JPH0134969B2

JPH0134969B2 -

Info

Publication number: JPH0134969B2
Application number: JP12935585A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; Akihiro Narimatsu; Makio Kobayashi; Retsu Shimooda; Yoshi Kitada
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1985-06-14
Filing date: 1985-06-14
Publication date: 1989-07-21
Also published as: JPS61289032A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は強心剤に関し、更に詳しくはピリダジ
ノン誘導体又はその塩を有効成分とする強心剤に
関する。（従来の技術および問題点）強心剤は、心臓に直接作用してこの収縮力を強
める作用を有し、従来種々の薬剤が心不全の治療
に利用されている。しかしながら、これらの強心
剤は安全域が極度に狭く、不整脈の原因となつた
り、あるいはその強心作用が一過性で、かつ、経
口投与に適さないという不都合を有したりする場
合もあり、必ずしも十分に満足すべきものではな
い。（発明の構成）本発明者らは、強心剤として活性が高く、かつ
効果の持続性が十分発揮できる化合物の探索を行
ない、本発明に到達した。すなわち、本発明の要旨は下記一般式（）（式中、Ａはピリジル基またはピリミジニル基
を表わす。）で示されるピリダジノン誘導体又は
その塩類を有効成分とする強心剤にある。以下、本発明を詳細に説明する。一般式（）で示されるピリダジノン誘導体の
具体例としては、たとえば以下の化合物が挙げら
れる。また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類
を有効成分とする強心剤も本発明の範囲に包含さ
れる。上記の塩類としては塩酸、リン酸等の鉱酸
の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げられ
る。これらの化合物はいずれも強心剤として有用
である。次に本発明に係る化合物の製造法について説明
する。本発明に係るピリダジノン誘導体は、例えば次
の様な経路で製造される。（上記式中、Ａは既に定義したとおりであり、
Ｘはハロゲン原子を示す。）すなわち、化合物（）と（）をジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミド等の極性溶媒中
で50〜200℃にて約0.5〜10時間加熱することによ
り目的とするピリダジノン誘導体（）を合成す
ることができる。なお、触媒として銅化合物を用
いても良い。上記方法で製造された化合物は強心剤として用
いられるが、その場合、経口、非経口の適当な投
与方法により投与することができる。この場合、
提供される形態としては経口投与用には、たとえ
ば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、
液剤等、非経口投与用には、たとえば座剤、懸濁
液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液等が挙げ
られる。もちろん、これらを組み合わせた形態で
も提供しうる。製剤化に際しては、この分野にお
ける常法によることができる。また、投与量は、
年令、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の
時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の性
質・調剤・種類、有効成分の種類などを考慮し
て、医師により決定される。たとえば、経口投与
の場合、体重１Kg１日当り、0.1〜10mg程度の投
与量が選ばれるが、もちろんこれに制限されな
い。（実施例）以下、実施例により本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例に限定されない。参考例１６−〔４−（4′−ピリジル）アミノフエニル〕
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノンの
製造４−ブロモピリジン塩酸塩3.89ｇと６−（４−
アミノフエニル）−４，５−ジヒドロ−３（2H）−
ピリダジノン3.78ｇを50mlのＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、窒素気流下、105℃にて２
時間反応させた。反応液を炭酸ソーダ2.12ｇを含
む水800mlに注ぎ、析出した結晶を過、水洗し
て減圧乾燥すると、4.28ｇの６−〔４−（4′−ピリ
ジル）アミノフエニル〕−４，５−ジヒドロ−３
（2H）−ピリダジノンが得られた（収率70.7％）。
得られた結晶をメチルアルコールに加熱溶解し、
塩酸−エチルアルコールを加え、エーテルを加え
ることによつて塩酸塩とした。 IR（KBr）：1642cm^-1 MASS：M266 参考例２６−〔４−（2′−ピリミジニル）アミノフエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンの製造６−（４−アミノフエニル）−４，５−ジヒドロ
−３−（2H）−ピリダジノン２ｇと２−クロロピ
リミジン1.22ｇとをジメチルホルムアミド10ml中
で４時間、加熱還流下反応させ、冷却後、析出し
た結晶を別し、ジメチルホルムアミドおよびテ
トラヒドロフランで洗浄後、乾燥すると、目的物
である６−〔４−（2′−ピリミジニル）アミノフエ
ニル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノ
ンが1.20ｇ得られた（収率42.5％）。 IR（KBr）：1670cm^-1 実施例参考例で得られたピリダジノン誘導体の強心剤
としての有用性を示す薬理試験および急性毒性試
験を以下の方法に従つて行なつた。１犬摘出乳頭筋交叉環流標本を用いる方法犬摘出乳頭筋交叉環流標本は、遠藤と橋本の方
法〔アメリカンジヤーナルオブフイジオロジー
（American J.Physiol）218巻、1459−1463頁、
1970年参照〕に従い作製した。溶媒に溶解した化
合物を、標本に近接動注し、乳頭筋の収縮力に対
する作用を記録した。乳頭筋収縮力の増加率を表
１に示す。２モルモツト摘出左心房を用いる方法体重200〜300ｇの雄性のモルモツトの後頭部を
欧打し、ただちに左心房を摘出した。左房室口の
部分を、35℃に保温したクレブスーヘンスライト
液30mlを満たした臓器浴の底部に固定した。臓器
浴中のクレブスーヘンスライト液には95％のO₂
と５％のCO₂とからなる混合ガスを通気した。左
心房の心耳に糸をとりつけ、その糸の他端をトラ
ンスデユーサーにつなぎ等尺性張力を測定した。
標本には0.5ｇの静止張力をかけた。標本を２本
の白金電極を介して持続１ミリ秒、閾値の1.5倍
の電圧の矩形波により１秒間に２回の割合で電気
的に駆動した。標本作製後30分間安定させた後、
溶媒に溶解した化合物を臓器浴中に加え、反応を
記録した。左心房収縮力の増加率を表１に示す。３麻酔した犬を用いる方法体重８〜15Kgの雌雄雑犬を用いた。犬は30mg／
Kg（静注）のペントバルビタールナトリウムで麻
酔し、人工呼吸を行つた。左第四および第五肋間
を開胸し、第五肋骨は切除した。心のう膜を切開
し、心臓を露出した。上行大動脈に電磁血量計の
プローブをとりつけ大動脈血流量を測定し、それ
を心拍出量（CO）の指数の概略として使用した。
左心室にポリエチレンカニユーレを挿入し、左心
室内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧の
変化率（dP／dt）を求めた。右心室壁に歪測定
ゲージをとりつけ、右心室筋の収縮力（Cont）
を測定した。全身血圧は左大腿動脈から測定し
た。心拍数は心電図（第誘導）より測定した。
溶媒に溶解した化合物は左大腿静脈より静脈内投
与した。麻酔犬のdP／dt max，ContおよびCOの増加
率を表１に示す。４急性毒性雄性マウスに静脈内（i.v.）あるいは経口（p.
o.）投与したときの急性毒性（LD₅₀値）はリツ
チフイールドとウイルコクソンの方法（ジヤーナ
ルオブフアーマコロジーアンドエクスペリメンタ
ルセラピユーテイクス（J.Pharmacol.Exp.
Ther.）96巻、99−113頁、1949年〕により求め
た。その結果を表１に示す。

【表】（発明の効果）本発明に係る強心剤は、活性が高く、かつ、効
果の持続性も良好である。

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）（式中、Ａはピリジル基またはピリミジニル基
を表わす。）で示されるピリダジノン誘導体又は
その塩類を有効成分とする強心剤。