NO176275B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO176275B
NO176275B NO894088A NO894088A NO176275B NO 176275 B NO176275 B NO 176275B NO 894088 A NO894088 A NO 894088A NO 894088 A NO894088 A NO 894088A NO 176275 B NO176275 B NO 176275B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
preparation
hydrogen
Prior art date
Application number
NO894088A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894088L (no
NO894088D0 (no
NO176275C (no
Inventor
You Kusase
Masatoshi Murakata
Nobuo Mochizuki
Michinori Takebayashi
Original Assignee
Nippon Soda Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Soda Co filed Critical Nippon Soda Co
Publication of NO894088L publication Critical patent/NO894088L/no
Publication of NO894088D0 publication Critical patent/NO894088D0/no
Publication of NO176275B publication Critical patent/NO176275B/no
Publication of NO176275C publication Critical patent/NO176275C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/36—Benzo-cinnolines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Teknisk område;
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk aktive, nye pyridazinonderivater.
Kjent teknikk:
Flere legemidler under utvikling er kjent som kardio-toniske legemidler. Følgende forbindelser er typiske eksempler:
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en ny substans som har en glimrende kardiotonisk virkning og som er sikker og fri for bivirkninger. Det er også et mål å tilveiebringe en metode ved hvilken denne nye substans kan fremstilles på en kommersielt fordelaktig måte.
Beskrivelse av oppfinnelsen;
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av den nedenfor angitte formel, og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
Y betegner C2.3-alkylen som kan være substituert med en gemdimethyl eller en C^Q-alkyl, C1.2-alkoxy,
benzyl, methylthio C1.3-alkyl eller C^-alkoxycarbonyl; og
Rx betegner hydrogen, C^-alkyl, acetyl eller allyl; og R2 betegner hydrogen eller methyl; og
R3 betegner hydrogen, halogen, hydroxy, methyl eller
methoxy; og
R4 betegner hydrogen; og
R5 betegner hydrogen eller C^-alkyl; og
R4 og R5 kan sammen danne -OCH2-, -CH2CH2- eller -CH2-; og
- - - - betegner enkelt- eller dobbeltbinding.
Sammenlignet med milrinon og CI-914 utviser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en kraftig og selektiv inhibering av fosfodiesterase III, har en glimrende kardiotonisk aktivitet, er sikre, ikke-toksiske og oralt effektive og er anvendbare for behandling av kongestiv hjertesvikt. I tillegg inhiberer forbindelsene ifølge oppfinnelsen blodplate-aggregering og har antitrombotisk aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har bronkodilaterende aktivitet og er anvendbare for behandling av kronisk obstruktiv pulmonar sykdom, slik som astma og bronkitt.
Enn videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare for behandling av forskjellige sykdommer (hyperten-sjon, sår, diabetes, cancer etc), som er forbundet med intra-cellulart nivå av cyklisk AMP.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
a) for fremstilling av en forbindelse av formelen
at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
hvori Rx' er hydrogen, C^-alkyl eller allyl; og Y, R2, R3, R4, R5 og
- - - - er som ovenfor definert, eller
b) for fremstilling av en forbindelse av formelen
at en forbindelse av formelen omsettes med en forbindelse av formelen
hvori Ri'' betegner acetyl; og X betegner C^-alkoxy; og R2, R3,
R 4' id 5 ocu r ___________ er som ovenfor definert.
Fremgangsmåtealternativ a) utføres i et inert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et slikt løsnings-middel som benzen, toluen, xylen, en lavere alkohol eller DMF, i nærvær av en syrekatalysator, fortrinnsvis en slik katalysa-tor som saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller paratoluen-sulfonsyre, ved romtemperatur eller ved oppvarming til en temperatur over romtemperatur til 200°C. Reaksjonen kan ut-føres mer effektivt hvis det dannede vannet fjernes ved et slikt middel som azeotrop dehydratisering under reaksjonen.
Fremgangsmåtealternativ b) utføres i et inert, organisk løsningsmiddel, fortrinnsvis i et slikt løsnings-middel som en lavere alkohol eller DMF, ved romtemperatur eller ved oppvarming til en temperatur over romtemperatur til 200°C. Etter at reaksjonen er fullført, gir en vanlig etter-behandling det ønskede produkt.
Strukturen av forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er blitt bestemt ut fra IR, NMR, massespektra etc.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen
betegnes som pyridazinon-3(2H)-on-forbindelser. Imidlertid kan pyridazinondelen være en tautomer av pyridazinol, og hvis R2 er hydrogen, kan cykloacetylaminodelen være en tautom av enolform eller ketoform som vist nedenfor.
Hvis i tillegg R5 er en methylgruppe og = er en enkeltbinding i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er en optisk isomer til stede. Oppfinnelsen innbefatter fremstilling av alle disse isomerer.
Enn videre kan hvert utgangsmateriale av formel (II), (III) eller (IV) være en lignende tautomer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1: 4,5-dihydro-6-((4-(3-oxo-l-cyklopentyl)amino)-fenyl)-3(2H)-pyridazinon (forbindelse nr. 2)
430 mg 4,5-dihydro-6-(4-aminofenyl)-3(2H)-pyridazinon og 220 mg cyklopentan-1,3-dion ble suspendert i 4 ml ethanol, til hvilken 2 ml eddiksyre ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 2 timer. Etter avkjøling ble de utfelte urene krystaller oppsamlet ved filtrering og renset ved silicagel-kolonnekromatografi (eluerings-løsningsmiddel: kloroformrmethanol = 10:1). 520 mg av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. >360°C.
NMR (løsningsmiddel: DMS0-d6): 6 1,80-2,80 (m, 8 H), 5,13 (S,
1 H), 7,10 (dd, 4 H), 9,33 (S, 1 H), 10,50 (S, 1 H).
Eksempel 2: 4, 5-dihydro-( 6-( 4-( (2-methyl-3-oxo-l-cyklopentenyl)amino)fenyl)-3(2H)-pyridazinon (forbindelse nr.
4)
3,4 g 4,5-dihydro-6-(4-aminofenyl)-3(2H)-pyridazinon og 2,0 g 2-methylcyklopentan-l,3-dion ble suspendert i 30 ml toluen, til hvilket ble tilsatt en katalytisk mengde av p-toluensulfonat-hydrat mens den resulterende suspensjon ble
6
oppvarmet til tilbakeløpskoking under omrøring i 8 timer, med fjerning av vann som en azeotrop blanding. Etter avkjøling ble de avsatte urene krystaller oppsamlet ved filtrering og renset ved silicagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel: kloroform:methanol = 10:1). 4,7 g av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. 284-285°C.
Eksempel 3: 3,5-dihydro-6-(4-((2-acetyl-5,5-dimethyl-3-oxo-l-cyklohexenyl)amino)fenyl)-3(2H)-pyridazinon (forbindelse nr. 6)
230 mg 2-acetyl-5,5-dimethyl-3-methoxy-2-cyklohexen-1-on og 284 mg 4,5-dihydro-6-(4-aminofenyl)-3(2H)-pyridazinon ble suspendert i 2 ml ethanol, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 time. Etter avkjøling ble de urene krystaller oppsamlet ved filtrering og renset ved silicagel-kolonnekromatografi (elueringsløsningsmiddel: kloro-form :methanol = 30:1). 390 mg av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p. 212,0-213,5°C.
7
Eksempel 4; 4, 5-dihydro-6-(4-( (3-oxo-l-cyklopentenyl )amino)-fenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon (forbindelse nr.
14)
0,51 g 4, 5-dihydro-6-(4-aminofenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon og 0,25 g cyklopentan-1,3-dion ble suspendert i en blanding av 5 ml ethanol og 5 ml eddiksyre, og den resulterende suspensjon ble kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Etter avkjøling ble de utfelte krystaller oppsamlet ved filtrering og ble omkrystallisert fra DMF-heptan-CHCl3 under dannelse av 0,24 g av tittelforbindelsen, sm.p. >300°C. NMR (løsningsmiddel DMSO-d6-CDCl3): 6 1,20 (d, 3 H), 2,32-3,32 (m, 7 H), 5,60 (S, 1 H), 7,56 (dd, 4 H), 9,82 (S, 1 H), 10,80 (S,
1 H).
8
Eksempel 5: 4, 5-dihydro-6-(4-( ( 2-methyl-3-oxo-l-cyklopentenyl)amino)fenyl)-5-methyl-3(2H)-pyridazinon ( forbindelse nr. 15)
En blanding av 0,51 g 4,5-dihydro-6-(4-aminofenyl)-5-methyl-3( 2H)-pyridazinon og 0,28 g 2-methyl-cyklopentan-1, 3-dion i 5 ml ethanol og 5 ml eddiksyre ble kokt under tilbake-løpskjøling over natten. Etter avkjøling ble løsningen fordampet i vakuum. Residuet ble renset ved silicagel-kolonne-kromatograf i (elueringsløsningsmiddel: kloroform:methanol = 20:1) og ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 0,32 g av tittelforbindelsen. Sm.p. 285-286°C.
Ref eranseeksempel 1: 7 - ace t amido - 3 - cyanome thy Ikr oman - 4 - on
En blanding av 37 % vandig formaldehyd (1 ml) og di-methylamin-hydroklorid (1,1 g) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
Etter tilsetning av eddiksyreanhydrid (6 ml) ble blandingen gradvis oppvarmet inntil et enfasesystem ble erholdt.
Til løsningen ble tilsatt 7-acetamidokroman-4-on (1,5 g, 7,3 mmol), og løsningen ble oppvarmet (90-100°C) i 1 time.
Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, aceton (20 ml) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 15 min. Et residuum erholdt ved fordamping av løsningsmidlet under redusert trykk ble oppløst i 1 N vandig NaOH (50 ml).
Løsningen ble ekstrahert med en blanding av kloro-form/2-propanol (3:2), og de kombinerte ekstrakter ble tørket med vannfritt magnesiumsulfat.
Etter fjerning av magnesiumsulfat ble løsningsmidlet fordampet under dannelse av en olje.
Etter tilsetning av methyljodid (2,8 g, 20 mmol) til oljen i aceton (50 ml) ble løsningen oppvarmet til tilbake-løpskoking i 1 time. Etter avkjøling ble det resulterende faste materiale oppsamlet under dannelse av det kvartære salt (1,78 g, utbytte 60,4 %).
Til en suspensjon av kvartært salt (510 mg,
1,26 mmol) i en blanding av methanol/vann (1:1, 10 ml) ble tilsatt kaliumcyanid (100 ml, 1,54 mmol) i vann (2 ml).
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Det resulterende faste materiale ble deretter oppsamlet under dannelse av 7-acetamido-3-cyanomethylkroman-4-on (200 mg, utbytte 65,1 %). (NMR (CD30D): 6 2,13 (3 H, S), 2,70-3,00 (2 H, m), 4,10-4,83 (3 H, m), 7,05 (1 H, dd), 7,43 (1 H, d), 7,73 (1 H, d)).
Referanseeksempel 2: 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1)-benzo-pyrano(4,3-c)pyridazinon-3-on
En suspensjon av 7-acetamido-3-cyanomethylkroman-4-on (200 mg, 0,82 mmol) i 6 N vandig HC1 (8 ml) ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 1 time. Etter avkjøling ble 6 N vandig NaOH tilsatt inntil løsningen var justert til pH 5, og 100 % hydrazin-hydrat (100 mg, 2 mmol) ble tilsatt.
Løsningen ble deretter oppvarmet til tilbakeløps-koking i 4 timer. Etter avkjøling ble produktet oppsamlet under dannelse av 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1)-benzo-pyrano(4,3-c)pyridazinon-3-on (130 mg, utbytte 73,1 %), sm.p. 232-235°C (spaltn. ).
Eksempel 6: 8-( 3-oxo-l-cyklopentenylamino)-3,4,4a, 5-tetra-hydro-2H-(1)benzopyrano(4,3-c)pyridazinon-3-on
(forbindelse nr. 24)
Til en suspensjon av 8-amino-3,4,4a,5-tetrahydro-2H-(1 )benzopyrano(4, 3-c)pyridazinon-3-on (130 mg, 0,6 mmol) i en blanding av ethanol/eddiksyre (1:1, 2 ml) ble tilsatt 1,3-cyklopentandion (120 mg, 1,2 mmol), og suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 4 timer.
Et residuum erholdt ved fordamping av løsningsmidlet ble kromatografert på silicagel (elueringsløsningsmiddel: kloroform:methanol = 50:1) under dannelse av tittelforbindelsen (170 mg, utbytte 95 %), sm.p. 327°C (spaltn.)
Innbefattet de ovenfor angitte er hver forbindelse innen oppfinnelsens ramme, som kan fremstilles på analoge måter, angitt i tabell 1.
Industriell anvendelighet
De farmakologiske effekter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen beskrives ved følgende tester.
Test 1: Kardiotonisk virkning: elektrisk stimulering av isolert venstre atrium fra marsvin
Hartley hannmarsvin som veide 350-500 g ble anvendt.
Hjertene ble skåret ut fra dyrene. Venstre atrium ble dissekert fra hjertene og montert i et organbad.
Badet ble fylt med 50 ml oxygenert (95 % 02 og 5 % C02) Krebs-Henseleit-løsning ved 30°C av følgende sammenset-ning: NaCl: 118 mM; KC1: 4,7 mM; CaCl2-2 H20: 2,5 mM; MgS04-7 H20: 1,2 mM; KH2P04: 1,4 mM; NaHC03: 25,0 mM; glucose: 10,0 mM.
Atriene ble stimulert med firkantbølgepulser på
2 msek varighet og en spenning varierende fra 1,2 til 1,5 ganger terskelverdien ved en frekvens på 60/min. med en elektrisk stimulator.
Hvilespenning ble justert til 0,5 g, og kontraksjonen ble nedtegnet på polygraf systemet med en kraftfortrengnings-transduser.
Alle preparater fikk ekvilibreres med badmediet i 90-120 min.
Testforbindelsene ble tilsatt kumulativt til badet, og konsentrasjonene som forårsaket en 50 % økning i kontrak-tilitet (EC50) ble beregnet fra konsentrasjonsresponskurvene.
Resultatene er vist i tabell 2.
Test 2: Kardiotonisk virkning: bedøvde hunder
Voksne bastardhunder av hvert kjønn som veide 8-15 kg ble anvendt.
Dyrene ble bedøvet med natriumpentobarbital
(30 mg/kg, i.v.) og ble opprettholdt ved en intravenøs infusjon av bedøvelsesmidlet i en hastighet på 4 mg/kg pr. time.
Et endotrakealt rør med mansjett ble innført og en kunstig respirator installert. Dyrene ble ventilert med rom-luft i et respirasjonsvolum på 20 ml/kg i en hastighet på 20 åndedrag pr. min.
Kanyle ble innført i lårvenen for dråpevis tilsetning av fysiologisk saltvann eller for en infusjon av bedøvelses-midlet, og i lårarterien for måling av arterielt blodtrykk med en trykktransduser. Hjertehastighet ble nedtegnet med en hjertehastighetsteller utløst av R-bølgen av elektrokardio-grammet (EKG).
EKG i standardledninger II ble overvåket med en bio-elektrisk forsterker.
Venstre ventrikulært trykk ble målt med en kateter-spiss-trykktransduser innført via høyre halsarterie inn i venstre ventrikkel. Venstre ventrikulær dp/dtmax ble erholdt med en elektrisk differensiator.
Forbindelsene ble injisert via kanylen i lårvenen i
en dose på 0,001-0,3 mg/0,1 mg/kg.
Dosene som fremkalte en 50 % økning i LVdp/dtmax (E<D>50) ble beregnet fra doseresponskurvene.
Resultatene er vist i tabell 3.
Test 3: Inhibering av fosfodiesterase
Fremstilling av forskjellige former av cyklisk nukleotidfosfodiesterase fra de store venstre ventrikulære muskler fra marsvin ble foretatt ved å følge prosedyren ifølge Weishaar et al. (R. Weishaar et al., Biochemical Pharmacology, 35, 787-800, 1986), med den mindre modifiserte metode ifølge Thompson et al. (W.J. Thompson et al., Advances in Cyclic Nucleotide Research, 10, 69-92, 1979). Kort angitt ble tre aktive former av fosfodiesterase (PDE-I, PDE-II, PDE-III) til-stedeværende i de ventrikulære muskler atskilt eluert fra en DEAE-cellulosekolonne (Whatman, DE-52, <j> 2,5 x 20 cm) under anvendelse av en kontinuerlig 70-800 mM natriumacetatgradient.
Fosfodiesteraseaktiviteten ble målt med mindre modi-fikasjoner ved fremgangsmåten beskrevet av Furutani et al. (Y. Furutani et al., Journal of Antibiotics, 28. 558-560, 1975). Kort angitt ble 1 uM <3>H-cAMP hydrolysert av fosfodiesterase, og det uhydrolyserte <3>H-cAMP som ble fraskilt fra det dannede 5' - AMP med tørr alumina (Merck, aktivitet 1, nøytralt), ble tellet med en væskescintillasjonsteller.
Konsentrasjonene som forårsaket en 50 % inhiber ing av fosfodiesteraseaktiviteten (IC50) ble beregnet fra konsentra-s j onsinhiberingskurvene.
Resultatene er vist i tabell 4.
Test 4: Akutt toksisitet
Den akutte toksisitet av testforbindelsene ble studert i hannmus etter oral administrering av en enkelt dose. Dyrene ble observert i 7 dager, og dødeligheten ble bestemt.
Resultatene er vist i tabell 5.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av den nedenfor angitte formel, og farma-søytisk akseptable salter derav,
    hvori
    Y betegner C2.3-alkylen som kan være substituert med en gemdimethyl eller en C^Q-alkyl, C^-alkoxy, benzyl, methylthio C^-alkyl eller C^-alkoxycarbonyl; og Rx betegner hydrogen, C^-alkyl, acetyl eller allyl; og R2 betegner hydrogen eller methyl; og
    R3 betegner hydrogen, halogen, hydroxy, methyl eller methoxy; og
    R4 betegner hydrogen; og
    R5 betegner hydrogen eller C1.2-alkyl; og
    R4 og R5 kan sammen danne -OCH2-, -CH2CH2- eller -CH2-; og - - - - betegner enkelt- eller dobbeltbinding, karakterisert ved at a) for fremstilling av en forbindelse av formelen
    at en forbindelse av formel omsettes med en forbindelse av formel
    hvori Rx' er hydrogen, C^-alkyl eller allyl; og Y, R2, R3, R4, R5 og - - - - er som ovenfor definert, eller b) for fremstilling av en forbindelse av formelen at en forbindelse av formelen omsettes med en forbindelse av formelen
    hvori Rx' ' betegner acetyl; og X betegner C^-alkoxy; og R2, R3, R4, R5 og - - - - er som ovenfor definert.
NO894088A 1988-02-13 1989-10-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinonderivater NO176275C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3161888 1988-02-13
JP7591088 1988-03-31
PCT/JP1989/000127 WO1989007594A1 (en) 1988-02-13 1989-02-09 Pyridazinone derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894088L NO894088L (no) 1989-10-12
NO894088D0 NO894088D0 (no) 1989-10-12
NO176275B true NO176275B (no) 1994-11-28
NO176275C NO176275C (no) 1995-03-08

Family

ID=26370117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894088A NO176275C (no) 1988-02-13 1989-10-12 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinonderivater

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5110925A (no)
EP (1) EP0357788B1 (no)
JP (1) JP2717687B2 (no)
KR (1) KR910005233B1 (no)
CA (1) CA1320957C (no)
DE (1) DE68910447T2 (no)
DK (1) DK170096B1 (no)
ES (1) ES2012646A6 (no)
FI (1) FI95570C (no)
NO (1) NO176275C (no)
WO (1) WO1989007594A1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
JP2806192B2 (ja) * 1992-11-02 1998-09-30 日本曹達株式会社 血小板凝集抑制剤
US5678114A (en) * 1994-06-14 1997-10-14 Noritsu Koki Co., Ltd. Automatic photographic developing apparatus for photosensitive materials
EP0791584A4 (en) * 1994-11-11 1997-11-19 Nippon Soda Co OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS
JP2001500865A (ja) * 1996-09-13 2001-01-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 避妊の非ホルモン法
WO2000021935A1 (fr) * 1998-10-09 2000-04-20 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de la pyridazinone
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9884806B2 (en) 2013-08-30 2018-02-06 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Cyclic vinylogous amides as bromodomain inhibitors
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4019575A (en) * 1975-12-22 1977-04-26 Chevron Research Company System for recovering viscous petroleum from thick tar sand
JPS5746966A (en) * 1980-09-03 1982-03-17 Mitsui Toatsu Chem Inc Pyridazinone derivative and its production
US4665174A (en) * 1981-05-12 1987-05-12 Sumitomo Chemical Company, Limited Production of cyclopentenone derivatives
JPS58113180A (ja) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
DE3302442A1 (de) * 1983-01-26 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
US4602019A (en) * 1983-04-22 1986-07-22 Warner-Lambert Company Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB2164643B (en) * 1984-07-27 1988-11-02 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH06763B2 (ja) * 1984-08-28 1994-01-05 吉富製薬株式会社 ベンゾ〔ｈ〕シンノリン誘導体
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US4681621A (en) * 1984-12-20 1987-07-21 Stauffer Chemical Company Herbicidal 2-(2-substituted benzoyl)-1,3-cyclopentanediones
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
GB2177689B (en) * 1985-07-09 1989-07-19 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
JPH0633277B2 (ja) * 1986-01-10 1994-05-02 吉富製薬株式会社 ベンゾチオピラノ〔４，３−ｃ〕ピリダジン化合物
US4775411A (en) * 1986-06-09 1988-10-04 Stauffer Chemica Company Certain substituted 3-amino-2-benzoylcyclohex-2-enones
ES2038708T3 (es) * 1987-03-02 1996-07-16 Yoshitomi Pharmaceutical Metodo para producir compuestos de benzotiepino(5,4-c)piridazina.
DE3804490A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0216991A (ja) * 1988-07-04 1990-01-19 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｌ−トリプトファンの製法

Also Published As

Publication number Publication date
NO894088L (no) 1989-10-12
NO894088D0 (no) 1989-10-12
NO176275C (no) 1995-03-08
US5110925A (en) 1992-05-05
WO1989007594A1 (en) 1989-08-24
EP0357788B1 (en) 1993-11-03
CA1320957C (en) 1993-08-03
EP0357788A1 (en) 1990-03-14
DK502389A (da) 1989-11-20
DE68910447T2 (de) 1994-03-17
FI95570C (fi) 1996-02-26
FI894844A0 (fi) 1989-10-12
JP2717687B2 (ja) 1998-02-18
KR900700462A (ko) 1990-08-13
FI95570B (fi) 1995-11-15
DK502389D0 (da) 1989-10-10
JPH0256468A (ja) 1990-02-26
DK170096B1 (da) 1995-05-22
KR910005233B1 (ko) 1991-07-24
DE68910447D1 (de) 1993-12-09
ES2012646A6 (es) 1990-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176275B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazinonderivater
KR880001623B1 (ko) 치환된 4, 5-디하이드로-6-(치환) 페닐-3(2h)-피리다지논류 및 6-(치환)페닐-3(2h)-피리다지논류
CA1139761A (en) Tetrazolylalkoxycarbostyril derivatives and process for producing the same
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US5171851A (en) Imidazole substituted benzoxazine or benzothiazine derivatives
JPS6326110B2 (no)
SU1342416A3 (ru) Способ получени производных пиридазинона или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой
RU2081872C1 (ru) Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения
US4321381A (en) Ergot derivatives
EP0440119A1 (en) Imidazopyridazine compounds, their production and use
JPS60174781A (ja) 強心および抗高血圧オキサジアジノン化合物
US4904667A (en) 1H-1,2,4-thiadiazolo(3,4-b)quinazolin-5-one-2,2-dioxides, and a method for increasing the cardiac output of a mammal with them
CZ174397A3 (en) Use of xanthine derivatives for preparing a medicament for treating and prophylaxis of shock diseases, novel xanthine derivatives and process of their preparation
NO159273B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzotriazol-derivater.
AU7649487A (en) 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses
DE2708187A1 (de) Neue pyrido-pyridazin-one
JPH0662608B2 (ja) カルボスチリル誘導体
JPH0613507B2 (ja) 抗不整脈剤
JPS60224692A (ja) 新規なトリアゾロピリミジンおよびその製造法
EP0076952A1 (en) N-acyl-3-(4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl)-sydnonimine compound, process for production thereof, and use thereof
AU621087B2 (en) Pyridazinone derivatives
US4338320A (en) Esters of 6&#39;-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them
DD283384A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridazinon-derivaten
WO1987003872A1 (en) Hydrazone derivatives
JP2757353B2 (ja) インダン誘導体、その製法及びその合成中間体