JPH0546338B2 - - Google Patents
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description
産業上の利用分野
本発明は新規なイソキノリン誘導体およびその
治療上許容される付加塩に関するものであり、こ
れらのイソキノリン誘導体およびその付加塩は強
心剤として有用である。 従来技術 心不全の治療には強心剤としてジゴキシンある
いはジギトキシン等のジギタリス製剤が使用され
ている(例えば、医薬品要覧、P324〜327(1977
年)、薬業時報社)。一方、強心作用を有する化合
物として、ニコチノニトリル誘導体(例えば、特
開昭57−70868)、イミダゾロン誘導体(例えば、
特開昭59−155368)およびジヒドロピリダジノン
誘導体(例えば、特開昭58−74679)等が報告さ
れている。 発明が解決しようとする問題点 現在、治療に使用されているジギタリス製剤
は、安全性が狭いため使用に熟練を要し、しかも
不整脈等の副作用発現が問題となつている。ま
た、最近報告されているニコチノニトリル誘導
体、イミダゾロン誘導体およびジヒドロピリダジ
ノン誘導体等は、強心活性が低い、安全域が狭
い、心筋の律動数を上昇させるあるいは動物毒性
が高い等の問題点を有している。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、安全域が広く副作用のない化合
物を目標に鋭意検討を続けた結果、イソキノリン
誘導体が高い強心活性を有し、しかも低毒性であ
ることを見出し、本発明に到達した。本発明のイ
ソキノリン誘導体は、詳しくは一般式 (式中、R1はメチル基またはメトキシメチル基
を意味し、R2およR3は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロヘキシル基、フエ
ニル基、置換フエニル基、ピリジル基またはオキ
ソ基(=0)意味する(ただし、R2とR3が同時
に水素原子となることはない))で示されるイソ
キノリン誘導体ならびにその治療上許容される塩
である。また本発明の()式化合物は、互変異
性体として()式をとり得るが、 ()式化合物も本発明に含まれることは言うま
でもない。 本発明のイソキノリン誘導体は、例えば次のよ
うな方法によつて製造できる。 (1) 上記反応式におけるR1は前記と同じ意味を表
わし、R4およびR5は、前記R2およびR3からピリ
ジル基を除いたものを意味する。 反応式(1)によつて、R2が水素原子でR3がピリ
ジル基の本発明化合物()を製造できる。すな
わち、1,4−シクロヘキサンジオンのモノエチ
レンケタール()と2−,3−あるいは4−ブ
ロムピリジンとをn−ブチルリチウム等の存在下
に縮合して()を製造し、ついで()を例え
ば、ピリジン中塩化チオニルを作用させて()
を製造したのち、鉱酸中で水素還元して()を
製造できる。つぎに()をアシル化して()
を製造できるが、アセチル化では適当なアセチル
化剤、すなわちアセチルイミダゾール、無水酢
酸、アセチルハライドあるいは酢酸エステル等を
用いて、ナトリウムアルコキサイド、ナトリウム
ハライドライド、ボロントリフルオライド、酢
酸、リチウムジイソプロピルアミドあるいは塩化
亜鉛等の存在下に行つた。また、()をピロリ
ジン等でエナミンとしたのち、無水酢酸でアセチ
ル化することもできる。得られた()とシアノ
アセトアミドとを、例えばピペリジンあるいはジ
エチルアミノ等の二級アミンの存在下あるいはナ
トリウムアルコキサイドの存在下に、メタノール
あるいはエタノール等のアルコール中で縮合して
()を製造することができる。()は本発明化
合物()に含まれる化合物である。 反応式(2)によつて、シクロヘキサノン誘導体
()について、(1)式と同様にアシル化によつて
()を製造し、ついでシアノアセトアミドとの
縮合を行つて、()を製造できる。(XI)は本発
明化合物()に含まれる。 本発明化合物を強心剤として用いる場合、その
投与形態は経口投与が望ましいが、静脈内などの
非経口的投与方法でもよく、それぞれの方法に適
した種々の剤型に製剤することができる。例えば
本発明化合物およびその塩類はそれ自体あるいは
薬学的に許容される賦形剤、担体、結合剤、安定
剤、希釈剤および香味料などの無毒性の補剤と混
合して製剤することができる。これらの薬剤は経
口的に投与される場合には、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、粉剤、シロツプ剤あるいはエリキシル剤
に、非経口的に投与する場合には、注射用製剤な
どにすることができる。 人に対する投与量は、患者の状態、年令および
投与方法などを考慮して医師により決定される。
例えば、経口投与の場合、1日当たり体重1Kgに
つき、0.1〜10mg程度の投与量が選ばれるが、も
ちろんこれに制限されない。 発明の効果 本発明によつて新規なイソキノリン誘導体を製
造できる。本発明の新規なイソキノリ誘導体は、
強心剤として有用であり、また低毒性で安全域の
広い化合物であることを見出した。強心剤として
の有用性は、標準的な薬理学的試験方法における
それらの有効性により知ることができる。例え
ば、プロプラノロールの静脈内投与により低下さ
れた麻酔下の心機能に対して、有意な回復を示す
ことにより証明される。 以下に実施例および試験例を示し、本発明をさ
らに説明する。 実施例 1 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(4−
ピリジル)イソキノリン (1) 4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール エーテル35mlを−78℃に冷却し、この中へn
−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液を20
ml加えた。次に4−ブロムピリジン5gをエー
テル30mlに溶解して加えた。つぎに1,4−シ
クロヘキサンジオンモノエチレンアセタール5
gをテトラヒドロフラン30mlに溶解した液を加
えた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中へ注入し、クロロホルムで抽出し
て精製し、4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジ
ル)シクロへキサノンエチレンアセタール5g
を得た。mp.165.5〜167.5℃、NMRδCDCl3 TMS:1.6
〜2.2(8H,m)、3.9(1H,S)、4.00(4H,s)、
7.45(2H,dd)、8.44(2H,dd)。 (2) 4−(ピリジル)シクロヘキサ−3−エノン
エチレンアセタール 4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール5gをピリジ
ン40mlに溶解し、−10℃で塩化チオニル8mlを
加えた。つぎに0℃で攪拌したのち、反応液を
氷に注ぎ、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加
えた後、塩化メチレンで抽出、精製して4−
(4−ピリジル)シクロヘキサ−3−エノンエ
チレンアセタール4gを得た。 mp67〜70℃、NMRδCDCl3 TMS1.86、2.4〜2.7(4H,
m)、4.04(4H,s)、6.24(1H,t)、7.28(H,
d)、8.54(2H,d)。 (3) 4−(ピリジル)シクロヘキサノン 4−(4−ピリジル)シクロヘキサ−5−エ
ノンエチレンアセタール4gを0.5規定塩酸70
mlに溶解し、10%パラジウム炭素400mgを加え、
常温、常圧で水素添加を行つた。反応終了後触
媒を除去し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性としたのち、塩化メチレンで抽出して、4
−(4−ピリジル)シクロヘキサノンを2.7g得
た。NMRδCDCl3 TMS:1.7〜2.3(4H,m)、2.4〜2.6
(4H,m)、2.8〜3.2(1H,m)、7.15(2H,t)、
8.51(2H,m)。 (4) 2−アセチル−4−(4−ピリジル)シクロ
ヘキサノン ジイソプロピルアミン3.2mlをテトラヒドロ
フラン40mlに溶解し、−20℃でn−ブチルリチ
ウムの1.6モルヘキサン溶液14.2mlを加えた。
次に4−(4−ピリジル)シクロヘキサノン2
gをテトラヒドロフラン40mlに溶解した液を、
−40℃加えた。反応液を−78℃に冷却し、テト
ロヒドロフラン40mlに溶解したアセチルイミダ
ゾール2.5gを加えた。ついで室温で攪拌した
のち、反応液を氷水に注ぎ、エーテルで洗浄
後、水層を塩化アンモニウムで飽和し、塩化メ
チレンで抽出して、2−アセチル−4−(4−
ピリジル)シクロヘキサノンを1.65g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.7〜2.2(3H,m)、2.16(3H,
S)、2.3〜2.6(3H,m)、2.6〜2.9(1H,m)、
7.10(2H,dd)、8.55(2H,dd)、15.7(1H,
S)。 (5) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(4
−ピリジル)イソキノリン 2−アセチル−4−(4−ピリジル)シクロ
ヘキサノン1.65gとシアノアセトアミド0.64g
とをエタノールに溶解し、少量のピペリジンを
加えて7時間加熱還流した。反応終了後、析出
した結晶を取して、4−シアノ−2,3,
5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−
3−オキソ−7−(4−ピリジル)イソキノリ
ンを0.7g得た。mp310℃(分解)、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.7〜2.1(2H,m)、2.22(3H,
S)、2.3〜2.7(2H,m)、2.8〜3.0(3H,m)、
7.35(2H,dd)、8.50(2H,dd)。 実施例 2 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(2−
ピリジル)イソキノリン (1) 4−ヒドロキシ−4−(2−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール 実施例1−(1)の4−ブロムピリジンの代りに
2−プロムピリジン5gを使用し、4−プロム
ピリジンの場合と同様に処理して、4−ヒドロ
キシ−4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン
エチレンアセタールを4.7g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.5〜1.9(4H,m)、1.9〜2.4(4H,
m)、3.96(4H,S)、7.2(1H,dd)、7.4(1H,
d)、7.68(1H,ddd)、8.48(1H,dd)。 (2) 4−(2−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタール 4−ヒドロキシ−4−(2−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール4.6gを用い、
実施例2−(2)項と同様に処理して、4−(2−
ピリジル)シクロヘキサ−3−エノンエチレン
アセタールを3.3g得た。NMRδCDCl3 TMS:1.92
(2H,t)、2.4〜2.56(2H,m)、2.64〜2.82
(2H,m)、3.96(4H,S)、6.44〜6.60(1H,
m)、7.12(1H,dd)、7.36(1H,d)、7.58
(1H,dd)8.52(1H,dd)。 (3) 4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン 4−(2−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタールを3.3g使用し、実施
例1−(3)項と同様に処理して、4−(2−ピリ
ジル)シクロヘキサノンを2.2g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.8〜2.6(8H,m)、3.0〜3.32
(1H,m)、7.0〜7.3(2H,m)、7.62(1H,
ddd)、8.48(1H,dd)。 (4) 2−アセチル−4−(2−ピリジル)シクロ
ヘキサノン 4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン1.9g
を使用し、実施例1−(4)項と同様に処理して、
2−アセチル−4−(2−ピリジル)シクロヘ
キサノンを得た。この化合物は粗製のまま全量
を次工程に使用した。 (5) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(2
−ピリジル)イソキノリン (4)で得た粗製の2−アセチル−4−(2−ピ
リジル)シクロヘキサノン全量を使用し、実施
例1−(5)と同様に処理して、4−シアノ−2,
3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチ
ル−3−オキソ−7−(2−ピリジル)イソキ
ノリンを0.76g得た。mp>300℃、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.8〜2.2(2H,m)、2.24(3H,
S)、2.4〜2.6(2H,m)、2.8〜3.1(3H,m)、
7.2〜7.5(2H,m)、7.76(1H,m)、8.54(1H,
m)、12.3(1H,S)。 実施例 3 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(3−ピリ
ジル)イソキノリン (1) 4−ヒドロキシ−4−(3−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール 実施例1−(1)の4−ブロムピリジンの代りに
3−プロムピリジン5gを使用し、4−プロム
ピリジンの場合と同様に処理して、4−ヒドロ
キシ−4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン
エチレンアセタールを3.5g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.56〜2.52(8H,m)、3.3(1H,
S)、3.94(4H,S)、7.24(1H,dd)、7.84
(1H,ddd)、8.36(1H,dd)、8.68(1H,d)。 (2) 4−(3−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタール 4−ヒドロキシ−4−(3−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタールを3.5g使用
し、実施例1−(2)と同様に処理して、4−(3
−ピリジル)シクロヘキサ−3−エノンエチレ
ンアセタールを2.6g得た。NMRδCDCl3 TMS:1.82
(2H,t)、2.4〜2.52(2H,m)、2.52〜2.76
(2H,m)、3.98(4H,S)、5.96〜6.08(1H,
m)、7.24(1H,dd)、7.64(1H,ddd)、8.44
(1H,dd)、8.64(1H,d)。 (3) 4−(3−ピリジル)シクロヘキサノン 4−(3−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタールを2.6g用い、実施例
1−(3)と同様に処理して、4−(3−ピリジル)
シクロヘキサノンを得た。NMRδCDCl3 TMS:1.7〜
2.7(8H,m)、2.92〜3.3(1H,m)、7.44(1H,
dd)、7.54(1H,ddd)、8.44(1H,dd)、8.5
(1H,d)。 (4) 2−アセチル−4−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサノン 4−(3−ピリジル)シクロヘキサノンを用
い、実施例1−(4)と同様に処理して、2−アセ
チル−4−(3−ピリジル)シクロヘキサノン
を得た。この化合物は粗製のまま全量を次の工
程に使用した。 (5) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(3
−ピリジル)イソキノリン (4)で得た粗製の2−アセチル−4−(3−ピ
リジル)シクロヘキサノン全量を用い、実施例
1−(5)と同様に処理して、4−シアノ−2,
3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチ
ル−3−オキソ−7−(5−ピリジル)イソキ
ノリンを0.57g得た。mp>300℃、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.7〜2.1(2H,m)、2.22(3H,
S)、2.3〜2.76(2H,m)、2.76〜3.1(3H,m)、
7.36(1H,dd)、7.72(1H,ddd)、8.42(1H,
dd)、8.52(1H,d)。 実施例 4 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−7−メトキシ−1−メチル−3−オキ
ソイソキノリン (1) 2−アセチル−4−メトキシシクロヘキサノ
ン 60%水素化ナトリウム1.12gを酢酸エチル
2.5gに加え、4−メトキシシクロヘキサノン
1.78gのベンゼン溶液を加えた。40℃で3時間
反応させたのち、メタノールを加えて過剰の水
素化ナトリウムを分解し、水へ注入した。塩酸
で中和し、エーテル抽出して2−アセチル−4
−メトキシシクロヘキサノンを1.02g得た。
NMRδCCl4 TMS:2.06(3H,S)、1.7〜2.5(8H,S)、
3.28(3H,S)、3.4(1H,m)、15.9(1H,S)。 (2) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−7−メトキシ−1−メチル−3−オ
キソイソキノリン 2−アセチル−4−メトキシシクロヘキサノ
ン1.02gとシアノアセトアミド0.462gとをエ
タノール5mlに混合し、少量のピペリジンを加
えて2時間加熱還流した。析出した結晶を取
しメタノールから再結晶して、4−シアノ−
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−7−
メトキシ−1−メチル−3−オキソイソキノリ
ンを0.42g得た。mp257〜259℃、
NMRδCF3COOH TMS:2.55(2H,m)、2.57(3H,S)、
2.97(2H,m)、3.20(2H,m)、3.66(3H,S)、
4.16(1H,m)。 実施例 5 4−シアノ−1,7−ジメチル−2,3,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−3−オキソイソキ
ノリン (1) 2−アセチル−4−メチルシクロヘキサノン 40%三フツ化硼素酢酸錯体24gを氷冷し、4
−メチルシクロヘキサノン5.6gと無水酢酸の
混合物を滴下した。室温で4時間攪拌したのち
約50mlの飽和酢酸ナトリウム水溶液を加え、1
時間加熱還流した。冷後エーテル抽出し、重曹
水および水で洗浄したのち乾燥してエーテルを
留去した。得られた2−アセチル−4−メチル
シクロヘキサノンは粗製のまま全量を次の工程
で使用した。 (2) 4−シアノ−1,7−ジメチル−2,3,
5,6,7,8−ヘキシサドロ−3−オキソイ
ソキリノン (1)で得た粗製の2−アセチル−4−メチルシ
クロヘキサノン全量にエタノール35ml、シアノ
アセトアミド3.36gおよびピペリジン少量を加
え4時間加熱還流した。析出結晶を取し、メ
タノールと水の混合溶媒から再結晶して、4−
シアノ−1,7−ジメチル−2,3,5,6,
7,8−ヘキサヒドロ−3−オキソイソキノリ
ンを4.22g得た。mp>290℃、NMRδCF3COOH TMS:
1.23(3H,d)、2.60(3H,S)、1.8〜3.3(7H,
m)。 実施例 6 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−フエニ
ルイソキノリン (1) 2−アセチル−4−フエニルシクロヘキサノ
ン 40%三フツ化硼素酢酸錯体5.5gを氷冷し、
4−フエニルシクロヘキサノン2gと無水酢酸
2.35gのベンゼン溶液を滴下した。氷冷下30分
および室温で40時間攪拌したのち、酢酸アンモ
ニウム飽和水溶液10mlを加え、80℃で1.5時間
攪拌した。エーテル抽出して精製し、2−アセ
チル−4−フエニルシクロヘキサノンを1.77g
得た。mp53〜54℃、NMRδDMSO-d6 TMS:1.90(3H,
m)、2.10(3H,S)、2.50(6H,m)、7.26(5H,
S)、10.58(1H,S)。 (2) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−フエ
ニルイソキノリン 2−アセチル−4−フエニルシクロヘキサノ
ン1.68g、シアノアセトアミド0.73gおよび少
量のピペリジンをエタノール10mlと混合し、2
時間加熱還流した。冷後、結晶を取し精製し
て、4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−フ
エニルイソキノリンを1.5g得た。mp>290℃、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.90(3H,m)、2.20(3H,S)、
2.80(4H,m)、7.28(5H,S)、12.14(1H,
S)。 実施例 7 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メトキシメチル−7−メチル−3
−オキソイソキノリン (1) 2−メトキシアセチル−4−メチルシクロヘ
キサノン 60%水素化ナトリウム2.5gを50mlのベンゼ
ンにケンダクし、冷却しながら4−メチルシク
ロヘキサノン5.6gとメトキシ酢酸エチル5.4g
の混合物を滴下した。室温で2時間攪拌したの
ち、20mlの水を加え濃塩酸でPHを3にした。ベ
ンゼン層を分離し水層をエーテル抽出した。ベ
ンゼン溶液とエーテル溶液を併せて食塩水で洗
浄し、乾燥したのち濃縮して粗製の2−メトキ
シアセチル−4−メチルシクロヘキサノンを
7.4g得た。粗製物を次工程で使用した。 (2) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メトキシメチル−7−メチル−
3−オキソイソキノリン 粗製の2−メトキシ化アセチル−4−メチル
シクロヘキサノン3.7g、シアノアセトアミド
1.68gおよびピペリジン1mlをエタノール50ml
に混合し、4時間加熱還流した。生成した結晶
を別し精製して、4−シアノ−2,3,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メトキシメチ
ル−7−メチル−3−オキソイソキノリンを
1.5g得た。mp205〜208℃、NMRδDMSO-d6 TMS:
1.01(3H,d)、1.2〜2.0(4H,m)、2.5〜2.6
(1H,m)、2.7〜2.9(2H,m)、3.28(3H,S)、
4.32(2H,S)、11.86(1H,S)。 実施例1〜7と同様な方法で合成した化合物を
表1に示した。
治療上許容される付加塩に関するものであり、こ
れらのイソキノリン誘導体およびその付加塩は強
心剤として有用である。 従来技術 心不全の治療には強心剤としてジゴキシンある
いはジギトキシン等のジギタリス製剤が使用され
ている(例えば、医薬品要覧、P324〜327(1977
年)、薬業時報社)。一方、強心作用を有する化合
物として、ニコチノニトリル誘導体(例えば、特
開昭57−70868)、イミダゾロン誘導体(例えば、
特開昭59−155368)およびジヒドロピリダジノン
誘導体(例えば、特開昭58−74679)等が報告さ
れている。 発明が解決しようとする問題点 現在、治療に使用されているジギタリス製剤
は、安全性が狭いため使用に熟練を要し、しかも
不整脈等の副作用発現が問題となつている。ま
た、最近報告されているニコチノニトリル誘導
体、イミダゾロン誘導体およびジヒドロピリダジ
ノン誘導体等は、強心活性が低い、安全域が狭
い、心筋の律動数を上昇させるあるいは動物毒性
が高い等の問題点を有している。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、安全域が広く副作用のない化合
物を目標に鋭意検討を続けた結果、イソキノリン
誘導体が高い強心活性を有し、しかも低毒性であ
ることを見出し、本発明に到達した。本発明のイ
ソキノリン誘導体は、詳しくは一般式 (式中、R1はメチル基またはメトキシメチル基
を意味し、R2およR3は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、シクロヘキシル基、フエ
ニル基、置換フエニル基、ピリジル基またはオキ
ソ基(=0)意味する(ただし、R2とR3が同時
に水素原子となることはない))で示されるイソ
キノリン誘導体ならびにその治療上許容される塩
である。また本発明の()式化合物は、互変異
性体として()式をとり得るが、 ()式化合物も本発明に含まれることは言うま
でもない。 本発明のイソキノリン誘導体は、例えば次のよ
うな方法によつて製造できる。 (1) 上記反応式におけるR1は前記と同じ意味を表
わし、R4およびR5は、前記R2およびR3からピリ
ジル基を除いたものを意味する。 反応式(1)によつて、R2が水素原子でR3がピリ
ジル基の本発明化合物()を製造できる。すな
わち、1,4−シクロヘキサンジオンのモノエチ
レンケタール()と2−,3−あるいは4−ブ
ロムピリジンとをn−ブチルリチウム等の存在下
に縮合して()を製造し、ついで()を例え
ば、ピリジン中塩化チオニルを作用させて()
を製造したのち、鉱酸中で水素還元して()を
製造できる。つぎに()をアシル化して()
を製造できるが、アセチル化では適当なアセチル
化剤、すなわちアセチルイミダゾール、無水酢
酸、アセチルハライドあるいは酢酸エステル等を
用いて、ナトリウムアルコキサイド、ナトリウム
ハライドライド、ボロントリフルオライド、酢
酸、リチウムジイソプロピルアミドあるいは塩化
亜鉛等の存在下に行つた。また、()をピロリ
ジン等でエナミンとしたのち、無水酢酸でアセチ
ル化することもできる。得られた()とシアノ
アセトアミドとを、例えばピペリジンあるいはジ
エチルアミノ等の二級アミンの存在下あるいはナ
トリウムアルコキサイドの存在下に、メタノール
あるいはエタノール等のアルコール中で縮合して
()を製造することができる。()は本発明化
合物()に含まれる化合物である。 反応式(2)によつて、シクロヘキサノン誘導体
()について、(1)式と同様にアシル化によつて
()を製造し、ついでシアノアセトアミドとの
縮合を行つて、()を製造できる。(XI)は本発
明化合物()に含まれる。 本発明化合物を強心剤として用いる場合、その
投与形態は経口投与が望ましいが、静脈内などの
非経口的投与方法でもよく、それぞれの方法に適
した種々の剤型に製剤することができる。例えば
本発明化合物およびその塩類はそれ自体あるいは
薬学的に許容される賦形剤、担体、結合剤、安定
剤、希釈剤および香味料などの無毒性の補剤と混
合して製剤することができる。これらの薬剤は経
口的に投与される場合には、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、粉剤、シロツプ剤あるいはエリキシル剤
に、非経口的に投与する場合には、注射用製剤な
どにすることができる。 人に対する投与量は、患者の状態、年令および
投与方法などを考慮して医師により決定される。
例えば、経口投与の場合、1日当たり体重1Kgに
つき、0.1〜10mg程度の投与量が選ばれるが、も
ちろんこれに制限されない。 発明の効果 本発明によつて新規なイソキノリン誘導体を製
造できる。本発明の新規なイソキノリ誘導体は、
強心剤として有用であり、また低毒性で安全域の
広い化合物であることを見出した。強心剤として
の有用性は、標準的な薬理学的試験方法における
それらの有効性により知ることができる。例え
ば、プロプラノロールの静脈内投与により低下さ
れた麻酔下の心機能に対して、有意な回復を示す
ことにより証明される。 以下に実施例および試験例を示し、本発明をさ
らに説明する。 実施例 1 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(4−
ピリジル)イソキノリン (1) 4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール エーテル35mlを−78℃に冷却し、この中へn
−ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液を20
ml加えた。次に4−ブロムピリジン5gをエー
テル30mlに溶解して加えた。つぎに1,4−シ
クロヘキサンジオンモノエチレンアセタール5
gをテトラヒドロフラン30mlに溶解した液を加
えた。反応終了後、反応液を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中へ注入し、クロロホルムで抽出し
て精製し、4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジ
ル)シクロへキサノンエチレンアセタール5g
を得た。mp.165.5〜167.5℃、NMRδCDCl3 TMS:1.6
〜2.2(8H,m)、3.9(1H,S)、4.00(4H,s)、
7.45(2H,dd)、8.44(2H,dd)。 (2) 4−(ピリジル)シクロヘキサ−3−エノン
エチレンアセタール 4−ヒドロキシ−4−(4−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール5gをピリジ
ン40mlに溶解し、−10℃で塩化チオニル8mlを
加えた。つぎに0℃で攪拌したのち、反応液を
氷に注ぎ、過剰の水酸化ナトリウム水溶液を加
えた後、塩化メチレンで抽出、精製して4−
(4−ピリジル)シクロヘキサ−3−エノンエ
チレンアセタール4gを得た。 mp67〜70℃、NMRδCDCl3 TMS1.86、2.4〜2.7(4H,
m)、4.04(4H,s)、6.24(1H,t)、7.28(H,
d)、8.54(2H,d)。 (3) 4−(ピリジル)シクロヘキサノン 4−(4−ピリジル)シクロヘキサ−5−エ
ノンエチレンアセタール4gを0.5規定塩酸70
mlに溶解し、10%パラジウム炭素400mgを加え、
常温、常圧で水素添加を行つた。反応終了後触
媒を除去し、水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性としたのち、塩化メチレンで抽出して、4
−(4−ピリジル)シクロヘキサノンを2.7g得
た。NMRδCDCl3 TMS:1.7〜2.3(4H,m)、2.4〜2.6
(4H,m)、2.8〜3.2(1H,m)、7.15(2H,t)、
8.51(2H,m)。 (4) 2−アセチル−4−(4−ピリジル)シクロ
ヘキサノン ジイソプロピルアミン3.2mlをテトラヒドロ
フラン40mlに溶解し、−20℃でn−ブチルリチ
ウムの1.6モルヘキサン溶液14.2mlを加えた。
次に4−(4−ピリジル)シクロヘキサノン2
gをテトラヒドロフラン40mlに溶解した液を、
−40℃加えた。反応液を−78℃に冷却し、テト
ロヒドロフラン40mlに溶解したアセチルイミダ
ゾール2.5gを加えた。ついで室温で攪拌した
のち、反応液を氷水に注ぎ、エーテルで洗浄
後、水層を塩化アンモニウムで飽和し、塩化メ
チレンで抽出して、2−アセチル−4−(4−
ピリジル)シクロヘキサノンを1.65g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.7〜2.2(3H,m)、2.16(3H,
S)、2.3〜2.6(3H,m)、2.6〜2.9(1H,m)、
7.10(2H,dd)、8.55(2H,dd)、15.7(1H,
S)。 (5) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(4
−ピリジル)イソキノリン 2−アセチル−4−(4−ピリジル)シクロ
ヘキサノン1.65gとシアノアセトアミド0.64g
とをエタノールに溶解し、少量のピペリジンを
加えて7時間加熱還流した。反応終了後、析出
した結晶を取して、4−シアノ−2,3,
5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−
3−オキソ−7−(4−ピリジル)イソキノリ
ンを0.7g得た。mp310℃(分解)、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.7〜2.1(2H,m)、2.22(3H,
S)、2.3〜2.7(2H,m)、2.8〜3.0(3H,m)、
7.35(2H,dd)、8.50(2H,dd)。 実施例 2 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(2−
ピリジル)イソキノリン (1) 4−ヒドロキシ−4−(2−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール 実施例1−(1)の4−ブロムピリジンの代りに
2−プロムピリジン5gを使用し、4−プロム
ピリジンの場合と同様に処理して、4−ヒドロ
キシ−4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン
エチレンアセタールを4.7g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.5〜1.9(4H,m)、1.9〜2.4(4H,
m)、3.96(4H,S)、7.2(1H,dd)、7.4(1H,
d)、7.68(1H,ddd)、8.48(1H,dd)。 (2) 4−(2−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタール 4−ヒドロキシ−4−(2−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール4.6gを用い、
実施例2−(2)項と同様に処理して、4−(2−
ピリジル)シクロヘキサ−3−エノンエチレン
アセタールを3.3g得た。NMRδCDCl3 TMS:1.92
(2H,t)、2.4〜2.56(2H,m)、2.64〜2.82
(2H,m)、3.96(4H,S)、6.44〜6.60(1H,
m)、7.12(1H,dd)、7.36(1H,d)、7.58
(1H,dd)8.52(1H,dd)。 (3) 4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン 4−(2−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタールを3.3g使用し、実施
例1−(3)項と同様に処理して、4−(2−ピリ
ジル)シクロヘキサノンを2.2g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.8〜2.6(8H,m)、3.0〜3.32
(1H,m)、7.0〜7.3(2H,m)、7.62(1H,
ddd)、8.48(1H,dd)。 (4) 2−アセチル−4−(2−ピリジル)シクロ
ヘキサノン 4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン1.9g
を使用し、実施例1−(4)項と同様に処理して、
2−アセチル−4−(2−ピリジル)シクロヘ
キサノンを得た。この化合物は粗製のまま全量
を次工程に使用した。 (5) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(2
−ピリジル)イソキノリン (4)で得た粗製の2−アセチル−4−(2−ピ
リジル)シクロヘキサノン全量を使用し、実施
例1−(5)と同様に処理して、4−シアノ−2,
3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチ
ル−3−オキソ−7−(2−ピリジル)イソキ
ノリンを0.76g得た。mp>300℃、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.8〜2.2(2H,m)、2.24(3H,
S)、2.4〜2.6(2H,m)、2.8〜3.1(3H,m)、
7.2〜7.5(2H,m)、7.76(1H,m)、8.54(1H,
m)、12.3(1H,S)。 実施例 3 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(3−ピリ
ジル)イソキノリン (1) 4−ヒドロキシ−4−(3−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタール 実施例1−(1)の4−ブロムピリジンの代りに
3−プロムピリジン5gを使用し、4−プロム
ピリジンの場合と同様に処理して、4−ヒドロ
キシ−4−(2−ピリジル)シクロヘキサノン
エチレンアセタールを3.5g得た。
NMRδCDCl3 TMS:1.56〜2.52(8H,m)、3.3(1H,
S)、3.94(4H,S)、7.24(1H,dd)、7.84
(1H,ddd)、8.36(1H,dd)、8.68(1H,d)。 (2) 4−(3−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタール 4−ヒドロキシ−4−(3−ピリジル)シク
ロヘキサノンエチレンアセタールを3.5g使用
し、実施例1−(2)と同様に処理して、4−(3
−ピリジル)シクロヘキサ−3−エノンエチレ
ンアセタールを2.6g得た。NMRδCDCl3 TMS:1.82
(2H,t)、2.4〜2.52(2H,m)、2.52〜2.76
(2H,m)、3.98(4H,S)、5.96〜6.08(1H,
m)、7.24(1H,dd)、7.64(1H,ddd)、8.44
(1H,dd)、8.64(1H,d)。 (3) 4−(3−ピリジル)シクロヘキサノン 4−(3−ピリジル)シクロヘキサ−3−エ
ノンエチレンアセタールを2.6g用い、実施例
1−(3)と同様に処理して、4−(3−ピリジル)
シクロヘキサノンを得た。NMRδCDCl3 TMS:1.7〜
2.7(8H,m)、2.92〜3.3(1H,m)、7.44(1H,
dd)、7.54(1H,ddd)、8.44(1H,dd)、8.5
(1H,d)。 (4) 2−アセチル−4−(3−ピリジル)シクロ
ヘキサノン 4−(3−ピリジル)シクロヘキサノンを用
い、実施例1−(4)と同様に処理して、2−アセ
チル−4−(3−ピリジル)シクロヘキサノン
を得た。この化合物は粗製のまま全量を次の工
程に使用した。 (5) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(3
−ピリジル)イソキノリン (4)で得た粗製の2−アセチル−4−(3−ピ
リジル)シクロヘキサノン全量を用い、実施例
1−(5)と同様に処理して、4−シアノ−2,
3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチ
ル−3−オキソ−7−(5−ピリジル)イソキ
ノリンを0.57g得た。mp>300℃、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.7〜2.1(2H,m)、2.22(3H,
S)、2.3〜2.76(2H,m)、2.76〜3.1(3H,m)、
7.36(1H,dd)、7.72(1H,ddd)、8.42(1H,
dd)、8.52(1H,d)。 実施例 4 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−7−メトキシ−1−メチル−3−オキ
ソイソキノリン (1) 2−アセチル−4−メトキシシクロヘキサノ
ン 60%水素化ナトリウム1.12gを酢酸エチル
2.5gに加え、4−メトキシシクロヘキサノン
1.78gのベンゼン溶液を加えた。40℃で3時間
反応させたのち、メタノールを加えて過剰の水
素化ナトリウムを分解し、水へ注入した。塩酸
で中和し、エーテル抽出して2−アセチル−4
−メトキシシクロヘキサノンを1.02g得た。
NMRδCCl4 TMS:2.06(3H,S)、1.7〜2.5(8H,S)、
3.28(3H,S)、3.4(1H,m)、15.9(1H,S)。 (2) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−7−メトキシ−1−メチル−3−オ
キソイソキノリン 2−アセチル−4−メトキシシクロヘキサノ
ン1.02gとシアノアセトアミド0.462gとをエ
タノール5mlに混合し、少量のピペリジンを加
えて2時間加熱還流した。析出した結晶を取
しメタノールから再結晶して、4−シアノ−
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−7−
メトキシ−1−メチル−3−オキソイソキノリ
ンを0.42g得た。mp257〜259℃、
NMRδCF3COOH TMS:2.55(2H,m)、2.57(3H,S)、
2.97(2H,m)、3.20(2H,m)、3.66(3H,S)、
4.16(1H,m)。 実施例 5 4−シアノ−1,7−ジメチル−2,3,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−3−オキソイソキ
ノリン (1) 2−アセチル−4−メチルシクロヘキサノン 40%三フツ化硼素酢酸錯体24gを氷冷し、4
−メチルシクロヘキサノン5.6gと無水酢酸の
混合物を滴下した。室温で4時間攪拌したのち
約50mlの飽和酢酸ナトリウム水溶液を加え、1
時間加熱還流した。冷後エーテル抽出し、重曹
水および水で洗浄したのち乾燥してエーテルを
留去した。得られた2−アセチル−4−メチル
シクロヘキサノンは粗製のまま全量を次の工程
で使用した。 (2) 4−シアノ−1,7−ジメチル−2,3,
5,6,7,8−ヘキシサドロ−3−オキソイ
ソキリノン (1)で得た粗製の2−アセチル−4−メチルシ
クロヘキサノン全量にエタノール35ml、シアノ
アセトアミド3.36gおよびピペリジン少量を加
え4時間加熱還流した。析出結晶を取し、メ
タノールと水の混合溶媒から再結晶して、4−
シアノ−1,7−ジメチル−2,3,5,6,
7,8−ヘキサヒドロ−3−オキソイソキノリ
ンを4.22g得た。mp>290℃、NMRδCF3COOH TMS:
1.23(3H,d)、2.60(3H,S)、1.8〜3.3(7H,
m)。 実施例 6 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−フエニ
ルイソキノリン (1) 2−アセチル−4−フエニルシクロヘキサノ
ン 40%三フツ化硼素酢酸錯体5.5gを氷冷し、
4−フエニルシクロヘキサノン2gと無水酢酸
2.35gのベンゼン溶液を滴下した。氷冷下30分
および室温で40時間攪拌したのち、酢酸アンモ
ニウム飽和水溶液10mlを加え、80℃で1.5時間
攪拌した。エーテル抽出して精製し、2−アセ
チル−4−フエニルシクロヘキサノンを1.77g
得た。mp53〜54℃、NMRδDMSO-d6 TMS:1.90(3H,
m)、2.10(3H,S)、2.50(6H,m)、7.26(5H,
S)、10.58(1H,S)。 (2) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−フエ
ニルイソキノリン 2−アセチル−4−フエニルシクロヘキサノ
ン1.68g、シアノアセトアミド0.73gおよび少
量のピペリジンをエタノール10mlと混合し、2
時間加熱還流した。冷後、結晶を取し精製し
て、4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘ
キサヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−フ
エニルイソキノリンを1.5g得た。mp>290℃、
NMRδDMSO-d6 TMS:1.90(3H,m)、2.20(3H,S)、
2.80(4H,m)、7.28(5H,S)、12.14(1H,
S)。 実施例 7 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキサ
ヒドロ−1−メトキシメチル−7−メチル−3
−オキソイソキノリン (1) 2−メトキシアセチル−4−メチルシクロヘ
キサノン 60%水素化ナトリウム2.5gを50mlのベンゼ
ンにケンダクし、冷却しながら4−メチルシク
ロヘキサノン5.6gとメトキシ酢酸エチル5.4g
の混合物を滴下した。室温で2時間攪拌したの
ち、20mlの水を加え濃塩酸でPHを3にした。ベ
ンゼン層を分離し水層をエーテル抽出した。ベ
ンゼン溶液とエーテル溶液を併せて食塩水で洗
浄し、乾燥したのち濃縮して粗製の2−メトキ
シアセチル−4−メチルシクロヘキサノンを
7.4g得た。粗製物を次工程で使用した。 (2) 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メトキシメチル−7−メチル−
3−オキソイソキノリン 粗製の2−メトキシ化アセチル−4−メチル
シクロヘキサノン3.7g、シアノアセトアミド
1.68gおよびピペリジン1mlをエタノール50ml
に混合し、4時間加熱還流した。生成した結晶
を別し精製して、4−シアノ−2,3,5,
6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メトキシメチ
ル−7−メチル−3−オキソイソキノリンを
1.5g得た。mp205〜208℃、NMRδDMSO-d6 TMS:
1.01(3H,d)、1.2〜2.0(4H,m)、2.5〜2.6
(1H,m)、2.7〜2.9(2H,m)、3.28(3H,S)、
4.32(2H,S)、11.86(1H,S)。 実施例1〜7と同様な方法で合成した化合物を
表1に示した。
【表】
【表】
試験例 1
体重8〜12Kgの雌雄雑種成犬をペントバルビタ
ール・ナトリウム30mg/Kgの静脈内投与で麻酔し
て用いた。右頚動脈より左心室内にカテ先圧力セ
ンサーを挿入して左心室内圧を測定し、また微分
計により左心室内圧一次微分を計算し、左心室内
圧最大変化率(LV dp/dt max)を求めた。右
大腿動脈に圧トランスデユーサーに接続したポリ
エチレンカニユーレを挿入し全身血圧を、またそ
の脈波から心拍計により心拍数をそれぞれ測定し
た。薬物の投与は右大腿静脈から、持続投与は左
大腿静脈から実施した。各パラメーターは同時に
熱書記録機上に記録した。 プロプラノール4mg/Kgの静脈内投与および
0.1mg/Kg/minの静脈内持続投与によつて、安
定した心不全状態を作製した。すなわち、血圧、
心拍数、左心内圧が若干低下し、LV dp/dtが
著明に低下した状態である。このLV dp/dt
maxの低下をプロプラノロール投与前の値に戻
す被検薬の投与量を求め、有効量(ED100)とし
た。ED100における血圧および心拍数の変化をプ
ロプラノロール投与時の値に対する変化率で表わ
した。結果を表2に示す。
ール・ナトリウム30mg/Kgの静脈内投与で麻酔し
て用いた。右頚動脈より左心室内にカテ先圧力セ
ンサーを挿入して左心室内圧を測定し、また微分
計により左心室内圧一次微分を計算し、左心室内
圧最大変化率(LV dp/dt max)を求めた。右
大腿動脈に圧トランスデユーサーに接続したポリ
エチレンカニユーレを挿入し全身血圧を、またそ
の脈波から心拍計により心拍数をそれぞれ測定し
た。薬物の投与は右大腿静脈から、持続投与は左
大腿静脈から実施した。各パラメーターは同時に
熱書記録機上に記録した。 プロプラノール4mg/Kgの静脈内投与および
0.1mg/Kg/minの静脈内持続投与によつて、安
定した心不全状態を作製した。すなわち、血圧、
心拍数、左心内圧が若干低下し、LV dp/dtが
著明に低下した状態である。このLV dp/dt
maxの低下をプロプラノロール投与前の値に戻
す被検薬の投与量を求め、有効量(ED100)とし
た。ED100における血圧および心拍数の変化をプ
ロプラノロール投与時の値に対する変化率で表わ
した。結果を表2に示す。
【表】
【表】
試験例 2
急性毒性試験
5週令のddy雄性マウスを18時間絶食し、1群
5匹を用い生理食塩水に溶解またはケンダクした
薬物を経口投与した。投与後7日間経過を観察
し、LD50値を求めた。その結果、本発明の医薬
の有効成分のLD50値は400mg/Kg以上であつた。
5匹を用い生理食塩水に溶解またはケンダクした
薬物を経口投与した。投与後7日間経過を観察
し、LD50値を求めた。その結果、本発明の医薬
の有効成分のLD50値は400mg/Kg以上であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 (式中、R1はメチル基またはメトキシメチル基
を意味し、R2およびR3は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、シクロヘキシル基、フ
エニル基、置換フエニル基、ピリジル基またはオ
キソ基(=0)を意味する(ただし、R2とR3が
同時に水素原子となることはない))で示される
イソキノリン誘導体ならびにその治療上許容され
る塩。 2 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(4−
ピリジル)イソキノリンである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 3 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−1−メチル−3−オキソ−7−(2−
ピリジル)イソキノリンである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 4 4−シアノ−2,3,5,6,7,8−ヘキ
サヒドロ−7−メトキシ−1−メチル−3−オキ
ソイソキノリンである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13194085A JPS61291570A (ja) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | イソキノリン誘導体 |
JP623586A JPS61291569A (ja) | 1985-06-19 | 1986-01-17 | 4−ピリジルシクロヘキサノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP13194085A JPS61291570A (ja) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | イソキノリン誘導体 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP29242685A Division JPS61291568A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 2―アセチル―4―(4―ピリジル)シクロヘキサノン及びその製法 |
JP623586A Division JPS61291569A (ja) | 1985-06-19 | 1986-01-17 | 4−ピリジルシクロヘキサノン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61291570A JPS61291570A (ja) | 1986-12-22 |
JPH0546338B2 true JPH0546338B2 (ja) | 1993-07-13 |
Family
ID=15069762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP13194085A Granted JPS61291570A (ja) | 1985-06-19 | 1985-06-19 | イソキノリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61291570A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62187467A (ja) * | 1986-02-12 | 1987-08-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 4−アセチルイソキノリノン化合物の新規製造法 |
JPH0637491B2 (ja) * | 1986-08-27 | 1994-05-18 | 三井東圧化学株式会社 | イソキノリン誘導体 |
JPH0674263B2 (ja) * | 1987-04-22 | 1994-09-21 | 三井東圧化学株式会社 | イソキノリン誘導体 |
-
1985
- 1985-06-19 JP JP13194085A patent/JPS61291570A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61291570A (ja) | 1986-12-22 |
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