NO171635B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av et alkysulfonamidofenylalkylamin som er n-substituert over en metylenkjedemed en heterocyklisk gruppe - Google Patents

Abstract

Utgangsforbindelser og forbindelser med antiarytmisk effekt har formelen. samt salter derav,. hvori R er -NHS02 (C1.-C4lkyl), -NHeller -N0;. er alkyl; og. "Het" er en gruppe med formelen:. hvorer H, CHeller CH;. Rer -NHS2(C-Calkyl), -NHeller -N0;. og. X er 0, S eller NR, hvor Rer H eller CH; med det forbehold at når en av R og R5 er -N0-2 så er den andre ikke -NH^.Forbindelsene med formel (A), hvor både R og Rer -NHS0(C-Calkyl) utviser antiarytmisk effekt, mens de andre forbindelser med formel (A) er utgangsforbindelser for fremstilling av de aktive forbindelser.Fremstilling av forbindelsene (A) er også vist.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av visse sulfonamider som har antiarytmisk virkning.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen forlenger varigheten av virkningspotensialet i hjertemusklen og ledende vev og derved forøker motstandsdyktigheten mot premature stimuli. De er således klasse III antiarytmiske midler i henhold til klassifiseringen av Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Gaughan Williams, Academic Press, 1980). De er effektive i forkamre, ventrikler og ledende vev, både in vitro og in vivo og er derfor anven-delige for å forebygge og behandle et bredt antall ventrikulære og supraventrikulære typer arytmia innbefattende hjertekammer - og ventrikulær fibrillering. Fordi de ikke endrer hastigheten med hvilken impulser overføres har de mindre tilbøyelighet enn for tiden anvendte medisiner (hovedsakelig klasse I) til å fremskynne eller forverre arytmia, samt også gi mindre neurologiske sideeffekter. Noen av forbindelsene har også en positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gunstige i pasienter med svekket hjertepum-pefunksjon.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles antiarytmisk virksomme forbindelser med formelen

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

hvor R<1> er Cj^- C^ alkyl

og "Het" er en gruppe med formelen:

eller

hvor R<2> er H eller CH3

og X er 0 eller S.

Substituenten -NHSO2/C1-C4 alkyl) er fortrinnsvis i 6- eller 7-stillingen når "Het" inneholder en kinolylgruppe, og i 5-eller 6-stillingen ellers (dvs. når benzenringen er knyttet til en 5-leddet heterocyklisk gruppe).

De foretrukne enkeltforbindelser har formlene:

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) innbefatter syreaddisjonssalter dannet fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner, slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartrat, citrat, glukonat, benzoat, metansulfonat, besylat og p-toluensulfonatsalter. Også innbefattet er alkalimetallsal-ter, spesielt natrium- og kaliumsalter. Saltene fremstilles på konvensjonell måte.

For å bestemme effektene av forbindelsene på forkamrets umottakelignet, "refractoriness" ble marsvins høyre hemiatria montert i et bad inneholdende fysikalsk saltopp-løsning og én ende var forbundet med en krafttransducer. Vevene ble stimulert ved 1 Hz under anvendelse av felt-elektroder. Den effektive umottakelighetsperiode (ERP) måles ved å innføre premature stimuli (S2) etter hver 8. basis-stimulus (Si). S1S2 koblingsintervallene ble gradvis forøket inntil S2 reproduserbart utløste en forplantet response. Dette er definert som ERP. Konsentrasjonen av forbindelsen som var nødvendig for å forøke ERP med 25% (ED2s) blir deretter bestemt. ERP ble også bestemt i marsvins høyre papillare muskler inkubert i en fysikalsk saltoppløsning. Muskler stimuleres ved én ende under anvendelse av bipolare elektroder og det forplantede elektrogram ble nedtegnet ved den motsatte ende via en unipolar overflateelektrode. ERP bestemmes som ovenfor angitt under anvendelse av en ekstra stimulusteknikk. Overføringstiden erholdes fra et digitalt lagrende oscilloskop ved å måle intervallet mellom den kun-stig fremkalte stimulus og toppen av elektrogrammet (dvs. tiden som er nødvendig for at pulsen beveger seg langs hele musklens lengde).

Atriale og ventrikulære ERP-verdier ble også målt i bedøvete eller beviste hunder ved ekstra stimulusteknikk, mens forkamret eller høyre ventrikkel holdes ved konstant bankehastighet.

Aktiviteten for en del av forbindelsene fremstilt i henhold til de etterfølgende eksempler ble bestemt som ovenfor angitt, med de følgende resultater:

Forbindelsene med formel (I) kan administreres alene, men vil generelt administreres i blanding med en farmasøytisk bærer valgt med hensyntagen til den påtenkte administra-sjonsrute og standard farmasøytisk praksis. De kan administreres både til pasienter som lider av arytmia og også profylaktisk til de som kan forventes å utvikle arytmia. F.eks. kan de administreres oralt i form av tabletter inneholdende slike eksipienter som stivelse eller laktose, eller i kapsler, enten alene eller i blanding med eksipienter, eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargebestanddeler. De kan injiseres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral administrasjon kan de best anvendes i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste bestanddeler, eksempelvis tilstrek-kelig salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoto-nisk.

For administrasjon til mennesker for helbredende eller profylaktisk behandling av hjertesykdommer, slik som ventrikkel- og supraventrikulær arytmia, innbefattende atrial og ventrikulær fibrillatering, er det forventet at orale doser av forbindelsene med formel (I) vil ligge i området 1 - 150 mg/døgn, inntatt i opp til 4 oppdelte doser pr. døgn for en gjennomsnittlig voksen pasient (70 kg). Doser for intravenøs administrasjon vil forventes å ligge i området 1,0 - 20 mg pr. enkeltdose etter behov. En alvor hjertearytmia blir fortrinnsvis behandlet ved intravenøs administrasjon for å bevirke en rask omdannelse til normal rytme. Således for en typisk voksen pasient kan individuelle tabletter eller kapsler inneholde 2 - 50 mg av den aktive forbindelse, i en passende farmasøytisk akseptabel bærer. Dette kan varieres avhengig av vekt og tilstand hos pasienten som behandles, hvilket vil være kjent for en lege.

Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved de følgende

generelle ruter:

(1) Den første rute innbefatter acylering av en forbindelse med formel (A) hvor R og/eller R<3> er -NH2, under anvendelse av et C1-C4 alkansulfonylklorid eller -bromid, eller et C±-C4 alkansulfonsyreanhydrid. Når både R og R<3> er -NH3, vil åpenbart minst to ekvivalenter av acyleringsmidlet være nødvendig, og følgelig vil også R og R<3> i sluttproduktet være de samme. Reaksjonen utføres typisk ved romtemperatur, og eventuelt i nærvær av en syreakseptor, slik som pyridin, trietylamin, kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat. Nærværet av en syreakseptor er spesielt anvendelig når et alkansulfonylklorid eller -bromid anvendes. Det er i særdeleshet passende å utføre reaksjonen med et alkansulfonylklorid i pyridin. Produktet med formel (I) kan deretter isoleres og renses på konvensjonell måte: Utgangsmaterialene for denne acyleringsreaksjon er kon-vensjonelt tilgjengelige, eksempelvis som følger:

(a]

R og "Het" er som definert i formel (I), og Q er en avgangsgruppe slik som klor, brom, jod ellermetansulfonyloksy.

(b)

R, Het og Q er som definert under (a) foran.

(c) Rutene (a) og (b) kan utføres under anvendelse av utgangsmaterialer, hvori substituenten R<3> og "Het" er nitro i stedet for C^- C^ alkansulfonamido, og således gir et di-nitromellomprodukt som kan reduseres ved katalytisk hydrogenering til et di-amino-utgangsmateriale, dvs. et utgangsmateriale me<*>d formel (A) , hvori både R og R<3> er amino. og (d) R er C1- C4 alkyl, "Het" i det første trinn er en nitrosub-stituert heterocyklisk gruppe slik som definert for formel (A), og Q er en avgående gruppe som definert i (A) ovenfor. Utgangsmaterialene som anvendelse ved fremgangsmåtene (a) - (d) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle teknikker, eksempelvis ved de teknikker som er vist i de etterfølgende fremstillinger. (2) Den andre rute til forbindelsene (I) kan illustreres som følger: ;R<1> er C1-C4 alkyl, "Het" er som definert for formel (I), og Q er en avgående gruppe slik som klor, brom, jod, C1-C4 alkansulfonyloksy (fortrinnsvis metansulfonyloksy), benzensulfonyloksy eller toluensulfonyloksy. Reaksjonen utføres typisk i et organisk oppløsningsmiddel ved opp til tilbakeløpstemperaturen. Det er foretrukket å utføre reaksjonen under tilbakeløpsbehandling. Nærværet av en syreakseptor er valgfritt, men er mest anvendelig når Q er Cl, Br eller I. Typiske syreakseptorer er pyridin, trietylamin, kaliumkarbonat og natriumbikarbonat. Utgangsmaterialene er igjen kjente forbindelser eller kan erholdes på konvensjonell måte. ;De følgende eksempler, i hvilke alle temperaturer er i °C, illlustrerer fremstilling av forbindelsene med formel (I): ;EKSEMPEL 1 N- metyl- N-( 3- metyl- 5- metansulfonamidobenzofur- 2- ylmetvl)-4- metansulfonamidofenetylamin Metansulfonylklorid (0,21 g, 1,85 mirtol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N-metyl-N-(3-metyl-5-aminobenzofur-2-ylmetyl)-4-metansulfonamidofenetylamin (se fremstilling 10B - 0,78 g, 1,68 mmol) i pyridin (7 ml) og oppløsningen ble deretter rørt ved romtemperatur i 60 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet og resten revet med toluen. Toluenet ble dekantert, resten rørt med vandig natriumbikarbonat, og bunnfallet samlet opp ved filtrering og omkrystallisert fra metanol og ga tittelforbindelsen, utbytte 0,38 g, smp. 142-143, 5°C. ;Analyse % ;Funnet: C 54,4; H 5,8; N 9,1 Beregnet for C23H27N3O5S2: C 54,2; H 5,85; N 9,0. ;EKSEMPEL 2 ;N- metyl- N-( 5- metansulfonamidobenzofur- 2- ylmetyl)- 4- metansul-fonamidof enetylamin ;;Metansulfonylklorid (0,76 g, 6,6 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N-metyl-N-(5-aminobenzofur-2-ylmetyl-)-4-aminofenetylamin (se fremstilling 3 - 0,9 g, 3,0 mmol) i pyridin (25 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet og resten fortynnet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De forenete organiske ekstrakter ble tørket (MgS04) og inndampet, og resten ble renset ved kromatografi på silika under eluering med etylacetat. ;De produktinneholdende fraksjoner ble forenet, inndampet og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol og ga tittelforbindelsen, utbytte 0,35 g, smp. 177-179<>C. ;Analyse % ;Funnet: C 53,2; H 5,7; N 9,0 Beregnet for C20<H>25<N>3O5S2: C 53,2; H 5,6; N 9,3. ;EKSEMPEL 3 ;N- metyl- N-( 5- metansulfonamidobenzoksazol- 2- Ylmetvl)- 4-metansulfonamidofenetylamin ;;Metansulfonylklorid (0,38 g, 3,3 mmol) og N-metyl-N-(5-minobenzoksazol-2-ylmetyl)-4-aminofenetylamin (se fremstilling 10 - 0,45 g, 1,5 mmol) i pyridin (20 ml) når omsatt sammen under betingelser lik dem i eksempel 2, ga tittelforbindelsen utbytte fra etanol 0,25 g, smp-, 174-176°C. ;Analyse % : ;Funnet: C 50,4; H 5,1; N 12,4 Beregnet for C19H24N405S2: C 50,4; H 5,35; N 12,4. ;EKSEMPEL 4 ;N- metyl- N-( 6- metansulfonamidobenzofur- 2- ylmetyH- 4- metansul-fonamidof enetylamin ;Metansulfonylklorid (0,21 g, 1,8 mmol) og N-metyl-N-(6-aminobenzofur-2-ylmetyl)-4-aminofenetylamin (se fremstilling 2 - 0,24 g, 0,82 mmol) i pyridin (3 ml) når omsatt sammen under betingelser lik dem i eksempel 2, ga tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,18 g. ;Analyse % ;Funnet: C 53,0; H 5,7; N 9,1 Beregnet for C2oH25<N>3°5s2: c 53,2; H 5,6; N 9,3. ;EKSEMPEL 5 ;N- metvl- N-( 6- metansulfonamidokinol- 2- ylmetvl)- 4- metansul-famidofenetylamin ;Metansulfonylklorid (0,15 g, 1,3 mmol) og N-metyl-N-(6-aminokinol-2-ylmetyl)-4-aminofenetylamin (se fremstilling 4 - 0,17 g, 0,37 mmol) i pyridin (20 ml) når omsatt sammen under betingelser lik dem i eksempel 2 ga tittelforbindelsen, utbytte 0,70 g fra etylacetat, smp. les-ies^C. ;Analyse % ;Funnet: C 54.3; H 5,45; N 12,1 Beregnet for C21H26N4O4S: C 54,5; H 5,7; N 12,1. ;EKSEMPEL 6 ;N- metvl- N- r 5- metansulfonamido- 2- benzo Tb] tienylmetyl]-4-metansulfonamidofenetylamin ;;Behandling av N-metyl-N-(5-amino-2-benzo[b]tienylmetyl-4-aminofenetylamin (0,26 g - se fremstilling 13) med metansulfonylklorid (0,23 g) i pyridin i henhold til metoden i eksempel 2 ga tittelforbindelsen (0,167 g), smp. 175-177°C. ;Analyse % : ;Funnet: C 50,99; H 5,39; N 8,93 Beregnet for C20H25N3O4S3 C 51,37; H 5,39; N 8,99. ;EKSEMPEL 7 ;N- etyl- N-( 6- metansulfonamidokinol- 2- ylmetYl)- 4- metansul-fonamidof enetylaminhvdroklorid ;Metansulfonylklorid (0,1 g, 1,29 mmol) ble omsatt med N-etyl-N-(6-aminokinol-2-ylmetyl)-4-metansulfonamidofenetylamin (se fremstilling 11B - 0,51 g, 1,23 mmol) i pyridin lik fremgangsmåten i eksempel 2, ga den frie base av tittelforbindelsen som en gummi. Gummiene ble oppløst i etylacetat og oppløsningen ble fortynnet med eterisk hydrogenklorid og inndampet til tørrhet. Resten ble revet med eter og ga tittelforbindelsen som et skum, utbytte 0,06 g, smp.- 96°C. ;Analyse% : ;Funnet: C 50,2; H 5,5; N 10,0; Beregnet for C22H28N4°4S2-1101-H20: c 49/75'" H 5,9; N 10,5. EKSEMPEL 8 N-( 6- metansulfonamido- 2- kinolvlmetvl)- N- metyl- 4- metansulfonamidofenetylamin ;4-[2-(metylamino)etyl]metansulfonanilid (0,228 g, 1 mmol - se fremstilling 14(B)) og 2-klormetyl-6-metansulfonamidokinolin (0,135 g, 0,5 mmol) se fremstilling 12(D) ble oppvarmet i etanoloppløsning (5 ml) ved tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet i vakuum og resten oppløst i metylenklorid, vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og inndampet i vakuum. Den resulterende ;gummi ble renset ved kolonnekromatografi på silika-eluering med metylenklorid-inneholdende metanol (0% opp til 1%). De produktinneholdende fraksjoner ble forenet og inndampet i vakuum og gir et skum som krystalliserte fra etanol, utbytte av tittelforbindelsen, 0,45 g, smp. 165-166°C, bekreftet spektroskopisk å være identisk med produktet i eksempel 5. ;De følgende fremstillinger, hvori alle temperaturer er gitt i °C, illustrerer fremstillingen av nye utgangsmaterialer: ;Fremstilling 1 ;( A) 2- klormetyl- 5- nitrobenzoksazol ;;2-amino-4-nitrofenyl (10 g, 65 mmol) og etylkloracetimidat-hydroklorid (15,4 g, 97,5 mmol) ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur i etanol (100 ml) i 18 timer. Oppløs-ningsmidlet ble deretter fjernet ved inndampning i vakuum og resten omkrystallisert fra etanol og ga tittelforbindelsen, utbytte 9,0 g, smp. 216-217"C. ;Analyse ;Funnet: C 45,15; H 2,3; N 13,25 Beregnet for C8H5C1N203: C 45,2; H 2,4; N 13,2. ;( B) N- metvl- N-( 5- nitrobenzoksazol- 2- ylmetyl)- 4- nitrofenetylamin ;;2-klormetyl-5-nitrobenzoksazol 2,85 g, 13,4 mmol), N-metyl-4-nitrofenetylamin (J.O.C., [1956], 21, 45) (2,2 g, 12,2 mmol), kaliumkarbonat (1,85 g, 13,4 mmol) og natriumjodid (2,0 g, 13,4 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i acetonitril (50 ml) i 3 dager. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet, resten fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De forenete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04), filtrert og inndampet til tørrhet. Den resulterende olje ble fortynnet med eter og supernatanten dekantert og inndampet til tørrhet for å gi et oransje faststoff, som ble omkrystallisert fra isopropanol for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,80 g. ;' H- N. m. r. (CDC13): S 8.6 (d, 1H); 8.3 (dd, 1H); 8.1 ;(d, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.35 (d, ;2H); 3.95 (s, 2H); 2.95 (q, 2H); ;2.85 (q, 2H); 2.5 (s, 3H) p.p.m. ;( C ) N- metvl- N-( 5- aminobenzoksazol- 2- vlmetyl^- 4- aminofen-etylamin ;;N-metyl-N-(5-nitrobenzoksazol-2-ylmetyl)-4-nitrofenetylamin (0,78 g, 2,2 mmol) i etanol (50 ml) inneholdende Raney-nikkel (0,1 g) ble rørt under en hydrogenatmosfære (344,7 kPa) i 18 timer, ved hvilket tidspunkt tynnsjiktskromatogra-fisk analyse viste at alt utgangsmaterialet var blitt forbrukt [silikakromatografiplater under anvendelse av metylenklorid/metanol (19:1) som oppløsningsmidlet]. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og inndampet til å gi en olje som ble "azeotropert" med toluen og revet med eter. Den dekanterte eter ble inndampet og ga titelforbin-delsen som en olje, som ble anvendt direkte uten ytterligere rensing, utbytte 0,45 g. ;<CDC13): S 7.25 (d. 1H>; 6.95 (dd, 3H); 6.65 ;Odd, 1H); 6.6 (d, 2H); 3.85 (s, ;2H); 2.7 (s, 4H); 2.4 (s, 3H). ;Fremstillinger 2 til 4 ;Forbindelsene av Fremstillinger 2 og 3 ble fremstilt lik ;Fremstilling 1(C) ved reduksjonen av de tilsvarende di-nitro forbindelser (se Fremstillinger 6 og 5) under anvendelse av H2/Raney Ni/etanol/3,5 kg/cm<2>/romtemperatur under anvendelse av reaksjonstider på henholdsvis 4 og 17 timer. Forbindelsen i Fremstilling 4 ble fremstilt på samme måte som Fremstilling 1(C), men under anvendelse av H2/Pd/C i etanol ved 2/1 kg/cm<2> i 3 timer, idet det relevante di-nitroutgangsmateri-ale er gjenstand for Fremstilling 8. ;Fremstilling 5 ;( A ) 4-( Isopropvlidenaminoksv) nitrobenzen ;;En oppløsning av propanonoksim (3 0 g, 0,4 mol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ble tilsatt langsomt til en suspensjon av natriumhydrid (10,8 g, 0,45 mol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml). Etter gassutvikling var fullstendig ble dimetylsulfoksyd (100 ml) og 4-fluornitrobenzen (57,85 g, 0,41 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann og ekstrahert tre ganger med eter. De forenete eterekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04) og inndampet til å gi tittelforbindelsen som ble granulert i heksan og filtrert, utbytte 67 g. En prøve (7 g) ble omkrystallisert fra etanol, utbytte 5 g, smp. 104-106°C. ;Analyse ;Funnet: C 55, 6 ; H 5,05; N 14,35 Beregnet for C9<H>10<N>2O3: C 55,7; H 5,2; N 14,4. ;( B) 2- metvl- 5- nitrobenzofuran ;;4-(isopropylidenaminoksy)nitrobenzen (60 g, 0,309 mol) ble tilsatt til iseddiksyre (53 0 ml) som inneholder gassaktig hydrogenklorid (25 g) og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten "azeotropert" med cykloheksan for å gi en olje som ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med metylenklo- ;rid. De forenete organiske ekstrakter ble vasket med 10% vandig natriumhydroksydoppløsing og vann, tørket (MgS04) og inndampet for å gi tittelforbindelsen, utbytte 46 g. En prøve (5 g) ble omkrystallisert fra isopropanol, utbytte 2,5 g, smp. 93-95°C. ;Analyse % : ;Funnet: C 61,2; H 4,1; N 7,9; ;Beregnet for C9H7N03: C 61,0; H 4,0; N 7,9. ;( C) 2- brommetyl- 5- nitrobenzofuran ;;N-bromsuccinimid (1,1 g, 6,2 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-metyl-5-nitrobenzofuran (1,0 g, 5,6 mmol) og benzoylperoksyd (50 mg) i karbontetraklorid (50 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer i nærvær av sterkt lys. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Resten ble omkrystallisert fra petroleter og ga tittelforbindelsen, utbytte 0,75 g, smp. 96-98°C. ;Analyse ;Funnet: C 41,7; H 2,4; N 5,3; Beregnet for C9H6BrN03: C 42,2; H 2,4; N 5,5. ;( D) N- metyl- N-( 5- nitrobenzofur- 2- ylmetyl)- 4- nitrofenetylamin ;;N-metyl-4-nitrofenetylamin (0,41 g, 2,3 mmol), 2-brommetyl-5-nitrobenzofuran (0,66 g, 2,6 mmol), natriumjodid (0,39 g, 2,6 mmol) og kaliumkarbonat (0,36 g, 2,6 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i acetonitril (50 ml) i 8 dager. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet, vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De forenete organiske ekstrakter ble vasket emd vann, tørket (MgS04) og inndampet og ga et halvfast stoff, som ble omkrystallisert fra isopropanol og ga tittelforbindelsen, utbytte 380 mg. ;' H- N. m. r. (DMS0/TFA): = 8.75 (s, 1H); 8.3 (d, 1H); 8.2 ;(d, 2H); 7.9 (d, 1H); 7.6 (d, ;2H); 7.45 (s, 1H); 4.75 (t, 2H); ;3.2 (t, 2H); 2.9 (s, 2H); 2.5 (s, ;3H). ;Fremstilling 6 ;fA) 2- brommetyl- 6- nitrobenzofuran ;;N-bromsuccinimid ("NBS") (1,11 g, 6,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2-metyl-6-nitrobenzofuran (1,00 g, 5,65 mmol) og azobisisobutyronitril (20 mg) i karbontetraklorid og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 1 1/2 time i nærvær av sterkt lys. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet og resten oppløst i metylenklorid, vasket med vann, tørket (MgS04), inndampet til tørrhet og renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med metylenklorid/heksan (7:3). De produktholdige reaksjoner ble forenet og inndampet og ga tittelforbindelsen, utbytte 1,43 g. <*>H-N.m.r. viste klart at produktet inneholdt 20% 2-dibrommetyl-6-nitrobenzofuran, men det ble imidlertid ikke betraktet nødvendig å fjerne dette, og produktet ble anvendt direkte uten ytterligere rensning.

( B^ N- metvl- N-( 6- nitrobenzoksazol- 2- ylmetyl)- 4- nitrofenetylamin

N-metyl-4-nitrofenetylamin (0,84 g, 4,7 mmol), 2-brommetyl-6-nitrobenzofuran (1,2 g, 4,7 mmol), natriumjodid (0,7 g, 4,7 mmol) og kaliumkarbonat (0,71 g, 5,2 mmol) ble oppvarmet i acetonitril ved tilbakeløpstemperaturen i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet til tørrhet og renset ved kromatografi på silika under eluering medmetylenklorid/heksan (1:1) fulgt av metylenklorid/metanol (19:1). De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet og resten ble behandlet med avfargende trekull i etanol og ga en olje som størknet ved henstand. Omkrystallisasjon fra det faste stoff fra etanol/metylenklorid ga tittelforbindelsen, utbytte 0,27 g, smp. 69-69,5°C.

Analyse % :

Funnet: C 60,8; H 4,8; N 11,8; Beregnet for C^gH^^O^: C 60,8; H 4,8; N 11,8.

'H-n.m.r. (CDC13): S 8.3 (s, 1H); 8.15 (dd, 1H); 8.1

(d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.35 (d,

2H); 6.65 (s, 1H); 3.8 (s, 2H);

2.95 (t, 3H); 2.75 (t, 3H); 2.4

(s, 3H).

Fremstilling 7

( A) 2- hvdroksymetyl- 3- metvl- 5- nitrobenzofuran

1 molar diboran i tetrahydrofuran (18,0 ml, 18,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 3-metyl-5-nitrobenzofuran-2-karboksylsyre (1,1 g, 5 mmol) i tetrahydrofuran ved 0°C. Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 30 minutter, deretter ved romtemperatur i 18 timer hvoretter en andre porsjon diboran (5,0 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble underkastet ultralyd i 2,5 timer. Deretter ble metanol forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen, og oppløsnings-midlet ble fjernet ved inndampning. Resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04), oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning i vakuum og renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med metylenklorid. De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet og ga tittelforbindelsen, utbytte 0,96 g. En prøve ble omkrystallisert fra etylacetat, smp. 149-150°C.

Analyse % :

Funnet: C 57,9; H 4,2; N 6,7; Beregnet for C10H9NO4: c 58,0; H 4,4; N 6,8. ( B) 2- klormety1- 3- metyl- 5- nitrobenzofuran

Tionylklorid (1,48 g, 12,4 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 2-hydroksymetyl-3-metyl-5-nitrobenzofuran (0,86 g, 4,15 mmol) i metylenklorid (lOml) og pyridin (2 dråper) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann, den organiske fase skilt fra, og den vandige fase re-ekstrahert med metylenklorid. De forenete organiske faser ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket (Na2S04) og oppløs-ningsmidlet inndampet for å etterlate tittelforbindelsen, 0,93 g. En del ble omkrystallisert fra etanol, smp. 141-142°C.

Analyse % :

Funnet: C 52,95; H 3,7; N 6,0; Beregnet for C10<H>8C1N03: C 53,2; H 3,6; N 6,2.

Fremstilling 8

N- metvl- N-( 6- nitrokinol- 2- vlmetyl)- 4- nitrofenetylamin

N-metyl-4-nitrofenetylamin (0,39 g, 2,15 mmol) og 2-klormetyl-6-nitrokinolin (0,40 g, 2,1 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i etanol (30 ml) i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet og resten fortynnet med 2M saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Det vandige sjikt ble surgjort med vandig natriumkarbonat (til pH ~ 12) og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Disse sistnevnte organiske ekstrakter ble forenet, tørket (MgS04) og inndampet og ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med metylenkloridholdig metanol (0% opp til 1%). De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet og ga et faststoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen, utbytte 0,21 g, smp. 104-105°C.

Analyse % :

Funnet: C 62,4; H 4,7; N 15,2; Beregnet for C19<H>18N404: C 62,3; H 4,95; N 15,3.

'H-n.m.r. (CDC13): = 8.9 (d, 1H); 8.5 (dd, 1H);

8.3-8.1 (m, 3H); 7.6 (d, 1H);

7.35 (d, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.0

(t, 2H); 2.8 (t, 2H); 2.4 (s,

3H).

Fremstilling 9

( A) 4- metansulfonamidofenetvlmesylat

Metansulfonylklorid (146,6 g, 1,28 mol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-aminofenetylalkohol (82,3 g, 0,6 mol) i pyridin (700 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i vann (700 ml) og bunnfallet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen, utbytte 31 g, smp. 134-136'C. Ytterligere 14,5 g produkt ble erholdt ved konsentrasjon av modervæskene i vakuum.

( B ) N- benzyl- N- etvl- 4- metansulfonamidofenetylamin

4-metansulfonamidofenetylmesylat (10 g, 34 mmol) og N-etylbenzylamin (10 ml, 67 mmol) ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur i etanol (80 ml) i 3 timer. Oppløsnings-midlet ble inndampet, resten tatt opp i 2M saltsyre og vasket to ganger med metylenklorid. De vandige sjikt ble surgjort med natriumbikarbonat (til pH ^12) og ekstrahert med metylenklorid. Det sistnevnte organiske ekstrakt ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi en olje som størknet ved rivning med diisopropyleter. Det faste stoff ble filtrert fra og kastet og filtratet ble inndampet i vakuum og ga tittelforbindelsen som en olje, utbytte 4,4 g. ' H- N. m. r. (CDC13) : 8> = 7,2 (s. 5H) ; 7,05 (s, 4H) ; 3,6 (s, 2H); 2,95 (s, 3H); 2,70 (s, 4H); 2,40 (q, 2H); 1,1 (t, 3H) . ( C) N- etyl- 4- metansulfonamidofenetylamin

N-benzyl-N-etyl-4-metansulfonamidofenetylamin (4,3 g, 12,9 mmol) ble rørt under en hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm<2>) i etanol (50 ml) som inneholder 10% Pd/C (0,5 g) i 5 timer. Blandingen ble deretterr filtrert, inndampet og resten revet med eter og ga tittelforbindelsen, utbytte 2,6 g, smp. 125-128°C.

N. m. r. (CDC13/DMS0): S = 7.06 (s, 4H); 4.9 (s, 2H); 2.86

(s, 2H); 2.8 (s, 2H); 2.65 (q,

2H); 1.05 (t, 3H).

Fremstilling 10

( A) N- metyl- N-( 3- metvl- 5- nitrobenzofur- 2- vlmetvl)- 4-metansulfonamidofenetylamin

N-metyl-4-metansulfonamidofenetylamin (1,66 g, 7,3 mmol) og 2-klormetyl-3-metyl-5-nitrobenzofuran (se Fremstilling 7B - 0,82 g, 3,6 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i etanol (20 ml) i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med metylenklorid/heksan (4:1) fulgt av metylenkloridholdig metanol (0% opp til 5%). De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet, og resten ble omkrystallisert fra etanol og ga tittelforbindelsen, utbytte 1,52 g, smp. 124-124,5'C.

Analyse

Funnet: C 57,7; H 5,65; N 10,0; Beregnet for C20<H>23<N>3O5S: C 57,5; H 5,55; N 10,1.

' H- n. m. r. (CDC13): = 8.45 (d, 1H); 8.25 (dd, 1H); 7.5

(d, 1H); 7.2 (q, 4H); 3.8 (s,

2H); 3.05 (s, 3H); 2.9 (t, 2H);

2.75 (t, 2H); 2.4 (s, 3H); 2.35

(s, 3H).

(B) N- metyl- N- ( 3- metYl- 5- aminobenzofur- 2- Ylmetyl) - 4-metansulfonamidofenetylamin

Katalytisk hydrogenering av produktet fra del (A) (0,7 g) lik Fremstilling 1(C) med en reakjsonstid på 4 timer ga tittelforbindelsen (0,65 g).

' H- N. m. r. (CD30D): = 7.25 (m, 6H); 6.9 (d, 1H); 6.8

(dd, 1H); 3.8 (s, 2H); 2.95 (s,

3H); 2.9 (m, 2H); 2.7 (m, 2H);

2.4 (s, 3H); 2.35 (s, 3H).

Fremstill incr 11

( A) N- etyl- N-( 6- nitrokinol- 2- ylmetyl)- 4- metan- sulfonamido-fenet<y>lamin

N-etyl-4-metansulfonamidofenetylamin (se Fremstilling 9(C)

- 1:7 g, 7,0 mmol) og 2-klormetyl-6-nitrokinolin (0,78 g, 4,1 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i etanol (50 ml) i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet og resten ble fortynnet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble tørket (MgS04), inndampet og resten ble renset ved kolonnekromatografi under eluering med metylenklorid. De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet og ga tittelforbindelsen som en olje, utbytte 0,56 g.

'H-N.m.r. (CDC13): g = 8.6 (d, 1H); 8.3-8.0 (m, 2H); 7.6

(d, 1H); 7.1 (s, 1H); 7.0 (s,

4H); 3.9 (s, 2H); 2.9 (s, 2H);

2.7 (s, 2H); 2.65 (q, 2H); 1.05

(t, 3H).

( B) N- etvl- N-( 6- aminokinol- 2- vlmetyl)- 4- metansulfonamidofenetylamin

Produktet fra del (A) (0,55 g) ble katalytisk hydrogenert på samme måte som under Fremstilling 1(C), men ved å anvende H2 over 5% Pd på C i etylacetat ved 1,05 kg/cm<2> i 3 timer, hvilket ga tittelforbindelsen (0,51 g).

' H- N. m. r. (cDClg): 8 = 7.7 (d, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.15

(d, 1H); 6.9 (broad s, 5H); 6.65

(d, 1H); 3.75 (s, 2H); 2.95 (s,

3H); 2.6 (s, 4H); 2.5 (q, 2H);

0.95 (t, 3H).

Fremstilling 12

( A ) 6- amino- 2- metylkinolin

2-metyl-6-nitrokinolin (18,8 g) ble rørt under en hydrogenatmosfære ved 2,1 kg/cm<2> (lik 206,8 kPa) i 2 timer i etanol-oppløsning som inneholder 5% Pd/C. Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, filtratet inndampet til et lite volum i vakuum, og det resulterende bunnfall samlet opp ved filtrering, vasket med etanol og eter og tørket og gå tittelforbindelsen, utbytte 13,2 g, smp. 188-189"C.

Analyse

Funnet: C 75,7; H 6,4; N 17,6;

Beregnet for C10<H>10<9>N2: C 75,9; H 6,4; N 17,7.

( B) 6- metansulfonamido- 2- metvlkinolin

Metansulfonylklorid (6,2 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 6-amino-2-metylkinolin (12,5 g) i pyridin (100 ml) avkjølt til 5°C. Omrøring ble fortsatt i 17 timer ved romtemperatur. Pyridinet ble deretter fjernet ved inndampning i vakuum, resten fortynnet med vandig natriumbikarbonat og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De forenete organiske ekstrakter ble forenet, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum og ga tittelforbindelsen, utbytte 13,0 g, smp. 151-153°C.

Analyse

Funnet: C 55,4; H 5,2; N 11,6; Beregnet for C11<H>12<N>2°2S: c 55,9; H 5,1; N 11,9.

( C ) 6- metansulfonamido- 2- metylkinolin- l- oksvd

m-klorperbenzosyre ("MCPBA") (5,2 g) ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av 6-metansulfonamido-2-metylkinolin (6

g) i metylenklorid og omrøring ble fortsatt i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vandig

natriumbikarbonat og det organiske sjikt ble skilt fra. Det vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid, de forenete organiske sjikt ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum og ga et faststoff som ble omkrystallisert fra etanol og ga tittelforbindelsen, utbytte 1,6 g, smp. 241-243°C.

Analyse

Funnet: C 52,5; H 4,95; N 11,0; Beregnet for C11<H>12<N>2°3S: C 52,4; H 4,8; N 11,1.

( Dl 2- klormetvl- 6- metansulfonamidokinolin

6-metansulfonamido-2-metylkinolin-l-oksyd (1,65 g) og p-toluensulfonylklorid (1,72 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time i 1,2-dikloretanoppløsning, og reaksjonsblandingen fikk derpå henstå ved romtemperatur i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket to ganger med vandig natrimbikarbonat, tørket (MgS04) og inndampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silika under eluering med metylenkloridholdig metanol (0% opp til 1%). De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet og ga en gummi som størknet når revet med eter. Omkrystallisasjon fra toluen ga tittelforbindelsen, utbytte 0,75 g, smp. 160-162°C.

Analyse % :

Funnet: C 49,3; H 3,9; N 10,1; Beregnet for C11<H>11<N>202C1S: C 48,8; H 4,1; N 10,35.

Fremstilling 13

( A ) 2- klormetvl- 5- nitrobenzo rbltiofen

Tionylklorid (1,0 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt blanding av 5-nitrobenzo[b]tiofen-2-metanol (1,0 g) og pyridin (2 dråper) i diklormetan (10 ml). Oppløsningen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter vasketmed vann fulgt av vandig natriumbikarbonatoppløsning, og deretter tørket (Na2SC>4) . Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten ble kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan ga et faststoff som ble krystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen (0,73 g), smp. 110-112°C, anvendt direkte i det neste trinn.

( B) N- metyl- N- f 5- nitro- 2- benzo rb] tienylmety11- 4- nitrofenetylamin

En blanding av produktet fra del (A) foran (3,20 g), N-mety1-4-nitrofenetylamin (2,52 g), vannfritt kaliumkarbonat (4,0 g) og acetonitril (40 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp under røring i 20 timer og deretter avkjølt og filtrert. Resten ble vasket med acetonitril, og det forenete filtrat og vaskevæsker ble inndampet og ga en olje som ble kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan ga først forurensning fulgt av rent produkt. De produktholdige fraksjoner ble inndampet og ga tittelforbindelsen (4,17 g), smp. 76-78°C.

Analyse % :

Funnet: C 57,8; H 4,4; N 11,1; Beregnet for C18<H>17<N>304S: C 58,2; H 4,6; N 11,3.

( C) N- roetvl- N- r5- amino- 2- benzo[ bltienylmetvlT- 4- aminofen-etylamin

En blanding av produktet fra (B) foran (1,0 g) og tinn-(II)kloriddihydrat (6,07 g) i etanol (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer og deretter inndampet. Et overskudd av 20% vandig natrimhydroksydoppløsning ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert flere ganger med diklormetan. De forenete organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet og ga en olje som ble kromatografert på silikagel. Eluering med diklormetan/metanol (99:1) ga forurensning og derpå ga ytterligere eluering med diklormetan/metanol (98:2) etter oppsamling og inndampning av passende fraksjoner, produktet som en olje (0,30 g) som ble anvendt straks i fremgangsmåten i eksempel 6.

Fremstilling 14

( A) 4- f 2-( metansulfonyloksy) etyl]- metansulfonanilid

Metansulfonylklorid (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1/2 time til en rørt oppløsning av 4-aminofenetylalkohol (41,15 g) i pyridin (350 ml) ved 0°C. Blandingen fikk oppvarme seg til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble deretter helt på vann (700 ml), fra hvilket et oransjefarget faststoff krystallisete ut. Etter filtrering ble det faste stoff oppløst i metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet gjeninndampet. Krystallisasjon av det resultrende faste stoff fra etylacetat ga tittelforbindelsen, 45,5 g, smp. 136-137°C.

Analyse % :

Funnet: C 40,6; H 5,2; N 4,9; Beregnet for C10<H>15N05S2: C 40,9; H 5,15; N 4,8.

( B) 4-r 2-( metylamino) etyl] metansulfonanilid

Til en oppløsning av 4-[2-(metansulfonyloksy)etyl]metansulfonanilid (10,3 g) i etanol (20 ml) ble tilsatt en opp-løsning av metylamin i metanoldenaturert sprit (30 ml av 33%'s oppløsning). Blandingen ble oppvarmet under røring ved 85°C i et trykk-kar i 17 timer. Etter kjøling ble den resulterende oppløsning surgjort ved tilsetningen av natrium-hydroksyd (1,4 g) i vann (12 ml). Inndampning ga et off-white faststoff som ble kromatografert på silika ("Kieselgel 60") under eluering med metylenklorid/metanol (3:1). Oppsamling og inndampning av egnete fraksjoner ga et off-white faststoff (4,8 g) som krystalliserte fra etylacetat/- metanol og ga tittelforbindelsen, 1,8 g, smp. 133-135°C.

Analyse % ;

Funnet: C 52,5; H 7,1; N 12,2; Beregnet for C10<H>16N2O2S: C 52,6; H 7,1; N 12,3.

Claims (2)

1. ) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1> er C-| -C4 alkyl og "Het" er en gruppe med formelen: eller hvor R<2> er H eller CH3, og X er 0 eller S karakterisert ved å enten (A) acylere en forbindelse med formel: hvor Ra er -NH2 eller -NHS02(<C>1-C4 alkyl), R<1> er C-^- C^ alkyl, og "Het" er en gruppe med formelen: hvor R<2> og X er som definert foran, og R<b> er -NH2 eller - NHS02 (C2-C4 alkyl) med det forbehold at Ra og R<b> er ikke begge -NHS02 ( C^ C^) alkyl; med et C^- C^ alkansulfonylklorid eller -bromid eller et C±--C4 alkansulfonsyreanhydrid; eller (B) omsette en forbindelse med formelen: med en forbindelse med formelen hvor en av R<c> og Rd er -NHR<1> og andre er en avgangsgruppe, og R<1> og "Het" er som definert foran; idet nevnte fremgangsmåter (A) og (B) eventuelt etterfølges av omdannelse av produktet med formel (I) til et farma-søytisk akseptabelt salt.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (A) ved fremstilling av en forbindelse med formel: karakterisert ved omsetning av N-metyl-N-(5-aminobenzofur-2-ylmetyl)-4-aminofenetylamin med metansulfonylklorid i nærvær av en syreakseptor.