KR910005233B1 - 피리다지논 유도체 - Google Patents

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닛뽕소다 가부시끼가이샤
오리따 미찌오
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피리다지논 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 새로운 피리다지논 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
[배경기술]
개발중인 몇몇 약품은 강심제로 공지되어 하기 화합물은 대표적인 예이다 :
Figure kpo00001
Figure kpo00002
본 발명의 목적은 우수한 강심작용을 가지며, 안전하게 부작용이 없는 새로운 물질을 탐구하는 것이다. 또한, 공업적으로 유리한 이 새로운 물질의 제조방법을 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명은 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00003
[식중, Y는 C1-18알킬, C1-5알콕시, C1-5알킬리오 C1-5알킬, C1-5알콕시카르보닐 또는 벤질에 의해 치환될 수 있는 C1-4알킬렌 또는
Figure kpo00004
(식중, r1및 r2는 각각 수소, C1-18알킬, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, C1-5알콕시카르보닐 또는 벤질을 나타낸다)르 나타내며; R1은 수소, C1-5알콕시에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬, 아세틸 또는 C2-5알케닐을 나타내며, R2는 수소 또는 메틸을 나타내며; R3및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, C1-5알킬, 또는 C1-5알콕시를 나타내며; R5는 수소 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬을 나타내며; R4및 R5는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
Figure kpo00005
는 단일 또는 이중결합을 나타낸다.
밀리논 및 CI-914에 비해, 본 발명의 화합물은 포스포디에스터라제 Ⅲ을 강력하고 선택적으로 저해하며, 우수한 강심작용을 가지며, 안전하여 독성이 없으며, 경구 투여 가능하며 울혈성 심부전증치료에 효과적이다. 그외에도, 본 발명의 화합물은 기관지 확장작용를 가지므로 천식 및 기관지염과 같은 만성 폐쇄성 폐질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 세포내 시클릭 AMP의 농도와 관계된 각종 질환(고혈압, 궤양, 당뇨병, 암등)의 치료에 유용하다.
본 발명의 수행을 위한 최상의 방식
본 발명의 화합물을 하기에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다. (a) R1이 아세틸이 아닐 때 :
Figure kpo00006
(식중, R'1는 수소, C1-5알콕시에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬 또는 C2-5알케닐이다.)
반응은 불화성 유기용매, 바람직하게는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 저급 알코올 또는 DMF 등의 용매중에서 산촉매, 바람직하게는 염산, 황산, 아세트산 또는 파라톨루엔 황산 등의 촉매 존재하에서, 실온 또는 상기의 실온을 200℃로 가열하며 수행한다. 반응중 생성된 공비탈수등의 방법으로 제거함으로써, 반응을 더욱 효과적으로 수행할 수 있다. (b) R1이 아세틸일 때 :
Figure kpo00007
(식중, R＂1는 아세틸이고, X는 C1-5알콕시이다. )
반응은 불활성 유기용매, 바람직하게는 저급 알코올 또는 DMF등의 용매중에서, 실온 또는 상기의 실온을 200℃로 가열하면서 수행할 수 있다. 반응 종료 후, 통상적인 후처리를 행하여 목적하는 생성물을 수득한다.
본 발명의 화합물의 구조는 IR, NMR, MASS 스펙트럼 등으로 결정한다.
본 발명의 화합물은 피리다지논 -3(2H)- 은 화합물로서 표현된다. 그러나, 피리다지논 부분은 피리다지놀의 토오토머일 수 있으며, R2가 수소이면, 시클로아세틸아미노 부분에는 하기에 제시된 에놀형 또는 케토형의 토오토머가 존재한다.
Figure kpo00008
그외에도, 본 발명의 화합물에 있어, R5이 메틸기이고,
Figure kpo00009
이 단일 결합이면, 광학 이성체가 존재한다.
본 발명은 이들 이성체를 모두 포함한다.
더군다나, 일반식(Ⅱ),(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)로 표시되는 원료는 각각 유사한 토오토머일 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
4,5-디히드로-6-((4-3-옥소-1-시클로펜테닐)아미노)페닐)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 2)
Figure kpo00010
4,5-디히드로-6-(4-아미노페닐)-3(2H)-피리다지논 430mg 및 시클로펜탄-1,3-디온 220mg을 에탄올 4ml에 현탁시키고 여기에 아세트산 2ml를 첨가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 가열 환류한다. 냉각후, 석출된 조결정을 여과에 의해 수거하고, 실라카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정제한다. 표제화합물 520mg을 수득한다. 융점 : ＞360℃, NMR(용매:DMSO-d6);δ1. 80∼2.80(m,8H), 5.13(s,1H), 7.10(dd.4H), 9.33(s, 1H), 10.50(s,1H)
[실시예 2]
4,5-디히드로-6-(4-((2-메틸-3-옥소-1-시클로펜테닐)-아미노)페닐)-3(2H))-피리다지논(화합물 번호4)
Figure kpo00011
4,5-디히드로-6-(4-아미노페닐)-3(2H)-피리디지논 3.4g 및 2-메틸시클로펜탄-1,3-디온 2.0g을 톨루엔 30ml에 현탁시키고, 여기에 촉매량의 p-톨루엔 술포네이트-히드레이트를 가하고 생성된 현탁액을 교반하에서 8시간동안 가열 환류하면서, 공비혼합물인 물을 제거한다. 냉각 후, 석출된 조결정을 여과에 의해 수거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올=10 : 1)로 정해진다. 표제화합물 4.7g을 수득한다. 융점 : 284∼285℃
[실시예 3]
3,5-디히드로-6-(4-((2-아세틸5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아미노)페닐)-3(2H)피리다지논(화합물 번호6)
Figure kpo00012
2-아세틸-5,5-디메틸-3-메톡시-2-시클로헥센-1-온 230mg 및 4,5-디히드로-6-(4-아니노페닐)-3(2H)-피리다지논 284mg을 에탄올 2ml에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 1시간동안 가열 환류한다. 냉각 후, 조결정을 여과에 의해 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전재용매 : 클로로포름 : 메탄올=30 : 1)로 정제한다. 표제화합물 390mg을 수득한다. 융점 : 212.0∼213.5℃
[실시예 4]
4,5-디히드로-6-(4--((3-옥소-1-시클로펜테닐)아미노페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논(화합물번호 15)
Figure kpo00013
4,5-디히드로-6-(4-아미노페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 0.51g 및 시클로펜탄-1,3-디온 0.25g을 에탄올 5ml 및 아세트산 5ml의 혼합물에 현탁시키고 생성된 현탁액을 7시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 석출된 조결정을 여과에 의해 수거하고, DMF-헵탄-CHC13로 재결정하여 표제화합물 0.24g을 수득한다.
융점 : ＞300℃, NMR(용매 DMSO-d6-CDC13)δ 1.20(d,3H), 2.32∼3.32(m,7H), 5.60(s, 1H), 7.56(dd,4H), 9.82(s,1H), 10.80(s,1H)
[실시예 5]
4,5-디히드로-6-(4-((2-메틸-3-옥소-1-시클로펜테닐)아미노)페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 15)
Figure kpo00014
에탄올 5ml 및 아세트산 5ml에 용해시킨 4,5-디히드로-6-(4-아미노페닐)-5-메틸-3(2H)-피리다지논 0.51g 및 2-메틸-시클로펜탄-1,3-디온 0.28g의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각 후, 용액을 진공상태에서 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄롤=20 : 1)로 정해지고 메탄올로 재결정하여 표제화합물 0.32g을 수득한다. 융점 : 285∼286℃
[참고예 1]
7-아세트아미도-시아노메틸크로만-4-온
Figure kpo00015
37% 수성 포름알데히드(1ml) 및 디메틸아민 히드로클로리드(1.1g)의 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반한다.
아세트산 무수물(6ml)를 첨가한 후 혼합물을 점진적으로 가열하여 단-상계(one-phase system)를 만든다.
이 용액에 7-아세트아미도크로만-4-온(1.5g,7.3밀리몰)을 첨가하고, 용액을 1시간동안 가열(90∼100℃)한다.
감압하에서 용매를 제거하고, 아세톤(20ml)을 첨가하고, 용액을 15분동안 가열 환류한다. 감압하에서 용매를 제거하여 수득한 잔류물을 1N 수성 NaOH(50ml)에 용해시킨다.
용액을 클로로포름/2-프로판올(3:2)의 혼합물로 추출하고 합한 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다.
황산마그네슘을 제거한 후, 용매를 증발시켜 오일을 수득한다.
아세톤(50ml)에 용해시킨 이 오일에 요오드화 메틸(2.8g,20밀리몰)을 첨가한 후, 용액을 1시간동안 가열환류한다. 냉각 후 생성된 고형물을 회수하여 사차염(1.78g, 수율 60.4%)을 수득한다.
메탄올/물(1 : 1.10ml)의 혼합물에 용해시킨 사차염(510mg,1.26밀리몰)의 현탁액에 물(20ml)에 용해시킨 시안화칼륨(100ml,1.54밀리몰)을 첨가한다.
혼합물을 8시간동안 실온에서 교반한다. 그런 후, 생성된 고형물을 수거하여 7-아세트아미도-3-시아노메틸크로만-4-온(200g, 수율 65.1%)을 수득한다. (NMR(CD3OD),δ:2.13(3H,s), 2.70∼3.00(2H,m), 4.10∼4.83(3H,m), 1.05(1H,d), 7.73(1H,d)
[참고예 2]
8-아미노-3,4,4a,5-테트라히드로-2H-(1)벤조피라노(4,3-c)피리다진-3-온
Figure kpo00016
6N 수성 HC1(8ml)에 용해시킨 7-아세트아미도-3-시아노메틸크로만-4-온(200mg,0.82밀리몰)의 현탁액을 1시간동안 가열 환류한다. 냉각 후, 6N 수성 NaOH를 첨가하여 용액을 pH5로 조절하고, 100%히드라진 히드레이트(100mg,2 밀리몰)를 첨가한다.
그런 후, 용액을 4시간동안 가열 환류한다. 냉각 후, 생성물을 회수하여 8-아미노-3,4,4a,5-테트라히드로-2H-(1)벤조피라노(4,3-c) 피리다진-3-온(130mg, 수율 73.1%)을 수득한다. 융점 : 232∼235℃ (분해)
[실시예 6]
8-(3-옥소-1-시클로펜레닐아미노)-3,4,4a,5-테트라히드로-2H-(1)벤조피라노(4,3-c)-피리다진-3-온(화합물 번호 24)
Figure kpo00017
에탄올/아세트산(1:1,2ml)의 혼합물에 용해시킨 8-아미노-3,4,4a,5-테트라히드로-2H-(1)벤조피라노(4,3-c)피리다진-3-온(130mg, 0.6밀리몰)의 현탁액에, 1,3-시클로펜탄 디온(120mg, 1.2밀리몰)을 첨가하고, 현탁액을 4시간동안 가열 환류한다.
용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 실리카겔(전개용매 : 클로로포름 : 메탄롤=50 : 1)상에 크로마토그래피하여 표제화합물(170mg, 수율 95%)를 수득한다. 융점 : 327℃(분해)
상기의 실시예를 포함하여, 유사한 방법으로 제조할 수 있는 본 발명의 영역내의 화합물을 표 1에 나타낸다.
[표 1a]
Figure kpo00018
[표 1b]
Figure kpo00019
[표 1c]
Figure kpo00020
* 1 : 벤젠고리에 있어
Figure kpo00021
의 치환 위치.
[공업적 적용 가능성]
본 발명의 화합물의 약리작용을 하기의 시험예에 기재한다.
[시험예 1]
강심작용 : 적출된 기니아피그 좌방심을 전기자극함.
체중 350∼500g의 수컷 하르틀레이(Hartley)계 기니아피그를 사용한다.
동물의 심장을 절제한다. 심장으로부터 좌심방을 분리하고, 기관욕(organ bath)에 매단다.
욕은 30℃에서 산소포화(95% O2및 5% CO2)된 하기 조성의 크렙스-헨센타이트 용액(Krebs-Hensenleit Solution) 50ml로 채워진다 : NaCl 118mM; KCl 4.7mM; CaCl·2H2O 2.5mM ; MgSO4.7H2O 1.2mM; KH2PO41.2mM; NaHCO325.0mM; 클루코오즈 10.0mM.
전기자극장치에 의해, 자극빈도 60/분, 지속시간 3msec, 역치전압의 1.2배 내지 1.5배의 구형파(square wave pulse)로 심방을 자극한다.
정지장력을 0.5g로 조절하고, 수축은 장력-변위 트랜스듀서(force-displacement transucer)를 통하여 폴리그래프 시스템에 기록한다.
모든 표본은 90 내지 120분간 욕 배지에 안정시킨다.
시험 화합물을 누적적으로 욕에 가하고, 농도-반응곡선으로부터 수축력을 50%증가시키는 농도(EC50)을 구한다.
결과는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00022
[시험예 2]
강심작용 : 마취된 개
체중 8 내지 15Kg의 암수 잡종개 성체를 이용한다.
이 동물을 소듐펜토바르비탈(30mg/Kg 정맥내 투여)로 마취시키고, 시간당 4mg/Kg의 비율로 마취제를 정맥내에 주입하여 마취를 유지시킨다.
커프화된 기관튜브(cuffed emdotrancheal tube)를 삽입하고 인공호흡기를 장치한다. 호흡량 20ml/Kg, 호흡수 20회/분의 비율의 실내공기로 인공호흡을 수행한다.
생리식염수의 점적 또는 마취제 주입을 위한 카뉼라를 대퇴정맥에 삽입하고 압력 트랜스듀서를 통하여 동맥혈압의 측정을 위한 카뉼라를 대퇴동맥에 삽입한다. 심박동수는, 심전도(ECG)의 R파를 심박계(heart rate counter)에 도입하여 기록한다.
심전도 제Ⅱ유도는 생체전기용 증폭기로 측정한다.
좌심실내 압력은 우경동맥을 통하여 카테테르형 압력 트랜스듀서를 좌심실내에 삽입하여 측정한다. 좌심실의 dp/dtmax는 전기미분기로 구한다.
화합물은 대퇴정맥에 삽입한 카뉼라를 통하여 0.001∼0.3mg/0.1ml/Kg의 투여량을 투여한다.
튜여량-반응곡선으로부터, 좌심실의 dp/dpmax를 50% 증가시키는 용량(ED)을 구한다.
결과는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00023
[시험예 3]
포스포디에스터라제의 억제
기니아피그 좌심실근으로부터 상이한 시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스터라제를 톰슨등(W.J.Thompson, et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10,69-92,1979)의 방법을 일부 변형한 와이샤아르등(R Weishaar,et al., Biochemical Pharmacology,35,787-800,1986)의 방법에 따라 제조한다. 요약하면, 심실근에 존재하는 3개의 활성 포스포디에스터라제(PDE-I,PED-Ⅱ,PDE-Ⅲ)를 연속 70-80mM 아세트산나트륨 구배법을 사용한 DEAE-셀룰로즈 칼럼(Whatman, DE-52,ø2.5x20cm)으로 용출하여 분리된다.
포스포디에스터라제의 활성을 후루다니등(Y, Furutani, et al., Journal of Antibiotics,28,558-560,1975)의 방법을 일부 변형하여 측정한다. 요약하면 1μM3H-cAMP를 드라이 알루미나(dry alumina, Merk 사, 활성 1, 중성)로 분리하고, 액체 신틸레이션 카운터로 계측한다.
농도-억제곡선으로부터 포스포디에스터라제 활성을 505 억제하는 농도(IC50)을 구한다.
결과를 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00024
[시험예 4]
급성 독성
시험 화합물의 급성 독성은 수컷 생쥐에 1회 투여량을 경구 투여한 후 측정한다. 이 동물을 7일동안 관찰하고 사망율을 측정한다.
결과를 표 5에 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00025

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 복합체.
    Figure kpo00026
    [식중, Y는 C1-18알킬, C1-5알콕시, C1-5알킬티오, C1-5알킬, C1-5알콕시카르보닐 또는 벤질에 의해 치환될 수 있는 C1-4알킬렌 또는
    Figure kpo00027
    (식중, r1및 r2는 각각 수소, C1-18알킬, C1-5알콕시, C1-5알킬리오 C1-5알킬, C1-5알콕시카르보닐 또는 벤질을 나타낸다)를 나타내며; R1은 수소, C1-5알콕시에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬, 아세틸 또는 C2-5알케닐을 나타내며; R2는 수소 또는 메틸을 나타내며; R3및 R4는 각각 수소, 할로겐, 히드록시, C1-5알킬, 또는 C1-5알콕시를 나타내며; R5는 수소 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬을 나타내며; R4및 R5는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고;
    Figure kpo00028
    는 단일 또는 이중결합을 나타낸다.]
  2. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    [식 중, R'1는 수소, C1-5알콕시에 의해 치환될 수 있는 C1-5알킬, 또는 C1-5알케닐을 나타내고; Y, R2, R3, R4, R5및
    Figure kpo00032
    는 상기와 동일하다.]
  3. 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시하는 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    Figure kpo00035
    [식중, R＂1는 아세틸을 나타내며; X는 C1-5알콕시를 나타내고; R2, R3, R4, R5및
    Figure kpo00036
    는 상기와 동일하다.
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