JPH0613507B2 - 抗不整脈剤 - Google Patents
抗不整脈剤Info
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- JPH0613507B2 JPH0613507B2 JP63071711A JP7171188A JPH0613507B2 JP H0613507 B2 JPH0613507 B2 JP H0613507B2 JP 63071711 A JP63071711 A JP 63071711A JP 7171188 A JP7171188 A JP 7171188A JP H0613507 B2 JPH0613507 B2 JP H0613507B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗不整脈薬である特定のスルホンアミド類、お
よびそれらの中間体に関する。
よびそれらの中間体に関する。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の化合物は心筋および伝導組織の活動電位持続時
間を延長し、これにより期外刺激に対する不応性を高め
る。従ってこれらはボーン・ウイリアムズの分類に従え
ば分類IIIの抗不整脈薬である（“抗不整脈作用”、イ
ー・エム・ボーン・ウイリアムズ、アカデミック・プレ
ス、１９８０年）。これらは心房、心室および伝導組織
においてインビトロおよびインビボの双方で有効であ
り、従って心房おび心室細動を含む各種の心室性および
上室性不整脈の予防および治療に有用である。これらは
インパルスが伝導される速度は変えないので、慣用され
ている薬物（大部分は分類Ｉ）よりも不整脈を促進また
は悪化させる傾向が少なく、また神経性副作用を生じる
ことも少ない。本発明化合物のうちある種のものは変力
活性が陽性であり、従って心臓のポンプ機能に障害をも
つ患者に特に有益である。
間を延長し、これにより期外刺激に対する不応性を高め
る。従ってこれらはボーン・ウイリアムズの分類に従え
ば分類IIIの抗不整脈薬である（“抗不整脈作用”、イ
ー・エム・ボーン・ウイリアムズ、アカデミック・プレ
ス、１９８０年）。これらは心房、心室および伝導組織
においてインビトロおよびインビボの双方で有効であ
り、従って心房おび心室細動を含む各種の心室性および
上室性不整脈の予防および治療に有用である。これらは
インパルスが伝導される速度は変えないので、慣用され
ている薬物（大部分は分類Ｉ）よりも不整脈を促進また
は悪化させる傾向が少なく、また神経性副作用を生じる
ことも少ない。本発明化合物のうちある種のものは変力
活性が陽性であり、従って心臓のポンプ機能に障害をも
つ患者に特に有益である。
（課題を解決するための手段） 従って、本発明は下記の式： （ただし式中、“Het”は下記の式： 〔式中、Ｒ1はベンゼン環の“ａ”または“ｂ”位につ
き；そして同一であるＲおよびＲ1は共に−NO2、−NH2
または−NHSO2（C1−C4アルキル）である〕で表わされ
る）の化合物およびその塩を提供する。
き；そして同一であるＲおよびＲ1は共に−NO2、−NH2
または−NHSO2（C1−C4アルキル）である〕で表わされ
る）の化合物およびその塩を提供する。
式中のＲおよびＲ１が共に−NHSO2（C1−C4アルキル）
である式(A)の化合物は抗不整脈剤である。式中のＲお
よびＲ１が共に−NO2または−NH2である式(A)の化合物
は合成中間体である。
である式(A)の化合物は抗不整脈剤である。式中のＲお
よびＲ１が共に−NO2または−NH2である式(A)の化合物
は合成中間体である。
従って、本発明は下記の式： （ただし式中、“Het”は下記の式： （式中、同一である各々のＲ２はC1−C4アルキル基であ
り、“Het”中の−NHSO2R2基はベンゼン環の“ａ”また
は“ｂ”位についている）で表わされる）の抗不整脈剤
およびその薬学的に許容される塩を提供する。
り、“Het”中の−NHSO2R2基はベンゼン環の“ａ”また
は“ｂ”位についている）で表わされる）の抗不整脈剤
およびその薬学的に許容される塩を提供する。
好適なアルキル基はメチルである。
Ｒ１は複素環のベンゼン環部の“ａ”位につくことが好
ましい。
ましい。
本化合物類は下記の式： を有する１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンの誘導体として命名されるであろう。
ンズアゼピンの誘導体として命名されるであろう。
式(I)の化合物は、ＲおよびＲ１が共に−NH2である式
(A)の化合物をアシル化することによって調製しうる。
アシル化反応は、適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ンもしくはピリジン）中、典型的には室温でC1−C4アル
カンスルホン酸無水物またはC1−C4アルカンスルホニル
クロリドもしくはブロミドを用いて一般的方法で実施し
うる。トリエチルアミン、炭酸ナトリウムもしくはカリ
ウム、またはピリジンのような酸受容体の存在が望まし
い。アシル化反応を溶媒および酸受容体の両者として機
能するピリジン中で実施することが、実際には好まし
い。次に、式(I)の生成物を常法で単離かつ精製しう
る。
(A)の化合物をアシル化することによって調製しうる。
アシル化反応は、適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレ
ンもしくはピリジン）中、典型的には室温でC1−C4アル
カンスルホン酸無水物またはC1−C4アルカンスルホニル
クロリドもしくはブロミドを用いて一般的方法で実施し
うる。トリエチルアミン、炭酸ナトリウムもしくはカリ
ウム、またはピリジンのような酸受容体の存在が望まし
い。アシル化反応を溶媒および酸受容体の両者として機
能するピリジン中で実施することが、実際には好まし
い。次に、式(I)の生成物を常法で単離かつ精製しう
る。
この工程の出発原料、すなわちＲおよびＲ１が共に−NH
2である式(A)の化合物は、対応するジニトロ化合物をH2
/Pd/Cなどを用いる常法で還元することにより調製しう
る。次にＲおよびＲ１が共に−NO2である式(A)の出発原
料は下記のように調製しうる： Ｑは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキ
シなどの脱離基である。好ましくはＱは塩素または臭素
であり、反応はヨウ化ナトリウム（触媒）および炭酸カ
リウムの存在下適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）
中で還流して実施する。
2である式(A)の化合物は、対応するジニトロ化合物をH2
/Pd/Cなどを用いる常法で還元することにより調製しう
る。次にＲおよびＲ１が共に−NO2である式(A)の出発原
料は下記のように調製しうる： Ｑは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキ
シなどの脱離基である。好ましくはＱは塩素または臭素
であり、反応はヨウ化ナトリウム（触媒）および炭酸カ
リウムの存在下適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）
中で還流して実施する。
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許
容される陰イオンを含む無毒な酸付加塩を形成する酸か
ら形成される酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸
塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。化合物は金
属塩も形成し、その好適な例はアルカリ土類金属塩およ
びアルカリ金属塩である。ナトリウム塩およびカリウム
塩が最も好適である。塩は常法によって調製しうる。
容される陰イオンを含む無毒な酸付加塩を形成する酸か
ら形成される酸付加塩を含み、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸
塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。化合物は金
属塩も形成し、その好適な例はアルカリ土類金属塩およ
びアルカリ金属塩である。ナトリウム塩およびカリウム
塩が最も好適である。塩は常法によって調製しうる。
心房不応性についてこれらの化合物の効果を評価するた
めに、モルモットの右片側心房を生理食塩液を入れた浴
中に固定し、一端をフオーストランスジューサーに連結
する。組織をフィールド電極により１Hzで刺激する。８
回目毎の基礎刺激(S1)後に期外刺激(S2)を導入すること
により有効不応期間(effective refractory period,ER
P)を測定した。S2が再現性をもって伝播性応答を引き出
すまで、徐々にS1S2カップリング間隔を延長する。これ
をERPと定義する。次いでERPを２５％延長するのに要す
る化合物の濃度(ED25)を判定する。ＥＲＰは生理食塩液
中でインキュベートされたモルモット右乳頭筋において
も測定する。筋肉の一端を双極電極により刺激し、伝播
されたエレクトログラムを単極表面電極により反対側の
末端において記録する。ＥＲＰは上記に従って期外刺激
法により測定される。伝導時間はディジタル記憶オシロ
スコープから、刺激アーチフアクトとエレクトログラム
のピークとの間隔（すなわちインパルスが筋肉の長さに
沿って移動するのに必要な時間）を測定することにより
求められる。
めに、モルモットの右片側心房を生理食塩液を入れた浴
中に固定し、一端をフオーストランスジューサーに連結
する。組織をフィールド電極により１Hzで刺激する。８
回目毎の基礎刺激(S1)後に期外刺激(S2)を導入すること
により有効不応期間(effective refractory period,ER
P)を測定した。S2が再現性をもって伝播性応答を引き出
すまで、徐々にS1S2カップリング間隔を延長する。これ
をERPと定義する。次いでERPを２５％延長するのに要す
る化合物の濃度(ED25)を判定する。ＥＲＰは生理食塩液
中でインキュベートされたモルモット右乳頭筋において
も測定する。筋肉の一端を双極電極により刺激し、伝播
されたエレクトログラムを単極表面電極により反対側の
末端において記録する。ＥＲＰは上記に従って期外刺激
法により測定される。伝導時間はディジタル記憶オシロ
スコープから、刺激アーチフアクトとエレクトログラム
のピークとの間隔（すなわちインパルスが筋肉の長さに
沿って移動するのに必要な時間）を測定することにより
求められる。
心房および心室のＥＲＰを、麻酔した、または意識のあ
るイヌにおいても、心房または右心室が一定速度でペー
スをとっている状態で期外刺激法により測定する。
るイヌにおいても、心房または右心室が一定速度でペー
スをとっている状態で期外刺激法により測定する。
式(I)の化合物は単独で投与することもできるが、一般
には意図する投与経路および標準的調剤法に関して選ば
れた薬剤学的キャリヤーと混合して投与されるであろ
う。これらは不整脈を伴う患者に、また不整脈を生じや
すい者に予防的に投与することができる。たとえばそれ
らは経口的に、デンプン、乳糖などの賦形剤を含有する
錠剤の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤として、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらを非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与の
ためには、それらは無菌水溶液の形で用いるのが最良で
あり、これらは他の溶質、たとえば溶液を等張にするの
に十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。
には意図する投与経路および標準的調剤法に関して選ば
れた薬剤学的キャリヤーと混合して投与されるであろ
う。これらは不整脈を伴う患者に、また不整脈を生じや
すい者に予防的に投与することができる。たとえばそれ
らは経口的に、デンプン、乳糖などの賦形剤を含有する
錠剤の形で、または単独で、もしくは賦形剤と混合した
カプセル剤として、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を
含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形で投与するこ
とができる。それらを非経口的に、たとえば静脈内、筋
肉内または皮下に注射することもできる。非経口投与の
ためには、それらは無菌水溶液の形で用いるのが最良で
あり、これらは他の溶質、たとえば溶液を等張にするの
に十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。
心臓の状態、たとえば心室性および上室性不整脈、なら
びに心房および心室細動の治療処置または予防処置に際
しヒトに投与するためには、式(I)の化合物の経口用量
は平均的成人患者（７０kg）につき１〜７５mg／日（１
日につき４回までに分割して摂取される）であろう。静
脈内投与のための用量は必要に応じ１回につき0.5〜１
０mgであると予想される。重症の心臓性不整脈は、速や
かに正常なリズムに転換するために、静脈内投与経路に
より治療することが好ましい。たとえば一般的な成人患
者個体につき、錠剤またはカプセル剤は１〜２５mgの有
効化合物を、薬剤学的に受容できる適切なビヒクルまた
はキャリヤー中に含むであろう。開業医に周知のよう
に、処置される対象者の体重および状態に応じて変更す
ることができる。
びに心房および心室細動の治療処置または予防処置に際
しヒトに投与するためには、式(I)の化合物の経口用量
は平均的成人患者（７０kg）につき１〜７５mg／日（１
日につき４回までに分割して摂取される）であろう。静
脈内投与のための用量は必要に応じ１回につき0.5〜１
０mgであると予想される。重症の心臓性不整脈は、速や
かに正常なリズムに転換するために、静脈内投与経路に
より治療することが好ましい。たとえば一般的な成人患
者個体につき、錠剤またはカプセル剤は１〜２５mgの有
効化合物を、薬剤学的に受容できる適切なビヒクルまた
はキャリヤー中に含むであろう。開業医に周知のよう
に、処置される対象者の体重および状態に応じて変更す
ることができる。
従って本発明は前記式(I)の化合物またはそれらの薬剤
学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキャリヤーからなる薬剤組成物を提供する。
学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる希
釈剤またはキャリヤーからなる薬剤組成物を提供する。
また本発明は、ヒトに有効量の式(I)の化合物もしくは
それらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤組
成物を投与することよりなる、ヒトにおいて心臓性不整
脈を予防または軽減する方法をも提供する。
それらの薬剤学的に受容できる塩、または上記の薬剤組
成物を投与することよりなる、ヒトにおいて心臓性不整
脈を予防または軽減する方法をも提供する。
本発明はさらに、薬剤として用いられる、特に抗不整脈
薬として用いられる式(I)の化合物、またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩を提供する。
薬として用いられる式(I)の化合物、またはそれらの薬
剤学的に受容できる塩を提供する。
本発明はまた、心臓不整脈を防止または減少させる薬剤
の製造のために、式(I)の化合物あるいはその薬学的に
許容される塩を使用することを提供する。
の製造のために、式(I)の化合物あるいはその薬学的に
許容される塩を使用することを提供する。
下記の実施例は式(I)の化合物の調製を説明する： 実 施 例 １． ７−メタンスルホンアミド−３−（５−メタンスルホン
アミドベンゾフル−２−イルメチル）−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン メタンスルホニルクロリド(0.28ml)を７−アミノ−３−
（５−アミノベンゾフル−２−イルメチル）−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（0.
56ｇ）の０℃に冷却したピリジン（４０ml）溶液に滴下
し、次に混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空
下で蒸発させ、塩化メチレンにとった残渣を重炭酸ナト
リウム水溶液で３回、ブラインで３回洗浄した。有機層
を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて油を
得、メタノール（０％〜４％）を含む塩化メチレンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。
生成物含有画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を泡状
体（収量0.56ｇ）として得た。
アミドベンゾフル−２−イルメチル）−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン メタンスルホニルクロリド(0.28ml)を７−アミノ−３−
（５−アミノベンゾフル−２−イルメチル）−１，２，
４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（0.
56ｇ）の０℃に冷却したピリジン（４０ml）溶液に滴下
し、次に混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空
下で蒸発させ、塩化メチレンにとった残渣を重炭酸ナト
リウム水溶液で３回、ブラインで３回洗浄した。有機層
を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて油を
得、メタノール（０％〜４％）を含む塩化メチレンで溶
出するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。
生成物含有画分を合わせて蒸発させ、表題化合物を泡状
体（収量0.56ｇ）として得た。
分析値％： 実測値：Ｃ，50.5；Ｈ，5.2；Ｎ，8.1； C21H25N3O5S2・1/4H2O・1/2CH2Cl2 ＊の計算値： Ｃ，50.6；Ｈ，5.2；Ｎ，8.2 ＊最終生成物は1H-n.m.r.で検出および定量されたよう
に1/2モルの塩化メチレンの溶媒和物であることが見い
だされた。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝7.55(s,1H)；7.5(d,1H)；7.15
(q,1H)；7.1(d,1H)；7.0(s,2H)；6.8(br s,1H)；6.7(br
s,1H)；6.6(s,1H)；3.9(s,2H)；3.0(s,6H)；2.95(m,4
H)；2.75(m,4H)。
に1/2モルの塩化メチレンの溶媒和物であることが見い
だされた。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝7.55(s,1H)；7.5(d,1H)；7.15
(q,1H)；7.1(d,1H)；7.0(s,2H)；6.8(br s,1H)；6.7(br
s,1H)；6.6(s,1H)；3.9(s,2H)；3.0(s,6H)；2.95(m,4
H)；2.75(m,4H)。
実 施 例 ２． ７−メタンスルホンアミド−３−（６−メタンスルホン
アミドキノール−２−イルメチル）−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン 表題化合物（融点２０７℃−２１０℃）を、ピリジン中
の７−アミノ−３−（６−アミノキノール−２−イルメ
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンおよびメタンスルホニルクロリドから出発
して実施例１の方法と同様に調製した。
アミドキノール−２−イルメチル）−１，２，４，５−
テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン 表題化合物（融点２０７℃−２１０℃）を、ピリジン中
の７−アミノ−３−（６−アミノキノール−２−イルメ
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピンおよびメタンスルホニルクロリドから出発
して実施例１の方法と同様に調製した。
分析値％： 実測値：Ｃ，54.4；Ｈ，5.5；Ｎ，11.5； C22H26N4O4S2・1/2H2Oの計算値： Ｃ，54.3；Ｈ，5.6；Ｎ，11.51 H-N.m.r.(DMSO d6)：δ＝8.3(d,1H)；7.9(d,1H)；7.7
(s,1H)；7.65(d,1H)；7.55(d,1H)；7.05(d,1H)；6.95
(s,1H)；6.95(d,1H)；3.95(s,2H)；3.05(s,3H)；2.9(s,
3H)；2.8(m,4H)；2.6(m,4H)。
(s,1H)；7.65(d,1H)；7.55(d,1H)；7.05(d,1H)；6.95
(s,1H)；6.95(d,1H)；3.95(s,2H)；3.05(s,3H)；2.9(s,
3H)；2.8(m,4H)；2.6(m,4H)。
下記の調製法は上記の実施例中で使用されているある種
の出発物質の調製法を説明する。
の出発物質の調製法を説明する。
調 製 法 １． ７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−ベ
ンズアゼピン １，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン（１ｇ）（P.Ruggliら、Helv.Chem.Acta,１８、１
３８８〔１９３５〕を参照）を、−１０°に冷却し、攪
拌した発煙硝酸（２５ml、密度1.5gm/ml）にゆっくり滴
下した。−１０°で１時間攪拌を続け、そして反応混合
物を氷に注ぎ、沈澱を過により集めて乾燥し、表題化
合物を硝酸塩として得た（収量、1.4ｇ）。試料を水か
ら再結晶した（融点２０３−２０４℃）。
ンズアゼピン １，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン（１ｇ）（P.Ruggliら、Helv.Chem.Acta,１８、１
３８８〔１９３５〕を参照）を、−１０°に冷却し、攪
拌した発煙硝酸（２５ml、密度1.5gm/ml）にゆっくり滴
下した。−１０°で１時間攪拌を続け、そして反応混合
物を氷に注ぎ、沈澱を過により集めて乾燥し、表題化
合物を硝酸塩として得た（収量、1.4ｇ）。試料を水か
ら再結晶した（融点２０３−２０４℃）。
分析値％： 実測値：Ｃ，46.9；Ｈ，5.4；Ｎ，16.6； C10H12N2O2・HNO3の計算値： Ｃ，47.05；Ｈ，5.1；Ｎ，16.5 硝酸塩の大部分を水に懸濁し、冷却し、５Ｍの水酸化ナ
トリウムで中和し、沈澱を過により集め、水から再結
晶し、乾燥して表題化合物を得た（収量、0.6ｇ、融点
５３−５６℃）。
トリウムで中和し、沈澱を過により集め、水から再結
晶し、乾燥して表題化合物を得た（収量、0.6ｇ、融点
５３−５６℃）。
分析値％： 実測値：Ｃ，62.9；Ｈ，6.45；Ｎ，14.8 C10H12N2O2の計算値： Ｃ，62.5；Ｈ，6.3；Ｎ，14.6 調 製 法 ２． (A)４−（イソプロピリデンアミノオキシ）ニトロベン
ゼン プロパノンオキシム（３０ｇ、0.4モル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（３００ml）溶液を、水素化ナトリウム
（10.8ｇ、0.45モル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
ml）懸濁液にゆっくり添加した。ガス発生の終了後、ジ
メチルスルホキシド（１００ml）および４−フルオロニ
トロベンゼン（57.85ｇ、0.41モル）を加え、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を水に注
ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出液
を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)蒸発させて表題化合物
を得、これをヘキサン中で粗砕し過した（収量６７
ｇ）。試料（７ｇ）をエタノールから再結晶した（収量
５ｇ、融点１０４−１０６℃）。
ゼン プロパノンオキシム（３０ｇ、0.4モル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（３００ml）溶液を、水素化ナトリウム
（10.8ｇ、0.45モル）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
ml）懸濁液にゆっくり添加した。ガス発生の終了後、ジ
メチルスルホキシド（１００ml）および４−フルオロニ
トロベンゼン（57.85ｇ、0.41モル）を加え、反応混合
物を室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を水に注
ぎ、エーテルで３回抽出した。合わせたエーテル抽出液
を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)蒸発させて表題化合物
を得、これをヘキサン中で粗砕し過した（収量６７
ｇ）。試料（７ｇ）をエタノールから再結晶した（収量
５ｇ、融点１０４−１０６℃）。
分析値％： 実測値：Ｃ，55.6；Ｈ，5.05；Ｎ，14.35； C9H10N2O3の計算値： Ｃ，55.7；Ｈ，5.2；Ｎ，14.4 (B)２−メチル−５−ニトロベンゾフラン ４−（イソプロピリデンアミノオキシ）ニトロベンゼン
（６０ｇ、0.309モル）を、気体状の塩化水素（２５
ｇ）を含む氷酢酸（５３０ml）に加え、混合物を１００
℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をシク
ロヘキサンと共沸させて油を得、これを水で希釈して塩
化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０
％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、
蒸発させて表題化合物を得た（収量４６ｇ）。試料（５
ｇ）をイソプロパノールから再結晶した（収量2.5ｇ、
融点９３−９５℃）。
（６０ｇ、0.309モル）を、気体状の塩化水素（２５
ｇ）を含む氷酢酸（５３０ml）に加え、混合物を１００
℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をシク
ロヘキサンと共沸させて油を得、これを水で希釈して塩
化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を１０
％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、
蒸発させて表題化合物を得た（収量４６ｇ）。試料（５
ｇ）をイソプロパノールから再結晶した（収量2.5ｇ、
融点９３−９５℃）。
分析値％： 実測値：Ｃ，61.2；Ｈ，4.1；Ｎ，7.9； C9H7NO3の計算値： Ｃ，61.0；Ｈ，4.0；Ｎ，7.9 (C)２−ブロモメチル−５−ニトロベンゾフラン Ｎ−ブロモスクシニイミド（1.1ｇ、6.2ミリモル）を、
２−メチル−５−ニトロベンゾフラン（1.0ｇ、5.6ミリ
モル）および過酸化ベンゾイル（５０mg）の四塩化炭素
（５０ml）溶液に少しずつ加え、反応混合物を明光存在
下還流温度で６時間加熱した。次に反応混合物を冷却、
過し、液を蒸発乾固させた。残渣を石油エーテルか
ら再結晶させて表題化合物を得た（収量0.75ｇ、融点９
６−９８℃）。
２−メチル−５−ニトロベンゾフラン（1.0ｇ、5.6ミリ
モル）および過酸化ベンゾイル（５０mg）の四塩化炭素
（５０ml）溶液に少しずつ加え、反応混合物を明光存在
下還流温度で６時間加熱した。次に反応混合物を冷却、
過し、液を蒸発乾固させた。残渣を石油エーテルか
ら再結晶させて表題化合物を得た（収量0.75ｇ、融点９
６−９８℃）。
分析値％： 実測値：Ｃ，41.7；Ｈ，2.4；Ｎ，5.3； C9H6BrNO3の計算値： Ｃ，42.2；Ｈ，2.4；Ｎ，5.5 調 製 法 ３． ７−ニトロ−３−（５−ニトロベンゾフル−２−イルメ
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン アセトニトリル中の７−ニトロ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（0.7ｇ）、２−
ブロモメチル−５−ニトロベンゾフラン（0.93ｇ）およ
び炭酸カリウム（0.5ｇ）を還流下８時間加熱した。冷
却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶
解し、炭酸ナトリウム水溶液で３回、ブラインで３回洗
浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)真空下で蒸発させて
油を得、これを塩化メチレンで溶出するシリカのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を
合わせて真空下で蒸発させて油を得、これをヘキサンと
ともに摩砕し、真空下で蒸発させて表題化合物を泡状物
として得た（収量0.76ｇ）。
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン アセトニトリル中の７−ニトロ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（0.7ｇ）、２−
ブロモメチル−５−ニトロベンゾフラン（0.93ｇ）およ
び炭酸カリウム（0.5ｇ）を還流下８時間加熱した。冷
却後、溶媒を真空下で除去し、残渣を塩化メチレンに溶
解し、炭酸ナトリウム水溶液で３回、ブラインで３回洗
浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)真空下で蒸発させて
油を得、これを塩化メチレンで溶出するシリカのカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を
合わせて真空下で蒸発させて油を得、これをヘキサンと
ともに摩砕し、真空下で蒸発させて表題化合物を泡状物
として得た（収量0.76ｇ）。
分析値％： 実測値：Ｃ，61.45；Ｈ，4.9；Ｎ，10.95； C19H17N3O5の計算値： Ｃ，62.1；Ｈ，4.7；Ｎ，11.4＊ ＊1H-N.m.r.は最終生成物に痕跡量（1/30モル）の塩化
メチレンの存在を示した。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝8.5(s,1H)；8.2(q,1H)；8.02
(d,1H)；8.00(s,1H)；7.6(d,1H)；7.3(s,1H)；6.8(br
s,1H)；3.95(s,2H)；3.1(br s,4H)；2.8(br s,4H)。
メチレンの存在を示した。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝8.5(s,1H)；8.2(q,1H)；8.02
(d,1H)；8.00(s,1H)；7.6(d,1H)；7.3(s,1H)；6.8(br
s,1H)；3.95(s,2H)；3.1(br s,4H)；2.8(br s,4H)。
調 製 法 ４． ７−ニトロ−３−（６−ニトロキノール−２−イルメチ
ル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベン
ズアゼピン アセトニトリル中の７−ニトロ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（0.35ｇ）、２−
クロロメチル−６−ニトロキノリン（0.4ｇ−Chem.Phar
m.Bull，２８、２４４１頁〔１９８０〕を参照）、ヨウ
化ナトリウム（0.27ｇ）および炭酸カリウム（0.25ｇ）
を還流下１８時間加熱した。次に溶媒を真空下で除去
し、残渣を塩化メチレンに溶解させて炭酸ナトリウム水
溶液で３回、ブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥さ
せ(Na2SO4)真空下で蒸発させて油を得、これをヘキサン
と共に摩砕して表題化合物を得た（収量0.61ｇ、融点１
２７−１３０℃）。
ル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベン
ズアゼピン アセトニトリル中の７−ニトロ−１，２，４，５−テト
ラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン（0.35ｇ）、２−
クロロメチル−６−ニトロキノリン（0.4ｇ−Chem.Phar
m.Bull，２８、２４４１頁〔１９８０〕を参照）、ヨウ
化ナトリウム（0.27ｇ）および炭酸カリウム（0.25ｇ）
を還流下１８時間加熱した。次に溶媒を真空下で除去
し、残渣を塩化メチレンに溶解させて炭酸ナトリウム水
溶液で３回、ブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥さ
せ(Na2SO4)真空下で蒸発させて油を得、これをヘキサン
と共に摩砕して表題化合物を得た（収量0.61ｇ、融点１
２７−１３０℃）。
分析値％： 実測値：Ｃ，63.2；Ｈ，4.7；Ｎ，14.6； C20H18N4O4の計算値： Ｃ，63.5；Ｈ，4.8；Ｎ，14.8 調 製 法 ５． ７−アミノ−３−（５−アミノベンゾフル−２−イルメ
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン ７−ニトロ−３−（５−ニトロベンゾフル−２−イルメ
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン（0.74ｇ）を５％Pd/Cを含むエタノール溶
液中で水素雰囲気〔344.7kPa(50p.s.i.)下室温で２時間
攪拌した。触媒を過により除去し、液を真空下で蒸
発させて表題化合物を泡状物として得、さらに精製せず
に使用した（収量0.58ｇ）。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝7.25(s,1H)；6.9(d,1H)；6.85
(d,1H)；6.7(q,1H)；6.5(s,2H)；6.45(d,1H)；3.85(s,2
H)；2.9(br s,4H)；2.75(br s,4H)。
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン ７−ニトロ−３−（５−ニトロベンゾフル−２−イルメ
チル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベ
ンズアゼピン（0.74ｇ）を５％Pd/Cを含むエタノール溶
液中で水素雰囲気〔344.7kPa(50p.s.i.)下室温で２時間
攪拌した。触媒を過により除去し、液を真空下で蒸
発させて表題化合物を泡状物として得、さらに精製せず
に使用した（収量0.58ｇ）。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝7.25(s,1H)；6.9(d,1H)；6.85
(d,1H)；6.7(q,1H)；6.5(s,2H)；6.45(d,1H)；3.85(s,2
H)；2.9(br s,4H)；2.75(br s,4H)。
調 製 法 ６． ７−アミノ−３−（６−アミノキノール−２−イルメチ
ル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベン
ズアゼピン エタノール中でH2/Pd/Cを用いて７−ニトロ−３−（６
−ニトロキノール−２−イルメチル）−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピンを水素化す
ることにより、調製法５の方法と同様に表題化合物を調
製した。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝7.9(t,2H)；7.6(d,1H)；7.2(d,
1H)；6.95(s,1H)；6.9(d,2H)；6.5(s,1H)；6.45(d,1
H)；3.95(s,2H)；3.9(s,4H)；3.7(s,4H)。
ル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベン
ズアゼピン エタノール中でH2/Pd/Cを用いて７−ニトロ−３−（６
−ニトロキノール−２−イルメチル）−１，２，４，５
−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピンを水素化す
ることにより、調製法５の方法と同様に表題化合物を調
製した。1 H-N.m.r.(CDCl3)：δ＝7.9(t,2H)；7.6(d,1H)；7.2(d,
1H)；6.95(s,1H)；6.9(d,2H)；6.5(s,1H)；6.45(d,1
H)；3.95(s,2H)；3.9(s,4H)；3.7(s,4H)。
Claims (4)
- 【請求項１】下記の式： （ただし式中、“Ｈｅｔ”は下記の式： ［式中、Ｒ1はベンゼン環の“ａ”または“ｂ”位につ
き、そして同一であるＲおよびＲ1は各々−ＮＨＳＯ
2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ2または−ＮＯ2であ
る］ で表わされる）の化合物あるいはその塩。 - 【請求項２】下記の式： （ただし式中、“Ｈｅｔ”は下記の式： ［式中、同一である各々のＲ2はＣ1−Ｃ4のアルキル基
であり、“Ｈｅｔ”中の−ＮＨＳＯ2Ｒ2基はベンゼン環
の“ａ”または“ｂ”位についている］ で表わされる）の化合物あるいはその薬学的に許容され
る塩。 - 【請求項３】下記の式： を有する、請求項２に記載の化合物。
- 【請求項４】下記の式： を有する、請求項２に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8707121 | 1987-03-25 | ||
| GB878707121A GB8707121D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Antiarrhythmic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63255278A JPS63255278A (ja) | 1988-10-21 |
| JPH0613507B2 true JPH0613507B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=10614607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63071711A Expired - Lifetime JPH0613507B2 (ja) | 1987-03-25 | 1988-03-25 | 抗不整脈剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4822793A (ja) |
| EP (1) | EP0285323B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613507B2 (ja) |
| AT (1) | ATE58732T1 (ja) |
| DE (1) | DE3861155D1 (ja) |
| DK (1) | DK160588A (ja) |
| ES (1) | ES2039618T3 (ja) |
| GB (1) | GB8707121D0 (ja) |
| GR (1) | GR3001123T3 (ja) |
| PT (1) | PT87049B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| WO2000038688A1 (fr) * | 1998-12-28 | 2000-07-06 | Japan Tobacco Inc. | Compositions medicamenteuses utilisees dans le traitement de la fibrillation auriculaire |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3566886D1 (en) * | 1984-05-04 | 1989-01-26 | Upjohn Co | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
-
1987
- 1987-03-25 GB GB878707121A patent/GB8707121D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-21 US US07/170,487 patent/US4822793A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-23 PT PT87049A patent/PT87049B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 DE DE8888302598T patent/DE3861155D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 AT AT88302598T patent/ATE58732T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 ES ES198888302598T patent/ES2039618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 DK DK160588A patent/DK160588A/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 EP EP88302598A patent/EP0285323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-25 JP JP63071711A patent/JPH0613507B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-29 GR GR90400943T patent/GR3001123T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3861155D1 (de) | 1991-01-10 |
| GB8707121D0 (en) | 1987-04-29 |
| GR3001123T3 (en) | 1992-05-12 |
| DK160588A (da) | 1988-09-26 |
| ES2039618T3 (es) | 1993-10-01 |
| DK160588D0 (da) | 1988-03-24 |
| PT87049A (pt) | 1988-04-01 |
| US4822793A (en) | 1989-04-18 |
| ATE58732T1 (de) | 1990-12-15 |
| PT87049B (pt) | 1992-07-31 |
| JPS63255278A (ja) | 1988-10-21 |
| EP0285323A1 (en) | 1988-10-05 |
| EP0285323B1 (en) | 1990-11-28 |
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