JPS62185073A - 抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、抗不整脈剤である特定のピベラジニルーピ
イラジン類およびピペラジニル−イミダゾール類および
そのための中間体に関する。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の化合物は心筋および伝導組織における活動電位
の期間を延長し、それによって早発刺激に対する不応性
を増す。従ってこれらは、ヴオーガン・ウィリアムス（
Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌｌａｍｓ）の分類法〔アンチ
−アリスミツク・アクション（Ａｎｔｉ−Ａｒｒｈｙｔ
ｈｍｉｃ　Ａｃｔｉｏｎ）、　　イー・エム・ヴオーガ
７−ウィリアムズ（ＬＭ、　Ｖａｕｇｈａｎ　Ｗｉｌｌ
ｉａｍｓ）。

アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ
−）。

１９８０）　　に従えば１級（Ｃｘａｓｓ　ｌ１１）の
抗不整脈剤である。これらは、試験管内および生体内の
両方で、心房、心室および通道組織において有効であり
、その念め、心房性および心室性細動を含む多種の心室
性および上室性不整脈の予肪および治療に有用である。

これらは、心悸動が伝導される速度を変えないので、現
在使われている医薬（はとんど１級）よりも、不整脈を
早め、あるいは悪化させる傾向が小さく、しかも神経病
的副作用を起こすことも少ない。本化合物のあるものは
、また、多少の正の変力作用をも有し、このため、減じ
られた心臓ポンプ機能を有する患者に特に有益である。

（問題点を解決するための手段） 従って、本発明は式： （式中、”Ｈｅｔ”は、（ａ）場合により、各々別個に
Ｃ□−０４アルキル基およびアミン基から選択される１
または２個の置換基によシ置換されている、３ｔたは４
−ピリジニル基、（ｂ）アミン基によシ置換されている
２−ピリジニル基、（Ｃ）場合によシ、１または２個の
Ｃ□−０４アルキル基により置換されている２−イミダ
ゾリル基および（ｄ）二）四基により置換されている２
−２３−または４−ピリジニル基。

またはそのＮ−オキシド、または式−ＮＥｉＣＯＯ（Ｃ
ニーＣ４アルキル）の基により置換されている２−９３
−または４−ピリジニル基、から選択され；Ｒは、（ａ
）　−ＮＨ８Ｏ２Ｒ（ＲはＣ１−Ｃ４７ｋ　キ、ｙ基。

Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基または−ＮＲＲ（Ｒおよび
Ｒ２は灸々別個にＨまたはＣ□−Ｃ４アルキル基である
）である）　、　（ｂ）　−８ｏ２ＮＲＲ（ＲおよびＲ
２は上に定義した通シである）、（Ｃ）ニトロ基。

（（１）アミン基および（ｅ）アセタミド基、から選択
され； セしてｘは、式−（ＣＨ２）ｍ−（ｍは１から４までの
整数である）ｔ　　−Ｇｏ（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ
（ＯＨ）（Ｃ：Ｅｉ２）ｎ−（ｎは１，２または３であ
る）の基である〕のピはラジン誘導体、およびそれらの
薬学的に受容できる塩を提供する。

Ｒがニトロ基、アミノ基またはアセタミド基である式（
１）の化合物は、抗不整脈剤である上に、合成中間体で
ある。

’　Ｈｅ　ｔ　”が上記小区分（ｄ）に定義した通シで
ある式（１）の化合物は、合成中間体としてのみ有用で
ある。

式（１）の化合物の一好適群は、 式中、”Ｈｅｔ’が、場合によシ、各々別個にｃｌ−Ｃ
４アルキル基およびアミノ基から選択される１または２
個の置換基によって置換されている３−または４−ピリ
ジニル基であり； Ｒが、（ａｌ　−ＮｆｉＢＯ２Ｒ（ＲはＣ，−Ｃ４フル
キル基。

Ｃ３−ｃ７シクロアルキル基、または−ＮＲＲ（Ｒおよ
びＲ２は各々別個にＨ４たはＣ□−Ｃ４アルキル基テｈ
　ル）　テｈ　ル）　ｔ　（ｂ）　−８ｏ２ＮＲＲ（Ｒ
ｈ　ヨびＲは上に定義した通りである）、ｔｃ）二）四
基および（（１）アミノ基、から選択され；そして、Ｘ
が、式−（ｃａ２）ｍ−（ｍは１から４″！！での整数
である）　；　−Ｇｏ（ＣＨ２）ｎ−または−〇）１（
ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−（ｎは１，２または３である）の
基である； ものである。

別の観点では、”Ｈｅｔ”は好ましくは、（ａ）場合に
よりアミノ基またはメチル基によって置換されている３
−または４−ピリジニル基、（ｂ）アミン基によって置
換されている２−ピリジニル基、　（Ｃ）メチル基によ
って置換されている２−イミダゾリル基。

（ｄ）ニトロ基によって置換されている２−９３−また
は４−ピリジニル基、またはそのＮ−オキシド。

または式−ＮＨＣＯＯ（Ｃ，−０４アルキル）〔好まし
くは−ＮＨＣＯＯＣ２Ｅｌ　５）の基によって置換され
ている２−２３−１たは４−ピリジニル基、から選択さ
れる。

Ｒは好ましくは、（ａ）　−ＮＨ３Ｏ２Ｒ（ＲはＣ，−
Ｃ４フルキル基または−Ｎ（Ｃニー０４アルキル）２で
ある）。

（ｂｌ　−８ｏ□ＮＨＲ（ＲはＨまたはＣ１−Ｃ，アル
キル基である）、（Ｃ）ニトロ基、（ｄ）アミノ基およ
び（θ）アセタミド基、から選択される。

ｘは好ｔしくは、−ＣＨ，−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ
ＯＣｔ（２−。

−Ｃｏ（ＣＨ２）２−、−ＣＩ（（ＯＨ）ＣＨ２−−１
たけ−ＣＨ（ＯＢ）（ＣＨ２）２−＋である。　− Ｒの特定例は、−ＮＨ８Ｏ２ＣＢ３．−ＮＨ８Ｏ２Ｃ，
Ｈ，。

−ＮＨ８Ｏ２Ｎ（ＣＨ３）、、　−８ｏ□ＮＨ２−、−
８ｏ２Ｎｌ（ＣＨ３，−Ｎｏ、。

−ＮＨ３および−ＮＨＣＯＣＥＩ３である。

”Ｈａｔ”の特定例は、３−ピリジニル基＃　４−７ミ
ノー３−ピリジニル基、４−ニトロ−１−オキシド−３
−ピリジニル基、４−ピリジニル基、２−メチル−４−
ピリジニル基、３−メチル−４−ピリジニル基、２−ア
ミノ−４−ピリジニル基。

２−エトキシカルボニルアミノ−４−ピリジニル基、４
−ニトロ−２−ピリジニル基、４−アミノ−２−ピリジ
ニル基および１−メチル−イミダゾール−２−イル基で
ある。

”Ｈａｔ”は好ましくは、４　＋＋　？′ｌリジニル基
、２−アミノー４−ピリジニル基または４−アミノ−２
−ピリジニル基である。Ｘは好ましくは、−の１２−ま
たは−ＣＨ（Ｏｌ（）ＣＨ２−である。Ｒは好ましくは
、−ＮＨ８Ｏ，ＣＨ３，−８ｏ□ＮＥＩ２１タハ−８０
２ＮＨＣＨ３テｈる。

＠Ｈｅｔ”は最も好ましくは、４−ピリジニル基であ石
。Ｘは最も好ましくは−ＣＯＣＨ２−または−ｃａ（ｏ
Ｈ）ｃａ２−であや。Ｒは最も好ましくは−Ｎ羽０２Ｃ
Ｈ３である。

最も好ましい式（１）の化合物は、式：を有している。

式（ｌ）の化合物が光学活性中心を有している場合には
、本発明は分割形と未分割形の両方を包含する。

式（１）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩また拡重硫酸塩
、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸塩。

マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩。

クエン酸壇、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、インゼンスルホン酸塩（ｂａｓｙ’１ａｔｅ）
およびｐ−トルエンスルホン酸塩のような、薬学的に受
容できる陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される酸付加塩が含まれる。本化合物のある
もの、例えばＲがアルキル基またはシクロアルキル基で
ある化合物、はまた、金属塩、特にアルカリ土類および
アルカリ金属塩、をも形成し得る。好ましい金属塩は、
ナトリウム塩およびカリウム塩である。塩はすべて、通
常の技術により製造することができる。

作用 心房不応性に関する本化合物の効果の評価のためには、
モルモットの有半心房を生理的塩溶液を含む浴中に固定
して、一端を力変換器に連結させる。組織を、界磁電極
（ｆｉｅｌｄ　ｅｌｅｃｔ、ｒｏａｅａ）を用いてＩＨ
ｚで刺激する。８番目毎の基本刺激（Ｓｌ）の後に早発
刺激（Ｓ２）を導入することにより、有効不応期（ＥＲ
Ｐ）を測定する。５ＩＳ２連結期（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）
間隔を、Ｓ２が伝えられた反応を再現可能に引き出すま
で、徐々に増加させる。これをＥＲＰと定義する。ＥＲ
Ｐを２５１増大させるのに必要な化合物の濃度（１ｉＤ
２ｓ）を、次に決定する。

ＥＲＰは生理的塩溶液中で保温したモルモットの右乳頭
筋でも測定される。筋肉は、二極電極を用いて一端を刺
激され、伝えられた電気図は単極表面電極を通じ反対の
端で記録される。ＥＲＰは、外刺激技術を用いて上記の
ように決定される。伝導時間は、刺激アーチファクト（
ｓｔｉｍｕｌｕｓ　ａｒｔｅ−ｆａａｔ）と電気図のピ
ークとの間の間隔（すなわち筋肉の長さに沿って心悸動
が伝わるのに必要な時間）を測定することによってディ
ジタル蓄積オシロスコープから得られる。

心房および心室ＩＲＰはまた、心房または右心室を一定
速度で心搏調整しながら、外刺激技術により麻酔または
意識大でも測定される。

式（１）の抗不整脈化合物は、単独で投与することがで
きるが一般に、意図される投与経路および標準、製剤法
に関して選択される製剤用キャリヤーと混合して投与さ
れるであろう。これらは、不整脈にかかつている患者に
も、また不整脈を起こしそうな患者に予防的にも、両方
で投与することができる。例えば、これらは、でんぷん
または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、または
香味または着色剤を含有するエリキンルあるいは懸濁液
の形で、経口的に投与することができる。

これらは、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内または皮
下に、注射することができる。非経口的投与用には、こ
れらは、他の溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な
塩またはグルコース、を含有してもよい無菌の水溶液の
形で使用するのが最も良い。

心房および！′う室性細動を含む心室および上室性不整
脈のような心臓状態の治癒的または予防的治療で、ヒト
に投与するためには、式（１）の抗不整脈化合物の経口
用量は、平均的成人患者（７０Ｋｐ）Ｋ対し、１日に４
回までの分割用量で、１日に１ないし７５■の範囲内で
あろうと考えられる。静脈内投与用の用量は、必要に応
じ、１回の投与あたり０．５ないし１０■の範囲内であ
ると考えられるであろう。重症の心臓不整脈は好ましく
は、正常々律動への迅速な変換をもたらすために、静脈
内経路により治療される。すなわち、典型的な成人患者
用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的
に受容できる賦形薬またはキャリヤー中に１ないし２５
■の活性化合物を含有するであろう。

医療従事者には公知であろうが、治療を受けている患者
の体重および状態によって種々の変化が起こるであろう
。

従って、本発明は、上に定義した通りの式（１）の抗不
整脈化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤または賦形剤、より成る薬剤
組成物を提供する。

本発明はまた、ヒトにおける心臓不整脈を予防しあるい
は低下させる方法をも提供するが、この方法は、上記の
ヒトに、有効量の式（１）の抗不整脈化合物またはその
薬学的に受容できる塩、または上に定義した通りの薬剤
組成物、を投与することより成る。

本発明はさらに、薬物として使用するための、式（１）
の抗不整脈化合物、またはその薬学的に受容できる塩、
を提供する。

本発明はまた、心臓不整脈の予防または低下用薬物の製
造のための、式（１）の抗不整脈化合物、またはその薬
学的に受容できる塩の用法をも提供する。

式（１）の化合物は、下記の経路により製造することが
できるニー （１）　　この経路は、次のように反応工程で示すこと
ができるニー Ｒ，ＸおよびＥ（ｅｔは、式（１）について定義した通
りであり、Ｑは、Ｂｒ、　Ｃ１ｌ、　−０８０２（Ｃ，
−０４アルキル）または−〇ＳＯ□フェニル（このフェ
ニル基ハ、場合により、例えばＣ□−０４アルキル基、
好ましくはメチル基、により置換されていることができ
る）のような脱離基である。Ｑは好ましくは、Ｂｒ　ま
たは−０８Ｏ２ＣＨ３である。Ｑは最も好ましくは、Ｂ
ｒである。

この反応は典型的には、適当な有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
８．中で、室温（約２０’Ｃ）から反応混合物の還流温
度までの温度、好ましくは２０〜１００℃の範囲、で、
実施される。トリエチルアミンまたは重炭酸す）　ＩＪ
ウムのような追加の塩基（酸受容体）の存在が望ましい
。反応が完了した後、生成物を常法により単離し、精製
することができる。

７′ 式（ホ）および（５）の出発物質は、公知化合物である
か、または常法により、例えば次のようにして、製造す
ることができるニー ｔａ） 臭素化は、常法により、例えば、Ｂｒ２／ｃＨＣ１３／
過酸化ベンゾイル（ｔたは他の遊離基開始剤）。

１３ｒ　２　／　ｉ）オキサン／エーテル、　ｔたはピ
リジニウムプロミドベルプロミド／酢酸、を用いて、実
施することができる。

ｔｅ） Ｒがアミノ基でないとき二一 シ　　　　堝 −ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−としてのＸを有する式（
１）の出発物質は、Ｘが−ｃｏ（ＣＨ２）ｎ−であるケ
トンを、例えばＮａＢＨ４またはＨ２／Ｐ（１／Ｃを用
いて、常法により還元することにより製造することがで
きる。もしもニトロ基のアミノ基への還元を避けること
が必要であるならば、ＮａＢＨ４の使用が好ましい。

（２）　　これは、上記の経路（１）に関係し、次のよ
うに反応工程で示されるニー 弐Ｍおよび（ロ）の中間体も、本発明の一部を形成する
。

上記式中、Ｒ９ｘおよび書Ｈｅｔ’は式（１）ＶＣツイ
テ定義された通りであり、Ｑは脱離基〔経路（１）参照
〕であり、Ｑｌは脱離基（好ましくはＣ６，Ｂｒまたは
工）であり、そしてＺはアミン保護基９例えばはンジル
基、アセチル基またはホルミル基、である。

第一段階は、経路（１）に対して記述したものと同じ条
件下で実施される。次に続く脱保護は、常法により、例
えばＺがベンジル基であるときはＨ２／Ｐａ／Ｃを用い
ることにより、あるいは２がアセチル基またはホルミル
基であるときは加水分解（例えば還流温度のＨ（Ｊ水溶
液を用いて）により、実施することができる。

最終段階、すなわちピに−）：）ンの置換複素環との反
応、もまた、常法により、典型的には、反応を適当な有
機溶媒、例えばアミルアルコールまたハＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、中、還流温度までの温度で、しかもこ
こでも好ましくは重炭酸ナトリウムのような追加塩基の
存在において実施することにより、実施することができ
る。

Ｘが−（Ｊ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−である最終生成物を
得るためには、Ｘが−Ｇｏ（（Ｊ２）ｎ−である式（＠
の化合物から出発して、これを、例えば脱保護前にＮａ
ＢＨ４／Ｈ２０を用いて、還元するのがしばしば便利で
ある。２がアセチル基またはホルミル基であるときは、
脱保護は、還元された中間体を含有する溶液を酸性化す
ることにより、簡単に実施される。

（３）ｘが−ＣＨ（ＯＨ）　（ＯＨ２）ｎ−である化合
物は、最も好都合には、相当するＸが−ｃｏ（ＣＨ２）
ｎ−であるケトン類の還元により製造され、好ましくは
還元剤はＮａＢＨ４またはＨ２／Ｐａバである。反応条
件は通常のものである。例えば、水素化硼素ナトリウム
との反応は、典型的には、エタノール中で還流温度まで
の温度に加熱しながら実施するのが好ましい。ニトロ置
換基の還元が必要とされないときは、水素化硼素す）　
ＩＪウムが推奨される。

（４）式（１）の化合物のあるものは、例えば次のよう
な、−ＮＨ２としてのＲを有する相当する化合物からも
製造することができる二一 ＸおよびＷｅｔは式（１）について定義した通りであり
、Ｑは脱離基、好ましくはＣ１，である。

式（ＬＡ）の化合物は、次のようにして好都合に得るこ
とができるニー （ＩＡ）　　　　　　　　　　　（ｌＤ）段階（ａ）は
好ましくは、塩基（例えばＮａＨＣＯ３）の存在におい
て行なわれ、；そして段階（１））は、還元。

典型的にはＨ２／Ｐｄ／Ｃを用いる。または化学的手段
９例えば金属／酸、により、実施される。

式（ＩＡ）のアミノフェニル化合物は、また、例えば、
加熱しながら塩酸水溶液を用いる、相当するアセタミド
フェニル誘導体の加水分解により製造することもできる
。

（５）　　この経路は、上記経路（１）と同様であるが
、Ｘが−（Ｈ（ＯＨ）ＣＥ（２−である化合物が生成さ
れるだけであり、次のように示されるニー 〇 （■）　　　　　　　　　（５） （ｌＥ） この反応もやはり通常のやり方で、典型的には有機溶媒
９例えばエタノール、中で、反応混合物の還流温度まで
の温度で、実施することができる。

反応後に、生成物を常法により単離し、精製することが
できる。

この経路の変法においては、スチレンオキシド（ロ）を
式（Ｖ）のＮ−保護ピペラジン（経路２参照）と反応さ
せ、次に経路（２）と同様の後続段階室なうことができ
る。

（Ｑ）　　”Ｈａｔ’がアミノ−置換された２−２３−
または４−ピリジニル基である式（１）の化合物はまた
、例えば触媒水素化（例えばＨ２／Ｐｄ／Ｃを用いる）
による、相当するニトロピリジニル化合物の還元により
製造することもできる。相当するニトロピリジニルＮ−
オキシド９類もまた、典型的には例えばせ２／ラネーニ
ッケル、を用いる触媒水素化により、還元して相当する
アミノピリジニル誘導体とすることができる。

相当するＣ１−０４アルコキシ力ルボニルアミノピリシ
ニル誘導体（これら自体は常法により得ることができる
）の加水分解（酸またはアルカリ）もまた、アミノピリ
ジニル化合物を製造するために使用することができる。

および（７）Ｘが−Ｃｏ（ＣＨ２）ｚ−である式（１）
の化合物はまた、式（５）の化合物の、ホルムアルデヒ
ドおよび式ニー の化合物との反応によるマンニッヒ反応により製造する
ことができる。

この反応は、常法により実施される。ホルムアルデヒド
は、典型的には、ノラホルムアルデヒドの分解により発
生させられる。従って反応は典型的には、反応体を、適
当な有機溶媒、例えばエタノール：Ｉ中、酸性条件下で
、還流温度までの温度に加熱することにより実施される
。生成物は、通常の技術によって、回収され、単離され
る。

式（１）の化合物の塩も、常法によって得ることができ
る。

以下の実施例により、本発明を具体的に説明するニー 実施例 実施例１ ホンアミド １−（４−ピリジニル）ピペラジン（３，５０９）ｙＮ
−（４−７’ロムアセチル′フエニル〕メタンスルホン
アミド（５，７４９）　（Ｊ、　Ｍｎ２．０ｈｅｍ、　
＋　Ｊ　９４ｅ１９６６　の方法２参照）、トリエチル
アミン（６ｔａ　）　ｔおよびエタノール（６０ｄ）の
混合物を、室温で１８時間かくはんした。固体を濾去し
、エタノールで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。溶離は、ジクロルメタンから始め
、メタノールの添加により溶離剤の極性を徐々ニ増して
行き、最後にＣＨ２Ｃｌ、／ＭｅＯＨ（４：　１　）を
用いた。この後の方の分画を合わせて蒸発させ、表題化
合物を固体（４，５０ｇ）　　として得た、融点分解を
ともなって２２７−２３３℃（エタノールカラ＼分析チ
二一 実測値：　　　Ｃ，５７，８６；Ｈ，６，００；Ｎ、１
４．７５；Ｃｌ８Ｈ２□Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，５７，７３；Ｈ，５，９２；Ｎ、　１４．９６実施
例２ 水素化硼素ナトリウム（２５ｖ）を、還流温度の、エタ
ノール中のＮ−（４−（２−（４−（４−ピリジニル〕
−１−ピペラジニル）アセチル〕フェニル）メタンスル
ホンアミ）’　（２００η一実施例１参照）の溶液に加
えた。この溶液を、３時間加熱して還流させて、さらに
２５ＷＩＩづつの量の水素化硼素ナトリウムを１および
２時間後に加えた。次にこの溶液を蒸発させて、残留物
を水に溶解させた。５Ｎ塩酸を、溶液がわずかに酸性に
なるまで加えた後、重炭酸ナトリウムの添加により一を
７−８に調整した。この溶液を酢酸エチルで数回抽出し
、合わせた抽出物を蒸発させた。残留物をメタノール／
Ｈ２０から結晶させて、表題化合物（ｔｘｓ＋ｖ）を得
た、融点２１４−６℃９分解を伴なう。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，ｓ７．１７；Ｈ，６，５３；Ｎ、　
１４．８３Ｃ□８Ｈ２４Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，５７，４２；ｔ（、６，４３；Ｎ、　１４．８８実
施例３ アミド 塩化メタンスルホニル（５０，４９）を、０℃の乾燥ピ
リジン（ａｏｏｄ）中の２−（４−アミノフェニル）エ
タノール（２７，４４９＞のかくはん溶液に滴加した。

この溶液を０℃で加分間かくはんしたのち、室温で２．
５　　時間かくはんした。次にこれを水中に注ぎ、固体
を濾去し、水で洗浄して、乾燥させ、酢酸エチルから結
晶させて、表題化合物（３９，０ｇ）を得た。融点１３
６−１３７℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，４０，５９；Ｈ，５，２２；Ｎ、４
．９３；Ｃ１０”１５蜀５Ｓ２の必要値２ Ｃ，４０，９４；Ｈ，５，１５；Ｎ、　４．７６−ピペ
ラジニル）エチル〕フェニル）メタンスルホンアミｒ エタノール（２５ｍｇ）中の１−（４−ピリジニル）ピ
に５：）ン（１，６３ｇ）　　　　　　−、、Ｎ−（４
−（２−メチルスルホニル−オキシエチル）フェニルコ
メタンスルホンアミｒ　（２，９３ｇ＞　　およびトリ
エチルアミン（１，０１９）　　の溶液を、１８時間加
熱して還流させ、次に蒸発させた。残留する油をジクロ
ルメタンと水との間に分配させた（多少の不溶性物質が
水性層に残留した）。この水性層をジクロルメタンで洗
浄し、有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させた（Ｎ
ａ２Ｓｏ４）。溶媒を蒸発させると油が得られ、これを
シリカゲル中のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタ
ン／メタノール（１９：１）で溶離すると、最初に多少
の不純物が得られ、次に固体が得られた。これをメタノ
ール／酢酸エチルから結晶させて、表題化合物（０，７
５９）　を得た。融点２０Ｂ−２１０℃。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，６０，２２；Ｈ，６，８６；Ｎ、１
５．１７；Ｃ１８”２４Ｎ４Ｏ□Ｓの必要値： Ｃ，５９，９７；Ｈ，６，７１；Ｎ、　１５．５４実施
例４ ｈ エタノール（５−）中の１−（４−ピリジニル）♂にラ
ジン（０，２４７９）および４−ニトロ−スチレンオキ
シ）’（０，２５９）　　の溶液を、１時間加熱して還
流させた後、蒸発させた。残留物をジクロルメタンに溶
解させ、この溶液を２Ｎ塩酸で抽出した。

酸性抽出物を、重炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨｓ−９
）とし、混合物をジクロルメタンで数回抽出した。この
合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４χ蒸発させて
油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た。溶離をジクロルメタンから始めて、ＣＨ２Ｃｌ２／
”ＡｅＯＴｌ　（９”　１　）まで、極性を徐々に増し
た。最初に多少の不純物が溶離され、続いて純粋な生成
物が溶離された。生成物含有分画を合わせ、蒸発させて
、表題化合物を固体（０，１３９）として得た。融点１
６６−１６７℃、（：）クロルメタンから）。

分析％ニー 実施例：　　　Ｃ，６１，９６；Ｈ，６，２３；Ｎ、１
７．０８：Ｃ１７Ｈ２ＯＮ４０３の必要値： Ｃ，６２，１８；Ｈ，６，１４；Ｎ、　１７．０６゜実
施例５ ジル）ピペラジン １−（４−ピペリジニル）ピペラジン（１，０９＞、臭
化４−ニトロはンジル（１，３２ｇ）、重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム（３，０９）およびエタノール（１５ｄ）の混合
物を、５時間、かくはんしながら加熱して還流させた後
、冷却して、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジク
ロルメタンに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２Ｓｏ４）、　　蒸発させた。

残留物を、溶離剤としてジクロルメタン／メタノール（
９７：３）を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフに
かけた。多少の不純物の溶離後に、生成物が油として溶
離された。このものは、放置すると結晶化した。この固
体を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、表題化合物
（０，５７９’）を得た。

融点１１９−１２１℃。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，６４，３０：Ｈ，６，０８；Ｎ、１
８．３９；Ｃ□６Ｈ□８Ｎ４ｏ２ノ必要値： Ｃ，Ｃ４，ｉｎ；Ｈ，６，０８；Ｎ、　１８．７８実施
例６ エタノ−＃（２０ｍｇ）中の、１−（４−ピリジニル）
−４−（４−ニトロベンジル）ヒヘラジン（０，６３９
一実施例５参照）および５チ炭素上／ぐラジウム（０，
１９）の混合物を、父℃、３気圧（２０，６８ＫＰａ）
で、還元が完了するまで水素化した。触媒を濾去し、溶
液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロルメタ
ン／メタノール（５０：１）を用いて、シリカゲル上の
クロマトグラフにかけた。生成物含有分画を合わせて蒸
発させ、残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶させ
て、表題化合物、（０２０９）を得た。融点２２２−２
２４℃。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，７１，２４；）Ｉ、７．６６；１’
Ｊ、２１．１１；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４の必要値： Ｃ，７１，６１；Ｈ，７，５１；Ｎ、　２０．８８゜実
施例７ 塩化メタンスルホニル（５２■）を、かくはんした、乾
燥ピリジン（３−）中の１−（４−ピリジニル）−４−
（４−７ミノベンジル）ピペラジン（１１０Ｗ！ｇ　一
実施例６参照）の混合物に加え、２時間かくはんを続け
た。この溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。重
炭酸ナトリウム溶液の添加により、固体を得た。混合物
を、酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥さ
せ（Ｎａ２Ｓｏ、）、蒸発させた。残留物を、メタノー
ル／酢酸エチルから結晶させて、表題化合物（７５■）
を得た。融点１９３−１９５℃。　　゛ 分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５８，７８；Ｈ，６，５０；Ｎ、１
５．９６；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４０２Ｓの必要値： Ｃ，５８，９３；Ｈ，６，４０；Ｎ、　１６．１７゜実
施例８ ンアミド 実施例１の方法により、１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（０，５６９）をＮ−メチル−４−ブロムアセチル
ベンゼンスルホンアミ）’（１，００９）［米国特許第
２，７２６，２６４号参照〕で処理して、表題化合物を
半水和物として得た。　　（０，３０９）、融点１７４
−１７６℃。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，５６，６３；Ｈ，５，９６；Ｎ、１
４．４９；Ｃ１８Ｈ２□Ｎ４０３Ｓ、／１Ｈ２０の必要
値：Ｃ，５６，３８；Ｈ，６，０５；Ｎ、　１４．６１
゜実権例９ −ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル）べ実施例
２の方法に従って、実癩例８の生成物（０，４０９）　
　を水素化硼素ナトＩＪウムで処理すると、表題化合物
、（０，１３９）　　が得られた。融点２１９−２２１
℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５７，１５；Ｈ，６，４６；Ｎ、　
１４．５４゜Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，ｓ７．４２；Ｈ，６，４３：Ｎ、１４．８８゜実施
例１０ 実施例１の方法により、１−（４−ピリジニル）ピーラ
ジン（０，５９９）　　を、４−（ブロムアセチル）ベ
ンゼンスルホンアミ）−”　（１，００９）で処理して
、表題化合物、（０，４０ｇ）ｔを得た。融点２１０−
２１４℃。

分析チ二一 冥測値：　　　Ｃ，５６，８０；Ｈ，５，８０；Ｎ、１
５．３１；Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，５６，６５；Ｈ，５，５９；Ｎ、１５．５５゜実施
例１１ ホンアミ１ 実施例２の方法に従って、実施例１０の生成物（０，１
３ｇ）を水素化硼素ナトリウムで還元して、表題化合物
ｔ　　（ｏ、ｏ４ｇ）ｔを得た。融点２１３−２１４℃
。

分析Ｓニー 実測値：　　　Ｃ，５５，６１；Ｈ，６，１３；Ｎ、１
５．１３；Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ４０３Ｓｔ　Ｏ，２５Ｈ２Ｏ
ｏ必要値：Ｃ，５５，６４；Ｈ，６，１８；Ｎ、１５．
２７゜実施例１２ ｎ−シタ／−ル中の、４−（２−クロルエチル）ベンゼ
ンスルホンアミド（２，００９）＊　１−アセチルーピ
にラジン（１，１７９）ｆ沃化ナトリウム（１，３７１
ｉ）　）および重炭酸ナトリウム（０，８４９）の混合
物を、６６時間、かくはんしながら加熱還流させた。こ
の混合物を少し冷却して濾過した。濾液を放置し、晶出
してきた固体を濾去して、酢酸エチル／メタノールから
再結晶させて、表題化合物（１，１０ｇ）を得た。融点
２０３−２０４．５℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，ｓ３．ａｓ；Ｈ，ｓ、ｓｏ；Ｎ、１
３．２９；Ｃ１４Ｈ２□Ｎ３０３Ｓの必要値： Ｃ，５４，００；Ｈ，６，８０；Ｎ、１３．５０゜５Ｎ
塩酸（２５０ｍｌ）中の（１）部からの生成物（１２，
７９）の溶液を、２．５時間、加熱して還流させた後、
蒸発させた琶、残留物を水に溶解させ、との溶液を、固
体の重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性（ｐＨ３−
９’）にした。混合物を蒸発させ、残留物を、沸騰メタ
ノールで数回抽出した。メタノール抽出物を合わせ、蒸
発させて、残留物を水とともに１５分間かくはんした。

固体を濾去し、メタノールから結晶させて、表題化合物
ｔ　　（７，８５９）ｔを得た。

融点２３９−２４２℃。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，５３，２５；Ｈ，７，２０；Ｎ、１
５．４０：Ｃ１□Ｈ１９Ｎ３０□Ｓの必要値： Ｃ，５３，５０；Ｈ，７，１１；Ｎ、１５．４０゜ミ　
　ド Ｃ／ （Ｉ）部からの生成物（２，００９＞　　および重炭酸
ナトリウム（１，８７９）の混合物を、アミルアルコー
ル中でかくはんしながら加熱して還流させた。４−クロ
ルピリジン塩酸塩（１，１２９）を加え、加熱およびか
くはんを１８時間続けた。混合物を冷却し、濾過して、
濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグ
ラフにかけた。１％のトリエチルアミンを含有するジク
ロルメタンで溶離すると、最初に多少の不純物が得られ
た。徐々に１Ｍ剤の極性を増してジクロルメタン／メタ
ノール／トリエチルアミン（８４：１５：１）とすると
、純粋な生成物が得られた。生成物含有分画を合わせて
、蒸発させると、固体が得られた。これをメタノール／
酢酸エチルから結晶させて、表題化合物。

（０，１８８９）　、　　を得た。融点２４１−２４３
℃。

分析％ニー □　　。

実測値：　　　Ｃ，５８，５２：Ｈ，６，３６；Ｎ、１
５．７８；Ｃ１７Ｈ２□Ｎ、Ｏ□Ｓの必要値： Ｃ２５８，９３；Ｈ，６，４０；Ｎ、１６．１７゜実施
例１３ ンアミド ピリジニウムプロミドはルプロミド（７，８５９゜９０
％純度）を、かくはんした、４０℃の酢酸（１００ｍ）
中のＮ−（４−アセチルフェニル）エタンスルホンアミ
ド９の溶液に、数回に分けて加え、この温度で２時間、
かくはんを続けた。この溶液を水中に注ぎ、固体を濾過
し、水で洗浄し、乾燥させて、この先の反応のために十
分に純粋な表題化合物ｔ　　（６，ｘｓｇ）ｔ　を得た
。

実施例１の方法に従って、（１）部からの生成物（５，
０９）を１−（４−２リジニル）ピはラジン（２，６６
９）と反応させて、表題化合物、　　（２，７７ｇ）ｔ
を得た。融点２０４−２０８℃。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，５７，６７；Ｈ，６，２１；Ｎ、　
１３．９９゜Ｃｘ９Ｈ２４Ｎ４０３Ｓ、０，５Ｈ２０の
必要値：Ｃ，５７，４１；Ｈ，６，３４：Ｎ、　１４．
１０実施例１４ 実施例２の方法により、実施例１３の生成物（０，６４
９）を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物、
　　（０，２１９）　ｔを得た。融点１８６−１８８℃
。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５７，８０；Ｉ（，６，７５；Ｎ、
１３．８２；Ｃ１，Ｈ２，Ｎ４０３Ｓ、　０．２５Ｈ２
０の必要値：Ｃ，５７，７７’、Ｆｉ、６．７６；Ｎ、
１４．１９゜実施例１５ 実施例１の方法により、１−（４−ピリジニル）ピイラ
ジン（１０，１９９）をＮ−〔４−ブロムアセチルフェ
ニルジアセトアミド（１６，０９）で処理して、表題化
合物、（１０，１６ｇ）、を得た。融点２２５−２３゛
Ｏ℃（分解）。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，６７，５４；Ｈ，６，５７；Ｎ、１
６．５１；Ｃ工９Ｈ２□Ｎ４０□の必要値： Ｃ，６７，４３；Ｔ（，６，５５；Ｎ、１６．５６゜実
施例１６ ５Ｎ塩酸（１１４ｇｇ）中の実施例１５の生成物（１，
１４９）の溶液を、１時間１００’ＣＫ加熱した後、刃
℃で蒸発させて約１５コとした。この冷却した溶液を、
重炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ８−９）にして、沈殿
が完了する°まで放置した。固体を濾去し、水で洗浄し
、乾燥させて、表題化合物、（ｏｆ３ｏｓ）、を得た。

融点１２８−１３１℃。

分析ｑ６：− 実測値：　　　Ｃ，６４，５７；Ｈ，６，６４；Ｎ、１
７．５０；Ｃ，７Ｈ２ｏＮ４０．Ｈ２Ｏの必要値：Ｃ，
６４，９４；Ｈ，７，０５；Ｎ、　　１．７．８２゜実
捲例１７ 実施例２の方法により、実施例１６の生成物（４，００
９）を水素化硼素す）　ＩＪウムで処理して、表題化合
物、（１，８８９）ｊ　を得た。融点２０１−２０３℃
。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，６８，６２；Ｈ，７，４５；Ｎ、１
８．８９；Ｃ□７”２□Ｎ４０の必要値： Ｃ，６８，４３；Ｈ，７，４３；Ｎ、１８．７８゜実施
例１８ 塩化ジメチルスルファモイル（０，１５８９＞　　を、
かくはんしたピリジン（５ｄ）中の１−（２−（４−ア
ミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−（４−
ピリジニル）ピペラジン（実施例１７の生成物）（０，
３０９）の溶液に滴加し、混合物を、室温で７２時間か
くはんした。溶媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウ
ム水溶液とともにかくはんして、次にこの混合物をジク
ロルメタンで数回抽出した。

合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、　　蒸発
させて、油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。ジクロルメタン／トリエチルアミン（９９
：１）　　で溶離すると多少の不純物が得られ、さらに
、ジクロルメタン／メタノール／トリエチルアミン（９
４：５：１）で溶離すると、表題化合物。

（０，０９９’）＃　が得られた。融点約２０５℃（分
解）。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５４，６８；Ｈ，６，６５；Ｎ、１
６．６５；Ｃ□、Ｈ２７Ｎ５０３Ｓ、　０．５Ｂ２０の
必要値：Ｃ，５５，００；Ｈ，６，８１；Ｎ、１６．９
０゜実施例１９ ンアミド アミルアルコール（３０ｄ）中の３−ブロムピリジン（
１０，０９）ｔ　ピペラジン（１１，０９）および炭酸
ナトリウム（１０，０９’）の混合物を、１４日間加熱
して還流させた。混合物を冷却し、濾過して、残留物を
エタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発
させ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた
。クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水（８０：
２０：１）で溶離すると、最初に多少の不純物が得られ
、次いで純粋な生成物が油（２，２０９）として得られ
た。

実施例１の方法に従って、１−（３−ピリジニル）ピペ
ラジン（０，６５９’）をＩＩＴ−（４−（ブロムアセ
チル）フェニルコメタンスルホンアミド（１，１７９）
で処理して、表題化合物、　　（０，９０９）、を得た
。

融点１９７−１９８℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５７，７６；Ｈ，５，９０；Ｎ、１
４．８２；０１８Ｈ２□Ｎ、０３Ｓの必要値： Ｃ，５７，７３；Ｆｌ、５．９２；Ｎ、１４．９６゜実
施側頭 実施例２の方法に従って、実施例１９の生成物（０，３
７９’）を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合
物（０，１９９）を得た。融点１９４−１９５℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５７，５７；１（，６，５３；Ｎ、
１４．７９；Ｃｌ８Ｔ１２４Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，５７，４３；Ｈ，６，４３；Ｎ、１４．８８゜実施
例２１ ジクロルメタン（４０ｄ）中のイソチオシアン酸メチル
（７，３０ｇ）の溶液を１５分かけて、ジクロルメタン
（１２０ＷＬｌ）中の１−ホルミルピにメタン（１１Ａ
９）の溶液に満願した。混合物を室温に２時間放電した
後、水中で冷却した。固体を濾去し、痕跡量のメタノー
ルを含有するジクロルメタンから結晶させて、表題化合
物、　　（ｘ４．ｓｇ）、を得た。融点１６４−１６５
℃。

メタン メタノール（８０ｄ）中のＮ−メチル−〔４−ホルミル
−１−ピＲラジニル〕カルボチオアミド（５，６０ｆ　
’）の溶液に、メタノール（２０ｄ）中のヨードメタン
（４，６８ｇ）の溶液を加えた。この溶液を、室温で１
８時間かくはんした後、蒸発させた。残留物をピリジン
に溶解させ、アミノアセトアルデヒドジエチルア七ター
ル（４，４０９）　　を加えた。この溶液を６時間１０
０℃に加熱した後、蒸発させた。

２Ｎ塩酸（５０ｍＪ　）を加え、溶液を１Ａ時間加熱し
て還流させ、次に蒸発させた。残留物を少量の水に溶解
させ、溶液を、溶離剤として水を用いて、ＯＨｅ形のア
ンバーライト　”工ＲＡ４００°（商標イオン交換カラ
ムを通して落とした。溶液を集め、蒸発させて、固体を
得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。

酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶離すると、表題
化合物、　　（３，４０ｆ）ｔが得られた。融点７３−
７４℃。

塩酸塩は、融点２３７−２３８℃を有していた。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，４７，２４；Ｈ，７，３５；Ｎ、２
７．５３；Ｃ３）１１４Ｎ、　、ＦｉＣ６の必要値：Ｃ
，４７，４０；Ｈ，７，４６；Ｎ、　２７．６４゜（Ｉ
Ｉ）Ｎ−（４−（２−（４−（１−メチル−２−イミダ
ゾリル〕−１−ピ滅ラジニル）アセチル〕フェニル）メ
タンスルホンアミド 実施例１の方法に従って、１−（１−メチル−２−イミ
ダゾリル）ピペラジン（０，３７９）をＮ−〔４−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミド（０，６４
９）で処理して、表題化合物、　　（０，３６９）。

を得た。融点１９６−１９７℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５３，９０；Ｈ，６，２４；Ｎ、１
８．５８；Ｃ□７Ｈ２３Ｎ５０３Ｓの必要値： Ｃ，５４，０９；Ｈ，６，１４；Ｎ、　１８．５６゜、
実施例ｎ 実施例２の方法に従って、実施例２１の生成物（０，１
５９）を、水素化硼素す）　ＩＪウムで処理して、表題
化合物ｔ　　（０，１１５ｇ　）ｔを得た。融点１９１
−１９２℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５３，７０；Ｈ，６，６１；Ｎ、１
８．１６；Ｃ□７Ｈ２５Ｎ５０３Ｓの必要値： Ｃ，５３，８０；Ｅｌ、６．６４；Ｎ、１８．４６゜実
施例ｎ ジン Ｃ／ アミルアルコール（６０ｄ）　中の４−クロル−２−メ
チルピリジ、ン硝酸塩（５，００９）ｔ　　ピイラジン
（９，００９）および重炭酸ナトリウム（６，６０９）
の混合物を、４８時間加熱して還流させた後、冷却し、
少量の水で洗浄した。有機層をプライン（４ｘ’５ｍｌ
　）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで洗浄し
、合わせた酢酸エチルおよびアミルアルコール層を蒸発
させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ
て、表題化合物（２，８０９）、　ｔ−得た。

融点９３−９４℃。

実施例１の方法に従って、１−（４−（２−メチルピリ
ジニル）〕ピペラジン（０，７１ｇ）をＮ−〔４−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミド（１，１７
９）で処理して、表題化合物ｐ　　（ｏ、ｓｏｇ）＋を
得た。融点２０１−２０３℃。

分析Ｓニー 実測値：　　　Ｃ，５８，６６；Ｈ，６，２５；Ｎ、１
４．７６；Ｃ１９Ｈ２４”４０３Ｓの必要値： Ｃ，５８，７４；ｌ（，６，２３；Ｎ、１４．４２゜実
施例冴 実施例２の方法に従って、実施例器の生成物（０，３１
９）を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物、
　　（０，２７５９）Ｐを得た。融点２１９−２２０℃
。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，５８，０８；Ｈ，７，０９；Ｎ、１
３．９８；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，５８，４４；Ｈ，６，７１；Ｎ、１４．３５゜実施
例３ ジン ｌ ｎ−ブタノール（ｔｏｏｄ）中の４−りｏルー３−メチ
ルピリジン塩酸塩（５，８０９）ｔ　　ピにメタン（１
２，６４９＞　　および重炭酸ナトリウム（８，２４９
）の混合物を、１３６時間加熱して還流させた後、冷却
し、濾過した。濾液を蒸発させ、残留物′ｔ−真空下で
１００℃に加熱して、過剰のピペラジンを除去した。

次に残留物を冷却して、表題化合物をろう状固体。

（ｘ、ｏｚ９）ｔ　　として得た。

蓚酸塩は、融点２２７−２２８℃を有していた。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，５３，３７；Ｈ，６，４２；Ｎ、１
５．３０；Ｃ□。Ｈ□１５Ｎ３・ｃ２Ｈ２ｏ４．０．２
５Ｈ２０の必要値：Ｃ，５３，０３；Ｈ，６，４９；Ｎ
、　１５．４６゜実施例１の方法により、（１）部から
の生成物（ｏ、５０９）を、Ｎ−〔４−ブロムアセチル
フェニルコメタンスルホンアミド（１，１０９）と反応
させて、表題化合物、（０，６５９）ｊを得た。融点２
０１−２０５℃。

分析＊ニー 実測値：　　　Ｃ，５８，４０；）ｌ、６．２７；Ｎ、
１４．１５；Ｃ□９Ｈ２４”４０３”の必要値： Ｃ，５８，７４；）！、　６．２３；Ｎ、　１４．４２
゜実施例あ ル〕−フェニル）メタンスルホンアミド実施例２の方法
に従って、実施例器の生成物（０，２８９）および水素
化硼素ナトリウムを処理すると、表題化合物、　　（０
，１２５９）ｊが得られた。融点１９３−１９６℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５８，１５；Ｈ，６，６７；Ｎ、１
４．３６；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ９５８゜４４；Ｈ，６，７１；Ｎ、１４．３５゜実施
例部 ジンおよび１−（２−クロル−４−ピリジニルコピペラ
ジン ピリジン（９０ｄ）中の２−クロル−４−二トロピリジ
ン（４Ｊ３９９）、およびピペラジン（７，９０ｇ）の
溶ｔＬを、５時間加熱して還流させた後、蒸発させた。

残留物を水に溶解させ、この溶液を重炭酸ナトリウムで
塩基性としくｐＨ８−９ｔで）、次に連続的にジクロル
メタンで抽出した。この抽出物を乾燥させ（Ｎａ　２８
０４　）　、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上
のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン／メタノー
ル／ｆｉ７ンモニ７水Ｃ９８：２：１）で溶離すると、
最初に、固体が得られ、これを酢酸エチル／ヘキサンか
ら結晶させて、１−〔４−ニトロ−２−ピリジニル〕−
ピ４ラジン（１，２１９）を得た。融点９２−９３℃。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５１，６３；Ｈ，５，８９；Ｎ、２
６．８２；Ｃ３Ｈ１□Ｎ４０□の必要値： Ｃ，５１，９１；　ｆ（、５，８１；Ｎ、　２６．９１
゜とのカラムをさらに溶離して固体を得て、これを酢酸
エチル／ヘキサンから結晶させ、１−（２−クロル−４
−ピリジニル〕ピイラジン、　　（０，３０！））。

を得た。融点１１９−１２０℃。

分析チ：− 実測値：　　　ｃ、ｓ、ｉ、３ｓ；Ｈ，６，０４；Ｎ、
２１．０６；Ｃ０Ｈ工２ＣＩＮ３の必要値： Ｃ，５４，６８；Ｈ，６，１２；Ｎ、２１．２６゜実施
例１の方法に従って、１−（４−ニトロ−２−ピリジニ
ルコピはメタンを、Ｉｆ−（４−ブロムアセチルフェニ
ルコメタンスルホンアミドで処理して、゛表題化合物を
得て、これを次の段階に直接使用した。

１’１ｔｉ２ エタノール中の、（ｉ）部の生成物（０，７０９）およ
び５チパラジウム／炭素（０，０７９）の混合換金、３
．５気圧、２０’Ｃで水素化した。触媒を濾去し、濾液
を蒸発させて固体を得て、これをシリカゲル上のクロマ
トグラフにかけた。ジクロルメタン／メタノール（９８
：２）で溶離すると、表題化合物が固体として得られ、
これを次の段階に直接側、用した。

実施例２の方法により、（ｉｌｌ）部の生成物（０，１
０９）を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物
。

（０，０ｎ）ｔ　を得た。融点２２３−２２６℃。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，５４，９８；Ｈ，’６．５２；Ｎ、
１７．４９；Ｃ□８Ｈ２５Ｎ、０３Ｓの必要値： Ｃ，５５，２２；Ｈ，６，４４；Ｎ、１７．８９゜実施
例列 ル〕−フェニル）メタンスルホンアミドｎ−ブタノール
（５０ｄ）中の３−クロル−４−二トロビリジン−■−
オキシド（３，００９）？　　ピペラジン（６，００９
’）および炭酸カリウム（３，０１）の混合物を、かく
はんしながら２時間加熱して還流させた後、蒸発させた
。残留物を、ジクロルメタンおよび１０％　炭酸ナトリ
ウム溶液の間に分配させた。

水性層をジクロルメタンで数回抽出し、合わせた有機層
を乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）、　　蒸発させて、次の反
応に十分な純度の表題化合物、（３，０ｇ）、　　を得
た。エタノール／酢酸エチルから結晶させた試料は、融
点１６７−１６９℃を有していた。

分析％ニー 実測値：　　　Ｃ，４８，３６：Ｈ，５，５１：Ｎ、２
４．７７；Ｃ，Ｈ１□Ｎ４０３の必要値： Ｃ，４ｓ、２ｔ；Ｈ，ｓ、４ｏ；Ｎ、　２４．９９゜実
施例１の方法に従って、（１）部の生成物（１，５０９
）ｆ、Ｎ−（４−ブロムアセチルフェニルコメタンスル
ホンアミ）”　（２，４０９）で処理して、表題化合物
＊　　（１−４０９）ｔ　ｔ−得た。融点２０２℃（分
解）。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，４９，２６；Ｈ，４，４７；Ｎ、１
５．８３；Ｃｌ８Ｈ２１Ｎ５０６Ｓの必要値： Ｃ，４９，６４；Ｈ，４，８６；Ｎ、１６．０８゜メＩ
Ｉ／−ｋ（１８０ｒｄ）オよび酢酸（２０ａｕ）中（７
）（１）部の生成物（１，２１）および２ネーＮｉ　（
０，１２９）の懸濁液を、２気圧、２０℃で水素化した
。水素がそれ以上吸収されなくなったとき、触媒全濾去
し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られ、これを次
の段階に直接使用した。

Ｇｖ）Ｎ−（４−（ｘ−ヒｒａ＋シー２−（４−（４実
施例２の方法に従って、佃）部の生成物（０，７０９）
を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物ｅ　　
（０，４０９）、　ｔ−得た。融点２４５−２４７℃。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，５５，５２；Ｅｌ、６．４１；Ｎ、
１７．９５；Ｃ１８”２５”５０３Ｓの必要値２ Ｃ，５５，２２：Ｅ（，６，４４；町　１７．８９　。

実施例四 Ｎ−（４−（ｔ−ヒドロキシ−２−Ｃ４−Ｃ２−アミノ
−４−ピリジニルツー１−ピＪｊジニル）工ｎ−メタノ
ール（１０ｍ／）中の、４−クロルピリジン−２−カル
ボン酸ヒドラジド”　（１，７１９）ｔ　　１−フェニ
ルメチルビにメタン（１，７６９）および重炭酸ナトリ
ウム（１，１）の混合物を、かくはんしながら、冴時間
加熱して還流させた後、蒸発させた。

残留物を、水で研和し、固体を濾去して、水で洗浄し、
エタノールから結晶させて、表題化合物。

１３０ｇ、　　を得た。融点１４０−１４２℃。

ルエステル 水（１８ｍ）中の亜硝酸ナトリウム（２，６３９”）の
溶液を、０℃でかくはんした２Ｎ塩酸（１００ｄ）中の
（１）部の生成物（１０，７７９）の溶液に、１５分か
けて満願した。この溶液ｔｏ℃で１時間かくはんした後
、重炭酸ナトリウムで塩基性（ｐＨ８−９１で）にした
。こうして得られる懸濁ｉをジクロルメタンで数回抽出
し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ、’）。

室温で真空蒸発させた。残留ゴムをエタノール（１２０
ＷＬｅ）に溶解させ、この溶液を２時間加熱して還流さ
せた後、約５０−まで濃縮した。混合物を放置して、固
体を濾去し、乾燥させて、表題化合物。

（５，９６ｇ）、を得た。融点１５６−１５７℃。

分析１％ニー 実測値：　　　Ｃ，６６，８９；Ｈ，７，２５；Ｎｔ　
１６．３１；Ｃ１９Ｈ２４’４０２の必要値２ Ｃ，６７，０６；Ｉｌｌ、　７．０６；Ｎ、　１６．４
７゜蟻酸の４．４　チメタノール溶液（２４０ｍＪ）中
の（１）部の生成物（５，８２９）のかくはん溶液に、
（９）分かけて１０チノξラジウム／炭素（５，０ｇ）
″Ｉｔ数部に分けて添加した。この混合物を、室温で１
８時間、激しくかくはんした後、瀞過した。触媒をメタ
ノールとともに沸騰させ、醤過し、合わせたｍａ＊蒸発
させて、表題化合物（３，２４９）ｔ−得た。融点１５
６−１５７℃。

分析＊ニー 実測値：　　　Ｃ，５７，３４；Ｈ，７，４７；Ｎ、２
２．５４；Ｃ１２”１８Ｎ４０２の必要値： Ｃ９５７，６０；Ｈ，７，２０；Ｎ、２２．４０゜ミ　
　ト一 実施例１の方法に従って、（Ｉｌｌ）部の生成物（４，
１０９１ｆＮ−＜４−：／ロムアセチルフェニル）メタ
ンスルホンアミ）−＃（４，８５ｇ）で処理して、表題
化合物、　（５，０８９）ｔを得た。融点２１５−６℃
（分解を伴なう）（クロロホルム／メタノール、４：１
から）。

実施例２の方法に従って、（ｌｖ）部の生成物（４，９
５ｇ）を水素化硼素す）　ＩＪウムで処理して、表題化
合物。

（４，５１ｇ）ｔ　を得た。融点２１０−２１５℃（分
解を伴なう）（エタノールから）２次の段階に直接使用
。

上記の（■）部の生成物１ｒｎ９）ｔ４０％水酸化ナト
リウム水溶１’［（３撹Ｅ）およびエタノール（０，３
ｄ）の混合物を、１時間加熱して還流させた。この溶液
を冷却し、２Ｎ塩酸を用いてわずかに酸性にした後、重
炭酸ナトリウムで塩基性にした（ｐＨ８−９１で）、。

この混合物を、ジクロルメタンで数回抽出し、合わせた
抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ，）蒸発させて、表題化
合物ｔ　　（ｘａｑ）ｔ　ｔ−得た。融点ｚｚ’ａ−２
２７℃（エタノールから）。

分析Ｓニー 実測値：　　　Ｃ，５４，１８；Ｅｌ、ｅ、ｓ７；Ｎ、
１７．０５；Ｃｌ８Ｈ２，Ｎ、０３Ｓ、　０．５Ｈ２０
の必要値：Ｃ，５４，００；Ｈ，６，５０；Ｎ、１７．
５０゜実施例（９） エタノール（４０ｍ）中の１−（４−ピリジニル）ピペ
ラジン（ＯＨ２９）の溶液を、濃塩酸でわずかに酸性に
して、Ｎ−（４−アセチルフェニル）メタンスルホンア
ミ）’（１，０７ｇ）およびバラホルムアルデヒｌ−′
（０，１８９）ｔ−加え、混合物を４時間加熱して還流
させた。追加量のバラホルムアルデヒｒｔ−１４時間後
（０，１８９）　オ！び８時間後（０，３６９）に加え
た。溶媒を蒸発させ、水（２０ｍｇ　）　を加えた。固
体重炭酸ナトリウムを用いてとの溶液を塩基性にしくｐ
Ｈｓ　−９）？連続的にジクロルメタンで１８時間抽出
した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ｓＯ４）、蒸発させ、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。この
カラムを１チメタノールを含有するジクロルメタンで溶
離し、徐々に５％までメタノールの割合を増した。不純
物が最初に溶離され、続いて純粋な生成物が溶離された
。生成物含有分画を蒸発させて、表題化合物を固体、　
　（０，４０ｇ）として得た。融点２１８−２２０℃（
メタノールから）。

分析チ二一 実測値：　　　Ｃ，５８，４５；Ｈ，６，２６；Ｎ、１
４．１５；Ｃ□、Ｈ２４Ｎ４０３Ｓの必要値： ’　Ｃ，５８，７４；Ｅｌ、　６．２３；Ｎ、　１４．
４２゜実施例３１ 実施例２の方法により、実施例間の生成物（０，１５９
）を水素化硼素す）　ＩＪウムで還元して、表題化合物
、　　（０，９０ｇ）ｊ　′ｆｒ、得た。融点１９５−
１９６℃。

分析％ニー 実測■値：　　　Ｃ，５８，１５；Ｈ，６，８０；Ｎ、
１４．０９；Ｃ□９”２６Ｎ４０３Ｓの必要値： Ｃ，５８，４４；Ｈ，６，７１；Ｎ、１４．３５゜実施
例３２ トリエチルアミン（８２，７９’）　’ｔ”含有する工
業用メタノール変性アルコール（ＩＭＳ）（２２８プ）
中のＮ−ア七チルピ２ラジン（１００９）の溶液を、加
分かけて、工Ｍｓ（５５６ｆｆ／）中のＮ−〔４−ブロ
ムアセチルフェニルコメタンスルホンアミ）’　（２２
８ｇ＞の懸濁液に加えて、透明な溶液を得た。

発熱温度４５℃をＡ時間維持すると、この間に生成物が
沈殿し始めた。反応混合物を１時間、−５℃に保持した
後、生成物を濾去し、水（２Ｘ１１）で洗浄し、７０°
で真空乾燥させると、表題化合物。

（２３０，９ｇ）、が得られた。融点１５６−１５８℃
。

分析チ：− 実測値：　　　Ｃ，５２，９２：Ｈ，６，２６；Ｎ、１
２．２６；Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３０４Ｓの必要値： Ｃ，５３，０３；Ｈ，６，１９；Ｎ、　１２．３７゜水
（６７５ｄ　）中のＮ−（４−（（４−アセチル−１−
ピＡ２ジニル）アセチル〕フェニル）−メタンスルホン
アミド（２２５ｇ　）の懸濁液を、かくはんしなから９
５−１００℃に加熱し、これにＡ時間かけて、４０チ苛
性アルカリ溶１（４ｄ）を含有する水・（２５ｄ）中の
水素化硼素ナトリウム（７６，６９）の溶ｉｔ加えた。

この硼水素化物溶液の添加後すぐに、濃塩酸（４００ｔ
ｄ）ｔ−加え、全体を１時間還流させて、Ｎ−アセチル
基を除去した。次に反応物？５０″Ｃ−！！で冷却して
、塩酸塩の懸濁液を得た。冷却しながら、４０チ苛性ア
ルカリ溶液（３００ｒＩＬｌ）’に加えると、遊離塩基
の溶液が得られた。これ全濾過して多少の不活性無機塩
を除去し、水溶Ｉｅイソアミルアルコール（７５０ｄ）
トトモニティーンースターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ）
条件下で蒸留して水を除去した。

これによって、イソアミルアルコール中のＮ−（４−〔
ｌ−ヒドロキシ−２−（１−ピ２ラジニル）エチル〕フ
ェニル）メタンスルホンアミドの懸濁液が残った。

この懸濁液に、４５チ苛性アルカリ溶夜ヲ用いる塩基性
化およびイソアミルアルコール（３Ｘ　１００　ｄ　）
を用いる抽出により４−クロルピリジン塩酸性（９９，
５９）から製造した、イソアミルアルコール中のクロル
ピリジンの溶１に加えた。トリエチルアミン（１３２９
）の添加の後、全体を窒素下１１５−１２０℃で、Ｍ時
間還流させた。イソアミルアルコールを水蒸気蒸留によ
って除去し、■ＭＳ（２５０ｔＩＬｅ）および４０チ苛
性アルカリ溶液を加えてｐＨを１３まで上げて、褐色の
溶液を得た。濃塩酸を用いてｐＨを８．５まで下げ、粒
状化すると、２１５分　の表題化合物が得られた。

精製のために、これを還流温度の工、Ｍ、Ｓ、中で１時
間温浸し、懸濁液を冷却し、生成物を濾去した（１８３
．８９　’）。　この精製した生成物は、実施例２の生
成−物と一致する赤外および核磁気共鳴ス２クトルを有
していた。

（外５名）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式：▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、“Ｈｅｔ”は、（ａ）場合により、各々別個に
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基およびアミノ基から選択され
   る１または２個の置換基により置換されている３−また
   は４−ピリジニル基、（ｂ）アミノ基により置換されて
   いる２−ピリジニル基、（ｃ）場合により、１または２
   個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基により置換されている２
   −イミダゾリル基および（ｄ）ニトロ基により置換され
   ている２−、３−または４−ピリジニル基またはそのＮ
   −オキシド、または式：−ＮＨＣＯＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）の基によって置換されている２−、３−また
   は４−ピリジニル基、から選択され； Ｒは、（ａ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３｛Ｒ＾３はＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基ま
   たは−ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１およびＲ＾２は各々別個
   にＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である）である｝
   、（ｂ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は上記定義の通りである）、（ｃ）ニトロ基、（ｄ）
   アミノ基および（ｅ）アセタミド基、から選択され； そしてＸは式：−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは１から４ま
   での整数である）、−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎ−または−
   ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｎは１、２または３
   である）の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
2. （２）“Ｈｅｔ”が、（ａ）場合により、アミノ基また
   はメチル基により置換されている３−または４−ピリジ
   ニル基、（ｂ）アミノ基により置換されている２−ピリ
   ジニル基、（ｃ）メチル基により置換されている２−イ
   ミダゾリル基、および（ｄ）ニトロ基により置換されて
   いる２−、３−または４−ピリジニル基またはそのＮ−
   オキシド、または式：−ＮＨＣＯＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）の基により置換されている２−、３−または４
   −ピリジニル基、から選択される、特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。
3. （３）“Ｈｅｔ”が、３−ピリジニル基、４−アミノ−
   ３−ピリジニル基、４−ニトロ−１−オキシド−３−ピ
   リジニル基、４−ピリジニル基、２−メチル−４−ピリ
   ジニル基、３−メチル−４−ピリジニル基、２−アミノ
   −４−ピリジニル基、２−エトキシカルボニルアミノ−
   ４−ピリジニル基、４−ニトロ−２−ピリジニル基、４
   −アミノ−２−ピリジニル基または１−メチル−イミダ
   ゾール−２−イル基である、特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。
4. （４）“Ｈｅｔ”が、４−ピリジニル基、２−アミノ−
   ４−ピリジニル基または４−アミノ−２−ピリジニル基
   である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. （５）Ｒが、（ａ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３（Ｒ＾３はＣ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル基または−Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）＿２である）、（ｂ）−ＳＯ＿２ＮＨＲ＾１（
   Ｒ＾１はＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である）、
   （ｃ）ニトロ基、（ｄ）アミノ基および（ｅ）アセタミ
   ド基、から選択される、特許請求の範囲第１項ないし第
   ４項のいずれか１項に記載の化合物。
6. （６）Ｒが、−ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３、−ＮＨＳＯ＿２
   Ｃ＿２Ｈ＿５、−ＮＨＳＯ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、−
   ＳＯ＿２ＮＨ＿２、−ＳＯ＿２ＮＨＣＨ＿３、−ＮＯ＿
   ２、−ＮＨ＿２または−ＮＨＣＯＣＨ＿３である、特許
   請求の範囲第５項に記載の化合物。
7. （７）Ｒが、−ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿３、−ＳＯ＿２ＮＨ
   ＿２または−ＳＯ＿２ＮＨＣＨ＿３である、特許請求の
   範囲第６項に記載の化合物。
8. （８）Ｘが、−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−、−
   ＣＯＣＨ＿２−、−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿２−、−ＣＨ（
   ＯＨ）ＣＨ＿２−または−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ＿２）＿
   ２−である、特許請求の範囲第１項ないし第７項のいず
   れか１項に記載の化合物。
9. （９）Ｘが、−ＣＯＣＨ＿２−または−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
   Ｈ＿２−である、特許請求の範囲第８項に記載の化合物
   。
10. （１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. （１１）“Ｈｅｔ”が、場合により、各々別個にＣ＿１
    −Ｃ＿４アルキル基およびアミノ基から選択される１ま
    たは２個の置換基により置換されている３−または４−
    ピリジニル基であり； Ｒが、（ａ）−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾３｛Ｒ＾３はＣ＿１−
    Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル基、
    または−ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１およびＲ＾２は、各々
    別個にＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である）であ
    る｝、（ｂ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾１Ｒ＾２（Ｒ＾１および
    Ｒ＾２は上記定義の通りである）、（ｃ）ニトロ基およ
    び（ｄ）アミノ基、から選択され；そしてＸが、式：−
    （ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは１から４までの整数である）
    、−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｎ−または−ＣＨ（ＯＨ）（Ｃ
    Ｈ＿２）＿ｎ−（ｎは１、２または３である）の基であ
    る； 特許請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物または
    その塩。
12. （１２）“Ｈｅｔ”が特許請求の範囲第１項（ｄ）部に
    定義したものではない、特許請求の範囲第１項ないし第
    １１項のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、また
    はその薬学的に受容できる塩より成る、抗不整脈剤組成
    物。
13. （１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＸは、特許請求の範囲第１項に定義し
    た通りであり、ＹはＨまたはアミノ保護基である）の化
    合物。
14. （１４）アミノ保護基が、アセチル基、ホルミル基また
    はベンジル基である、特許請求の範囲第１３項に記載の
    化合物。