモプロピオニルｉ３，４−ジヒドロカルボスチリル（７ｇ）アミジノチオ尿素（３，１ｇ）および無水エタノール（２５０ｍＡ）の混合物を一夜還流下にかくはんする。反応混合物を水浴温度に冷却し、固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥し、水酸化プ用・リウト水溶液中に懸濁させる。中和された固体を酌過し、水で洗浄し、乾煙し、５０％水性ＤＭＦから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点〉２５０℃。

実施例７６−（２’−アミノ−５′−エチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジ【＝ドロカルボスチリルの製造段階ｌ　６−（α−ブロモブタノイル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル α−ブロモブタノイルクロリド（７８，９ｇ　）の塩化メチレン（５０ｒｒ＋ｊす中の溶液を３，４−ジヒドロカルボスチリル（３１，３ｇ）および塩化アルミニウムー（５９，６ｇ）の塩化メチレン（３００ｍ１）中のかくはん混合物に加える。反応混合物を約３．５時間還流でかくはんし、冷ノ、１ル、氷と水との混合物に性別するき白色沈殿が生じ、それを濾過し、水で洗浄し、乾煙し、イソプロパツールから再結晶すると所望の生成物が得られる。

段階２Ｇ−（２’−アミノ−５′−エチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロカルボスチリル６−（α−ブロモブタノイル！３．４−ジヒドロカルボスチリル（７ｇ＞、チメ尿素（１，９ｇ　）および１１１（水エタノール（２５０ｒｎ　１　）の混合物を４時間還流でかくはんする。反応混合物を水浴中で冷却し、濾過した固体をエーテルで洗浄し、乾燥し、炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液中で３０分間懸濁させる。中和された固体を濾過し、水およびイソプロパツールで洗浄し、乾燥する。乾燥した固体を沸騰Ｔ　１１　Ｆ中に懸濁させ、それにメタンスルホン酸を加える。生じた１’ｌｌＦ溶液を濃縮し、水浴中で冷却すると沈殿が生じ１それを濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾煙し、アセトニトリルおよびイソブ「ペノールから２回ｉＩｆ結晶すると所望の生成物がメタンスルホン酸塩として得られる、融点２２１〜２２３℃。

実施例８６−＜５’−エチル−２′−メチルチアゾール−４′−イル）＝３．４−ジヒドロカルボスチリルの製造６−（α−１１，］モブタノ・イル）−３，４〜ジヒドロカルボスチリル（７ｇ）、チオアセトアミド（２ｇ）および１；！（水エタノール（２５（］　ｔｎ　１　）の混合物を約７２時間還流下にかくはんする。反応混合物を蒸発させ、残留物を炭酸す）　ＩＪアミノ水溶液で処理する。

水性混合物を水および酢酸エチルに分配させ、有機相を硫酸ナトリウノ、上で乾燥し、濾過し、蒸発させると固体残留物が？−）られ、それを３回、トルエンおよびシ、クロヘキサンから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点１８６〜１８７℃。

実施例１）６−（２’−グアニジノ−５′−エチルチ“γゾールー４′−イル）−３，／Ｉ −−ジヒドロカルボスチリルの製造６−（α−ブ［Ｊモブタノイル）−３，４− ジヒドロカルボスチリル（７ｇ）、γミジノチＡ尿素（２，９ｇ）およびｆ！！［水エタノール（２５（ｌ　ｍ　ｌ　）の混合物を一夜還流でかくはんする。反応混合物を水浴温度に冷却し、固体を濾過し、洗浄し、乾燥し、水酸化す）　ＩＪアミノ水溶液中に９Ｇ＋させる。中和された固体を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥し、５０％水性１）　Ｍ　Ｆおよび沸騰水から再結晶すると所望の生成物が得られる、融点２３０　ｔ：　（分解）。

実施例１０６−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′７−イル）−Ｎ−メチル− ３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造３．４−ジヒドロカルボスチリル（２０ｇ　）のＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の溶液をＫＯＨ（：３１．４　ｇ　）０］）ＭＳＯ（５（］　ｍβ）中の怠へ液に加える。ｌ）ＭＳＯ（２５ｍｊ’）中のヨウ化メチル（３９，７ｇ）を反応混合物に加え、混合物をＮ２の雰囲気下に室温でかくはんする。２時間後にヨウ化メチルの第２部分（２０ｇ）を加え、：（時間後にヨウ化メチルの第７３部分（２（ｌ　ｇ　）を加えて４．５時間かくはんを続ける。反応混合物をりｒ１１７ホルム（７ｎＯｍＡ）で希釈し、飽和Ｎ　ＩＩ　４Ｃβ水溶液でクエンチし、分離し、す【１０ホルｌ、で抽出し、１１２０で洗浄し、乾燥する。有１幾抽出物を乾燥し、減圧で６．′３縮すると所望の生成物が油状物質として？−１られる。

段階２　Ｇ−（２’−ブロモプロピオニル）−Ｎ−メチルー：３゜４−ジヒド【１カルボスチリル２−ブロモブＩＪビλニルク■１リド（４１，Ｉｇ）を段階１で（１）られたＮ −メチル生成物（１８，６ｇ　）および八ｐ　ｃ　（１，（３７、４ｇ　）のりＯロホルノ、（３５０ｍ　（！　）中の！８濁液に簡加する。かくはん反応混合物を４１１１間還流し、室温に冷却し、氷／水混合物とともに４５分間かくはんする。反応混合物を分離し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を合Ｉで１１２０．５％炭酸水素塩水溶液、１１．０で洗浄し、乾燥し、紡過し、減圧下に濃縮すると粘性油状物質が得られ、それを耐酸エチルからＬ−晶化すると所望の生成物が１１トられる、融点＝８６〜８８℃。

段階３　［１−（２’−’Ｊ’ミノー５′−メチルチアゾール−４′−イル）− Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル段階２で？１Ｆられた２−ブロモ化合物（３ｇ　）およびチオ尿素（０，７７ｇ）の無水１ｉＬＯＩｌ　（３５０＋ｎｊｌ！　）中の溶液を一夜還流下にかくはんする。チオ尿素の第２部分（０，１５ｇ）を反応混合物に加え、還流を２時間続ける。混合物を水浴中で室温に冷却し、濾過する。叱過した固体を無水ＩＥｔＯＩＩで洗浄し、乾燥すると所望の生成物が臭化水素酸塩として得られ、それをＩ）　Ｍ　Ｆから再結晶する、融点−２４６〜２４８℃（分解）。

実施例１１Ｇ−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）−Ｎ−メチノシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造段階１６−（ブロモアセチル）−Ｎ−メチル−３，４− ジヒドヒド［Ｉキノリン−２−オン（１４，７ｇ　）およびＡ（ｌｃＩｌｓ　（２６，７ｇ）の塩化メチレン（４０１３ｍ　Ｉ！　）中の懸濁液に滴加し、反応混合物を５時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、氷／水混合物とＬもに３０分間かくはんし、塩化メチレン（２［１０ｍｌ）で希釈し、分離する。水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合せて１１２０で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮するき粗固体が得られ、それをイソプロパツールから再結晶すると所望の生成物が固体きして得られる。

段階２６−（２’−’ｒミ／チアゾールー４′−イル）−Ｎ−メチル−３，４− ジヒドロカルボスチリル段階１で得られたブロモアセチル化合物（６ｇ）およびチオ尿素（１，６２ｇ＞の１１！【水エタノール（４（ｌ　Ｏｍ　Ｅ　＞中の混合物を４時間還流下にかくはんする。チオ尿素の第２部分（０，２ｇ）を混合物１を加え、それを３時間還流する。混合物を熱間に濾過すると所望の生成物が固体として得られ、それをメタノールから再結晶する、融点＝　２３　：３〜２３５℃（分解）。

実施例１２５−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）オキシンドールの製造段１ｔｕｌ　５−（２−ブロモプロピオニル）オキシンドールブロモプロピオニルクロリド（２，５８ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中の溶液をオキシンドール（１ｇ）およびＡｌＣ１！３（２，２７ｇ）の塩化メチレン（３５ｍＮ）中のかくはん懸濁液に加える。懸濁液を４時間還流し、室温に冷却し、氷／水混合物に江別し、３０分間かくはんし、次に濾過すると所望生成物が得られる。

段階２５−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）段階ｌで得られた２−ブロモ化合物（６ｇ）およびチオ尿素（１，９ｇ）の無水ＥｔＯＨ（３５０ｍｊす中の溶液を一夜還流し、冷却し、濾過すると固体が得られ、それを温熱水ＥｔＯＨ中で摩砕し、濾過し、真空下に乾燥すると臭化水素酸塩が得られる、融点〉２５０℃。

段階３５−（２’−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）オキシンドールメタンスルホン“段階２の臭化水素酸塩の飽和炭酸水素塩水溶液中の懸濁液を１時間かくはんする。固体を濾過し、風乾し、無水エタノール中に懸濁させる。メタンスルホン酸（０，１ｍｊ２）を混合物に加え、それを加熱沸騰させ、冷却し、濾過すると所望の生成物が得られる、融点＞　２　’５０℃。

実施例１３５−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）オキシンドールの製造段階１５−（α−ブロモアセチル）オキシンドールブロモアセチルクロリド（１４，１７ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｊ２）中の溶液を、オキシンドール（６ｇ）およびＡ　Ｉ　ＣＩ！５（１３，３１ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｎ）中のかくはん懸濁液に滴加する。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、氷／水混合物にか（はんしながら江別し、３０分間かくはんし、濾過し、塩化メチレンで洗浄すると所望の生成物が固体として得られ、それをイソプロパツールから再結晶する。

段階２５　（２’−アミノチアゾール−４′−イル）オキシンドール５−（α−ブロモアセチル）オキシンドール（５ｇ）およびチオ尿素（１，６７ｇ）の無水ＥｔＯＨ（，２５０ｍｊす中の溶液を３０分間還流する。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、無水ＥｔＯＨで洗浄すると所望の生成物が得られる。

遊離塩基を実施例１２に記載した手順によりそのメタンスルホン酸塩に転化すると所望の生成物が得られる、融点−２４４〜２４６℃。

実施例１４３．３−ジメチル−５−（２’−アミノチアゾール−４′−イル）オキシンドールの製造段階Ｉ　Ｎ−フェニル−２−ブロモ−２−メチルプロピオンアミド１−ブロモ−１−メチル−プロピオニルクロリド（２５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｊす中の溶液をアニリン（１５，１９ｇ）の塩化メチレン（３５ｍｆｆ１）中の窒素雰囲気下のかくはん溶液に徐々に滴加する。添加が終った後、塩化メチレン（１０ｍ！すを加え、反応混合物を室温で約４０分間かくはんし、水（１５０ｍｆｆ）に性別し、室温で２０分間かくはんを続ける。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液３０ｍ１をかくはんしながら加える。混合物を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物をＩＮ−ＭＣＩ、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。乾燥した抽出物を濾過し、濾液を蒸発させると所望の生成物が固体として得られる、融点−７９〜８１℃。

段階２３，３−ジメチルオキシンＦ−）ｕＡβＣ１！ｙ　（８，２８ｇ）と段階１で得られたアミド（５ｇ）との無溶媒混合物を徐々に約１３５〜１４０℃に加熱し、この温度で約１０〜１５分間維持する。氷水を反応混合物に徐々に加え、残留物をエーテルで抽出する。有機抽出物をＩＮ−Ｈ（１，１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させると固体が得られる。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２％メタノール／塩化メチレン）により精製すると所望の生成物が白色結晶性固体として得られる、融点−１５１〜１５２℃。

段階３３，３−ジメチル−６−（２−ブロモアセチル）オキシンドール−□−− −−−＝□−−−−−−−ブロモアセチルクロリド（９，７６ｇ）を、３，３− ジメチルオキシンドール（５ｇ）および塩化アルミニウム（１０，３３ｇ）の二硫化炭素（１００ｍ６）中のかくはん混合物に滴加する。反応混合物を一夜還流でかくはんし、冷却する。溶媒をデカントし、氷と水との混合物を残留物に性別する。塩化メチレンを混合物に加え、それを濾過する。濾液を分離し、水層を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を合せて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、沸騰イソプロパツールから再結晶すると所望の生成物が得られる、融点−２３０〜２３２℃。

段階４３．３−ジメチル−５−（２’−アミノチアゾール−４′ニー随）ｌｚ）；）−→トーキ５ン１−１−ニル−−−−−−−−ｍ＝−−−−−−−−−−− −〜−−＝−一部一一段階３で得られた２−ブロモ化合物（４ｇ）および千オ尿素（１，１ｇ）の無水ＥｔＯＨ（５０ｍｆｆ）中の溶液を一夜還流し、冷却し、濾過する。濾過した固体を遊離塩基に転化し２、それを無水エタノール中のメタンスルホンはで処理するとメタンスルホン酸塩が得られる、融点−２７０〜２７１℃。

実施例１５６−（２’−ヒドロキシチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルの製造６−（−χ−ブロモアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル（０，５ｇ）とキサンタミド酸エチル（０，２ｇ）との無水エタノール（１０＋ｎｊす中の混合物を２時間口流下にかくはんし、室温に冷却する。反応混合物を濾過し、濾過した固体をエタノールで洗浄し、真空で乾燥し、ＤＭＦ／水から再結晶し、所望の生成物が灰白色量体として得られる、融点−〉２５０℃。

本発明の次の化合物が前記記載に従って、市販または文献に記載された類似の出発物質を用いて製造される。

−一部一−−−−−−−−−−イ１−ｉＬ−カー−−一−−−−−−−−−−− −−−−−一−−畝九−（ｐ）−一表■ Ｒ７Ｒコ　Ｒ’ｒ　Ｒ６ＨＨ−ＮＨ！ＨＣＨ，−ＮＨ２ＨＨ’　−ＮＨＣＨ３ＨＣｚＨｓ　Ｎ　ＨＣｚＨｓＨＨＮ（ＣＨｓ）ｚ）（Ｃ３Ｈ７Ｎ　（ＣＨｓ）ｚ表Ｉ　（続き）ＣＨ３Ｈ−ＮＨＩＣ２Ｈｓ　ＣＨｘ　Ｎ　ＨｚＣＲ３ＨＮ　ＨＣＨ５ＣｉＨｓ　ＣｚＨｓ　ＮＨＣｉＨｓＣＨ：ｌ　ＨＮ　（ＣＨｓ）ｚＣｚ　Ｈｓ　Ｃ３Ｈ？　Ｎ　（ＣＨｘ　）　ｚ表Ｉ　（続き）Ｃｓ　Ｈ？　ＨＮ　Ｈ２Ｈ，０ＣＨｓ　ＣＨｓ　’ＮＨ２Ｈ，ＯＣＨ３ＨＮＨＣＨｙＨ，０ＣＨｘ　ＣｇＨｓ　ＮＨＣｉＨｓＣＨ３、ＨＨＮ　（ＣＨ２）ｚＣＨｓ　、ＨＣゴＨ？　Ｎ　（ＣＨ２）２表ＩＩ　（続き）ＯＬｌ、　Ｈｌ−１−Ｎｉ１□ ０１１、　ＯｌＩ　Ｃ１１，−Ｎ１１２ＳＯ２ＣＩ＋３．　ＨＨ−ＮＨＣＨｆｆ［１，ＳＯ，ＣＩｌ、　Ｃ，１１５−ＮＨＣ２ｔｌＳ表■　（続き）ヱエじし−−Ｒ７−−−−　−黒−Ｊｔ　、、、　−−−−−一部−＝−一−− 一−Ｈ，ＣＨ３ＨＮ　（ＣＨ３）２Ｈ，ＣＨ３Ｃ３Ｈ１Ｎ　（ＣＨｉ）ｚＮ　ｉ（０ＣＨ３，０ＣＨｓ　ＨＣＮＨｚＨ０ＣＨｓ　、０ＣＨｓ　Ｃ２Ｈ５ＣＮＨ２ＨＨ，ＨＨ−（＞Ｎ１−１ｃＨ。

５ＣｈＣＨｓ、ＨＨＮＨｚＳ　ＯｚＣＨｓ、　ＨＣＨｓ　Ｎ　Ｈｚ表■ ＨＨ，ＨＨ−ＮＨＣＨｓＨ，Ｈ，ＨＣｚＨｓ　−Ｎ　ＨＣｚＨｓＨＨ，ＨＨＮ（ＣＨ３）ｚＨＨ，ＨＣ３Ｈｔ　−Ｎ　（ＣＨ，）。

ＨＨ，ＨＨ−ＮＨ。

ＨＨ，ＨＣＨｓ　ＮＲ２ＨＨ，ＨＨ−Ｎ　（ＣＨ３）２ＣＨコＨ，ＯＣＨ＊　ＨＮＨＣＨ３表■　（続き）Ｒｓ　Ｙ、Ｚ　Ｒ７−−−−−−、−７Ｂ−６−□ＣＨ３Ｈ，０ＣＨｔ　ｅｚＨｓ　−ＮＨＣ！ＨｓＣＨ３Ｈ，０ＣＨｓ　ＨＮ　（ＣＨ３）２ＣＨ３ＣＨｊ　、ＨＣ！Ｈ？　−Ｎ　（ＣＨ：＋）ｚＣＲ２０ＣＨｓ　、ＣＨｙ　ＨＮ　ＨｚＣＨｓ　０ＣＨｙ　、ＯＣＨ＊　ＨＮＨ２ＣＨｓ　０ＣＨｓ　、０ＣＨｓ　ＨＮＨ２ＣＨｓ　ＯＨ，ＨＨ−ＮＨ。

ＣＨｉ　ＯＨ，ＯＨＨＮＨ２表■ ＣｚＨ？　ＣＨ３表■ Ｃｘ　Ｈ？　ＣＨｓ表■ ＣｓＨｔ　ＣＨｓ式Ｉの化合物は正変力活性を有し、人および他の哺乳動物の、充血性心不全を含む心臓障害に対する治療の強心薬きして有用である。本発明の化合物の変力薬としての有効性は、前記化合物の用量にさらした心収縮力の変化を評価する次の生理学試験により決定することができる。麻酔天性は標準試験手順であり、この操作の変力結果はヒト患者に認められる変力活性と相関する。

麻酔天性おす雑犬をベンドパルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、）で麻酔させ挿管する。大腿動脈および静脈をそれぞれ血圧の測定および化合物の注入のためにカニユーレ挿入する。ステートハム（５ＬａＬｂａｎ＋）変換器に連結したカテーテルを左心室圧、左心室端拡張期圧およびｄＰ／ｄＬ測定のため右頚動脈を経て左心室に挿入する。導出１１ＥＣＧおよび心拍数もまたモニターする。全パラメーターをペックマン・グイノブラフ（口ｅｃｋｍａｎ　ｌｌｙｎｏｇｒａｐｌ＋）で測定する。

麻酔大試験の結果は、本発明の化合物が正変力活性を示し、心拍数の比較的小さい増加で用量に関連した収縮力の増加を示すことを示す。

犬は化合物の静脈内または経口で投与する０θ−夜絶食させる。

試験口に犬を三角布巾に置き、左心室圧、左心室端拡張期圧、左心室ｄｌ’／ｄｔ、、、血圧、心拍数（血圧信号から）および導出■心電図の測定用記録計〔グールト・インスツルメンツ（ＧｏｕｌｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）またはグラス・インスツルメンツ（ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）　］に連結する。化合物は種々の試験中、静脈内および経口の両方（液体および軟ゼラチンカプセル形態）で投与され、血液試料は化合物の血中濃度の測定のために採血した。

低カルシウム濃度におけるモルモット心房変力性スクリーニングモルモットを頭部急打により気絶させ、その胸を開いて心臓を切除し、９５％０２−５％ＣＯ２の混合物を供給したクレブス（ｋｒｅｂ’　ｓ　）培地（濃度、ｍＭ：Ｎａｃｊ’、１１８．３９；ＫＣｆｆ、４．７０；Ｍｇ５Ｏ，，１，１８；　Ｋ１−１２ＰＯ，，１，１８；ＮａＨＣＯａ、２５．００．；グルコース、１１．６；およびＣａＣｊｉ’−，１，２５）中に置く。左心房を除き、酸素供給クレブス培地（−り記）を入れた温（３３℃）二重ジャケット付組織室中にｌｉｔ＋入する。各組織の」二鎖をステートハム（Ｓｔａ、Ｌｈａｍ）ミクロスケールアクセサリ−を経てステートハム・ユニバー勺ル・トランスデユーシング・セル（ＳＬａＬｈａｍ　ＩＪ旧νｅｒｓａｌＴｒａｎｓ＋ＩｕｃｉｎｇＣｅｌｌ）に連結する。各組織」二の静止張力を１ｇに設定し、定期的に調整する。

大フィールド刺激は組織の対向（ＩＩ＋に置いた一対の白金または銀電極により行なわれる。電極は直径約１２〜１４ｍｍの密コイルに巻いた２０番銀線から作られる。電極はグラス（Ｇｒａｓｓ）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ）刺激４Ａ置に連結される。組織は連続拍動の域値より２０％大きい電流水準で５　ｍ５ｅｃの持続時間で９０パルス毎分で動かず。

試験薬物の累積濃度を組織浴に、発生張力を新水型でピークにする十分な間隔で加える。

各化合物濃度に対して各組織中に発生した張力の増加を測定し、結果を平均し、累積濃度−反応曲線の作成に用いる。これらの回帰のための勾配をフイネイ（Ｆｉｎｎｅｙ）　（１９７１）の方法によりＫｌ算し、スチューデントのｔ試験を用いて比較する。

本発明の化合物の変力活性の確認に有効手段であると認められた２追加試験法が次に記載される。

有意識８１器取付大めず１１　神大＜　１８．０〜Ｉ　８−　Ｊ　ｋｇ　）をベントパルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇｉパ１、外科中必髪に応じ追加）で麻酔させ、挿管シ、バーバード（１１ａｒｖａｒｄ）レスピレータに連結する。胸の左側を第５肋間空間で開き、ケーニヒスベルグ（Ｋｏｎ　ｉｇｓｂｅｒｇ）変換器を頂端で穿刺穴に辿して左心室に挿入し固定する。流体充てんポリエチレンカブ−デルを刺傷に通して左心房に挿入し、左心房の測定のために固定する。第２流体充てんカテーテルを血圧および心拍数測定のために大動脈に挿入し管壁に固定する。２− 〕のカデーデルおよびケー二ヒスベルグ変換器り一プルを第７肋間空間を通し頚の背部皮下に前位縫合し、皮１ｆｆｉ’を通ず。流体充てん力°７゛−チルはヘパリン化５（１％デキストロース溶液を充てんし７、胸を閉じ、排気する。犬はペニシリンーブロ力イン６　（１０，０００１３位、ｉ、ｍ、で１（１目間毎［１およびりＶ］ラムフエーコール５　（］　Ｏｍｇ／　ｋｇ。

１、ｍ、でｌＯ日間隔目に術後治療し、使用前少くとも７［＝１間回復させる。

各人は訓練し、試験中の環境および嘩ｎの存在に順応さｌ・る、。

本発明の化合物は入および他の畦乳動物の心臓障害例えば心不全の治療において通常経口または非経【１的に投与することができる。

本発明の化合物は、好ましくは塩の形態で、任意の便宜な経路における投ｌｊのために配合することができ、本発明にはその範囲内に、人または獣医薬剤における使用に適応さｌｌ−た本発明による少くとも１−１小の化合物を含む製剤組成物が含まれる。そのような組成物は１種またはより多くの製剤に許容される担体または賦形剤を用いて便宜な方法で配合するこＬができる。適当な担体には希釈剤または増量剤、メ１１（菌水性媒質および秤々の無害有機溶媒が含まれる。組成物は錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ、硬カプセル、粉末、水性悲濁液または溶液、注射可能溶液、エリキシル、シロップなどの形態に配合することができ、甘味剤、香料剤、着色剤および保存剤を含む群から選んだ１種またはより多くの薬剤を、製剤に許容される調製物を与えるために含むことができる。

個々の担体および変力活性化合物と担体との割合は化合物の溶解度および化学的性質、個々の投与法並びに標準製剤実験により決定される。例えば、賦形剤例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム、並びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩、並びに潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは錠剤の製造に使用できる。カプセル形態にはラクトースおよび裔分子量ポリエチレングリコールが好ましい製剤に許容される担体の１つである。経口用水性懸濁液を配合する場合に担体は乳化剤または沈殿防止剤であることができる。

希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびクロロホルム並びにそれらの組合せは他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与には、これらの化合物のごま油または落花生油あるいはプロピレングリコール水溶液中の溶液または懸濁液並びに前記可溶性の製剤に許容される塩の無菌水溶液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は筋肉内および皮下注射目的に殊に適する。塩を純蒸留水に溶解したものを含め、水溶液もまたそのｐｏを調整し、適当に緩衝し十分な食塩水またはグルコースで等張になし、熱によりまたはマイクロフィルトレージョンにより滅菌すれば静脈内注射目的に有用である。

本発明の方法の実施における投与計画は改善が得られるまで最大治療応答を、その後軽減を与える最小有効水準を保証するものである。従って、一般に用量は心臓の収縮力の増加または心不全の治療において治療的に有効である用量である。

一般に、経口用量は約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ　（好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲内）、ｉ、ν、用量は約ｏ、ｏｏｓ〜約３０ｍｇ／ｋｇ　（好ましくは０．０１〜３ｍｇの範囲内）であることができ、もちろん任意特定の場合における適切な用量の選定において、患者の体重、一般健康状態、年令、および薬物に対する応答に影響できる他の因子を考慮しなければならないことが留音される。薬物は経口的に１〜４回毎日、好ましくは１日２回投与することができる。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ による化合物、またはその製剤に許容される塩、たゞし式中、ｍは１または２であり、ｎは０．１または２であり、Ｒｍは、ｎが１または２であるときそれぞれＲ１またはＲ２であり、ジエムのＲおよびＲ２基は、ｎが０であるとき一緒にスピロ置換基−（ＣＨ２）４−（式中、ｄは２〜５である）を形成することができ、ＡはＮまたはＳであって、ＡとＲ６とが一緒にイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール環糸中の二重結合を形成するときのみＡはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルメルカプト、アルキルスルフイニルまたはアルキルスルホニルであり、ＲおよびＲ３はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり、Ｒ１は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアセトアミドであり、Ｒ２は水素、低級アルキルであるか、あるいはＲｌとＲ２とが一緒に炭素−炭素二重結合を形成し、Ｒ４およびＲ５は、一緒に炭素−炭素二重結合を形成するか、あるいはそれらが結合している原子と一緒に、２個の追加炭素原子および１個の硫黄原子または１個の追加窒素原子を含むイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール環系を形成し、Ｒ６は水素、アルキル、アリール、アミノ、アリールアミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、アラルキルアミノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、ジ−アルキルアミノアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、あるいはＲ５またはＡとともに前記イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール環系中の炭素−ヘテロ原子二重結合を形成し、Ｒ７およびＲ８は水素、低級アルキルであるか、あるいはＲ７またはＲ８の１つがＹおよびＺ基に対しオルトの縮合二環式環上の位置に対する炭素−炭素単結合を表わしてＲ７またはＲ６の１つが水素または低級アルキル以外であり、Ｒ９はＨ、アルキルまたはアリールであり、ＢはＮＲ１０、酸素または硫黄であり、Ｒ１０はＨ、アルキル、アリールまたは▲数式、化学式、表等があります▼
２．Ｒ４とＲ５とが一緒に二重結合を形成する、請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ｎが１であり、Ｒ７が水素または低級アルキルであり、Ｒ１とＲ２とが一緒に二重結合を形成する、請求の範囲第２項記載の化合物。
４．Ｒ８が水素または低級アルキルである、請求の範囲第１項記載の化合物。
５．ｎが１であり、Ｒ４とＲ５とが一緒に二重結合を形成し、Ｒ１とＲ２とが一緒に二重結合を形成する、請求の範囲第４項記載の化合物。
６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７はそれぞれ独立に水素または低級アルキルであり、ＹおよびＺはそれぞれ独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルメルカプト、アルキルスルフィニルまたは低級アルキルスルホニルであり、Ｒ６は水素、低級アルキル、アリール、アミノ、アリールアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、アラルキルアミノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキルアミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ低級アルキルアミノ、アミノ低級アルキル、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であるか、あるいはＲ５またはＡと一緒に前記イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール環系中の炭素−ヘテロ原子二重結合を形成する〕による化合物、よたはその製剤に許容される塩。
７．Ｒ７が水素であり、Ｒ６がアミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノである、請求の範囲第６項記載の化合物。
８．Ｒ３が水素である、請求の範囲第７項記載の化合物。
９．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１０．６−（２′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１１．６−（２′−グアニジノチアゾール−４′−イル）一３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１２．５−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１３．６−（２′，５′−ジメチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１４．６−（２′−グアニジノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１５．６−（２′−アミノ−５′−エチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１６．６−（５′−エチル−２′−メチルチアゾール−４′−イル）−３，４− ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１７．６−（２′−グアニジノ−５′−エチルチアゾール−４′−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１８．６−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
１９．６−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリルである、請求の範囲第６項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
２０．５−（２′−アミノ−５′−メチルチアゾール−４′−イル）オキシンドールである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
２１．５−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）オキシンドールである、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
２２．３，３−ジメチル−５−（２′−アミノチアゾール−４′−イル）オキシンドールである請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
２３．請求の範囲第１項記載の化合物の有効強心量を治療の必要な患者に投与することを含む充血性心不全を治療する方法。
２４．請求の範囲第１項記載の化合物の有効変力量を投与することを含む人および他の哺乳動物における心収縮性を増強する方法。
２５．請求の範囲第１項記載の化合物の有効強心量および製剤に許容される担体を含む強心性組成物。発明の詳細な説■