JPH01500596A - ピリドン‐ピリジル‐イミダゾリルおよびトリアゾリル化合物並びにそれらの強心薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリドン−ピリジル−イミダゾリルおよびトリアゾリル化合物並びにそれらの強 心薬としての使用発　明　の　分　野 本発明はピリジン環の２．５−位におけるピリジル部分によりピリドン環に橋か けされた新規イミダゾリルおよびトリアゾリル化合物に関する。これらの化合物 は有用な強心性を育する０本発明はまた前記イミダゾリルおよびトリアゾリルピ リジルピリドン化合物の心収縮性を増す強心薬としての使用に間し、それは例え ばうつ血性心不全の治療に使用できる０本発明はさらに、これらのイミダゾリル およびトリアゾリルピリジル−ピリドン化合物を含む薬剤組成物およびそれらの 製造方法に関する。

うつ血性心不全は心筋収縮性を低下して心臓が血液を適切に送ることができない 生命脅威状態である。普通の病理学的続発症には低い心拍出量、静脈貯留、高い 静脈圧、浮腫、増大心臓大きさ、高い心筋壁張力および収縮性の終局的停止が含 まれる。

既　報　開　発 心臓筋肉の緊張を増大する薬物は正変力活性を有すると記載され、強心薬として 確認される。ジキタリスグリコシド類は長い間心筋収縮性の増大およびうつ血性 心不全にみられる有害な変化の反転に使用された。より最近には、ドパミン、ド ブタミンおよびアムリノンが不全心臓に必要な変力性支持を与えるために使用さ れた。

正変力活性を有すると記載された強心薬には米国特許第４．００４，０１２号、 第４，０７２，７４６号、第４．１０７，３１５号、第４，１３７．２３３号、 第４，１９９，５８６号、第４．２７１．１６８号および第４，１０７．３１５ 号、ＣＢ２，０７０．６０６Ａ号並びにＰＣＴ公表出願第ＰＣＴ／ＣＨ８１１０ ００２３号に開示された５−ピリジル１Ｆ換ピリドン類が含まれる。他の強心薬 には５位に結合したフェニル環を有し、そのフェニル環がさらにフェニル環の３ −または４−位において１−イミダゾリル基で置換されていることができる２（ ＩＨ）−ピリドン化合物が含まれる。これらは米国特許第４．５０３，０８１号 中に開示されている。

発　明　の　概　要 本発明は一般式！ ■ （式中、 Ｂｅｔはイミダゾール−１−イルまたは１．２．４−）リアゾル−１−イルであ り、 Ｘは−ＣＨＩ零Ｎ−または−Ｎ−Ｃ１ｌ−であり、Ｒ１およびＲ６はＨまたはア ルキルであり、ＲｓはＨ１アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル 、ハロ、シアノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ホルミル、アルキレン アミノまたはアミノである）により表わされるようなピリジン環の２，５−位で ピリジル部分によりピリドン環に橘かけされたイミダゾリルおよびトリアゾリル 化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。

本発明の範囲内の化合物が意外なかつ予想外の正変力活性を、それらの心拍数に 対する効果に比較してそれらの収縮力に対する効果に対して意外な高度の選択性 で有することが認められた。

本発明はまたヒトまたは他の動物における強心性収縮性の増大に有効であり、心 不全例えばうつ血性心不全の治療に有用である薬剤組成物に関する。

詳　細　な　説　明 本発明の範囲内に包含される一定の化合物、殊に前記式の化合物はエノールまた は互変異性形態で存在することができる。そのような形態のすべてが本発明の範 囲内に含まれると思われる。

強心薬として特定の有用性を有する本発明の化合物は式Ｕ〜Ｖにより表わされる 。

（式中、Ｒ，、Ｒ，およびＲ６は前記のとおりである）本発明の化合物は遊離塩 基の形態、塩の形態で、および水和物として有用であることができる。そのよう な形態はすべて本発明の範囲内にあると考えられる。

上記および開示を通じて用いた次の用語は特に示さなければ次の意味を有すると 理解される： 「アルキル」は約１〜約６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖であることがで きる飽和脂肪族炭化水素を意味する。

「低級アルキル」は１〜約４個の炭素原子を有する前記アルキル基を意味する。

「アルキルカルバモイル」は１個または２個のアルキル基により置換されたカル バモイル基を意味する。好ましい基は低級アルキルカルバモイル基である。

「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシ基により置換されたアルキル基を意味する 。ヒドロキシ低級アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエ チル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

「アルコキシ」は「アルキル」が前記のとおりであるアルキルオキシ基を意味す る。低級アルコキシ基が好ましく、とりわけメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ シ、１−プロポキシ、３−プロポキシ、ｎ−ブトキシが含まれる。

「アルコキシアルキル」は前記のようなアルコキシ基により置換された前記のよ うなアルキル基を意味する。

「アルキレンアミノ」は−Ｒが１〜約６個の炭素原子のアルキレンである一ＲＮ ｈを意味する。好ましい基は１〜約４個の炭素原子のアルキレン基で置換された アミノ基を意味する低級フルキレンアミノ基である。Ｉｌも好ましいアルキレン アミノ基はメチレンアミノである。

好ましいハロ基はクロロである。

本発明の好ましい化合物にはＲ１がシアノである式■〜Ｖの化合物が含まれる。

より好ましい化合物はＲ１が水素であり、Ｒ３がシアノであり、Ｒ４が低級アル キルである式■〜Ｖの化合物であり、最も好ましい化合物はＲｈがメチルである 式■および■の化合物、すなわち二本発明の化合物は次の反応列により製造する ことができる：（式中、Ｂｅｔは前記のとおりである）２または５−（イミダゾ ール−１−イル）または１．　２．　４−トリアゾール−１−イル）−５または ２−ピリジンカルボキサルデヒド（■）をメトキシエチルジフェニルホスフィン オキシドのリチウム誘導体で処理すると付加物（ＩＸ）が生ずる。この付加物を ＴＨＦ中で水素化ナトリウムで処理するとビニルエーテル（Ｘ）が製造される。

生じたエーテルを希ｊｉ１２（好ましくは硫酸または塩酸）でＴＨＦ中で加水分 解すると相当するケトン（ＸＩ）が製造される。このケトンとジメチルホルムア ミドジメチルアセクール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）とを加温して反応させ、次にＤＭＦ などの中で水素化ナトリウムの存在下にシアノアセトアミドで処理すると所望の ５−〔３または２−〔６または５−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イルまたはＩ Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）〕ピリジル）−１，２−ジヒドロ− ６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル（Ｘｌｌｌ）が生ずる。

スイング（Ｓｉｎｇｈ）　（ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、 ２３．１４７９　（１９８５））の手順に従うケトン（ＸＩ）とエトキシメチレ ンマロノニトリルとの反応もまた所望の化合物（ＸＩ［Ｉ）を生ずる。

シアノ基の他のＲ１置換基への転化は公知の方法により行なうことができる。

１−（Ｈ）−ピリドン化合物を適当なアルキル化剤で処理するとＲ１が水素以外 である本発明の化合物を生ずる。

Ｒ４が水素であるときには、出発ケトンを、メトキシエチルジフェニルホスフィ ンオキシドの代りにメトキシメチルジフェニルホスフィンオキシドと反応させる 。

アルデヒド出発物質（ＶＩＩ［）は次の反応列により製造することができる。

（式中、ｎｅｔは前記のとおりである）６−クロロニコチン酸および５−クロロ ピコリン酸をジアゾメタンでメチルエステルに転化し、式■のＩＨ−イミダゾー ルまたはＬＨ−１，２，４−）リアゾールと、ＤＭＦ中で水素化ナトリウムを用 い標準技術下に縮合させる。該エステルをアルコールに還元し、次いで二酸化マ ンガンを用いて通常の酸化操作をすると式■の所望のアルデヒドが生ずる。

酸付加塩は使用に便宜な形態である。実際に、塩形前の使用は本質的に塩基形態 の使用になる。酸付加塩の調製に使用できる酸には、好ましくは遊離塩基と結合 すると薬学的に許容される塩、すなわち陰イオンが塩の薬副用量で動物生体に非 毒性であり、遊離塩基中に固をの有益な強心特性が陰イオンによる副作用によっ て損なわれない塩を生ずるものが含まれる。前記塩基化合物の薬学的に許容され る塩が好ましいけれども、特定の塩出体が中間体生成物として、例えば塩が単に 精製および確認のために形成されるとき、またはイオン交ｔａ操作による薬学的 許容される塩の製造における中間体として使用されるときに望まれるとしても、 すべての酸付加塩が遊離塩基形態の源として有用である。

本発明の範囲内の薬学的に許容される塩の例は次の酸：鉱酸例えば塩酸、硫酸、 リン酸およびスルファミン酸；並びに有機酸例えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石 酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホンａ、ｐ ）ルエンスルホン酸、シクロへキシルスルファミン酸、キナ酸など、から誘導さ れるものである。相当する酸付加塩には次のもの：それぞれ、塩酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン 酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ− トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩、が含 まれる。

本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基を、適当な酸を含む水性または水性アルコ ール性溶液あるいは他の適当な溶媒に溶解し溶液の蒸発により塩を分離すること により、あるいは遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させる（その場合に塩は直 接分離するかまたは溶液のｔｌｌＪａにより得ることができる）ことにより製造 することができる。

式Ｉの化合物は正変力活性を有し、うつ血性心不全を含む心臓障害に対しヒトお よび他の哺乳動物の治療に強心薬として有用である０本発明の化合物の強心集と しての有効性は、前記化合物の用量に暴露して心臓収縮力の変化を評価する次の 薬理学試験により決定することができる。麻酔天性が標準試験法であり：この方 法の変力結果は一般にヒト患者に認められる変力活性と相関する。

経　−β２１．断　酔゛法 体重１０〜１６ｋｇのいずれかの性の成雑種犬を一夜絶食させ、ベントパルビタ ールナトリウム３５＋ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｙｏ、で麻酔させ、挿管し、バーバー ド（Ｈａｒｖａｒｄ）レスビレ−ターを用いて室空気で呼吸させ、心筋収縮力、 心拍数、動脈圧、大動脈流およびＥＫＧ四肢四肢導出上ニターするために外科的 に器械を設置する。前記測定は帯型記録計で連続的に記録する。

心筋収縮力は左前下行冠動脈に平行に左心室心筋に縫合したウオルトン−プロテ ィー（Ｗａｌｔｏｎ−Ｂｒｏｄｉｅ）ストレインゲージによりモニターする。動 脈圧は、圧力変換器に結合し右大腿動脈を経て導入し胸大動脈中に配置した液体 充填カテーテルを用いて測定する。平均動脈圧は拍動圧シグナルを電子的にクラ ンプすることにより測定する。大動脈流は膨大動脈の周りに配置した前校正非カ ニユーレ挿入電磁流プローブを用いてモニターする。心拍数は四肢導出ｎＥＫＧ のＱＲＳ群により作動される心拍タコメータを用いてモニターする。右大腿静脈 は薬物の静脈内注入のためにカニユーレ挿入する０体温は３７℃に維持する。

３０分の外科後安定化期後に対照価を記録する。心筋低下は神経節およびβ受容 体遮断により誘発させる。初めに自律神経系の応答性を３０秒間両側頚動脈閉塞 （ＢＣＯ）を行なうことにより評価する。１０分後にイソプロテレノール０．３ 　ｍｇ　／　ｋｇの食塩溶液、ｉ、ｖ、を投与してβ−受容体の完全性を評価す る。その１０分後にメカミラミン２　ａｒｇ／　ｋｇの食塩溶液ｉ、ｖ、を、次 にプロプラノロールの食塩溶液１ｍｇ／ｋｇｉ、ν、プラス０．３ｍｇ／瞼／時 を注入する。

２０分後に第２のＢＣＯを行ない神経節遮断を実証し、次いで食塩イソプロテレ ノール０．３　ｍｇ／　ｋｇ、　ｉ、ｖ、を注入してβ遮断を実証する。１０分 後、試験化合物またはビヒクルを１．５ｓｊ！／分で３０分間隔で上昇用量で３ ．５ｗａｌの全容積に静脈内投与する。試験の終りに両ＢＣＯおよびイソプロテ レノール攻撃を繰返して神経節およびβ遮断を確かめる。

遮断犬試験の結果は本発明の化合物が収縮力および心拍数並びに大動脈血流を、 動脈圧を維持して用量関連的に増加することを示す。

本発明の化合物の変力活性を確認する有効な方法であると認められた他の試験法 が次に記載される。

モルモット動脈変力性スクリーニング濃度モルモットを頭部急打により気絶させ 、それらの胸を開き、心臓を切取り、クレブ（Ｋｒｅｂ）の培地（濃度、ａ＋Ｍ 　：　Ｍａｃｌ、１１ｇ、３９　；ＫＣｊ！、　４．７０　；Ｍｇ５Ｏ＜　、１ ．１８　；Ｋｉｔ□ＰＯ，，１，１８；Ｎａ１１Ｃ０３，２５，００；グルコー ス、１１．６６およびＣａＣ１ｘ、１．２５；９５％０□混合物通気）中に置く 。左心房を取り出し、酸素化クレブ培地（前記）を含む加温（３３℃）ダブルジ ャケット組織室中へ挿入する。各組織の上端をステータム・ユニバーサル・トラ ンスデユーシング・セル（Ｓｔａｔｈａａ＋　Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｔｒａｎｓ 　ｄｕｃｉｎｇＣｅｌ＋）にステータム・マイクロスケール・アクセサリ−（Ｓ ｔａＬｈａｍＭｉｃｒｏｓｃａｌｅ　Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ）により連結する。各 組織上の静止張力は１ｇに設定し、周期的に調整する。　。

天場刺激を組織の反対側に配置した１対の白金または銀電極により行なう。電極 は直径約１２〜１４ｍの密コイルに巻いた２ゲージ銀線から作られる。電極はグ ラス（Ｇｒａｓｓ）定電流装置を経てグラス（Ｇｒａｓｓ）刺激装置に連結され る。組織を連続拍動に対する閾値より２０％大きい電流水準で５ミリ秒の持続時 間で９０パルス毎分で駆動させる。

試験薬物の累積濃度を組織浴に、発生張力を新濃度においてピークにさせる十分 な間隔で添加する。

各化合物濃度に対する各組織中の発生張力の増加を測定し、結果を平均して累積 濃度一応答曲線の構成に用いる。フイネイ（Ｆｉｎｎｅｙ）　（１９７１）の方 法により計算したこれらの回帰に対する勾配をスチコーデンｌ−（Ｓｔｕｄｅｎ ｔ）のｔ試験を用いて比較する。

次の試験管内法は本化合物の変力力価を測定する他の方法である。この方法はト ンプソンほか（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｅｍａｎ）（１９７０）お よびトンプソン（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）ほか（１９７４）により報告された酵素阻 害法の変形であり、ヒトの生体内変力活性に相関すると思われる。

ビークＩｕｃＡＭＰホスホジェステラーゼ活性の阻害試験化合物は放射性標識基 質（３１１−サイクリックヌクレオチド）例えばアデノシン３／：５／−モノホ スフェート（サイクリックＡＭＰ）および犬心臓から分離したグアノシン−３／ 、５／−ヌクレオチダーゼを含む培地中に含ませる。ｃＮＵｃ−ＰＤＥ、、。

０５′−ヌクレオシ生成物の相当するヌクレオシドへの酵素加水分解の阻害が装 入非加水分解基質を非装入加水分解生成物から分離することにより測定される。

分離はイオン交換樹脂による検定の非装入ヌクレオシド生成物から液体シンチレ ーション計数器で定量されないようにクロマトグラフィーで行なうことができる 。

麻酔大法 おす雑種犬をベンドパルビタール（３５ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、　）で麻酔させ、 挿管する。大腿の動脈および静脈にそれぞれ血圧の測定および化合物の注入のた めにカニユーレ挿入する。ステータム（ＳＬａＬｈａａ＋）変換器に連結したカ テーテルを、左心室圧、左心室端拡張期圧およびｄρ／ｄＬを測定するために右 頚動脈を経て左心室中へ挿入する。導出ｎＥＣＧおよび心拍数もまたモニターす る。全パラメータはベックマン・ダイナグラフ（口ｅｃｋｍａｎ　Ｄｙｎａｇｒ ａｐｈ）で測定される。

本発明の化合物の変力活性の確認に有効な方法であると認められた２つの他の試 験法が次に記載される。

有意識器機装備犬 おす雑種犬（１８，０〜１８．５　ｋｇ）をベントパルビタールナトリウム（３ ５ｍｇ％ｉ、　ｖ、、必要に応じ外科手術中補給）で麻酔させ、ｔｉｉ管シ、バ ーバード（ｌｌａｒｖａｒｄ）レスビレータに連結する。胸の左側を第５肋間空 間で開き、ケーニヒスベルグ（にｏｎ　ｉｇｓｂｅｒｇ）変換器を尖における穿 刺を通して左心室へ挿入し、固定する。流体充填ポリエチレンカテーテルを左心 房圧の測定のために刺創を通して左心房中へ挿入し、固定する。第２流体充填カ テーテル症血圧および心拍数の測定のために大動脈に挿入し、管壁に固定する。

２つのカテーテルおよびケーニヒスベルグ変換器ケーブルを第７筋間空間を通し て胴外へ出し、皮下を頚の後へ進め皮膚を通す。

流体充填カテーテルにヘパリン化５０％デキストロース溶液を満たし、胸を閉じ 排気する。

犬は術後毎日ペニシリンーブロ力イン（６００，０００単位ｉ、ｍ。

で１０日間、および１日置きにクロラムフェニコール５００ｏ＋ｇ／ｋｇ、　ｉ 、ｏ、で１０日間処理し、使用前少くとも７日間回復させる。

番犬を訓練し、その環境および試験中の人の存在に順応させる。

犬を化合物の静脈内または経口投与の前−夜絶食させる。試験日に犬を三角山中 に置き、左心室圧、左心室端拡張期圧、左心室ｄＰ／ｄｔ、血圧、心拍数（血圧 シグナルから）および導出■心電図の測定のだめの記録計〔グールド（Ｇｏｕ　 Ｉｄ）装置またはグラス（Ｇｒａｓｓ）装置〕に連結する。化合物は異なる試験 で静脈内および経口（液体および軟ゼラチンカブ七ル形態）の両方で投与し、化 合物の血中濃度の測定のために血液試料をとった。

本発明の化合物はヒトまたは他の哺乳動物の心臓障害例えば心不全の治療に通常 経口的にまたは非経口的に投与することができる。

本発明の化合物は好ましくは塩の形態で任意の便宜な方法における投与に対し配 合することができ、本発明はその範囲内にヒトまたは獣医学薬剤における使用に 適する本発明による少くとも１種の化合物を含む薬剤組成物を含む、そのような 組成物は１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を用いて常 法で配合することができる。適当な担体には希釈剤または充填剤、無菌水性媒質 および種々の非毒性有機溶媒が含まれる０組成物は錠剤、カプセル、薬用錠剤、 トローチ、硬キャンディー１粉末、水性懸濁液、または溶液、注射溶液、エリキ シル、シロツブなどの形態に配合することができ、甘味剤、着香剤、着色剤およ び保存剤を含む群から選ばれる１種またはそれ以上の薬剤を薬学的に許容される 製剤の提供のために含むことができる。

個々の担体および変力活性化合物と担体との比は化合物の溶解度および化学的性 質、個々の投与様式並びに標準製剤実験により決定される６例えば、賦形剤例え ばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム 並びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩、並 びに滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタ ルクを錠剤の製造に使用できる。カプセル形態にはラクトースおよび高分子量ポ リエチレングリコールが好ましい薬学的に許容される担体の一つである。経口用 の水性懸濁液を配合する場合に担体は乳化または沈殿防止剤であることができる 。

希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびクロロホル ム並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用いることができる。

非経口投与には、これらの化合物のごま油または落花生油あるいは水性プロピレ ングリコール溶液、並びに記載した可溶性の薬学的に許容される塩の無菌水溶液 中の溶液または懸濁液を用いることができる。これらの化合物の塩の溶液は筋肉 内および皮下の注射に殊に適する。純薫留水に溶解した塩の溶液を含む水溶液は またそれらのｐＨが適切に調製され適当に緩衝され、十分な塩またはグルコース で等張にされ、加熱によりまたはミクロフィルトレーシランにより滅菌されれば 静脈内注射に有用である。

本発明の方法の実施における用法は、改善が得られるまで最大治療応答を、その 後軽減を与える最小有効濃度を保証するものである。従って一般に、用量は心臓 の収縮力の増大にまたは心不全の治療に、治療的に有効であるものである。一般 に、経口用量は約０．０１〜約５０５ｇ／ｋｇ（好ましくは０．１　”　Ｉ　Ｏ ａ＋ｇ／瞳の範囲内）、ｉ、ｖ、用量は約ｏ、ｏｏｓ〜約３０　ｗａｇ／　ｋｇ 　（好ましくは０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲内）であることができ、もちろん 特定の場合における適切な用量の選定において患者の体重、一般健康状態、年令 および薬物に対する応答に影響を与えることができる他の因子を考慮しなければ ならないことが留意される。薬物は所望の治療応答の達成および維持に必要であ るような頷度で投与することができる。

若干の患者は比較的大きいかまたは小さい用量に速やかに応答し、小量の維持量 を必要とするかまたは必要としないことができる。

一方、他の患者は個々の１色者の生理的要求により１日約１回〜約４回の維持投 薬を必要とすることができる８通常、薬物は経口的に毎日１〜４回投与すること ができる。多くの患者はわずかに１日約１〜約２回の投薬を必要とすると予想さ れる。

本発明は急性心不全に悩む患者に応急に投与することができる注射用剤形として 有用であることもまた予想される。そのような処置は活性化合物の静脈内注入に よることができ、そのような患者に注入される化合物の量は所望の治療応答の達 成および維持に有効であるべきである。

本発明の化合物は次の反応列により製造することができる。

実施例１ ２−イミダゾリル−５−ピリジルカルボキサルデヒド段Ｎ１．　６−クロロニコ チン酸メチルエステルｃ＋＋＊Ｎ＊　（０，１モル）のエーテル溶液を６−クロ ロニコチン酸（１５ｇ）のＣ１ｌ□Ｃ１ｓ中の懸濁液に発泡が止むまで添加する 。反応混合物を一夜かくはんし、真空で蒸発乾固すると所望の生成物が灰白色固 体として得られる。融点＝８３〜８５℃。

段階２．　６−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ニコチン酸メチルエステ ル 前記段階ｌで得られたメチルエステルのＤＭＦ中の溶液にイミダゾールナトリウ ム（Ｎａｌｌ　（４，１９ｇ＞とイミダゾール（６，４９ｇ）から調製した〕の ＤＭＦｇｉ濁液に室温で滴加する。反応混合物を１２０℃に１９時間加熱する。

冷却した反応混合物を水とクロロホルムとの間に分配させ、有機層を分離し、水 で洗浄し、ＮａｚＳＯ−上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留ＤＭＦを高真空下 に除去すると所望の生成物が黄褐色固体として生じ、それをメタノールから再結 晶する。融点＝２００〜２０２℃。

段階３．２−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５−ヒドロキシメチルピリジ ン 前記段階２のイミダゾールエステル（９，９８ｇ）のメタノール中の懸濁液に約 ０℃でＮａＢＩＩｎ　（３７，８２ｇ）を滴加する。反応混合物を７１／２時間 加熱還流し、冷却し、１５時間放置する。水（７５ｓｊりを加え、クエンチした 反応混合物を蒸発させると固体残留物が得られ、それを水中に９濁させ、クロロ ホルムで抽出し、濾過し、ＮａｚＳＯ，上で乾燥し、蒸発させ、再結晶（ＣＩＩ Ｃｊ　、　）すると所望の生成物が白色固体として得られる。融点＝１２４〜１ ２６．５℃。

段階４．２−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−５−ピリジンカルボキサルデ ヒド 前記段階３のヒドロキシメチル化合物（６，１ｇ）のＣＨＣｊ！ｚ中の溶液にＭ ｎ０ｔ（１８，１７ｇ）を加え、生じた反応混合物を３２時間加熱還流し、冷却 し、濾過し、有機層を蒸発させると所望の生成物が白色固体として得られる。融 点−１３６〜１３７．５℃。

実施例２ 実施例１の手順に従い、段１Ｉｉｌにおいて６−クロロニコチン酸の代すに５− クロロピコリン酸を用いると得られる生成物は５−（ＩＨ−イミダゾール−１− イル）−２−ピリジンカルボキサルデヒドである。

実施例３ 実施例１および２の手順に従い、段階２においてＩＨ−イミダゾールの代りにＬ Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いると得られる生成物は２−　（ＩＨ−１， ２，４−）リアゾール−１−イル）−５−ピリジンカルボキサルデヒドおよび５ −　（ＩＨ−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサ ルデヒドである。

実施例４ ５−　（３−（６−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）〕ピリジル）−１，２− ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 段階１．　２−ジフェニルホスフィノイル−２−メトキシ−１−（３−（６−（ ＩＨ−イミダゾール−１−イル）〕〕ピリジル〕プロパンー１−オー ル燥ＴＨＦ（３ａｊ）中のメトキシエチルジフェニルホスフィンオキシド＜０． ７０　ｇ、　２．６８ミリモル）をＴＨＦ（１１ｓＪ）中のリチウムジイソプロ ピルアミド（ＬＤＡ）［ジイソプロピルアミン（０，６１ｇ）およびｎ　−Ｂｕ Ｌｉ　（２，２ｍＡ、ヘキサン中２．５Ｍｉ液）から〕とともに０℃で３０分間 かくはんする。混合物を一７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ　（’１１０中の２−（ イミダゾール−１−イル）−５−ピリジンカルボキサルデヒド（０，４２ｇ、２ ．４４ミリモル）を滴加する。溶液を４０分にわたり室温に加温し、飽和塩化ア ンモニウム水溶液（３０＊Ｊ）およびエーテル（４０＋ｊりを加える。水性層を エーテル（３Ｘ　４０＋ｓＪ）で抽出し、有機層を合せて乾燥（Ｎａ２ＳＯ２） 　シ、蒸発させると黄色油状物質が得られる。カラムクロマトグラフィー（Ｅｔ ＯＡｃ−メタノール−トリエチルアミン（１９：　１　：　１）　）にかけると アルコール０．３６ｇが得られる。

段階２．　１−　（３−（６−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）〕ピピリジル ー−２−メトキシ−プロブ１−エン段階ｌで得られたアルコール（２，３０ｇ、 ５．３１ミリモル）のＴＨＦ１００＋ｊ’中の混合物を水素化ナトリウム（１， ２８ｇ、油中５０％分散体）とともに１１／２時間かくはんし、次いでプライン （１００ａｊ）に注加し、エーテル（４Ｘ　１００ｗｅ）で抽出する。有機抽出 物を合せて乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シ、蒸発させるとビニルエーテルが得られ、 それをさらに精製することなく次の段階に用いる。

段階３．　１−　（３−（６−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）〕ピピリジル ー−２−プロパノ ン記段階２で得られたビニルエーテル（０，９０ｇ、４．１８ミリモル）のＴＨ Ｆ　８０ａｊｉ中の溶液をＩＮ−ＨｚＳＯａ　（１９ｍ６）を加え、２３℃で１ 時間かくはんする。混合物をＨｘＯ（１００ａｊりに注加し、それを短時間かく はんし、それを３０％水性ＮａＯＨで塩基性になし、エーテル（５Ｘ　５０ａｊ りで抽出する。有機層を合せて乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）　Ｌ、蒸発させると油状勧 賞が生じ、それをクロマトグラフィー〔酢酸エチル−メタノール−トリエチルア ミン（３８：１：１）を溶離剤として用いる〕にかけると純プロパノンが結晶性 固体として得られる。融点＝７４〜７７℃。

段階４．４−（ジメチルアミノ）−３−（３−（６−（ＬＨ−イミダゾール−１ −イル）〕〕ビリジルー３−ブテンー２−オ ン階３で得られたプロパノン（０，５０ｇ、　２．４８ミリモル）のジメチルホ ルムアミド−ジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）５−ｌ中の混合物をかくは んし、１２時間８０℃に加熱する。過剰のＤＭＦ−ＤＭＡｔｃ減圧下に蒸発させ る油状勧賞が生じ、それをクロマトグラフ〔酢酸エチル−メタノール（８：　２ ）を溶離剤として用いる〕にかけると所望の生成物が固体として得られる。

融点−１１７〜１２２℃。

段階５．　５−　（３−（６−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）〕ピリジル） −１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 段階４で得られた前記のブテン−２−オン（０，５３ｇ、　２．０７ミリモル） のＤＭＦ５ｍｊｉ中のｉ８［を、ＤＭＦ５ｍｊ！中のＮａＨ（０，１８６ｇ、油 中の５０％分散体）およびシアノアセトアミド（０，１９ｇ、２．２８ミリモル ）に清加する。混合物を２３℃で４時間かくはんし、飽和水性塩化アンモニウム でクエンチし、生じた沈殿を濾過すると所望の生成物が固体として得られる。融 点−３２６〜３２９℃。

実施例５ 実施例４の手順に従い、段階ｌの２−　（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−５ −ピリジンカルボキサルデヒドの代りに実施例２および３のアルデヒドを用いる と表１の相当する生成物が製造される。

表１ ５−　［３−［６−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）］ピリジル ］−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 、 ５−　［２−［５−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）〕ピリジル］−１，２− ジヒドロ−６−メチル〕−２−オキソー３−ピリジンカルボニトリル、 ５−　（２−（５−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）〕ピリジル ］−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリル 。

国際！Ｉｉｌ髪報告 ｐｃτ／　ｆ：Ｓ　８７　；つ：６７８ｘｘ、　ｒｘ＝’、Ｓ　＝＝ＡＲＣ″： ＝Ｄ　（ＣＯＮＴＸ’：”ｗＥＤ）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｈｅｔはイミダゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾールーイルであり 、 Ｘは−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ６はＨまたはアルキ ルであり、Ｒ３はＨ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シ アノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ホルミル、アルキレンアミノまた はアミノである）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩。
2. ２．Ｒ３がシアノである、請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ１が水素である、請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．Ｒ６が低級アルキルである、請求の範囲第３項記載の化合物。
5. ５．Ｒ６がメチルである、請求の範囲第４項記載の化合物。
6. ６．５−〔３−〔６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）〕ピリジル〕−１，２ −ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルである、請 求の範囲第５項記載の化合物。
7. ７．５−〔３−〔６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）〕ピリジ ル〕−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ ルである、請求の範囲第５項記載の化合物。
8. ８．５−〔２−〔５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）〕ピリジル〕−１，２ −ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリルである、請 求の範囲第５項記載の化合物。
9. ９．５−〔２−〔５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）〕ピリジ ル〕−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−３−ピリジンカルボニトリ ルである、請求の範囲第５項記載の化合物。
10. １０．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、治 療を必要とする患者中の強心性収縮を増大させる方法。
11. １１．請求の範囲第１項記載の化合物を含む、治療を必要とする患者中の強心性 収縮を増大させる薬剤組成物。