JPH0637491B2 - イソキノリン誘導体 - Google Patents
イソキノリン誘導体Info
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- JPH0637491B2 JPH0637491B2 JP61198977A JP19897786A JPH0637491B2 JP H0637491 B2 JPH0637491 B2 JP H0637491B2 JP 61198977 A JP61198977 A JP 61198977A JP 19897786 A JP19897786 A JP 19897786A JP H0637491 B2 JPH0637491 B2 JP H0637491B2
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- JP
- Japan
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- pyridyl
- tetrahydro
- isoquinolinone
- methyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なイソキノリン誘導体
およびその治療上許容される付加塩に関するものであ
る。
およびその治療上許容される付加塩に関するものであ
る。
（従来技術） 心不全の治療には強心剤としてジゴキシンあるいはジギ
トキシン等のジギタリス製剤が使用されている。
トキシン等のジギタリス製剤が使用されている。
一方強心剤作用を有する化合物としてニコチノニトリル
誘導体（例えば特開昭57-70868）イミダゾロン誘導体
（例えば特開昭59-155368）およびジヒドロピリダジノ
ン誘導体（例えば特開昭58-74679）等が報告されてい
る。
誘導体（例えば特開昭57-70868）イミダゾロン誘導体
（例えば特開昭59-155368）およびジヒドロピリダジノ
ン誘導体（例えば特開昭58-74679）等が報告されてい
る。
なお、強心作用を有するイソキノリン誘導体としては、
本願明細書に記載の一般式（Ｉ）のＲ1がメチル基、Ｒ2
がシアノ基又はアセチル基である化合物についてすでに
特願昭60-144008（特公昭63-20816）として出願済みで
ある。
本願明細書に記載の一般式（Ｉ）のＲ1がメチル基、Ｒ2
がシアノ基又はアセチル基である化合物についてすでに
特願昭60-144008（特公昭63-20816）として出願済みで
ある。
（発明が解決しようとする問題点） 現在、治療に使用されているジギタリス製剤は安全域が
狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈などの副作用
発現が問題となっている。
狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈などの副作用
発現が問題となっている。
また既に報告されているニコチノニトリル誘導体、イミ
ダゾロン誘導体およびジヒドロピリダジノン誘導体等は
強心活性が低い、安全域が狭い、心筋律動数を上昇させ
る、あるいは動物毒性が高い等の問題点を有している。
ダゾロン誘導体およびジヒドロピリダジノン誘導体等は
強心活性が低い、安全域が狭い、心筋律動数を上昇させ
る、あるいは動物毒性が高い等の問題点を有している。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは安全域が広く副作用のない化合物を目標に
鋭意検討を続けた結果、イソキノリン誘導体が高い強心
活性を有し、しかも低毒性であることを見出し本発明に
到達した。
鋭意検討を続けた結果、イソキノリン誘導体が高い強心
活性を有し、しかも低毒性であることを見出し本発明に
到達した。
本発明のイソキノリン誘導体は一般式(1) （式中Ｒ1はＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基またはシクロプ
ロピル基を表わす。
ロピル基を表わす。
Ｒ2はホルミル基、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4の低
級アルケニル基 Ｃ1〜Ｃ4のヒドロキシ置換低級アルキル基 Ｃ1〜Ｃ4のパーフルオロアルキル基を表わす Ｒ3は４−ピリジル、２−ピリジルを表わす）で表わさ
れるイソキノリン誘導体およびその治療上許容される塩
である。
ンゾイル基、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4の低
級アルケニル基 Ｃ1〜Ｃ4のヒドロキシ置換低級アルキル基 Ｃ1〜Ｃ4のパーフルオロアルキル基を表わす Ｒ3は４−ピリジル、２−ピリジルを表わす）で表わさ
れるイソキノリン誘導体およびその治療上許容される塩
である。
また本発明の（Ｉ）式化合物は互変異性体として（II）
式をとり得るが （II）式化合物も本発明に含まれることは言うまでもな
い。
式をとり得るが （II）式化合物も本発明に含まれることは言うまでもな
い。
本発明のイソキノリン誘導体は、例えば次のような方法
によって製造できる。なお以下に説明する反応経路は纏
めて参考図面として末尾に記載した。
によって製造できる。なお以下に説明する反応経路は纏
めて参考図面として末尾に記載した。
反応経路Ａ（参考図面第１）に示す通り化合物（VIII）
の４−（また２−でも同じ）ピリジルシクロヘキサノン
は特開昭62-242664の方法すなわち、クロロプレンとビ
ニルピリジンとのデーイルスーアルダー反応及びこれに
つづく加水分解によって合成できる。
の４−（また２−でも同じ）ピリジルシクロヘキサノン
は特開昭62-242664の方法すなわち、クロロプレンとビ
ニルピリジンとのデーイルスーアルダー反応及びこれに
つづく加水分解によって合成できる。
また化合物（VIII）の合成は特開昭61-291570、特公昭6
3-20816、などの方法によっても行うこともできる。
3-20816、などの方法によっても行うこともできる。
化合物（VIII）のアシル化反応は適当なアシル化剤、ア
ルカノイルイミダゾール、酸無水物、カルボン酸クロラ
イドあるいは脂肪酸エステル等を用いて、ナトリウムア
ルコキサイド、ナトリウムハイドライド、ボロントリフ
ルオライド・酢酸、リチウムジイソプロピルアミド、塩
化亜鉛等の存在下に行なって化合物（Ｘ）を製造でき
る。
ルカノイルイミダゾール、酸無水物、カルボン酸クロラ
イドあるいは脂肪酸エステル等を用いて、ナトリウムア
ルコキサイド、ナトリウムハイドライド、ボロントリフ
ルオライド・酢酸、リチウムジイソプロピルアミド、塩
化亜鉛等の存在下に行なって化合物（Ｘ）を製造でき
る。
また、化合物（VIII）をピロリジン、モルホリン等の環
状アミンでエナミンに変換としたのち酸無水物、または
カルボン酸クロライドでアシル化して化合物（Ｘ）を製
造できる。
状アミンでエナミンに変換としたのち酸無水物、または
カルボン酸クロライドでアシル化して化合物（Ｘ）を製
造できる。
つづいて化合物（Ｘ）とシアノアセトアミドとを例えば
ピペリジンあるいはジエチルアミンのような２級アミン
の存在下、あるいはナトリウムアルコキサイドの存在下
にメタノール、エタノール等のアルコール中で縮合する
ことによって化合物（ＸＩ）を製造できる。
ピペリジンあるいはジエチルアミンのような２級アミン
の存在下、あるいはナトリウムアルコキサイドの存在下
にメタノール、エタノール等のアルコール中で縮合する
ことによって化合物（ＸＩ）を製造できる。
化合物（ＸＩ）にグリニヤール反応を行うと化合物（Ｘ
II）が製造できる。
II）が製造できる。
また反応経路Ｂ（参考図面第２）によって化合物（Ｘ）
とアルカノイルアセトアミドをピペリジン、ジエチルア
ミンまたは炭酸カリウムなどの塩基触媒下にメチルアル
コール、エチルアルコールなどのアルコール中または水
中で反応させることによって化合物（ＸII）を製造でき
る。
とアルカノイルアセトアミドをピペリジン、ジエチルア
ミンまたは炭酸カリウムなどの塩基触媒下にメチルアル
コール、エチルアルコールなどのアルコール中または水
中で反応させることによって化合物（ＸII）を製造でき
る。
また反応経路Ｃ（参考図面第３）によって化合物（ＸI
I）をヴオルシューキシュナー還元すると化合物（Ｉ）
においてその４位Ｒ2がアルキル基の化合物が得られ
る。
I）をヴオルシューキシュナー還元すると化合物（Ｉ）
においてその４位Ｒ2がアルキル基の化合物が得られ
る。
反応経路Ｄ（参考図面第４）によって化合物（ＸＩ）を
加水分解して化合物（ＸIII）としライマーチーマン反
応により例えばエタノール−水中で、クロロホルム、苛
性カリで４位をホルミル化すると化合物（ＸIV）が得ら
れる。
加水分解して化合物（ＸIII）としライマーチーマン反
応により例えばエタノール−水中で、クロロホルム、苛
性カリで４位をホルミル化すると化合物（ＸIV）が得ら
れる。
化合物（ＸIV）をヴオルシューキシュナー還元すると４
位がメチル基の化合物（ＸＶ）が製造できる。
位がメチル基の化合物（ＸＶ）が製造できる。
反応経路Ｅ（参考図面第５）によって化合物（ＸIII）
を例えば、梅本らの試薬（Chem.Lett.,1981,1663）によ
りパーフルオロアルキル化すると化合物（ＸVI）が得ら
れる。
を例えば、梅本らの試薬（Chem.Lett.,1981,1663）によ
りパーフルオロアルキル化すると化合物（ＸVI）が得ら
れる。
反応経路Ｆ（参考図面第６）によって化合物（ＸII）を
還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い還元すると
化合物（ＸVII）が得られる。
還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い還元すると
化合物（ＸVII）が得られる。
反応経路Ｇ（参考図面第７）のように化合物（ＸII）に
エーテルあるいはテトラヒドロフラン中グニャール反応
を行うと化合物（ＸVIII）が得られる。
エーテルあるいはテトラヒドロフラン中グニャール反応
を行うと化合物（ＸVIII）が得られる。
さらに化合物（ＸVIII）をトリフルオロ酢酸等の強酸を
用いて脱水すると化合物（ＸIX）が得られる。
用いて脱水すると化合物（ＸIX）が得られる。
なお以上の反応経路におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3は特許請求
の範囲第１項に示した通りであり、Ｒ′2、Ｒ″2、Ｒ
2は水素またはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基を示し、ＣmＦ
2m+1はパーフルオロアルキル基を示す。
の範囲第１項に示した通りであり、Ｒ′2、Ｒ″2、Ｒ
2は水素またはＣ1〜Ｃ3の低級アルキル基を示し、ＣmＦ
2m+1はパーフルオロアルキル基を示す。
本発明化合物を強心剤として用いる場合、その投与形態
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口投与方法
でもよく、それぞれの方法に適した種々の剤型に製剤す
ることができる。
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口投与方法
でもよく、それぞれの方法に適した種々の剤型に製剤す
ることができる。
例えば本発明化合物およびその塩類はそれ自体あるいは
薬学的に許容される賦形剤、担体、結合剤、安定剤、希
釈剤および香味料などの無毒性の補剤と混合し製剤する
ことができる。
薬学的に許容される賦形剤、担体、結合剤、安定剤、希
釈剤および香味料などの無毒性の補剤と混合し製剤する
ことができる。
これらの薬剤は経口的に投与される場合には、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシ
ル剤に、非経口的に投与する場合には注射用製剤などに
することができる。
プセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシ
ル剤に、非経口的に投与する場合には注射用製剤などに
することができる。
人に対する投与量は患者の状態、年齢および投与方法な
どを考慮して医師により決定される。例えば経口投与の
場合１日当たり体重１Kgにつき0.01mg〜10mg程度の投与
量が選ばれるがもちろんこれに制限されない。
どを考慮して医師により決定される。例えば経口投与の
場合１日当たり体重１Kgにつき0.01mg〜10mg程度の投与
量が選ばれるがもちろんこれに制限されない。
（発明の効果） 本発明によって新規なイソキノリン誘導体を製造でき、
この新規なイソキノリン誘導体は強心剤として有用であ
り、また、低毒性で安全域の広い化合物である。
この新規なイソキノリン誘導体は強心剤として有用であ
り、また、低毒性で安全域の広い化合物である。
強心剤としての有用性は標準的な薬理学的試験方法にお
けるそれらの有効性により確認されている。
けるそれらの有効性により確認されている。
たとえばプロプラノロールの静脈投与によって低下され
た麻酔下の心機能に対して有意な回復を示すことにより
証明された。
た麻酔下の心機能に対して有意な回復を示すことにより
証明された。
実施例１ 4-アセチル-1-エチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン １−(1)．2-プロピオニル-4-(4-ピリジル)シクロヘキサ
ノン 4-(4-ピリジル)シクロヘキサノン(3g)をトルエン(20g)
に溶解し、ピロリジン(3.2g)を加えたあと、懸水管を付
け３時間加熱還流し共沸脱水を行った。
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン １−(1)．2-プロピオニル-4-(4-ピリジル)シクロヘキサ
ノン 4-(4-ピリジル)シクロヘキサノン(3g)をトルエン(20g)
に溶解し、ピロリジン(3.2g)を加えたあと、懸水管を付
け３時間加熱還流し共沸脱水を行った。
冷却後濃縮し、残渣にジオキサン(22g)と無水プロピオ
ン酸(9.7g)を加え40℃で13.5時間加熱攪拌した。
ン酸(9.7g)を加え40℃で13.5時間加熱攪拌した。
この反応液に水(15ml)を加え、１時間加熱還流後冷却し
た。
た。
クロロホルム(16ml)を加えたあと、２Ｎ−苛性ソーダ水
溶液でアルカリ性として、クロロホルム層を除き、さら
に水層をクロロホルム(10ml)で洗浄した。
溶液でアルカリ性として、クロロホルム層を除き、さら
に水層をクロロホルム(10ml)で洗浄した。
つづいて水層に塩化アンモニウム(27g)を加えたあとク
ロロホルム(20ml×3)抽出し、芒硝で乾燥、濃縮を行っ
て２−プロピオニル−４−（４−ピリジル）シクロヘキ
サノンの粗生成物3.1gを得た。
ロロホルム(20ml×3)抽出し、芒硝で乾燥、濃縮を行っ
て２−プロピオニル−４−（４−ピリジル）シクロヘキ
サノンの粗生成物3.1gを得た。
１−(2)．4-シアノ-1-エチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 前記で得た2-プロピオニル-4-(4-ピリジル)シクロヘキ
サノン(3.1g)をエタノール(35ml)に溶解しシアノアセタ
アミド(1.26g)および28％ナトリウムメチラート／メタ
ノール溶液(0.58g)を加えたあと６時間加熱還流した。
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 前記で得た2-プロピオニル-4-(4-ピリジル)シクロヘキ
サノン(3.1g)をエタノール(35ml)に溶解しシアノアセタ
アミド(1.26g)および28％ナトリウムメチラート／メタ
ノール溶液(0.58g)を加えたあと６時間加熱還流した。
冷却後0.5N−塩酸(5ml)を加え中和し、５℃で２時間攪
拌後アセトン(30ml)を加えて一晩放置した。
拌後アセトン(30ml)を加えて一晩放置した。
析出物を濾取してエタノール／クロロホルム（１：１）
混合溶媒(20ml)に溶かし、シリカゲルカラムにかけて精
製し、４−シアノ−１−エチル−７−（４−ピリジル）
−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリン(1
g)を得た。
混合溶媒(20ml)に溶かし、シリカゲルカラムにかけて精
製し、４−シアノ−１−エチル−７−（４−ピリジル）
−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリン(1
g)を得た。
１−(3)．4-アセチル-1-エチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,
8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 20％メチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラ
ン溶液(10ml)に4-シアノ-1-エチル-7-(4-ピリジル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリン(1g)を窒素気流
下徐々に加えた。添加後３時間加熱還流した。
8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 20％メチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラ
ン溶液(10ml)に4-シアノ-1-エチル-7-(4-ピリジル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリン(1g)を窒素気流
下徐々に加えた。添加後３時間加熱還流した。
冷却後反応液を6N−塩酸(10ml)に注いだあとテトラヒド
ロフランを留去した。6N−塩酸(10ml)をさらに加えて80
℃で３時間加熱した。
ロフランを留去した。6N−塩酸(10ml)をさらに加えて80
℃で３時間加熱した。
冷却後クロロホルム(10ml×2)洗浄し、10N-苛性ソーダ
で水層をpH９としクロロホルム抽出(20ml×2)した。
で水層をpH９としクロロホルム抽出(20ml×2)した。
クロロホルム抽出液を0.08N-苛性ソーダ5mlで３回洗浄
を行い、水洗後、シリカゲルカラムで脱色精製した。
を行い、水洗後、シリカゲルカラムで脱色精製した。
溶出液を濃縮後、エタノールから再結晶して４−アセチ
ル−１−エチル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリン(0.62g)を
得た。
ル−１−エチル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリン(0.62g)を
得た。
(mp) 285〜295℃（分解） 元素分析C18H20N2O2 実施例２．4-アセチル-1-ブチル-7-(4-ピリジル)-5,6,
7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例１と同様にして無水プロピオン酸に代えて無水吉
草酸を用いて合成した。
7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例１と同様にして無水プロピオン酸に代えて無水吉
草酸を用いて合成した。
２−(1)．1-ブチル-4-シアノ-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン NMR(DMSO-D6)δppm：0.90(t,J=8Hz,3H) 1.1〜1.7(m,4H),1.7〜2.2(m,2H),2.3〜2.7(m,3H),2.7〜
3.1(m,4H),7.26(m,2H),8.40(m,2H),12.2(br s,1H) ２−(2)．4-アセチル-1-ブチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,
8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン (mp) 223〜224℃ 実施例３ 4-アセチル-1-シクロプロピルカルボニル-7-(4-ピリジ
ル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン ３−(1)．2-シクロプロピルカルボニル-4-(4-ピリジ
ル）シクロヘキサノン 4-(4-ピリジル）シクロヘキサノン(5.3g)をトルエン(40
ml)に溶解し、ピロリジン(5.6g)を加えたあと、懸水管
を付け３時間加熱還流し共沸脱水をおこなった。
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン NMR(DMSO-D6)δppm：0.90(t,J=8Hz,3H) 1.1〜1.7(m,4H),1.7〜2.2(m,2H),2.3〜2.7(m,3H),2.7〜
3.1(m,4H),7.26(m,2H),8.40(m,2H),12.2(br s,1H) ２−(2)．4-アセチル-1-ブチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,
8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン (mp) 223〜224℃ 実施例３ 4-アセチル-1-シクロプロピルカルボニル-7-(4-ピリジ
ル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン ３−(1)．2-シクロプロピルカルボニル-4-(4-ピリジ
ル）シクロヘキサノン 4-(4-ピリジル）シクロヘキサノン(5.3g)をトルエン(40
ml)に溶解し、ピロリジン(5.6g)を加えたあと、懸水管
を付け３時間加熱還流し共沸脱水をおこなった。
冷却後濃縮し残渣をベンゼン(40ml)に溶解し10℃まで冷
却後シクロプロパン酸クロライド(3.9g)のベンゼン(10m
l)溶液を滴下した。
却後シクロプロパン酸クロライド(3.9g)のベンゼン(10m
l)溶液を滴下した。
滴下後８時間加熱還流し、冷却後水(20ml)を加えベンゼ
ン層を分液した。
ン層を分液した。
濃縮後シリカゲルカラムで精製し、2-シクロプロピルカ
ルボニル-4-(4-ピリジル）シクロヘキサノンの粗生成物
(7.5g)を得た。
ルボニル-4-(4-ピリジル）シクロヘキサノンの粗生成物
(7.5g)を得た。
３−(2)．4-シアノ-1-シクロプロピルカルボニル-7-(4-
ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 2-シクロプロピルカルボニル-4-(4-ピリジル）シクロヘ
キサノンの粗生成物(7.5g)をエタノール(100ml)に溶解
しシアノアセセトアミド(2.6g)とピペリジン(0.5ml)を
加え５時間加熱還流した。
ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 2-シクロプロピルカルボニル-4-(4-ピリジル）シクロヘ
キサノンの粗生成物(7.5g)をエタノール(100ml)に溶解
しシアノアセセトアミド(2.6g)とピペリジン(0.5ml)を
加え５時間加熱還流した。
冷却後濃縮し残渣にクロロホルムで(20ml)を加え析出物
を濾去後、シリカゲルカラムで精製し4-シアノ-1-シク
ロプロピルカルボニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.44g)を得た。
を濾去後、シリカゲルカラムで精製し4-シアノ-1-シク
ロプロピルカルボニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.44g)を得た。
mp．285〜295℃（分解） NMR(DMSO-6D＋CF3COOH)δppm：0.9〜1.2(m,4H),1.8〜2.
3(m,4H),2.4〜3.4(m,4H),7.9(m,2H),8.8(m,2H) ３−(3)．4-アセチル-1-シクロプロピルカルボニル-7-
(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノン 実施例１−(3)．と同様の方法で得られた。
3(m,4H),2.4〜3.4(m,4H),7.9(m,2H),8.8(m,2H) ３−(3)．4-アセチル-1-シクロプロピルカルボニル-7-
(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノン 実施例１−(3)．と同様の方法で得られた。
mp 273〜275℃ 実施例４ 1-メチル-4-プロピオニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3(2H)イソキノリノン マグネシウム片(1.8g)をエーテル(40ml)に加え窒素気流
下エチルブロマイド(8.2g)をゆっくりと滴下した。マグ
ネシウムが溶解したあと、4-シアノ-1-メチル-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(4g)を加えた。つづ
いてテトラヒドロフラン(15ml)を滴下後加熱してエーテ
ルを留去した。テトラヒドロフラン(50ml)をさらに加え
て５時間加熱還流した。
トラヒドロ-3(2H)イソキノリノン マグネシウム片(1.8g)をエーテル(40ml)に加え窒素気流
下エチルブロマイド(8.2g)をゆっくりと滴下した。マグ
ネシウムが溶解したあと、4-シアノ-1-メチル-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(4g)を加えた。つづ
いてテトラヒドロフラン(15ml)を滴下後加熱してエーテ
ルを留去した。テトラヒドロフラン(50ml)をさらに加え
て５時間加熱還流した。
反応液を6N-塩酸に注ぎ、再び30分間加熱還流した。
冷却後有機溶媒を減圧で留去し、10N−苛性ソーダ水溶
液でpH8.5に調整後クロロホルム(200ml×2)抽出を行っ
た。
液でpH8.5に調整後クロロホルム(200ml×2)抽出を行っ
た。
抽出液を乾燥濃縮したエタノールから再結晶して1-メチ
ル-4-プロピオニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(1.2g)を得た。
ル-4-プロピオニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(1.2g)を得た。
mp 295℃（分解） 実施例５ 4-ブチリル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例４と同様の方法によりエチルブロマイドの代わり
にプロピルブロマイドを用いて合成した。
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例４と同様の方法によりエチルブロマイドの代わり
にプロピルブロマイドを用いて合成した。
mp．267〜270℃（分解） NMR(DDCI3)δppm：0.98(t,J＝8Hz,3H),1.74(q,J＝8Hz,2
H),1.6〜2.4(m,3H),3.23(s,3H),2.4〜3.1(m,6H),7.2(d,
J＝6Hz,2H),8.6 (d,J＝6Hz,2H),13,9(br s,1H) 実施例６ 1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4-バ
レリル-3(2H)イソキノリノン 実施例４と同様の方法によりエチルブロマイドの代わり
にｎ−ブチルブロマイドを用いて合成した。
H),1.6〜2.4(m,3H),3.23(s,3H),2.4〜3.1(m,6H),7.2(d,
J＝6Hz,2H),8.6 (d,J＝6Hz,2H),13,9(br s,1H) 実施例６ 1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4-バ
レリル-3(2H)イソキノリノン 実施例４と同様の方法によりエチルブロマイドの代わり
にｎ−ブチルブロマイドを用いて合成した。
mp．246〜248℃（分解） NMR(DDCI3)δppm：0.94(t,J＝8Hz,3H),0.8〜3.05(m,13
H),2.30(s,3H),7.05(d,J＝6Hz,2H),8.46(d,J＝6Hz,2H),
13.6(br s,1H) 実施例７ 4-ベンゾイル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テト
ラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例４と同様の方法によりフェニルブロマイドをエチ
ルブロマイドの代わりに用いて合成した。
H),2.30(s,3H),7.05(d,J＝6Hz,2H),8.46(d,J＝6Hz,2H),
13.6(br s,1H) 実施例７ 4-ベンゾイル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テト
ラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例４と同様の方法によりフェニルブロマイドをエチ
ルブロマイドの代わりに用いて合成した。
mp 160〜163℃ 実施例８ 4-エチル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン(4g)、苛性カリ(2.3g)およ
びヒドラジン・１水和物(1.4ml)をエチレングリコール
(28ml)に溶解後、シリコン浴で加熱し、内温が190℃に
なるまで低沸分を留去した。
ドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン(4g)、苛性カリ(2.3g)およ
びヒドラジン・１水和物(1.4ml)をエチレングリコール
(28ml)に溶解後、シリコン浴で加熱し、内温が190℃に
なるまで低沸分を留去した。
そのあとその温度で４時間加熱をつづけ、冷却後反応液
を水(250ml)に注いだ6N-塩酸でpH７としたあとクロロホ
ルム(200ml)で抽出後、乾燥濃縮を行い最後にエタノー
ルから再結晶して4-エチル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-
5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(1.2g)を得
た。
を水(250ml)に注いだ6N-塩酸でpH７としたあとクロロホ
ルム(200ml)で抽出後、乾燥濃縮を行い最後にエタノー
ルから再結晶して4-エチル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-
5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(1.2g)を得
た。
mp ３００℃ 以上 元素分析 C17H20N2O 実施例９ 1-メチル-4-プロピル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例７と同様の方法で実施例４で合成した1-メチル-4
-プロピオニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-
3(2H)イソキノリノンから1-メチル-4-プロピル-7-(4-ピ
リジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノンを
合成した。
ヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例７と同様の方法で実施例４で合成した1-メチル-4
-プロピオニル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-
3(2H)イソキノリノンから1-メチル-4-プロピル-7-(4-ピ
リジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノンを
合成した。
mp．３００℃ 以上 NMR(CF3COOH)δppm：1.10(t,3H),2.55(s,3H),2.0〜3.7
(m,11H),8.1(d,J＝6Hz,2H),8.80(d,J＝6Hz,2H) 実施例10 4-ホルミル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン 1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)
イソキノリノン(2.4g)をエタノール(15ml)水(15ml)の混
合溶媒に懸濁させ苛性カリ(4.2g)を加えたのち80℃まで
加熱し、クロロホルム(1.2ml)を滴下した。
(m,11H),8.1(d,J＝6Hz,2H),8.80(d,J＝6Hz,2H) 実施例10 4-ホルミル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン 1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)
イソキノリノン(2.4g)をエタノール(15ml)水(15ml)の混
合溶媒に懸濁させ苛性カリ(4.2g)を加えたのち80℃まで
加熱し、クロロホルム(1.2ml)を滴下した。
さらに苛性カリ(2.4g)およびクロロホルム(1.2ml)を交
互に６時間かけて２回追加した。
互に６時間かけて２回追加した。
室温に冷却後水(100ml)で希釈し、6N-塩酸で一旦pH５と
し、再び重曹でアルカリ性として、クロロホルム(80ml
×3)抽出した。
し、再び重曹でアルカリ性として、クロロホルム(80ml
×3)抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濃
縮、シリカゲルカラム精製して4-ホルミル1-メチル-7-
(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノン(0.25g)を得た。
縮、シリカゲルカラム精製して4-ホルミル1-メチル-7-
(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノン(0.25g)を得た。
mp．275〜278℃（分解） 実施例11 1,4-ジメチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3
(2H)イソキノリノン 実施例10で得た4-ホルミル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.24g)をメ
タノール(15ml)に溶解しヒドラジン・１飽和物(0.5ml)
を加え２時間加熱還流した。
(2H)イソキノリノン 実施例10で得た4-ホルミル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.24g)をメ
タノール(15ml)に溶解しヒドラジン・１飽和物(0.5ml)
を加え２時間加熱還流した。
濃縮後残渣にエチレングリコール(4ml)および苛性カリ
(0.22g)を加え200℃で３時間加熱した。
(0.22g)を加え200℃で３時間加熱した。
冷却後1N-塩酸で中和し、水(20ml)で希釈後クロロホル
ム(30ml×3)で抽出した。
ム(30ml×3)で抽出した。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮し最後にメタノールから再結
晶して1,4-ジメチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(0.16g)を得た。
晶して1,4-ジメチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(0.16g)を得た。
mp．３００℃ 以上 実施例12 4-(1-ヒドロキシエチル)-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(20g)を1/2N-苛性ソーダ水溶
液に溶解して水酸化ホウ素ナトリウム(7.96g)を加えた
あと４時間加熱還流した。
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(20g)を1/2N-苛性ソーダ水溶
液に溶解して水酸化ホウ素ナトリウム(7.96g)を加えた
あと４時間加熱還流した。
冷却後、濃塩酸でpH10とし析出した結晶を濾別し、水洗
およびメタノール洗浄をおこなった。
およびメタノール洗浄をおこなった。
この結晶をメタノールから再結晶して4-(1-ヒドロキシ
エチル)-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-3(2H)イソキノリノン(15g)を得た。
エチル)-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-3(2H)イソキノリノン(15g)を得た。
mp．３０３℃分解 実施例13 4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,
7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-ホルミル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(0.7g)をメタノール(40ml)に
溶解し、水酸化ホウ素ナトリウム(0.4g)を室温で加え
た。
7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-ホルミル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(0.7g)をメタノール(40ml)に
溶解し、水酸化ホウ素ナトリウム(0.4g)を室温で加え
た。
室温で30分攪拌後水(10ml)を加え、メタノールを減圧で
留去し、1N-塩酸でpH５としたあと再び重曹でアルカリ
性としてクロロホルム(30ml×3)抽出した。
留去し、1N-塩酸でpH５としたあと再び重曹でアルカリ
性としてクロロホルム(30ml×3)抽出した。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮を行なってメタノールから再
結晶して4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-7-(4-ピリジ
ル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.45
g)を得た。
結晶して4-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-7-(4-ピリジ
ル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.45
g)を得た。
mp．254〜257℃（分解） 実施例14 4-〔2-(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メチル-7-(4-ピリ
ジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(5.6g)を窒素気流下、20％メ
チルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液
に加え2.5時間加熱還流した。
ジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン(5.6g)を窒素気流下、20％メ
チルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液
に加え2.5時間加熱還流した。
冷却後反応液を水(200ml)に注ぎ、6N-塩酸でpH４とした
のち再び重曹でアルカリ性としてクロロホルム(100ml×
3)抽出した。
のち再び重曹でアルカリ性としてクロロホルム(100ml×
3)抽出した。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮を行なって最後にメタノール
から再結晶して4-〔2-(2-ヒドロキシプロピル）〕-1−
−メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)
イソキノリノン(5.2g)を得た。
から再結晶して4-〔2-(2-ヒドロキシプロピル）〕-1−
−メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)
イソキノリノン(5.2g)を得た。
mp．300℃以上 実施例15 4-イソプロペニル-1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例14で得た4-〔2-(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メ
チル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソ
キノリノン(0.9g)をジクロルメタン(15ml)およびジエチ
ルシラン(0.6ml)に溶解後トリフルオロ酢酸(2.4ml)を加
え17時間室温で攪拌した。
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例14で得た4-〔2-(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メ
チル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソ
キノリノン(0.9g)をジクロルメタン(15ml)およびジエチ
ルシラン(0.6ml)に溶解後トリフルオロ酢酸(2.4ml)を加
え17時間室温で攪拌した。
この溶液を飽和重曹水に注いだあとクロロホルム(80ml
×3)抽出した。
×3)抽出した。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮して最後にクロロホルム／エ
タノールから再結晶して4-イソプロペニル-1-メチル-7-
(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノン(0.6g)を得た。
タノールから再結晶して4-イソプロペニル-1-メチル-7-
(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノン(0.6g)を得た。
mp．300℃以上 実施例16 1-メチル-4-ペンタフルオロエチル-7-(4-ピリジル)-5,
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)
イソキノリノ(0.24g)をジメチルホルムアミド(5ml)に懸
濁させ60％水素化ナトリウム（油性）(0.06g)を加え
た。
6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 1-メチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)
イソキノリノ(0.24g)をジメチルホルムアミド(5ml)に懸
濁させ60％水素化ナトリウム（油性）(0.06g)を加え
た。
50℃まで加熱し、均一溶液としたあと冷却し、パーフル
オロエチルフェニルユードニウムトリフルオロメタンス
ルホネート(0.47g)を加え室温で２日間攪拌した。
オロエチルフェニルユードニウムトリフルオロメタンス
ルホネート(0.47g)を加え室温で２日間攪拌した。
反応液を(20ml)で希釈後、1N−塩酸で酸性(pH2)とし、
再び重曹でアルカリ性にして、さらに水(50ml)を加えて
からクロロホルム(50ml×3)抽出した。
再び重曹でアルカリ性にして、さらに水(50ml)を加えて
からクロロホルム(50ml×3)抽出した。
抽出液を乾燥、濃縮、シリカゲカラム精製して1-メチル
-4-ペンタフルオロエチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.11g)を得た。
-4-ペンタフルオロエチル-7-(4-ピリジル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3(2H)イソキノリノン(0.11g)を得た。
mp．265〜300℃ 徐々に分解 実施例17 4-エチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒ
ドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノンから実施例８と同様の方法
により4-エチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3(2H)イソキノリノンを合成した。
ドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノンから実施例８と同様の方法
により4-エチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テ
トラヒドロ-3(2H)イソキノリノンを合成した。
mp．300℃ NMR(CDC13)δppm：1.1(t,J＝6Hz,3H),1.8〜2.4(m,3H),
2.3(s,3H),2.4〜3.3(m,6H),7.0〜7.4(m,2H),7.6(m,1H),
8.55(m,1H) 実施例18 4-〔2(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メチル-7-(2-ピリ
ジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノンから実施例14と同様の方法
によって4-〔2(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メチル-7-
(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノンを得た。
2.3(s,3H),2.4〜3.3(m,6H),7.0〜7.4(m,2H),7.6(m,1H),
8.55(m,1H) 実施例18 4-〔2(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メチル-7-(2-ピリ
ジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 4-アセチル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラ
ヒドロ-3(2H)イソキノリノンから実施例14と同様の方法
によって4-〔2(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メチル-7-
(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソキノリ
ノンを得た。
mp．300℃ 実施例19 4-イソプロペニル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例18で得た4-〔2(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メ
チル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソ
キノリノンから実施例15と同様の方法により4-イソプロ
ペニル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-3(2H)イソキノリノンを合成した。
テトラヒドロ-3(2H)イソキノリノン 実施例18で得た4-〔2(2-ヒドロキシプロピル）〕-1-メ
チル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-3(2H)イソ
キノリノンから実施例15と同様の方法により4-イソプロ
ペニル-1-メチル-7-(2-ピリジル)-5,6,7,8-テトラヒド
ロ-3(2H)イソキノリノンを合成した。
mp．300℃以上 試験例１薬理試験 体重８〜12Kgの雑種成犬をペントバルビタールナトリウ
ム30mg/Kgの静脈内投与で麻酔して用いた。右頸動脈に
より左心室内にカテ先圧力センサーを挿入して左心室内
圧を測定し、また微分形により左心室内圧一次微分を計
算し、左心室内圧最大変化率(LVdp/dtmax)を求めた。右
大腿動脈に圧トランスデューサに接続しポリエチレンカ
ニューレを挿入して全身血圧を、またその脈波から心拍
計により心拍数をそれぞれ測定した。
ム30mg/Kgの静脈内投与で麻酔して用いた。右頸動脈に
より左心室内にカテ先圧力センサーを挿入して左心室内
圧を測定し、また微分形により左心室内圧一次微分を計
算し、左心室内圧最大変化率(LVdp/dtmax)を求めた。右
大腿動脈に圧トランスデューサに接続しポリエチレンカ
ニューレを挿入して全身血圧を、またその脈波から心拍
計により心拍数をそれぞれ測定した。
薬物の投与は右大腿動脈から、持続投与または左大腿動
脈から実施した。
脈から実施した。
各パラメーターは同時に記録した。
プロプラノロール4mg/Kgの静脈内投与および0.1mg/Kg/m
inの静脈内持続投与によって安定した心不全状態を実現
した。すなわち、血圧、心拍数、左心内圧が若干低下
し、LVdp/dtmaxが著明に低下した状態である。
inの静脈内持続投与によって安定した心不全状態を実現
した。すなわち、血圧、心拍数、左心内圧が若干低下
し、LVdp/dtmaxが著明に低下した状態である。
このLVdp/dtmaxの低下をプロプラノロール投与前の値に
戻す被試薬の投与量を求め有効量(ED100)とした。ED100
における血圧および心拍数の変化をプロプラノロール投
与時の値に対する変化率で表した。結果を次の表に示
す。
戻す被試薬の投与量を求め有効量(ED100)とした。ED100
における血圧および心拍数の変化をプロプラノロール投
与時の値に対する変化率で表した。結果を次の表に示
す。
試験例２急性毒性試験 ５週令のddy雄性マウスを18時間絶食し、１群５匹を用
い生理食水に溶解または懸濁した薬物を経口投与した。
投与後７日間経過を観察し、LD50値を求めた。その結
果、本発明の医薬の有効成分のLD50値は600mg/kg以上で
あった。
い生理食水に溶解または懸濁した薬物を経口投与した。
投与後７日間経過を観察し、LD50値を求めた。その結
果、本発明の医薬の有効成分のLD50値は600mg/kg以上で
あった。
Claims (5)
- 【請求項１】一般式(1) （式中Ｒ1はＣ1〜Ｃ4の低級アルキル基またはシクロプ
ロピル基を、 Ｒ2はホルミル基、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルカノイル基、ベ
ンゾイル基、Ｃ1〜Ｃ4の低級アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4の低
級アルケニル基、Ｃ1〜Ｃ4のヒドロキシ置換低級アルキ
ル基、Ｃ1〜Ｃ4のパーフルオロアルキル基を、 Ｒ3は４−ピリジル基または２−ピリジル基をそれぞれ
表す） で示されるイソキノリン誘導体（但し、一般式(1)にお
いて、Ｒ1がメチル基、Ｒ2がアセチル基、Ｒ3が４−ピ
リジル基または２−ピリジル基である化合物を除
く。）。 - 【請求項２】４−エチル−１−メチル−７−（４−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノ
リノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】４−エチル−１−メチル−７−（２−ピリ
ジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノ
リノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】４−イソプロペニル−１−メチル−７−
（４−ピリジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（２
Ｈ）イソキノリノンである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 - 【請求項５】４−イソプロペニル−１−メチル−７−
（２−ピリジル）−5,6,7,8−テトラヒドロ−３（２
Ｈ）イソキノリノンである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61198977A JPH0637491B2 (ja) | 1986-08-27 | 1986-08-27 | イソキノリン誘導体 |
| US07/075,828 US4782154A (en) | 1986-08-27 | 1987-07-17 | Isoquinoline derivatives |
| FR8710527A FR2603282B1 (fr) | 1986-08-27 | 1987-07-24 | Derives d'isoquinoleine |
| CA000543018A CA1285281C (en) | 1986-08-27 | 1987-07-27 | 5,6,7,8-tetrahydro-3(2h)isoquinolinone compounds |
| GB8717945A GB2194532B (en) | 1986-08-27 | 1987-07-29 | Isoquinoline derivatives |
| IT8748244A IT1211684B (it) | 1986-08-27 | 1987-07-29 | Derivati di isochinolina e composizioni cardiotoniche che li contengono |
| DE19873725357 DE3725357A1 (de) | 1986-08-27 | 1987-07-30 | Isochinolinderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61198977A JPH0637491B2 (ja) | 1986-08-27 | 1986-08-27 | イソキノリン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6357585A JPS6357585A (ja) | 1988-03-12 |
| JPH0637491B2 true JPH0637491B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=16400071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61198977A Expired - Lifetime JPH0637491B2 (ja) | 1986-08-27 | 1986-08-27 | イソキノリン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782154A (ja) |
| JP (1) | JPH0637491B2 (ja) |
| CA (1) | CA1285281C (ja) |
| DE (1) | DE3725357A1 (ja) |
| FR (1) | FR2603282B1 (ja) |
| GB (1) | GB2194532B (ja) |
| IT (1) | IT1211684B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP2046753A2 (en) | 2006-07-06 | 2009-04-15 | Brystol-Myers Squibb Company | Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS61291570A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
| JPS61291569A (ja) * | 1985-06-19 | 1986-12-22 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ４−ピリジルシクロヘキサノン誘導体 |
| JPS625963A (ja) * | 1985-07-02 | 1987-01-12 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体 |
| JPS6219570A (ja) * | 1985-07-19 | 1987-01-28 | Mitsui Toatsu Chem Inc | イソキノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物 |
-
1986
- 1986-08-27 JP JP61198977A patent/JPH0637491B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-17 US US07/075,828 patent/US4782154A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-24 FR FR8710527A patent/FR2603282B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-27 CA CA000543018A patent/CA1285281C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 GB GB8717945A patent/GB2194532B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-29 IT IT8748244A patent/IT1211684B/it active
- 1987-07-30 DE DE19873725357 patent/DE3725357A1/de active Granted
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| JPS6357585A (ja) | 1988-03-12 |
| GB8717945D0 (en) | 1987-09-03 |
| FR2603282B1 (fr) | 1990-12-14 |
| IT8748244A0 (it) | 1987-07-29 |
| GB2194532B (en) | 1991-01-30 |
| GB2194532A (en) | 1988-03-09 |
| DE3725357C2 (ja) | 1990-10-18 |
| DE3725357A1 (de) | 1988-03-03 |
| CA1285281C (en) | 1991-06-25 |
| FR2603282A1 (fr) | 1988-03-04 |
| IT1211684B (it) | 1989-11-03 |
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