DK170096B1 - 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf - Google Patents
4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK170096B1 DK170096B1 DK502389A DK502389A DK170096B1 DK 170096 B1 DK170096 B1 DK 170096B1 DK 502389 A DK502389 A DK 502389A DK 502389 A DK502389 A DK 502389A DK 170096 B1 DK170096 B1 DK 170096B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- mmol
- compounds
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/36—Benzo-cinnolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 170096 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyridazinon-derivater og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne forbindelser .
5 Flere lægemidler under udvikling kendes som cardiotoniske lægemidler. De følgende forbindelser er typiske eksempler:
CN
1° N\O/~yJ/°0 milrinon · CHj h *
^ H
Formålet med den foreliggende opfindelse er at finde frem til 20 et hidtil ukendt stof, som har en fortrinlig cardiotonisk virkning, og som er sikkert og fri for bivirkninger. Formålet er også at anvise den fremgangsmåde, ved hvilken dette nye stof kan fremstilles på en kommercielt fordelagtig måde .
25 Den foreliggende opfindelse angår en forbindelse med nedenstående formel samt fremgangsmåder til fremstilling af en sådan forbi ndelse: 'Y' R3>)Cr<Rl,R5>ffe\_ o-V"? .. (I)
Rj R2 H
2 DK 170096 B1 hvori Y betegner C^-jalkylen, der kan være substitueret med én gemdimethyl- og/eller én Cj^Qalkyl-, C-j^alkoxy-, benzyl-, methylthio-C1_3alkyl- eller C1_2alkoxycarbonylgruppe, R-L betegner hydrogen, C-j^alkyl, acetyl eller allyl, * 5 R2 betegner hydrogen eller methyl, R3 betegner hydrogen, methyl, methoxy, halogen eller hydroxy, f R4 betegner hydrogen, R5 betegner hydrogen eller C1_2alkyl, der kan være substitueret med hydroxy, eller 10 R4 og R5 sammen danner -0CH2-, -CH2CH2- eller -CH2-, og----betegner en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Sammenlignet med milrinon og CI-914 udviser forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en kraftig og selektiv in-15 hibering af phosphodiesterasen III, har en fortrinlig cardio-tonisk virkning, er sikre, ikke-toksiske og oralt effektive, og de kan anvendes til behandling af kongestiv hjertefejl. Endvidere inhiberer forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse blodpladeaggregation og har en anti-thrombotisk virk-20 ning. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse har en bronchodilator i sk virkning og kan anvendes til behandling af kronisk obstruktiv pulmonær sygdom, såsom astma og bronkitis.
Endvidere kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til behandling af forskellige sygdomme (forhøjet blodtryk, sår, 25 diabetes, cancer etc.), der er forbundet med den intracellula-re mængde cyklisk AMP.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved hjælp af de nedenfor angivne fremgangsmåder.
* (a) når ikke er acetyl: * 3 DK 170096 B1 »v« + ί^> -»-
R' χ R2 H
(II) (III) hvori er hydrogen, C^-alkyl eller allyl, og Y, R2, R3, R4 og er som ovenfor defineret.
Reaktionen udfores i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et sådant opløsnihingsmiddel som benzen, toluen, 2 xylen, en lavere alkohol eller dimethylformamid, i nærværelse af sur katalysator, fortrinsvis en sådan katalysator som saltsyre, svovlsyre, eddikesyre eller paratoluensu1 fonsyre, ved stuetemperatur eller ved opvarmning til en temperatur mellem stuetemperatur og 200eC. Reaktionen kan gennemføres mere ef-fektivt, hvis dannet vand fjernes ved hjælp af en sådan metode som azeotropisk dehydrering under reaktionen.
(b) når R^ er acetyl: °\/~x '"* *(I) h\ - 2 (IV) (III) hvori R1« er acetyl, X er C-^-alkoxy, og Y, R2, r3, r4 og R5 er som ovenfor defineret.
Reaktionen udføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et sådant opløsningsmiddel som en lavere alkohol eller dimethylformamid, ved stuetemperatur eller ved opvarmning til en temperatur mellem stuetemperatur og 200°C. Efter at reaktionen er afsluttet fører en sædvanlig efterbehandling 2Q til det tilsigtede produkt.
Strukturen af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bekræftet ved hjælp af IR, NMR, masse-spektre etc.
4 DK 170096 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen betegnes som pyridazinon-3 (2H)-on-forbindelser. Pyridazinondelen kan imidlertid være en tautomer af pyridazinol, og hvis R2 er hydrogen, kan cykloace-tylaminodelen være en tautomer af den nedenfor viste enolform 5 eller ketoform.
* .·Υ·* ηοΛ^-ν- ~ 10 R1 »1 RpJ Ν
Hvis R5 er en methylgruppe, og == er en enkeltbinding i forbindelsen ifølge opfindelsen, foreligger endvidere en optisk 15 isomer. Opfindelsen angår alle disse isomerer.
Hvert udgangsmateriale med formlen (II), (III) eller (IV) kan endvidere være en lignende tautomer.
20 De følgende eksempler illustrerer den foreliggende opfindelse
Eksempel 1 : 4,5-dihydro-6-((4-(3-oxo-l-cyklopentenyl)amino) pheny 1)-3 (2H)-pyr idazi non (Forbindelse nr. 2.) o-do + H*N^Q>-O0 odNHX°H/° Η η 30 430 mg 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon og 220 mg cyklopentan-1,3-dion blev suspenderet i 4 ml ethanol, hvortil 2 ml eddikesyre var blevet tilsat. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Efter afkøling opsamledes afsatte rå krystaller ved filtrering, og der 35 blev renset ved hjælp af si 1icagel-søjlekromatografi (elueren-de opløsningsmiddel: chloroformimethanol = 10:1). 520 mg af titelforbi ndel sen blev opnået med smeltepunkt >360°C. NMR (opløsningsmiddel: DMS0-dg): δ 1,80-2,80 (m, 8H), 5,13 (S, IH), 7,10 (dd, 4H), 9,33 (S, IH), 10,50 (S, IH).
5 DK 170096 B1
Eksempel 2 : 4,5-dihydro-6-(4-((2-methyl-3-oxo-l-cyklopente-nyl)amino)phenyl)-3(2H)-pyridazinon (Forbindelse nr. 4 M + ν-©-£> ->
CH3 H - CH H
10 3,4 g 4,5-dihydro-6-(4-ami nophenyl)-3(2H)-pyridazinon og 2,0 g 2-methylcyklopentan-l,3-dion blev suspenderet i 30 ml toluen, hvortil en katalytisk mængde p-toluensulfonat-hydrat var blevet sat, medens den resulterende suspension blev opvarmet ti 1 tilbagesvaling under omrøring i 8 timer med fjernelse af vand 15 som en azeotropisk blanding. Efter afkøling opsamledes afsatte rå krystaller ved filtrering, og der rensedes ved hjælp af si-1icagel-søjlekromatografi (eluerende opløsningsmiddel: chloroform : methanol = 10:1). 4,7 g af titelforbi ndel sen blev opnået med smeltepunkt 284-285°C.
20
Eksempel 3 : 3,5-dihydro-6-(4-((2-acetyl-5,5-dimethyl-3-oxo-l-cyklohexenyl)amino)phenyl)-3(2H)-pyridazinon (Forbindelse nr. 6) oiXH + ^ coch3 3 H coch3 30 230 mg 2-acetyl-5,5-dimethyl-3-methoxy-2-cyklohexen-l-on og 284 mg 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl)-3(2H)-pyridazinon blev suspenderet i 2 ml ethanol, og den resulterende blanding opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling opsamledes rå krystaller ved filtrering, og der rensedes ved hjælp af 35 si 1icagel-søjlekromatografi (eluerende opløsningsmiddel: chlo-roform: methanol = 30:1). 930 mg af titelforbi ndel sen blev opnået med smeltepunkt 212,0-213,5eC.
s DK 170096 B1
Eksempel 4 : 4,5-dihydro-6-(4-((3-oxo-l-cyklopentenyl) ami no) phenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (Forbindelse nr. 14)
+ ν·^)-|ΐ>ο -* 0J^NH
0 U H H
10 0,51 g 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl}-5-methy1-3(2H)-pyridazi- non og 0,25 g cyklopentan-1,3-dion blev suspenderet i en blanding af 5 ml ethanol og 5 ml eddikesyre, og den resulterende suspension opvarmedes under tilbagesvaling i 7 timer. Efter afkøling blev afsatte rå krystaller opsamlet ved filtrering og 15 rekrystalliseret fra DMF-heptan-CHCl3 til opnåelse af 0,24 g af titelforbindelsen med smeltepunkt >300°C. NMR (opløsnigs-middel DMS0-d6-CDCl3) δ 1,20 (d, 3H), 2,32-3,32 (m, 7H), 5,60 (S, IH), 7,56 (dd, 4H), 9,82 (S, IH), 10,80 (S, IH).
20 Eksempel 5 : 4,5-dihydro-6-(4-((2-methyl-3-oxo-l-cyklopente- ny1)ami no) phenyl)-5-methy1-3(2H)-pyri dazi non (Forbindelse nr. 15) “ a + V ^°}¾° —> w ° CH3 0 H CH3
En blanding af 0,51 g 4,5-dihydro-6-(4-aminophenyl)-5-methyl-30 3(2H)-pyridazinon og 0,28 g 2-methyl-cyklopentan-1,3-dion i 5 ml ethanol og 5 mg eddikesyre blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Efter afkøling blev opløsningen inddampet under vakuum. Resten blev renset ved hjælp af si 1icagel-søjlekromatografi (eluerende opløsningsmiddel: chloroform:methanol 35 = 20: 1) og rekrystalliseret fra methanol til opnåelse af 0,32 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 285-286eC.
Referenceeksempel 1: 7-acetamido-3-cyanomethy1chroman-4- on 7 DK 170096 B1 CH^CONH'^/o CH^CONH 0 5 0
—> X°X X
CHjCONH^^^O
10
En blanding af 37¾ vandig formaldehyd (1 ml) og di methyl amin-hydrochlorid (1,1 g) blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time.
Efter tilsætning af eddikesyreanhydrid (6 ml) blev blandingen j5 gradvis opvarmet, indtil der opnåedes et en-faset system.
Til opløsningen sattes 7-acetamidochroman-4-on (1,5 g, 7,3 mmol), og opløsningen opvarmedes (90-100°C) i 1 time.
20 Opløsningensmidlet blev fjernet under formindsket tryk, acetone (20 ml) blev tilsat, og opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling i 15 minutter. En rest, der var opnået ved afddamp-ning af opløsningsmidlet under formindsket tryk, blev opløst i IN vandig NaOH (50 ml).
25
Opløsningen blev ekstraheret med en blanding af chloroform/2-propanol (3:2), og de kombinerede ekstrakter blev tørret med vandfrit magnesiumsulfat.
30 Efter fjernelse af magnesiumsulfatet afdampedes opløsningsmidlet til opnåelse af en olie.
Efter tilsætning af methyliodid (2,8 g, 20 mmol) til olien i acetone (50 ml) blev opløsningen opvarmet under tilbagesvaling 35 i 1 time. Efter afkøling opsamledes det resulterende faste stof til opnåelse af det kvaternære salt (1,78 g, udbytte 60,4%).
8 DK 170096 B1
Til en suspension af kvaternært salt (510 mg, 1,26 mmol) i en blanding af methanol/vand (1:1, 10 ml) sattes kaliumcyanid (100 ml, 1,54 mmol) i vand (2 ml).
5 Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 8 timer. Derefter opsamledes det resulterende faste stof til opnåelse af 7-acet- ♦ amido-3-cyanomethy1chroman-4-on (200 mg, udbytte 65,1%). (NMR (CD3OD) , 6: 2,13 (3H, S), 2,70-3,00 (2H, m), 4,10-4,83 (3H, m), 7,05 (IH, dd), 7,43 (IH, d), 7,73 (IH, d)).
10
Referenceeksempel 2: 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1) benzopyrano(4,3-c)pyridazin-3-on
^/yCH2cN
15 fOl J -h2n-/oW>=o
CH3OONH/k^° 2 W
En suspension af 7-acetamido-3-cyanomethylchroman-4-on (200 20 mg, 0,82 mmol) i 6N vandig HC1 (8 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling blev 6N vandig NaOH tilsat indtil indstilling af opløsningens pH-værdi til 5, og 100% hydrazinhydrat (100 mg, 2 mmol) blev tilsat.
25 Opløsningen opvarmedes derefter under til bagesvaling i 4 timer. Efter afkøling blev produktet opsamlet til opnåelse af 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(l)benzopyrano(4,3-c)pyridazi n-3-on (130 mg, udbytte 73,1%) med smeltepunkt 232-235°C (under dekomponering) .
30
Eksempel 6 : 8-(3-oxo-l-cyklopentenylami no)-3,4,4a,5-tetrahy-dro-2H-(l)benzopyrano(4,3-c)-pyridazinon-3-on (Forbindelse nr. 24) c 35 9 DK 170096 B1 JZK + Η2Ν^^>0
H
Til en suspension af 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1)benzo-5 pyrano(4,3-c)pyridazin-3-on (130 mg, 0,6 mmol) i en blanding af ethanol/eddikesyre (1:1, 2 ml) sattes 1,3-cyklopentandion (120 mg, 1,2 mmol), og suspensionen opvarmedes under tilbagesvaling i 4 timer.
10 En rest, der var opnået ved afdampning af opløsningsmidlet, blev kromatograferet på silicagel (eluerende opløsningsmiddel: chloroform:methanol = 50:1) til opnåelse af titelforbindelsen (170 mg, udbytte 95%) med smeltepunkt 327°C ( under dekompone-ring).
15
Indbefattet de ovenfor nævnte er hver forbindelse inden for opfindelsens rammer, som kan fremstilles ved en analog fremgangsmåde eller ved analoge fremgangsmåder, opført i tabel 1.
20 25 30 35 TABEL 1 10 DK 170096 B1
Strukturformel 5 For" t3 /** \5 5 del" · { /“"*Λ Fysiske “ eSe“· ηΓ· I Ro 3 i \ · λ
fy 2 ( ) smp. C
---Y--- *i· ' rx r2 r r4 r5 10 _____, . 1____ 1 CH CH 4- H HH HH en- ( 272-274 ) γ/ 3 stil- kelt·· -CH -C-CH - Ling bin- 2 2 ding 2 -CH CH- * " " " " " ( over 360 ) 15 2 2 3 -ch2ch2ch2- -- " " * " " ( 252-254 ) 4 -CH CH - " CH, " - " " " ( 284-285 ) 2 2 3 5 CH CH " H " " M " " ( 283-285 ) \3/ 3 20 -C-CH2-CH2- 6 CH CH " COCH ” " " " ( 212-213,5) \3/ 3 3 -CH2-C-CH2- 7 CH CH ' H " * " " " ( 189-191 ) COOCH, \ V 3 25 j 3\/ -CH-C-CH2- 8 CH " """""( 272-273,5) I 3 dek.
-CH -CH-CH -2 2 q OCH " " " " «««( 258-260 ) 30 I 2 5 dek.
-CH2-CH- 1 i CH CH, " " " " CH- M (282,5-284,5) \3/ 3 3 -ch2-c-ch2- 35 11 c H " " " " " H " ( 257-260 ) Γ I2 5 -CH -CH-CH -2 2 11 DK 170096 B1 j2 c H 4- H HH HH en- ( 270-272 ) 13 7 Stil- Kelt- -CH -CH-CH - ling bin- * ά \ ding 5 13 -CH2CH2CH2- " " " " " CHj " (263,5-266 ) l* -ch2ch2- " ...... over 300 > rtCH " " " " " ( 285“286 ) 16 .CH CH " H " " H dob- ( 302-305 ) \/ 1 belt- 10 -CH -C-CH - bin“ 2 2 ding 17 -CH2CH2CH2- " " " ( 273-276 ) 18 -CH CH- n « ft ff ff ff "( over 340 ) ig „ n ff ft ft ft c H en- ( over 300 ) 2 5 kelt-.
11 2 3 bin ding 20 ,, 3_ - 4-CH " H " ( 241-244 ) stilling 20 21 " 4- " CH H " " " ( 251-253 ) stil-· • ling „ r ~ » H " " " (261.5-263 ) 22 C4H9 25 -ch2-ch-ch2- ,, ff rj ff <1 " " " " '* ( 256-258 ) 23 f5Hu -CH2-CH-CH2- 24 -CH CH_- " " " -°CH2- ( 327 ) 2 2 dek.
> . _ ——————i— 0 25 -CH2CH2CH2- - CH2CH=CH2 - - H |h ( 197-198 ) 26 -CH2CH2- - CH3 - - -°CH2- " ( 280-281,5) 27 -CH2CH2CH2- _ ” Cj«. " " H H { 222'223 } 2g « " C Η " " " " " ( 237-238 ) 2 35 2 5 , « CH " " " " ( 174-175 ) 3
Cj m Q
DK 170096 B1 12 30 C_H 4- H HH HH en-· (258,5-260 ) 17 15 stil- · kelt·· -CH -CH-CH - Ling bin- 2 2 , ding * coi CH " " nu HH " ( 2β0-2βΐ ) 5 J jlO 21 -ch2-ch-ch2- 32 CH2~^^ " * " η h « ( 238-240 ) -CH CH-CH - 10 2 2 33 SCH HH HH Η Η H ( - ) I 3
CH -C-CH
3 I 3 -CH2-CH-CH2- 15 34 -CH2CH2- " CH2CH*CH2 " " " ” ( 162-163 ) 35 « " H " " -CH2CH2- " ( . " ) -g h ” CH »hh H ( 263-264 ) J 3 37 « 3- Η " " Η H " ( 276-277 ) stil- 20 Ling 33 H - CH " " " " ( 276-277 ) 39 " 4- H M 3-CH " " " ( 230-231 ) stil-
25 LinS
UO " » CH^ " " · ( 217-218 ) 41 " « H " H -CH - H ( 305 ) dek-.
3 0 42 " 2- " " 4-CH.O HH " ( 242 ) stil- dek.
Ling 43 - ‘ 4- CH " H -CH - " ( 313-314 ) stil- dek. ·
35 llnS
13 DK 170096 B1 44 -CH CH.CH-- 4- H HH -CH - en- ( 292-294 ) 2 2 2 3tll_ * kelt- dek.
Ling bin" ding 5
45 -CH2CH2- " CH3 * 3-C1 HH " ( 115-116 J
46 "· « » " 3-Br · * " (104,5-106,5) 47 " * Η * H 3-CH^O " " " ( 260-261 ) 48 " « » " 2'-CH,0 " " " ( 220 ) 10 3 dek.
49 » ' » ' “ CHj H " CH3 " ( 216-220 ) 50 " " « H 2-OH " H " ( 280 ) dek..
1S 51 " CH3 CH3 H " CH3 " ( 200-205 ) 52 " » « H " " " dob- ( 270 ) belt-' dek.
binding 53 » " H " HOCH, en- - ( 224 ) 2 kelt- dek.
2 0 bin ding ___;_ 25 R2 * 1: Substitueret stilling af -N- i benzenri ngen.
De farmakologiske virkninger af forbindelserne ifølge opfindelsen beskrives ved hjalp af de følgende forsøg.
30
Forsøg 1 : Cardiotonisk virkning: Elektrisk stimulation af isolerede venstre forkamre fra marsvin 35 Qer blev benyttet Hartley hanmarsvin med en vægt på 350-500 g.
Hjerterne blev udskåret af dyrerne. De venstre forkamre blev udskåret af hjerterne og monteret i et organbad.
14 DK 170096 B1
Badet blev fyldt med 50 ml oxygeneret (95% O2 og 5% C02) Krebs-Henseleit-opløsning ved 30°C med følgende sammensætning:
NaCl 118 mmol, KC1 4,7 mmol; CaCl2/ 2H20 2,5 mmol, MgS04,7H20 1,2 mmol, KH2PO4 1,2 mmol, NaHC03 25,0 mmol, glucose 10,0 5 mmol.
•
Forkamrene blev stimuleret ved hjælp af kvadratiske bølgeimpulser på 3 msek. varighed og en spænding gående fra 1,2 x til 1,5 x tærskelværdien ved en frekvens på 60/min. med en elek-10 trisk stimulator.
Hvilende spænding blev indstillet til 0,5 g, og kontraktion blev registreret på Polygraph Systems med en kraftforskydningstransducer.
15
Mam lod alle præparater ækvilibrere med badmediet i 90 til 120 minutter.
Forsøgsforbindelserne blev tilsat kumulativt til badet, og 20 koncentrationerne, der forårsager en 50% stigning i kontrakti-litet (EC50), blev beregnet ud fra koncentrations-svar-kurver-ne.
Resultaterne er vist i tabel 2.
25 30 35
Tabel 2 15 DK 170096 B1
Kontraktilitet af venstre forkammer fra Forbindelse nr. marsvin, EC50 (pg/ml) 5-----—---- 1 0,23 2 0,11 3 0,23 1° 4 0,24 14 0,12 15 0,054 15 Milrinon 0,43 CI-914 1,8
Forsøg 2 : Cardiotonisk virkning: Bedøvede hunde 20
Voksne mongrel-hunde af hvert køn med en vægt på 8 til 15 kg blev benyttet.
Dyrerne blev bedøvet med natriumpentobarbital (30 mg/kg, in-25 travenøst) og blev holdt under bedøvelse ved hjælp af en intravenøs infusion af bedøvelsesmidlet med en hastighed på 4 mg/kg pr. time.
Et med manchet forsynet endotracheal rør blev indført, og en 30 kunstig respirator blev installeret. Dyrerne blev ventileret med stueluft i et respirationsvolumen på 20 ml/kg med en hastighed på 20 indåndinger pr. minut.
Kanyler blev indsat i lårvenen til brug for et nedhængende 35 drop af fysiologisk saltvand eller til en infusion af bedøvelsesmidlet, og i lårarterien til måling af det arterielle blodtryk med en tryktransducer. Hjerteslaget registreredes med en hjerteslagstæller, som blev aktiveret ved hjælp af elektrocar-diogrammets (EC6) R-bølge.
16 DK 170096 B1 EC6 i standardleder II blev målt med en b-ioelektrisk forstarker.
Venstre ventrikulære tryk blev målt med en katederspidstrykstransducer, der via den højre halspulsåre var indsat i den -5 venstre ventrikel. Venstre ventrikulære dp/dtmax blev opnået ved hjælp af en elektrisk differentiator. ,
Forbindelserne blev gennem kanylen indsprøjtet i lårvenen i en dosis på 0,001-0,3 mg/0,1 ml/kg.
10
Doserne, der frembringer en 50% stigning i LVdp/dtamx (ED5q), blev beregnet ud fra dosis-svarkurverne.
Resultaterne er vist i tabel 3 15 20 25 30 35
Tabel 3 17 DK 170096 B1
Forbindelse LVdp/dtmax _% ændring i_ nr. ED50 (pg/kg,i.v.) Hjerteslag Blodtryk 5---- 1 43 5-1 2 6 6 -2 3 9 2 -4 10 4 12 s -2 14 8 13 -11 15 12 19 -18 24 22 4 -7 15 26 30 8 -6 35 23 3 -4
Milrinon 23 6 -6 20 CI-914 95 9 -10
Forsøg 3 : Inhibering af phosphodiesterase 25 Fremstillingen af forskellige former for cyklisk nukleotid-phosphodi esterase ud fra marsvins venstre ventri kulare muskler blev foretaget ved at følge proceduren ifølge Weishaar et al. (R. Weishaar et al.. Biochemical Pharmacology, 35, 787-800, 1986) samt den mindre modificerede metode ifølge Thompson et 3q al. (W.J. Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69-92, 1979). Kort fortalt blev de tre aktive former for phosphodiesterase (PDE-I, PDE-II og PDE-II1), som findes i de ventrikulære muskler, separat elueret fra en DEAE-cellulo-sesøjle (Whatman, DE-52, φ 2,5 x 20 cm) under anvendelse af en 35 kontinuert 70-800 mM natriumacetatgradient.
Phosphodiesteraseaktiviteten blev målt ved hjælp af mindre modifikationer af metoden beskrevet af Furutani et al. (Y. Furu- 18 DK 170096 B1 tani et al., Journal af Antibiotics, 28, 558-560. 1975). Kort fortalt blev 1 μΜ 3H -cAMP hydrolyseret ved hjælp af phospodi-esterasen, og den uhydrolyserede 3H -cAMP, som var separeret fra den dannede 5'-AMP ved hjælp af tørt aluminiumoxid (Merck, 5 aktivitet 1, neutral), blev talt ved hjælp af en væskescinti 1- 1 at ionstæl1 er. 4
Koncentrationerne, der forårsager en 50% inhibering af phos-phodiesteraseaktiviteten (IC50), blev beregnet ud fra koncen-10 tration-inhiberingskurver.
Resultaterne er vist i tabel 4.
15 20 25 30 35
Tabel 4 19 DK 170096 B1
Phosphodiesteraseinhibering, Ι050 (μΜ) Forbindelse nr. ___ 5
DPE-I DPE-II PDE-III
1 900 250 1,2 2 1000 235 1,2 10 3 210 180 0,47 4 610 330 2,0 14 310 260 0,88 15 >1000 940 0,59 15 24 >100 100 4,1 26 >1000 100 2,3 35 >100 49 1,6 20
Milrinon 151 142 2,8 CI-914 >1000 276 5,7 25 Forsøg 4 : Akut toksicitet
Den akutte toksicitet af forsøgsforbindelserne blev undersøgt i hanmus efter oral administration af en enkelt dosis. Dyrene iagttoges i 7 dage, og dødeligheden blev bestemt.
30
Resultaterne er vist i tabel 5.
35
Claims (2)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med form-10 len: r3 ** R5__ X "2 ~ hvori R'2 betegner hydrogen, C^.^alkyl eller allyl, og Y, R2, R2, R4, R5 og er som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen "Y'\ ri hvori Y og R#2. som ovenfor defineret, 15 omsættes med en forbindelse med formlen DK 170096 B1 K2 H hvori R2, R3, R4, Rs og ---- er som ovenfor defineret.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen o n R_ H R1 2 hvori R'^ betegner acetyl, og Y, R2, R3, R4, R5 og er 5 som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen .---. R"i hvori Y og R'^ er som ovenfor defineret, og X betegner C-j^alkoxy, omsættes med en forbindelse med formlen DK 170096 B1 hvori R2, R3, R4, R5 og = er som ovenfor defineret.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3161888 | 1988-02-13 | ||
JP3161888 | 1988-02-13 | ||
JP7591088 | 1988-03-31 | ||
JP7591088 | 1988-03-31 | ||
PCT/JP1989/000127 WO1989007594A1 (en) | 1988-02-13 | 1989-02-09 | Pyridazinone derivatives |
JP8900127 | 1989-02-09 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK502389D0 DK502389D0 (da) | 1989-10-10 |
DK502389A DK502389A (da) | 1989-11-20 |
DK170096B1 true DK170096B1 (da) | 1995-05-22 |
Family
ID=26370117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK502389A DK170096B1 (da) | 1988-02-13 | 1989-10-10 | 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5110925A (da) |
EP (1) | EP0357788B1 (da) |
JP (1) | JP2717687B2 (da) |
KR (1) | KR910005233B1 (da) |
CA (1) | CA1320957C (da) |
DE (1) | DE68910447T2 (da) |
DK (1) | DK170096B1 (da) |
ES (1) | ES2012646A6 (da) |
FI (1) | FI95570C (da) |
NO (1) | NO176275C (da) |
WO (1) | WO1989007594A1 (da) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
JP2806192B2 (ja) * | 1992-11-02 | 1998-09-30 | 日本曹達株式会社 | 血小板凝集抑制剤 |
US5678114A (en) * | 1994-06-14 | 1997-10-14 | Noritsu Koki Co., Ltd. | Automatic photographic developing apparatus for photosensitive materials |
EP0791584A4 (en) * | 1994-11-11 | 1997-11-19 | Nippon Soda Co | OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS |
JP2001500865A (ja) * | 1996-09-13 | 2001-01-23 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | 避妊の非ホルモン法 |
WO2000021935A1 (fr) * | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives de la pyridazinone |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
RS65632B1 (sr) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Ltd | Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe |
WO2015021358A2 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Dominique Charmot | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
US9884806B2 (en) | 2013-08-30 | 2018-02-06 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4019575A (en) * | 1975-12-22 | 1977-04-26 | Chevron Research Company | System for recovering viscous petroleum from thick tar sand |
JPS5746966A (en) * | 1980-09-03 | 1982-03-17 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Pyridazinone derivative and its production |
US4665174A (en) * | 1981-05-12 | 1987-05-12 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production of cyclopentenone derivatives |
JPS58113180A (ja) * | 1981-12-28 | 1983-07-05 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリダジノン誘導体 |
DE3302442A1 (de) * | 1983-01-26 | 1984-07-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Neue pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung |
US4602019A (en) * | 1983-04-22 | 1986-07-22 | Warner-Lambert Company | Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents |
US4666902A (en) * | 1983-06-20 | 1987-05-19 | Cassella Aktiengesellschaft | Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use |
GB2164643B (en) * | 1984-07-27 | 1988-11-02 | Boehringer Biochemia Srl | Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them |
JPH06763B2 (ja) * | 1984-08-28 | 1994-01-05 | 吉富製薬株式会社 | ベンゾ〔h〕シンノリン誘導体 |
US4816454A (en) * | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
US4681621A (en) * | 1984-12-20 | 1987-07-21 | Stauffer Chemical Company | Herbicidal 2-(2-substituted benzoyl)-1,3-cyclopentanediones |
DE3505609A1 (de) * | 1985-02-19 | 1986-08-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Benzimidazolyl-pyridazinone |
GB2177689B (en) * | 1985-07-09 | 1989-07-19 | Boehringer Biochemia Srl | Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them |
JPH0633277B2 (ja) * | 1986-01-10 | 1994-05-02 | 吉富製薬株式会社 | ベンゾチオピラノ〔4,3−c〕ピリダジン化合物 |
US4775411A (en) * | 1986-06-09 | 1988-10-04 | Stauffer Chemica Company | Certain substituted 3-amino-2-benzoylcyclohex-2-enones |
ES2038708T3 (es) * | 1987-03-02 | 1996-07-16 | Yoshitomi Pharmaceutical | Metodo para producir compuestos de benzotiepino(5,4-c)piridazina. |
DE3804490A1 (de) * | 1988-02-12 | 1989-08-24 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JPH0216991A (ja) * | 1988-07-04 | 1990-01-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | L−トリプトファンの製法 |
-
1989
- 1989-01-31 JP JP1019514A patent/JP2717687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-09 CA CA000590590A patent/CA1320957C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 KR KR1019890701882A patent/KR910005233B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-09 EP EP89902288A patent/EP0357788B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-09 US US07/427,123 patent/US5110925A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 DE DE89902288T patent/DE68910447T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-09 WO PCT/JP1989/000127 patent/WO1989007594A1/en active IP Right Grant
- 1989-02-10 ES ES8900493A patent/ES2012646A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 DK DK502389A patent/DK170096B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-10-12 NO NO894088A patent/NO176275C/no unknown
- 1989-10-12 FI FI894844A patent/FI95570C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO894088L (no) | 1989-10-12 |
NO894088D0 (no) | 1989-10-12 |
NO176275C (no) | 1995-03-08 |
US5110925A (en) | 1992-05-05 |
WO1989007594A1 (en) | 1989-08-24 |
EP0357788B1 (en) | 1993-11-03 |
CA1320957C (en) | 1993-08-03 |
EP0357788A1 (en) | 1990-03-14 |
DK502389A (da) | 1989-11-20 |
DE68910447T2 (de) | 1994-03-17 |
FI95570C (fi) | 1996-02-26 |
FI894844A0 (fi) | 1989-10-12 |
JP2717687B2 (ja) | 1998-02-18 |
KR900700462A (ko) | 1990-08-13 |
FI95570B (fi) | 1995-11-15 |
DK502389D0 (da) | 1989-10-10 |
JPH0256468A (ja) | 1990-02-26 |
KR910005233B1 (ko) | 1991-07-24 |
DE68910447D1 (de) | 1993-12-09 |
ES2012646A6 (es) | 1990-04-01 |
NO176275B (no) | 1994-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170096B1 (da) | 4,5-dihydro-6-cykloalkenylaminophenyl-3(24)-pyridazinoner og fremgangsmåder til fremstilling deraf | |
KR880001623B1 (ko) | 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류 | |
EP0199127B1 (en) | 5-(6-imidazo[1,2-a]pyridyl) pyridine derivative | |
SU1215621A3 (ru) | Способ получени карбостирильных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
NO153177B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive tetrazolylalkoksy-karbostyrilderivater | |
HU211647A9 (en) | Phenylcarboxamide compounds which have useful pharmaceutical activity | |
SU1584750A3 (ru) | Способ получени производных 3(2Н)-пиридазинона | |
JP2651043B2 (ja) | ジフェニルメチルピペラジン誘導体 | |
JPH04217977A (ja) | 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法 | |
FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
EP0751132B1 (en) | Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same | |
JPS60120872A (ja) | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 | |
JPS6225670B2 (da) | ||
NZ207914A (en) | Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions | |
SU1342416A3 (ru) | Способ получени производных пиридазинона или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
US4483989A (en) | Synthesis of pyrido[4,3-b]carbazole derivatives | |
NL8800350A (nl) | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. | |
AU621087B2 (en) | Pyridazinone derivatives | |
DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
NO159273B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater. | |
AU2020289909A1 (en) | Antihypertensive polyol compound and derivative thereof | |
US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
US4829066A (en) | Pyridooxazinone-pyridazinone and pyrazolone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their use | |
JPH02255678A (ja) | ピリダジノン誘導体及びその製造方法 | |
JPH04316565A (ja) | 新規ベンゾチアゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |