NO162156B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater Download PDF

Info

Publication number
NO162156B
NO162156B NO844441A NO844441A NO162156B NO 162156 B NO162156 B NO 162156B NO 844441 A NO844441 A NO 844441A NO 844441 A NO844441 A NO 844441A NO 162156 B NO162156 B NO 162156B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
hydrogen
formula
alkyl
dihydrogenindeno
Prior art date
Application number
NO844441A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844441L (no
NO162156C (no
Inventor
William John Coates
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of NO844441L publication Critical patent/NO844441L/no
Publication of NO162156B publication Critical patent/NO162156B/no
Publication of NO162156C publication Critical patent/NO162156C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel (I) :. og salter derav, hvori R^" er hydrogen, C_galkyl, halogen, cyano, nitro, amino, en gruppe -NHCOR, en gruppe -COR, eller en gruppe -NHC(NCN)NHR6 ; hvori R4 er hydrogen, C, ,alkoksy, C, ,alkyl eventuelt substituert med 4 7 8 7 8 fenyl, eller R er en gruppe KR R hvori R og R uavhengig er hydrogen, C_galkyl eller benzyl; R 5 er hydroksy, hydrogen, C, ,alkyl, C, ,alkoksy eller en gruppe 7 8 6 2 -NR R ; og R er hydrogen eller C1_galkylj R er hydrogen eller C_alkyl; Rer hydrogen eller C_alkyl; og n er én og nårer hydrogen kan n også være to.Fremgangsmåter og utgangsforbindelser for deres fremstilling er beskrevet. Farmasytiske preparater som inneholder dem er beskrevet, samt deres bruk som inotropiske midler.

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for
å fremstille forbindelser som har en tiadiazinonring som del av en tricyklisk struktur,og som er nyttige som inotropiske midler.
Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille forbindelser med formel (I):
og farmasøytisk godtagbare salter derav hvori:
R<*> er hydrogen, C, ,alkyl, halogen, cyano, nitro, amino, en
4 5
gruppe -NHCOR , en gruppe -COR , eller en gruppe
NHC(NCN)NHR<6>;
hR v4 oerr i eR n 4 egr ruphype droNgR e7 nR 8 , Chv, or,ai lkR o n kosyg , R C8, ua,vahlkeyngli, g eelr lehrydrogen,
eller C. -alkyl; R 5er hydroksy, hydrogen, C,_,alkyl,
78 6
C^_galkoksy, eller en gruppe -NR R ; og R er hydrogen
eller C^_galkyl;
R 3 er hydrogen eller C1_.alkyl; og
n er én, og når R 3 er hydrogen kan n også være to.
Når det er brukt her, betyr alkyl grupper som enten har
rette kjeder eller forgrenede. Vanligvis er de foretrukne alkyl-grupper metyl og etyl. Egnede halogener er fluor, klor eller brom.
3 3
Passende er R hydrogen. Passende er R metyl.
I en foretrukket utforming er n én, og således dannes et dihydrogenindentiadiazinon-ringsystem. I en alternativ utforming er n to, og således dannes et dihydrogennaftotiadiazinon-ringsystem. j
I en utforming, i forbindelse med formel (I), er R<*> hydrogen, cyano, amino, en gruppe -NHCOR 4 eller en gruppe -COR 5.
Passende er R 1 amino eller en gruppe -NHCOR 4som definert
her tidligere, såsom C^_^alkanoylamino, f.eks. formamido, acetamido, propionamido eller butyramido eller C^_galkoksykarbonyl-amino, f.eks. metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, propoksy-karbonylamino eller butoksykarbonylamino.
1 7 8
I en alternativ uforming er R en gruppe -NHCONHR R som definert her tidligere, f.eks. dimetylureid, dietylureid eller metylureid.
Passende er R en gruppe COR^ som definert her tidligere.
For eksempel kan R"*" være en gruppe såsom karboksy, C^^alkanoyl, f.eks. formyl, acetyl eller propionyl, C^_galkoksykarbonyl, for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl eller butoksykarbonyl.
I en alternativ utforming kan R"<*>" være cyano eller en gruppe
7 8 7 8
CONR R hvori R og R er som definert tidligere. For eksempel kan R"'' være en gruppe så som karbamoyl, C^_galkylkarbamoyl, for eksempel metylkarbamoyl eller etylkarbamoyl eller di-C^_galkyl-karbamoyl, f.eks. dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl eller di-propylkarbamoyl.
1 6 6
Passende er R en gruppe -NHC(NCN)NHR hvor R er som definert her tidligere, f.eks. hydrogen, metyl eller etyl.
I en videre utforming kan R"<*>" være hydrogen eller C-^^alkyl, f.eks. metyl eller etyl.
Mer passende er R hydrogen, amino, metyl, fluor, karbamoyl, C^_galkoksykarbonylamino eller C^_^alkanoylamino.
Fortrinnsvis er R<*> karbamoyl, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, amino, acetamido, propionamido eller butyramido.
Av disse er acetamido og amino mest å foretrekke.
Derfor er de foretrukne forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, de med formel (II):
og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvori R 9 er hydrogen eller metyl, og R1 er som definert her tidligere. Passende og foretrukne betydninger av R<1> i forbindelsene med formel (II) er som for R1 i forbindelsene med formel (I).
Særlig har vi funnet at når R<1> er C, -.alkanoylamino, er
R fortrinnsvis metyl i forbindelsene med formel (II).
Spesielle forbindelser fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, omfatter: 7-karboksamido-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on,
7-karboksamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e) (1,3,4)-tiadiazin-2(3H)-on,
7-dimetylkarboksamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)-(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on,
7-metylkarboksamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)-(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, og
farmasøytisk godtagbare salter derav.
Denne oppfinnelsen dekker fremstillingen av alle tautomere former av forbindelsene med formlene (I) og (II) og alle optisk isomere former derav.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) som har en fri aminogruppe kan danne farmasøytisk godtagbare syreaddisjorissalter
med enten organiske eller uorganiske syrer, f.eks. de som er dan-net med saltsyre, hydrogenbrom-, hydrogenjod-, metansulfon-, svovel-, malein-, fumar-, rav-, eddik-, oksal-, tartar-, sitron- og melkesyre. Enhver karboksygruppe som er tilstede kan eventuelt
danne salt med f.eks. et metallion såsom et alkalimetall, f.eks. natrium eller kalium, eller et jordalkalimetall, f.eks. kalsium eller magnesium. Evnen til å danne syreaddisjons- og/eller me-tallsalter vil være avhengig av egenskapene til de relevante forbindelser, noe som vil være klart forstått av en med kunnskaper innen faget.
For å kunne bruke en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, i behandling av pattedyr in-kludert mennesker-, lages den vanligvis til som et farmasøytisk preparat i samsvar med standard farmasøytisk praksis.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter kan administreres oralt, parenteralt, trans-dermalt eller rektalt.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når de gis oralt, kan lages til som si-ruper, tabletter, kapsler og sugetabletter. Et sirup-preparat vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller saltet i et flytende baerestoff, f.eks. etanol, gly-serin eller vann sammen med et smaks- eller fargestoff. Der preparatet er i form av en tablett, kan ethvert farmasøytisk baerestoff som rutinemessig brukes til å fremstille faste preparater, benyttes. Eksempler på slike bærestoffer omfatter magnesiumste-arat, stivelse, laktose og sakkarose.
Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen eller saltet i et sterilt, vandig bærestoff eller parenteralt godtagbar olje.
Et typisk suppositoriumspreparat omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som er aktive når de administreres på denne måten, sammen med et bin-de- og/eller smøremiddel, f.eks. gelatin eller kakaofett eller andre lavtsmeltende vegetabilske voks- eller fettarter.
Fortrinnsvis er preparatet i form av enhetsdoser, f.eks. en
tablett eller kapsel, slik at pasienten kan administrere én en-kelt dose til seg selv.
Hver doseringsenhet inneholder fortrinnsvis fra 5 til 250 mg av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som fri base.
Det daglige doseringsregime for en voksen, menneskelig pa-sient er fra rundt 5 mg til rundt 1500 mg av forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som fri base. Den aktive ingrediens kan administreres fra 1 til 6 ganger daglig, tilstrekkelig til å øke minuttvolumet. Prepara-tene har positiv inotropisk virkning og vasodilaterende virkning og er nyttige ved behandling av hjertekar-lidelser som kan be-handles med forbindelser som har den ene eller begge disse virk-ninger. En slik sykdomstilstand er kongestiv hjertesvikt.
Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen, kan administreres sammen med andre farmasøytisk aktive forbindelser.
Hensiktsmessig lages forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen og den andre aktive forbindelse eller forbindelser, til
som et farmasøytisk preparat. Eksempler på forbindelser som kan inkluderes i farmasøytiske preparater med forbindelsene med formel (I), er vasodilatorer som f.eks. hydralazin, angiotensin-kon-verterende enzym-inhibitorer som for eksempel kaptopril, anti-anginal-midler som f.eks. isosorbidnitrat, glyseryltrinitrat og pentaerytritoltetranitrat, antiarrytmiske midler som f.eks. kini-din, prokainamid og lidokain, kardioglykosider som f.eks. digok-sin og digitoksin, kalsiumantagonister som f.eks. verapamil og nifedipin, diuretika såsom tiazider og beslektede forbindelser, f.eks. benzdrofluazid, klortiazid, klortalidon, hydroklortiazid og andre diuretika som f.eks. frusemid og triamteren, og sedati-ver som f.eks. nitrazepam, flurazepam og diazepam.
Fremgangsmåten i oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, omfatter:
a) for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori R"^ er hydrogen, dealkylering av en forbindelse med formel (III) :
hvori n er som definert her tidligere, R<*>^ er en gruppe R"*"
som definert her tidligere eller en forløper for denne valgt fra en isocyanat-, amino-, beskyttet amino-, forestret karboksy (COOR)-, cyano- og karboksygruppe .
b) ringdannelse i en forbindelse med formel (IV):
hvori R"*, n og R<11> er som definert her tidligere, og R<12> er eventuelt beskyttet amino, i nærvær av syre;
og deretter om nødvendig:
i) overføring av gruppen R^ til gruppen R"*",
ii) fjerning av en beskyttende gruppe,
iii) dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt.
Hensiktsmessig utføres dealkyleringen av en forbindelse med formel (III) i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en C^_^alkanol såsom etanol eller acetonitril, vanligvis ved en forhøyet temperatur, f.eks. under tilbakeløpsbetingelser. Vanligvis isoleres ikke forbindelsen med formel (III), men den fremstilles og omsettes in situ.
Hensiktsmessig er R"^ metyl.
Hensiktsmessig foretas ringdannelsen i forbindelsen med formel (IV) i en vandig inorganisk syre, f.eks. saltsyre, eller i et organisk oppløsningsmiddel som inneholder en vandig inorganisk syre, f.eks. i en C^_galkanol, såsom etanol i blanding med saltsyre. Ringdannelsen skjer hensiktsmessig ved en forhøyet temperatur, f.eks. 60°C til 140°C, fortrinnsvis ved tilbakeløps-temperaturen for letthets skyld.
Ringdannelsen kan foretas på en forbindelse med formel (IV) 12
hvori R er amino, eller en beskyttet variant av forbindelsen med formel (IV), f.eks. beskyttet på hydrazin-gruppen av en syre-labil beskyttende gruppe som f.eks. isopropyliden eller benzyli-den, dvs. R<12> er -N=C(CH0)0 eller -N=CHC,HC.
Et eksempel på at R II er en forløper for en gruppe R 1 er når R"^ er en isocyanat (-NCO)gruppe som kan reagere med et amin med formel NHR 7 R 8, f.eks. i et organisk ikke-protoisk oppløs-ningsmiddel såsom dimetylformamid, ved omgivelsenes temperatur. Forbindelser hvori R<11> er -NCO, kan fremstilles via omsetning av en tilsvarende aminoforbindelse med et karbonylerende reagens, f.eks. N,N-karbonyldiimidazol, og trenger ikke isoleres. Slike reaktanter kan omsettes på vanlig måte, f.eks. i et ikke-protoisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, ved omgivelsenes temperatur eller ved avkjøling, f.eks. ved rundt 0°C. Reaksjonen foretas i nærvær av en organisk base, f.eks. trietylamin.
Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er en nitrogruppe, kan reduseres til en tilsvarende aminoforbindelse på vanlig måte, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, enten ved å benytte hydro-gengass eller ved katalytisk overføringshydrogenering. Egnede katalysatorer omfatter innskuddsmetall-katalysatorer som er egnet til bruk i nærvær av en svovel-inneholdende forbindelse.
Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er amino, kan overfø-1 4 res til forbindelser med formel (I) hvori R er en gruppe -NHCOR ved vanlige fremgangsmåter for acylering, f.eks. ved å bruke et syrehaligenid, et syreanhydrid eller en aktivisert ester. 1 7 Forbindelser med formel (I) hvori R er en gruppe -NHCONHR kan dannes ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvori R<1 >er amino med et passende isocyanat. Reaksjonen foregår hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid ved omgivelsenes eller forhøyet temperatur, f.eks. ved romtemperatur eller ved en temperatur opp til 100°C.
Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er en gruppe
-NHC(NCN)NHR kan dannes ved omsetning av en forbindelse med formel (I) hvori R er amino med en forbindelse med formel: L-C(NCN)NHR<6> hvori L er en "leaving group" såsom C1_galkyltio eller benzyltio, i et oppløsningsmiddel såsom pyridin, ved en ikke altfor høy temperatur. I et alternativ kan slike forbindelser fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvori R"<*>"
1 2 1
er amino med en forbindelse med formel: L -C(NCN)-L hvori L og L 2 er "leaving groups" såsom C^_galkoksy, fenoksy, benzyloksy eller C^_galkyltio, hensiktsmessig i nærvær av en organisk base f.eks. trietylamin; og deretter omsetning med et C, ,alkylamin (R NH2).
Ved dealkyleringen av forbindelsen med formel (III) eller ved ringdannelsen av forbindelsen med formel (IV), kan R ^ være en beskyttet aminogruppe som kan overføres til amino ved vanlige fremgangsmåter for å fjerne beskyttelse, f.eks. ved kjemisk eller enzymatisk hydrolyse eller ved hydrogenolyse, f.eks. kan R<11> være en egnet gruppe R"'" som definert her tidligere eller en benzylok-sykarbonylaminogruppe.
Forbindelser med formel (I) hvori R<1> er karboksy kan fremstilles ved hydrolyse av en tilsvarende forbindelse hvori R"<*>"
(eller R<11>) er en forestret karboksy (-CO?R)gruppe. Forbindelser med formel (I) hvori R er karbamoyl kan fremstilles ved hydrolyse av en tilsvarende forbindelse hvori R"<*>" er cyano.
Forbindelser med formel (I) hvori R<5> er C, ,alkoksy eller
7 8 -L~o
en gruppe -NR R , kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I) hvori R^ er hydroksy eller et aktivert derivat derav, med en C1 , — o-alkanol eller et amin med formel NHR 7 R 8.
Farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel (I) kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. kan syreaddisjonssal-ter fremstilles ved å behandle de forbindelsene med formel (I) som inneholder en basisk gruppe, med den passende syre i en C}.-4~ alkanol, eller de kan fremstilles ved å bruke et ionebytterresin for å danne det ønskede salt direkte ut fra den fri base eller via et annetsyreaddisjonssalt.
Forbindelsene med formel (III) kan hensiktsmessig fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V):
11 13 hvori R og n er som definert her tidligere, og R er halogen, med en forbindelse med formel (VI):
hvori R"'"0 er C, .alkyl. Passende er R1^ brom eller klor, for-10
trinnsvis brom. Passende er R metyl. Hensiktsmessig foregår reaksjonen mellom forbindelsene med formler (VI og (VI) i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en C,_.alkanol såsom etanol, eller i acetonitril. Reaksjonen foregår hensiktsmessig ved en for-høyet temperatur, f.eks. under tilbakeløps-betingelser. Forbin-
deisen med formel (III) overføres gjerne in situ under disse be-tingelser slik at det dannes en tilsvarende tiadiazinonforbin-delse .
Forbindelsene med formel (V) kan greit fremstilles ved å halogenere en forbindelse med formel (VII):
hvori R"^ og n er som definert her tidligere.
Passende for å fremstille forbindelser hvori R"^ er brom, foregår reaksjonen i et klorert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. kloroform og en oppløsning av brom. Reaksjonen foregår hensiktsmessig ved en ikke-ekstrem temperatur såsom mellom -20° og 60°C, fortrinnsvis mel.1 om 0° og 30°C.
Forbindelsene med formel (IV) kan hensiktsmessig fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VIII).: hvori R<3>, R11, R13 og n er som tidligere definert her, med en forbindelse med formel (IX) :
12 +
hvori R er som definert her tidligere og M er et motsatt ion, f.eks. et alkalimetallion såsom kalium eller natrium, eller et ammoniumion.
Passende foregår reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (VIII) og (IX) i et organisk oppløsningsmiddel såsom en C^_^alkanol, dimetylformamid eller acetonitril. Reaksjonen foregår hensikstsmessig ved en ikke-ekstrem temperatur, f.eks. mellom
-10°C og 80°C, fortrinnsvis mellom 0° og 30°C.
Forbindelsen med formel (IV) trenger ikke isoleres, men ringdannelsen kan skje in situ i nærvær av syre som tidligere beskrevet her.
Hvis det er ønskelig å fremstille en beskyttet forbindelse med formel (IV), må forbindelsen med formel (IX) være i beskyttet form, f.eks. som isopropylidenet. I et alternativ kan forbindelsen med formel (IV) beskyttes om ønsket, etter omsetningen mellom forbindelsene med formler (VIII) og (IX).
Forbindelsene med formel (VIII) kan fremstilles på analog måte som forbindelsene med formel (V) .
De følgende beskrivelser og eksempler tjener til å" illu-strere denne oppfinnelsen.
BESKRIVELSE 1
5- nitro- 2- bromindan- l- on
Brom (1,79 ml) i kloroform (125 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter under røring til en oppløsning av 5-nitroin-dan-l-on (6,17 g) i kloroform (200 ml) ved 5°C. Oppløsningen som ble rørt fikk varmes opp til romtemperatur og etter én time, når bromfargen var forsvunnet, ble oppløsningen vasket med vann og tørret. Inndamping av den filtrerte oppløsningen under redusert trykk ga en olje som ble fortynnet med metanol og krystal-liserte (ved tilsetning av kim) og ga 5-nitro-2-bromindan-l-on, smeltepunkt 88,5 - 90,5°C (omkrystallisert fra metanol).-BESKRIVELSENE 2-11
På tilsvarende måte som i beskrivelse 1, ga det passende indanon eller tetialon de følgende 2-brom-derivater: 5-acetamido-2-bromindan-l-on, smeltepunkt 176 - 177°C dek. (fra acetonitril); 2-brom-5-cyanoindan-l-on, smeltepunkt 127 - 128°C (fra metanol); 2-brom-5-etoksykarbonylaminoindan-l-on, smeltepunkt 198 - 199°C (fra vandig dimetylformamid); 2-brom-5-metoksykarbonylindan-l-on, smeltepunkt 105 - 106°C (fra acetonitril); 5-acetamido-2-brom-2-metylindan-l-on, smeltepunkt 154 - 156°C (fra etanol); 2-brom-5-etoksykarbonylamino-2-metylindan-l-on, smeltepunkt 149 - 151°C (etter kolonnekromatografering); 2-brom-5-cyano-2-metylindan-l-on, smeltepunkt 95 - 96°C (fra metanol); 2-brom-2,5-dimetylindan-1-on, smeltepunkt 59 - 63°C (etter triturering med eter); 5-acetamido-2-brom-2-etylindan-l-on, smeltepunkt 141 - 143°C (fra ben-zen/60-80 petroleter); 6-acetamido-2-brom-l-tetralon, smeltepunkt 162 - 164°C (etter kolonnekromatografi).
BESKRIVELSE 12
2- brom- 5- karboksy- 2- metylindan- l- on
Brom (0,57 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter under røring til en oppløsning av 5-karboksy-2-metylindan-l-on
(2 g) i eddiksyre (75 ml) ved 35°C. Oppløsningen ble rørt i ytterligere 30 minutter og deretter dampet inn til lite volum under redusert trykk og residuet ble fortynnet med vann og ga 2- brom-5-karboksy-2-metylindan-l-on, smeltepunkt 203 - 205°C
(fra eddiksyre).
BESKRIVELSE 13
5- acetamido- 2- metylindan- l- on og 5- amino- 2- metylindan- l- on
i) En oppløsning av 2-metyl-3-(3-nitrofenyl)propionsyre (105 g) i vandig natriumhydroksyd (20,4 g i 700 ml) ble hydroge-nert ved 3,5154 kp/cm (50 psi) over 10% palladium-på-karbon (4,0 g). Etter fjerning av katalysatoren ble oppløsningen av-kjølt og konsentrert saltsyre (85 ml) ble tilsatt, etterfulgt ved 10°C av tilsetning av eddiksyreanhydrid (53 ml) og natrium-acetat trihydrat (76,0 g). Blandingen ble rørt i én time og ga 3- (3-acetamidofenyl)-2-metylpropionsyre (107,2 g; smeltepunkt 138,5 - 140,5°C).
ii) En oppløsning av 3-(3-acetamidofenyl)-2-metylpropion-syre (50,0 g) og aluminiumtriklorid (181 g) ble rørt på et olje-bad (170°C) i 25 minutter. Den varme smeiten ble helt under rø-ring på is (1,5 kg) og den resulterende blandingen ble ekstrahert med diklormetan (1 1). Resten etter inndamping av det organiske ekstraktet ble varmet med tilbakeløp med 2N saltsyre (400 ml) i 15 minutter. Den avkjølte oppløsningen ble vasket med diklormetan (2 x 100 ml, 2 x 50 ml) og nøytralisert med 40% natriumhydroksyd og det ga 24,45 g fast produkt. Ytterligere 1,38 g frem-kom ved ekstraksjon av filtratet og tilbakeestrahering av diklormetan-vaskevæsken. Omkrystallisering fra metanol eller acetonitril ga rent 5-amino-2-mety1-1-indanon (smeltepunkt 151 - 152,5°C).
Dette ble løst opp i eddiksyre, acetylert med eddiksyreanhydrid, dampet inn og triturert under vann (som inneholdt litt metanol) og det ga acetamido-forbindelsen, smeltepunkt 13 6 - 138°C.
BESKRIVELSE 14
5- acetamido- 2- etylindan- l- on og 5- amino- 2- etylindan- l- on
På tilsvarende måte som i beskrivelse 13, ble 2-etyl-3-(3-nitrofenyl)-propensyre redusert og acetylert og ga 2-(3-acetamid-benzyl)butansyre, smeltepunkt 131 - 132°C (fra vandig etanol), og i denne ble det foretatt ringdannelse og produktet ble hydro-lysert og ga 5-amino-2-etylindan-l-on, smeltepunkt 105,6 -
108°C (fra acetonitril). Acetylering av denne siste ga 5-acetamido-2-etylindan-l-on, smeltepunkt 154 - 155°C (fra acetonitril).
BESKRIVELSE 15
5- cyano- 2- metylindan- l- on
En oppløsning av 5-amino-2-metyl-l-indanon (10,0 g) i flu-orborsyre (40%, 28,0 ml) ble behandlet ved 0° - 5°C med natrium-nitrit (4,7 g) i vann (8,0 ml). Diazoniumsalt-oppløsningen ble tilsatt til kobber(II)cyanid (25,0 g) og kaliumcyanid (37,5 g)
i vann (100 ml) ved 40°C. Blandingen ble rørt ved 10°C i 10 minutter, avkjølt og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble dampet inn og residuet ble omkrystallisert fra vandig etanol og ga 5-cyano-2-metyl-l-indanon (7,89 g; smeltepunkt 90 - 91°C).
BESKRIVELSE 16
5- karboksy- 2- metylindan- l- on
En blanding av 5-cyano-2-metylindan-l-on (9,36 g), iseddik (90 ml) og konsentrert saltsyre (90 ml) ble rørt og varmet med tilbakeløp i 20 timer og ga 5-karboksy-2-metylindan-l-on, smeltepunkt 189 - 194°C (fra vandig etanol).
BESKRIVELSE 17
5- etoksykarbonylaminoindan- l- on
5-aminoindan-l-on ble løst opp i et minimum av varm pyridin og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. Etylklorformiat (1,2 mol-ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis til den kalde rørte oppløsnin-gen som deretter ble rørt i én time ved romtemperatur. Inndam-
ping under redusert trykk og triturering av residuet med vann ga 5-etoksykarbonylaminoindan-l-on, smeltepunkt 181 - 182°C (fra etanol).
BESKRIVELSE 18
5- etoksykarbonylamino- 2- metylindan- l- on
På tilsvarende måte som i beskrivelse 17, ga 5-amino-2-metylindan-l-on 5-etoksykarbonylamino-2-metylindan-l-on, smeltepunkt 159 - 161°C (fra etanol).
EKSEMPEL 1
9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
En blanding av metoksytiokarbonylhydrazin (7,5 g) og 2-bromindan-l-on (10,0 g) i acetonitril ble rørt og varmet opp med tilbakeløp i 3 timer, fikk bli avkjølt og ble filtrert. Den filtrerte oppløsningen ble dampet inn under redusert trykk til lite volum og det ga tittelforbindelsen som et fast stoff som ble omkrystallisert fra acetonitril og ga 9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)-(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, smeltepunkt 171 - 173°C.
EKSEMPEL 2
7- nitro- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 1, ga 5-nitro-2-bromindan-l-on og metoksytiokarbonylhydrazin 7-nitro-9,9a-dihydrogen-indenod,2-e) (1,3,4) tiadiazin-2 (3H)-on, smeltepunkt 252 - 254°C (dek) (fra dimetylformamid-aceton).
EKSEMPEL 3
7- acetamido- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on a) På tilsvarende måte som i eksempel 1, ga 5-acetamido-2-bromindan-l-on og metoksytiokarbonylhydrazin 7-acetamid-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, smeltepunkt 261 - 262°C (dek) (fra vandig etanol). b) På tilsvarende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 2-brom-5-acetamidoindan-l-on med kaliumtiokarbazat etterfulgt
av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 275 - 278°C (dek) (fra vandig dimetylformamid).
EKSEMPEL 4
7- cyano- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 1, ga 5-cyano-2-bromindan-l-on og metoksytiokarbonylhydrazin 7-cyano-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e) (1,3,4)tiadiazin-2 (3H)-on, smeltepunkt 269 - 272°C (fra acetonitril) .
EKSEMPEL 5
7- karboksamido- 9, 9a- dihydrogenindeno ( 1, 2- e) ( 1, 3, 4) tiadiazin-2( 3H)- on
7-cyano-9,9a-dihydrogenindeno(l,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on (2,45 g) i konsentrert svovelsyre (20 ml) ble varmet under rø-ring til 90° i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt, helt på knust is (150 g), nøytralisert med 50% natriumhydroksydoppløs-ning, og det faste produktet ble samlet ved filtrering. Dette ble omkrystallisert fra dimetylformamid-vann og ga 7-karboksamido-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, smeltepunkt >300°C;6(DMSO-dg) 3,0 og 3,67 (2H, 2m), 4,66 (1H, dd), 7,4 (3H, bred), 7,6 - 8,0 (3H, m).
EKSEMPEL 6
7- amino- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e) ( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
7-acetamido-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on (2,84 g) i 6N saltsyre (25 ml) ble under røring varmet til tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, nøytralisert med fast kaliumkarbonat og det faste produktet ble samlet ved filtrering. Dette ble omkrystallisert fra dimetylformamid-vann og ga 7-amino-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)-(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, sakte dekomponering >250°C; 6(DMSO-dg) 2,8 og 3,45 (2H, 2m), 4,4 (1H, dd), 5,73 (2H, br s), 6,6 (2H, m), 7,36 (1H, d).
EKSEMPEL 7
7- etoksykarbonylamino- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2 ( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 2-brom-5-etoksykarbonylaminoindan-l-on med kaliumtiokarbazat etterfulgt av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 225 - 226°C (fra vandig etanol).
EKSEMPEL 8
7- metoksykarbonyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin-2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 2-brom-5-metoksykarbonylindan-l-on med kaliumtiokarbazat etterfulgt av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 225 - 226°C (fra acetonitril).
EKSEMPEL 9
9, 10- dihydrogen- lOaH- nafto ( 1, 2- e) ( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 1, ga metoksytiokarbonylhydrazin og 2-brom-l-tetralon 9,10-dihydrogen-lOaH-nafto(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on som ved omkrystallisering fra acetonitril hadde smeltepunkt 148 - 150°C og 155 - 156°C (to former)
som smeltet igjen ved 155 - 156°C.
EKSEMPEL 10
7- acetamido- 9, 10- dihydrogen- 10aH- nafto( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin-2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 1, ga omsetning av 2-brom-6-acetamino-l-tetralon med metoksytiokarbonylhydrazin tittelforbindelsen, smeltepunkt 256 - 257°C (etter kolonnekromatografering og omkrystallisering fra vandig dimetylformamid).
EKSEMPEL 11
9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
2-brom-2-metylindan-l-on (5,7 g) ble tilsatt i porsjoner i løpet av noen minutter, til en blanding av kaliumtiokarbazat (3,62 g) og dimetylformamid (28,5 ml) som ble rørt ved 5°C. Tem-peraturen fikk stige sakte til romtemperatur og etter 3*s timer ble blandingen dampet inn under redusert trykk. Residuet ble behandlet med vann (150 ml) og ekstrahert i dietyleter. Dietyl-eterekstraktene ble samlet, tørret og dampet inn under resuert trykk til lite volum, og ga S-(2-metyl-l-okso-2-indanyl)tiokar-bazat, smeltepunkt 153 - 155°C (omkrystallisert fra etylacetat).
Under røring ble en suspensjon av S-(2-metyl-l-okso-2-inda-nyl)-tiokarbazat (2,4 g) i 2N saltsyre (60 ml) som inneholdt en liten mengde n-butanol, varmet med tilbakeløp i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert og ga 9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, smeltepunkt 192 - 194°C (omkrystallisert fra acetonitril).
EKSEMPEL 12
7- acetamido- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2 ( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 11, ble kaliumtiokarbazat (1,02 g) omsatt med 5-acetamid-2-brom-2-metylindan-l-on (2,0 g). Etter bortdamping av dimetylformamid, ble residuet triturert med vann (40 ml) og filtrert. Filtratet med S-(5-ace-tamid-2-metyl-l-okso-2-indanyl)tiokarbazat ble surgjort (pH 1 - 2) med konsentrert saltsyre og varmet på et dampbad i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert og ga 7-acetamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, smeltepunkt 259 - 261°C (dek) (fra vandig eddiksyre).
EKSEMPEL 13
7- amino- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2-( 3H)- on
Under røring ble en blanding av 7-acetamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on (6 g), 6N saltsyre (60 ml) og 1-butanol (1 ml) varmet med tilbakeløp i 25 minutter. Oppløsningen ble avkjølt i is og nøytralisert med konsentrert vandig natriumhydroksydoppløsning og ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 232,5 - 234°C (fra acetonitril).
EKSEMPEL 14
7- acetamido- 9a- etyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin-2( 3H)- on
På lignende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 5-acetamido-2-brom-2-etylindan-l-on med kaliumtiokarbazat, etterfulgt av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 204 - 207°C (etter kolonnekromatografering og omkrystallisering fra acetonitril) .
EKSEMPEL 15
9a- metyl- 7- propionamido- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2 ( 3H)- on
En blanding av 7-amino-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on (1,55 g), propionsyre (10 ml) og pro-pionanhydrid (1,28 ml) ble varmet på dampbad i 20 minutter. Etter inndamping ble residuet triturert med vann som inneholdt metanol og ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 258 - 259,5°C (dek)
(fra vandig etanol).
EKSEMPEL 16
7- etoksykarbonylamino- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e) -
( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 2-brom-5-etoksykarbonylamino-2-metylindan-l-on med kaliumtiokarbazat etterfulgt av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 230 - 231°C (etter kolonnekromatografering og omkrystallisering fra etanol).
EKSEMPEL 17
9a- metyl- 7-( N - metylureido)- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4)-tiadiazin- 2( 3H)- on
Metylisocyanat (0,66 ml) ble tilsatt dråpevis til en ko-kende oppløsning av 7-amino-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on (1,17 g) i tørr etanol (45 ml). Den rørte oppløsningen ble varmet med tilbakeløp i ytterligere 45 minutter, deretter avkjølt og filtrert, og det ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 239 - 240°C (fra vandig etanol).
EKSEMPEL 18
7-( N 2 - cyano- N 3- metylguanidino)- 9a- metyl- 9, 9a- dihydroqenindeno-( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
Under røring ble en blanding av 7-amino-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, N-cyanodifenylimi-nokarbonat (1,5 g) og acetonitril (200 ml) varmet med tilbakeløp i 24 timer. Blandingen ble avkjølt og ga 7-(N 2-cyano-O-fenyliso-ureido)-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, smeltepunkt 233 - 235°C.
Under røring ble en oppløsning av utgangsstoffet ovenfor (0,5 g) i 33% metylamin i etanol (20 ml) varmet med tilbakeløp i 4 5 minutter. Etter at oppløsningsmiddelet var dampet bort, ble residuet triturert med vann og ga tittelforbindelsen, smeltepunkt
>300°C (fra vandig dimetylf ormamid) ; v (Nujol "mull") ; 2164 cm (vs, skarp, CN) ; 6 (DMSO-dg, 100 MHz) 1,50 (s, CCH3); 2,83 (d, NHCH3); 3,22 (s, CH2); 7,32 (m, NHCH^ og 6,8-H); 7,51 (d, 5-H); 9,0 (br, s, guanidin N^-H); 11,49 (br, s, tiadiazinon NH).
EKSEMPEL 19
7- cyano- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin-2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 2-brom-5-cyano-2ometylindan-l-on med kaliumtiokarbazat etterfulgt av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 248 - 250°C (dek) (fra acetonitril).
EKSEMPEL 20
7- karboksamido- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2 ( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 5, ga hydrolyse av 7-cyano-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2-(3H)-on med konsentrert svovelsyre tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra dimetylformamid; >250°C (sakte dekomponering);
<5 (DMSO-dg, 100 MHz) 1,51 (s,CH3); 3,32 (s, CH2) ; 7,60 (br, d, CONH2) 5 7,72 (d, 5-H); ca 7,90 (m, 6,8-H); 11,70 (br s, NH) .
EKSEMPEL 21
7- karboksy- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4)- tiadiazin- 2 ( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 12, ga omsetning av 2-brom-7-karboksy-2-metylindan-l-on med kaliumtiokarbazat etterfulgt av syrebehandling, tittelforbindelsen, smeltepunkt 296 - 298°C (dek) (fra vandig etanol) .
EKSEMPEL 22
7- dimetylkarboksamido- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin- 2( 3H)- on
En blanding av 7-karboksy-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno-(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on (0,86 g) og tionylklorid (9 ml) ble varmet med tilbakeløp i 30 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet ved destillering etter tilsetning av toluen. Dimetylamin-gass ble ført inn i den resulterende oppløsningen av syrekloridet i toluen (10 ml) inntil reaksjonen stoppet. Blandingen ble rørt i ytterligere 30 minutter, deretter varmet på dampbad i 10 minutter. Residuet som ble tilbake etter inndamping ble triturert med vann og ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 258 - 260°C (dek) (fra vandig etanol).
EKSEMPEL 23
7- metylkarboksamido- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e) ( 1, 3, 4)-tiadiazin- 2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 22, ga behandling av syrekloridet som er et utgangsstoff, med metylamin, tittelforbindelsen, smeltepunkt 227 - 230°C (fra vandig etanol).
EKSEMPEL 24
7- fluor- 9a- metyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e)( 1, 3, 4) tiadiazin-2( 3H)- on
På tilsvarende måte som i eksempel 11, ga omsetning av 2-brom-5-fluor-2-metylindan-l-on med kaliumtiokarbazat S-(5-fluor-2-metyl-l-okso-2-indanyl)tio-karbazat, smeltepunkt 147,5 - 148,5°C (fra 2-propanol) som ble behandlet 'med syre som tidligere, for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt 200 - 202°C (fra etanol).
EKSEMPEL 25
7, 9a- dimetyl- 9, 9a- dihydrogenindeno( 1, 2- e) ( 1, 3, 4) tiadiazin- 2 ( 3H)-on
På tilsvarende måte som i eksempel 11, ga omsetning av 2-brom-2, 5-dimetylindan-l-on med kaliumtiokarbazat S-(2,5-dimetyl-l-okso-2-indanyl)tiokarbazat, som ble behandlet med syre som tidligere og ga tittelforbindelsen, smeltepunkt 164 - 165°C (fra 2-propanol) .
FREMGANGSMÅTE VED UTPRØVING
Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen som hjertestimulerende midler, også kjent som kardioto-niske midler, er vist ved en positiv inotropisk effekt.
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter er undersøkt med henblikk på hjertestimulerende virkning ved å følge en fremgangsmåte som er basert på S.C.Verma og J.H.McNeills (J.Pharm & Exp. Therapeutics, 200, 352 - 362 (1977)). Marsvin (500 - 700 g) av begge kjønn avlives og hjertene fjernes hurtig og overføres til en disseksjonsskål som inneholder oksy-genert badevæske. Mens det er i bademediet skjæres det høyre hjertekammer i to strimler. Hver strimmel suspenderes i et 75 ml vad som inneholder Krebs Henseleit-oppløsning ved 37°C, og badet bobles med 95% oksygen og 5% karbondioksyd. Hjertekammer-strim-lene stimuleres elektrisk med en frekvens på 0,5 Hz, det dobbelte av terskelspenningen. En hvilespenning på 1,0 g påføres strim-lene og spenningen holdes konstant ved justering gjennom et like-vektstidsrom på 60 minutter. Badevæsken byttes hyppig i løpet av denne tiden. Når det er oppnådd en stabil basislinje, tilset-tes en av forbindelsene som skal utprøves til badevæsken og en kumulativ kurve over konsentrasjonsutslaget plottes. Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, som ble un-dersøkt, forårsaket en 50% økning i kontraksjonskraften i hjertekammer-strimlene ved konsentrasjoner (EC^g-verdier) i badevæsken på mindre enn 10 <4> molar, og viste således at de har virkning som positive inotropiske midler. Alle eksemplene i oppfinnelsen viste god aktivitet i testsystemet ovenfor. Særlig viste forbindelsene i eksemplene 3,5, 10, 12, 15, 17, 20 og 24 EC^-verdier under 5 x 10 ^ molar; og forbindelsene i eksemplene 6, 9, 11, 16, 18, 19, 21 og 25 viser EC5Q-verdier i området 5-50 x 10~<6>. Amri-non (5-amino-3,4'-bipyrid-6(lH9-on), en kjent forbindelse av in-teresse i denne type terapi, viser en EC^Q-verdi på 15 x 10 molar. Forbindelsene fremstilt ifølge denne oppfinnelsen viser in-gen åpenbare tegn på toksisitet ved doser opp til omtrent 10 ganger en antatt terapeutisk dose.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I): eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvori: R<1> er hydrogen, C^Cg alkyl, halogen, cyano, nitro, amino, en gruppe -NHCOR<4>, en gruppe -COR<5>, eller en gruppe -NHC(NCN)NHR<6>; hvori R<4> er hydrogen, C1-C6 alkoksy, C^Cg alkyl, eller R<4> er en gruppe NR<7>R8 hvori R<7> og R8 er uavhengig hydrogen eller Cj^Cg alkyl; R<5> er hydroksy, hydrogen, C^Cg alkyl, Cj^-Cg alkoksy eller en gruppe -NR<7>R<8>; og R<6> er hydrogen eller C^Cg alkyl; R<3> er hydrogen eller C1-C4 alkyl; og n er én, og når R<3> er hydrogen, kan n også være to,karakterisert veda) for å fremstille en forbindelse med formel (I) hvori R<3> er hydrogen, dealkylering av en forbindelse med formel (III): hvori n er som definert tidligere her, R<11> er en gruppe R<1> som definert her tidligere eller en forløper for denne valgt fra en isocyanat-, amino-, beskyttet amino-, forestret karboksy (COOR)-, cyano- og karboksygruppe, og R<10> er C^- C^ alkyl; eller b) ringdannelse i forbindelse med formel (IV): hvori R<3>, n og R1<1> er som definert tidligere , og R12 er eventuelt beskyttet amino, i nærvær av syre; og deretter om nødvendig: i) overføring av en gruppe R<11> til en gruppe R<1>, ii) fjerning av beskyttende grupper iii) dannelse av et farmasøytisk godtagbart salt.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 7-karboksamido-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, karakterisert ved at den anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 7-karboksamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(l,2-e)(1,3,4)-tiadiazin-2(3H)-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 7-dimetylkarboksamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(l,2-e)-(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, for fremstilling av 7-metylkarboksamido-9a-metyl-9,9a-dihydrogenindeno(1,2-e)-(1,3,4)tiadiazin-2(3H)-on, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO844441A 1983-11-08 1984-11-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater NO162156C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838329784A GB8329784D0 (en) 1983-11-08 1983-11-08 Heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844441L NO844441L (no) 1985-05-09
NO162156B true NO162156B (no) 1989-08-07
NO162156C NO162156C (no) 1989-11-15

Family

ID=10551429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844441A NO162156C (no) 1983-11-08 1984-11-07 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4616013A (no)
EP (1) EP0145236A3 (no)
JP (1) JPS60115570A (no)
KR (1) KR850003889A (no)
CN (1) CN85101925A (no)
AU (1) AU572221B2 (no)
CA (1) CA1251205A (no)
DK (1) DK525884A (no)
ES (1) ES8702392A1 (no)
FI (1) FI844374L (no)
GB (1) GB8329784D0 (no)
GR (1) GR80843B (no)
HU (1) HU192999B (no)
IL (1) IL73429A (no)
JO (1) JO1341B1 (no)
NO (1) NO162156C (no)
NZ (1) NZ210123A (no)
PH (1) PH21682A (no)
PT (1) PT79456B (no)
ZA (1) ZA848407B (no)
ZW (1) ZW17484A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610369D0 (en) * 1986-04-28 1986-06-04 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
US4861773A (en) * 1986-04-28 1989-08-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic compounds
GB8724962D0 (en) * 1987-10-24 1987-11-25 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
JP4932523B2 (ja) * 2007-01-23 2012-05-16 株式会社吉野工業所 ポンプ付き容器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464988A (en) * 1968-01-11 1969-09-02 Bristol Myers Co 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines
DE3172252D1 (en) * 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4489074A (en) * 1982-11-12 1984-12-18 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
US4602019A (en) * 1983-04-22 1986-07-22 Warner-Lambert Company Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES8702392A1 (es) 1987-01-01
DK525884A (da) 1985-05-09
EP0145236A2 (en) 1985-06-19
ES537438A0 (es) 1987-01-01
NZ210123A (en) 1987-05-29
ZA848407B (en) 1985-06-26
HU192999B (en) 1987-08-28
GR80843B (en) 1985-03-05
PT79456A (en) 1984-12-01
US4616013A (en) 1986-10-07
FI844374A0 (fi) 1984-11-07
KR850003889A (ko) 1985-06-29
IL73429A0 (en) 1985-02-28
AU3515884A (en) 1985-05-16
DK525884D0 (da) 1984-11-05
GB8329784D0 (en) 1983-12-14
AU572221B2 (en) 1988-05-05
CA1251205A (en) 1989-03-14
NO844441L (no) 1985-05-09
EP0145236A3 (en) 1988-03-30
JO1341B1 (en) 1986-11-30
PT79456B (en) 1986-11-14
NO162156C (no) 1989-11-15
JPS60115570A (ja) 1985-06-22
ZW17484A1 (en) 1985-05-29
FI844374L (fi) 1985-05-09
CN85101925A (zh) 1987-01-24
PH21682A (en) 1988-01-13
IL73429A (en) 1987-10-20
HUT37930A (en) 1986-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU969164A3 (ru) Способ получени производных фталимидина или их солей
KR101118807B1 (ko) Ｏ-치환 히드록시아릴 유도체
NO331775B1 (no) Modifisert Pictet-Spengler-reaksjon og produkt fremstilt ved denne
NO151797B (no) Apparat for toemming av beholdere hvori gass er lagret opploest under trykk i et opploesningsmiddel
NO760054L (no)
NO135751B (no)
NO162156B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater
GB2311779A (en) 2,3-Benzodiazepine derivatives
NO764039L (no)
KR840001132B1 (ko) 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로피오니트릴의 제조방법
NO309936B1 (no) 2,7-Substituerte oktahydro-pyrrol[1,2-a]pyrazin-derivater, anvendelse derav, farmasøytisk preparat, samt mellomprodukter for fremstilling av derivatene
US7592457B2 (en) 3-aryl-3-methyl-quinoline-2, 4-diones, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
NO132201B (no)
EP0232675B1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NO762792L (no)
US3209026A (en) Cyclohexyloxycyclopropylamines
US4550165A (en) Process for producing 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo-[3,2,1-ij]-quinolin-4-one
CH637951A5 (de) 3-pyrazol-1-yl-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.
NO152818B (no) Anordning for avslutning (terminering) av kanonkabel
NO821725L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av heterocykliske amidoxim-derivater.
US4595755A (en) 5-halo-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-quinolones
US3935203A (en) Derivatives of 3-oxo-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine
NO830877L (no) Tricykliske derivater av 5,6-dihydro-11h-dibenzo-(b,e)azepin-6-on med farmakologisk aktivitet og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives