JPS60115570A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の分野 本発明は、複素環式化合物、とくに、三環式１構造の一
部としてチアジアジノン環を有する複素環式化合物に関
する。本発明は、さらに、該化合物の製法、変力性薬剤
としての該化合物の用途および該化合物を含有する医薬
組成物に関する。 発明の概要 本発明は、式： 〔式中、 ｋｌは、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、シ
アノ、ニド０、アミノ、−ＮｔｌＣＯＲ基、−ＣＯＲ基
または−Ｎｕｃ　（ＮＣＮ　）　ＮＨＫ６基、Ｒ４は水
素、炭素数１〜６のアルコキン、非置換またはフェニル
で置換された炭素数ｌ〜６のアルキルまたは−ＮＲ７Ｒ
８基、Ｒ７およびＲ８は、各々独立して水素、炭素数１
〜６のアルキルまたはベンジル、ｋ５はヒドロキシ、水
素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ
シまたは−ＮＲ７Ｒ８基、Ｒ６は水素または炭素数１〜
６のアルキル、 ■ζ２は水素または炭素数１〜４のアルキル、Ｉｔａは
水素または炭素数１〜４のアルキル、および １１は１、あるいはＲ３が水素である場合、ｎは２てあ
ってもよい」 て示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供
するものである。 発明の詳説 本明細書において用いるアルキルなる語は、直鎖または
分枝鎖のいずれかの基を意味する。一般に、好ましいア
ルキルはメチルおよびエチルである。好ましくは、ハロ
ゲンはフルオロ、クロＯまたはブロモである。 好ましくは、ｋ２は炭素数１〜４のアルキル、例えば、
メチルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。 好ましくは、Ｒ３は水素である。好ましくは、ｋ３はメ
チルである。 好ましい態様において、ｎはｌで、したがって、ジヒド
ロインデノチアジアジノン環系を形成する。他の態様に
おいて、ｎは２で、したがって、ジヒドロナフトチアジ
アジノン環系を形成する。 式［ｉＪの化合物の１つの態様において、Ｒ１は水素、
シアノ、アミ／、−ＮＩＩＣＯＲ４基または−ＣＯＲ５
基である。 好ましくは、ｋｌはアミノあるいは炭素数１〜７のアル
カノイルアミノ、例えば、ホルムアミド、アセトアミド
、プロピオンアミドまたはブチルアミド、フェニルで置
換された炭素数２〜７のアルカノイルアミノ、例えば、
フェニルアセトアミドまたはアルコキシカルボニルアミ
ノ（アルコキ／の炭素数１〜６）、例えば、メトキシカ
ルボニルアミ／、エトキシカルボニルアミノ、プロポキ
シ力ルポニルアミノまたはブトキシカルボニルアミノの
ような前記のごとき−ＮｌｌＣＯＲ４基である。 他の態様において、ｌｔ’は前記のような−ＮＨＣＯＮ
Ｒ７に８基、例えは、ジメチルウレイド、ジエチルウレ
イド、メチルウレイド、エチルウレイドまたはベンジル
ウレイドである。 好ましくは、Ｒ１は前記のような−ＣＯＲ５基である。 例えば、ｋｌは、カルボキシ、炭素数１〜７のアルカノ
イル、例えば、ホルミル、アセチルまたはプロピオニル
、またはアルコキシカルボニル（アルコキシの炭素数１
〜６）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プａボキ／カルボニルまたはブトキシカルボニル
のような基とすることができる。 別の態様において、ｋｌは／アノまたはＣ０ＮＲ７Ｒ８
基（ｙ−およびＲ８は前記と同じ）とすることができる
っ例えば、＃１−１は、カルバモイル、アルキルカルバ
モイル（アルキルの炭素数１〜６）、例えは、メチルカ
ルバモイルまたはエチルカルバモイル、ジ−アルキルカ
ルバモイル（アルキルの炭素数１〜６）、例えば、ジメ
チルカルバモイル、ジエチルカルバモイルまたはジプロ
ピルカルバモイルマタはジ−ベンジルカルバモイルのよ
うな基とするこ吉ができる。 好ましくは、ｋ　は−Ｎｌ−１ｃ（ＮＣＮ）Ｎｌ−ＩＲ
６基（に６は、前記と同様な基、例えは、水素、メチル
またはエチルを意味する）である。 さらに別の態様において、Ｒ１は水素または炭素数１〜
６のアルキル、例えは、メチルまたはエチルである。 さらに好ましくは、１（１は、水素、アミン、メチル、
フルオＣ１カルバモイル、アルコキシカルボニルアミノ
（アルコキシの炭素数１〜６）または炭素数１〜７のア
ルカノイルアミノである。 好マシくは、１（１は、カルバモイル、メトキンカルボ
ニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、アミノ、アセ
トアミド、プロピオノアミドまたはブチルアミドである
。これらのうち、アセトアミドおよびアミンが最も好ま
しい。 したがって、本発明の好ましい化合物は、式：〔式中、
１（９は水素またはメチル、Ｒ１は前記と同じＪで示さ
れる化合物およびその医薬上許容される塩である。式（
ＩＩＪの化合物の好ましいＩ（は、式［ＩＪの化合物の
に１について−ＲｉＪ記したと同様な基である。 とくに、本発明看は、式〔１１〕の化合物において、Ｒ
１が炭素数１〜７のアルカ／イルアミ／である場合、Ｒ
９はメチルが好ましいことを見出した。 本発明の具体的化合物には、 ９．９ａ−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ　］　［］１
，３，４Ｊチアジアジンー２３Ｎ）−オン、 ７−アセトアミド−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１，
２−ｅ　Ｊ　Ｃ１，３，４）チアジアジン−２（３Ｎ）
−オン、 ７−ジアツー９，９ａ−ジヒドロインデノ［，１，２−
ｅ　）　Ｃ］−，３，４）チアジアジン−２（３１−１
）−オン、７−カルポキノアミドー９，９ａ−ジヒドａ
　インデノ［，２−ｅＪ［ｔ、３，４］チアジアジン−
２（３１１）−オン、 ７−アミノ−９，９ａ−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ
　Ｊ　［１，３，４〕ｆＴシＴシフ　−２（３Ｈ）−オ
ン、７−エトキシカルポニルアミノー９，９ａ−ジヒド
ロインデノ〔１，２−＋ｌ　（１，３，４］チアジアジ
／−２（３１１）−オン、 ７−メドキンカルボニルー９，９ａ−ジヒドロインデノ
［１，２−１［Ｌ３，４Ｊチアジアジン−２（３■１）
−オン、 ９、ＩＯ−ジヒドａ−ＩＱａＨ−−ノーフト〔１，２−
ｅＪ（１，３，４］チアジアジン−２（３Ｎ）−オン、
７−アセトアミド−９，１０−ジヒドロ−１ｏａｔ１−
ナフト［Ｌ２−ｅｌ　（１，３，４，］］チアジアジン
ー２３１１）−オン、 ９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１，２−
ｅ　３　（１，３，４’Ｊチアジアジンー２（３１１）
　−オン、 ７−アセトアミド−９３−メチル−９，９ａ−ジヒドロ
インデ／　（Ｌ２７ｅ］　（１，３，４３チアジアジン
−２（３１１）　−オン、 ７−アミノ−９３−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
ノ（１，２−ｅＪ［ｔ、３．４］チアジアジン−２（３
１１）−オン、 ７−アセトアミド−９ａ−エチル−９，９ａ−ジヒドロ
インデノ（１，２−ｅ　］　（Ｌ、３．４３　チアジア
ジン−２（３１１）−オン、 ９ａ−メチル−７−プａピオンアミド−９，９ａ−ジヒ
ドロインデノ［１，２−ｅＪ　（１，３，４Ｊチアジア
ジン−２（３１１）−オン、 ７−エトキシカルポニルアミノー９ａ−メチル−９，９
ａ−ジヒドロインデノ（Ｌ２−　ｅ　］　（］１，３．
４〕チアジアジンー２３Ｈ）−オン、 ９ａ−メチル−７−（Ｎ２−メチルウレイド）−９，９
ａ−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ　）　Ｃ１，３，４
〕チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、 ７−（Ｎ　−：／アノーＮ３−メチルグアニジ／）−２ ９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１゜２−
ｅＪ［１，３，４］チアジアジン−２（３１１）−オン
、 ７−／アノー９ａ−メチルー９，９ａ−ジヒドロインデ
ノ（１，２−ｅ　Ｊ　（１，３，４Ｊチアジアジン−２
（３１−１）　−オン、 ７−カルポキンアミドー９３−メチル−９，９ａ　−ジ
ヒドロインデノ［１，２−ｃ　Ｊ　（１，，３，４，３
チアソアジンー２（３１１）−：ｄン、 ７−カルポキ／−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロイ
ンデノ（Ｌ２−ｃｌ（１，３，４］チアンアノン−２（
４３＋１）−オン、 ７−シメチルカルボキ７アミドー９　ａ−メチル−９，
９ａ−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ　Ｊ　（１，，３
，４Ｊチアジアジン−２（３１，１）−オン、７−メチ
ルカルポキゾアミドー９３−メチル−９゜９ａ−ジヒド
ロインデノＣ１，２−Ｉ　ＣＩ、３．Ｂチアジアジン−
２（３Ｈ）−オン、 ７−フルオロ−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロイン
デノ［１，２−ｅＪ　［Ｌ３，４〕チアジアジン−２（
３１１）−オン、および ７．９ａ−ジメチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１
，２−ｅ　〕（１，３，４］］チアジアジンー２３１１
）−Ａンならびにそれらの医薬」−許容される塩か包含
される。 本発明は、式〔丁〕および〔

【ＩＪ　の化合物の全ての
互変異性体形および該化合物の全ての光学異性体形を包
含する。 遊離アミ７基を有する式〔Ｊ−〕および（ＩＩＪの化合
物は、有機酸または無機酸のいずれかを用いて医薬］−
１許容される酸付加塩を形成することができ、例えは、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、
硫酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酢酸、／ユウ
酸、酒石酸、クエン酸および乳酸を用いて形成される塩
が挙けられる。存在するいずれのカルボニル基も、所望
により、例えば、金属イオン、例えはナトリウムおよび
カリウムのようなアルカリ金属、またはカルシウムおよ
びマグネシウムのようなアルカリ土類金属で造塩させる
ことができる。酸付加塩および／または金属塩を形成す
る能力は、当業者に明らかなごとく、個々の化合物の性
質に従う。 式（ＩＪの化合物またはその医薬」二許容される塩をヒ
トを含む１１１■乳類の治療に用いるためには、それら
は、通常、標阜的製剤方法に従い、医薬組成物として処
方される。 式〔１〕の化合物およびその医薬上許容される塩は、経
口的、非経口的、経皮的または経直腸的に投与すること
ができる。 経口投与で活性な式（］、、ｌの化合物およびその医薬
」−許容される塩は、／ロソプ、錠剤、カプセルおよび
ロゼンジとして処方することができる。７ａツブ処方は
、一般に、例えは、エタノール、グリセリンまたは水の
ような液体担体中の該化合物またはその塩のｊ＠　ｆｆ
ｊ　７ｆｔｉ？または溶液にフレーバーまたは着色剤を
添加してなる。該組成物が錠剤の場合には、固体処方の
製造に通常用いられるいずれの医薬用担体も用いること
ができる。かかる担体の例には、ステアリン酸マグネ７
ウム、殿粉、乳糖およびショ糖が包含される。 代表的な非経口組成物は、滅菌水性ｔ１」体または非経
口的に許容される油中の該化Ｇ物またはその塩の溶１ｆ
りまたは懸濁液からなる。 代表的な坐剤処方は、この方法で投与した場合に活性で
ある式〔１〕の化合物またはその医薬上許容される塩と
、ゼラチン、カカオバターまたは低融点の植物性ワック
スまたは脂肪のような結合剤および／または潤滑剤を配
合してなる。 好ましくは、該組成物は、患者自身が単一用量を服用で
きるような単位投与形、例えは、錠剤またはカプセルと
する。 各投与単位は、好ましくは、式［］、Ｊの化合物または
その医薬」―許容される塩を、遊離塩基として、５〜２
５０　”／含有する。 １日の投す６桁は、例えは、成人患者について、式〔１
〕の化合物またはその医薬上許容される塩を、遊離塩基
として、約５〜約１５００’η２とする。該活性成分は
、心ｗｃ１１１１液拍出量を増加させるに十分なように
１日１〜６回投与することができる。本発明の組成物は
、陽性変力性活性および血管拡張剤活性を有し、これら
の活性のいずれか一方または両者を有する化合物によっ
て治療することができる心臓曲管系疾患の治療に用いら
れる。かかる疾患状態の１つはうつ血性心不全である。 本発明の化合物は、他の医薬活性化合物と一緒に投与す
ることができる。都合よくは、本発明の化合物と、１つ
またはそれ以上の他の活性化合物を医薬組成物中に配合
する。式［１１の化合物と共に医薬組成物中に含有させ
ることのできる化合物の例は、血管拡張剤、例えば、ヒ
ドラシス、゛γン△ ジオテンンン変換酵素抑制剤、例えは、カプトプリル、
抗狭心症剤、例えば、硝酸イソソルバイト、三硝酸グリ
セリルおよび四硝酸ペンタエリスリトール、抗不整脈症
剤、例えは、キニジン、プ０カインアミドおよびリグノ
カイン、強心性配糖体。 例えば、ジゴキシンおよびジギトキンン、カルシウム拮
抗剤、例えば、ベラパミルおよびナイフニジピン、チア
ザイドおよびその関連化合物のような利尿剤、例えば、
ペンズドａフルアザイド、クロロチアザイド、クロロタ
リドンおよびヒドロクロロチアザイド、他の利尿剤、例
えば、フルセミｔ’およＯｌリアムテレン、および鎮静
剤、例えはニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパ
ムである。 本発明はもう１つ別の態様において、式（ＩＪの化合物
およびその医薬上許容される塩の製法を提供する。該製
法は、 ｌａ）　Ｒｊ、が水素である式（ｉＪの化合物を得るた
めに、式： 〔式中、ｎおよびｋ　は前記と同じ、Ｒ１１は前記Ｒ１
またはその前駆体、Ｒ１０は炭素数１〜４のアルキルを
意味する〕 で示される化合物を脱アルキル化するか、またはｌｂ）
式： ［式中、Ｒ２、ｋ３、ｎおよびに１１は前記と同し。 Ｒ１２は所望により保護されたアミノを意味する〕で示
される化合物を酸の存在下で環化し、１１＋）医薬上許
容される塩を形成させることからなる。 好ましくは、式（１１１３の化合物の脱アルキル化は、
有機溶媒、例えば、エタノールのような炭素数１〜４の
アルカノールまたはアセトニトリル中にて、一般に一高
温一例えは−還流条件下で行なわれる。 一般に、式［ｍＪの化合物は単離せずに系中て調製し１
反応させる。 好ましくは、ｌｊ　１０はメチルである。 好ましくは、式〔１ｖ〕の化合物の環化は、水性無機酸
、例えば、塩酸、または水性無ＰＩ４！！ｌ！２ヲ含む
有機溶媒、例えば、塩酸を添加、混合したエタノールの
ような炭素数１〜６のアルカノール中で行なわれる。環
化は、高温、例えば、６０〜１４０℃、たはそのような
式〔１ｖ〕の化合物の保護形、例えば、イソプａビリデ
ンまたはベンジリデンのような酸不安定性保護基により
ヒドラジン基を保護した形２ すなわち、ｋ　カダーＮ−Ｃ（ＣＨ３）２　または−Ｎ
　−＝　ＣＨＣ６Ｉｔ５　である式［、ＩＶＪの化合物
について行なうことができる。 Ｒ１１かに１の前駆体である場合の例はインシアネート
基（−ＮＧＯ）で、これは、例えば、ジメチルホルムア
ミドのような有機中性溶媒中にて室温で式ＮＨＫ７Ｒ８
のアミンと反応することができる。 に１１が−ＮＧＯである化合物は対応するアミノ化合物
をカルボニル化試薬、例えば、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾールと反応させて調製することかでき、これは単
離する必要はない。かかる試薬は、常法により、例えは
、ジメチルホルムアミドのような中性溶媒中で、室温ま
たは、例えば約０℃に冷却して反応させることができる
。この反応は、有機塩基、例えは、トリエチルアミンの
存在下で行なう。 Ｒ１力じト０基である式〔ｌｌの化合物は、常法により
、例えば、水素ガスを用いる接触水素添加か、接触転移
水素添加により対応するアミ／化合物に還元することか
できる。適当な触媒には、含硫化合物の存在下での使用
に適した遷移金属触媒が包含される。 ｋｌがアミノである式（ＩＪの化合物は、通常のアシル
化法により、例えば、酸ハライド、酸無水物または活性
エステルを用いてｌ（が−ＮＨＣＯＲ４基である式（１
）の化合物に変換することができる。 ｋ　が−へｌＩＣ０ＮｌｌＫ７基である式〔ＩＪの化合
物は、Ｒ１がアミノの式（ＩＩの化合物を適当なインシ
アネートと反応させて形成することができる。 この反応は、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒
中にて、室温または高温、例えば、室温または約１００
℃までの温度で都合よく行なわれる。 ｋ　が−Ｎｉ−１ｃ（ＮＣＮ）　Ｎ１−ｌＲ６基である
式（ＩＪの化合物は、ｋｌがアミノの式（１）の化合物
を式１゜Ｌ−Ｃ（ＮＧへ）　ＮｌｌＲ６で示される化合
物（Ｌは炭素数１〜６のアルキルチオまたはベンジルチ
オのような脱離基）と、溶媒、例えば、ピリジン中にて
瘤端でない温度で反応させて形成することができる。別
法として、このような化合物は、ｋｌがアミンの式〔１
〕の化合物を式■、−に（ＮＣＮ）−Ｌ２で■ 示される化合物（■・　およびＬ２は、炭素数１〜６の
アルコキ７、フェノキシ、ベンジルオキシまたは炭素数
１〜６のアルキルチオのような脱離基を意味する）と、
都合よくは、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存
在下で反応させ、ついで炭素数１〜６のアルキノげミン
（Ｒ６ＮＨ２）と反応させて製造することができる。 式〔１月の化合物の脱アルキル化または式〔１ｖ〕の化
合物の環化において、１（１１は、通常の脱保護法、例
えば、化学的または酵素的加水分解あるいは水素添加分
解によってアミンに変換可能な保護アミンとすることが
でき、例えば、ｋｌｌは胸当な前記ｋｌまたはベンジル
オキシカルボニルアミノとすることができる。 ｋ　がカルボキシである式［ＩＪの化合物は、Ｒ１（ま
たはＲ１１）がエステル化カルボキン（−Ｃ０２Ｒ）で
ある対応する化合物の加水分解によって製造することか
できる。Ｒ１がカルバモイルである式〔ｉＪの化合物は
、ｋｌが／アノである対応する化合物の加水分解によっ
て製造することかできる。 ＋ｔＳが炭素数１〜６のアルコキ／または−Ｎ１ζ７Ｒ
８基である式〔１〕の化合物は、Ｒ５がヒドロキシまた
はその活性誘導体である式［ＩＪの化合物を炭素数１〜
６のアルカノールまたは式Ｎ　ＨＩｔ７　Ｒ８のアミ／
と反応させて製造することができる。 式（１１の化合物の医薬上許容される塩は、通常の方法
で製造することができ、例えは、酸付加塩は、塩基を含
有する式（１〕の化合物を炭素数１〜４のアルカノール
中にて胸当な酸で処理するか、またはイオン交換樹脂を
用いて遊離塩基から直接あるいは異なる酸付加塩を介し
て所望の塩を形成することによって製造することができ
る。 式（Ｉｌｌ〕の化合物は、式： １１ １３ 〔式中、Ｒ２、Ｒ１１およびｎは前記と同じ、Ｒ１３は
ハロゲンを意味する〕 て示される化合物を式： ％式％［） 〔式中、１（１０ハ炭素数１〜４のアルキルを意味する
〕 で示される化合物と反応させて都合よく調製することが
できる。好ましくは−り１３はブロモまたはりｏａ、よ
り好ましくはブロモである。好ましくは、１（はメチル
である。都合よくは、式（ＶＪと［ＶＴＪの化合物との
反応は、有機溶媒、例えは、エタノールのような炭素数
１〜４のアルカノール、またはアセトニトリル中で行な
われる。この反応は、高６１ｉｌＫ、例えは、還流条件
ドて行なわれる。式［］＋１３の化合物は、一般に、こ
れらの条件下で系中にて変換されて対応するチアジアン
ノン化合物を形成する。 式（Ｙ３の化合物は、式： １（１１ 〔式中、ｋ２、ｌ（１，１およびｎは前記と同じコで示
される化合物のハロケン化によって都合よく調製するこ
とができる。Ｋ　がブロモである化合物を調製するには
、好ましくは、該反応は、塩素化有機溶媒、例えは、り
ａロホルム中で、臭素の溶液を用いて行なわれる。該反
応は、極端でない温度、例えは、−２０〜６０℃、好ま
しく（よ、０〜３０℃で都合よく行なわれる。 式〔１■〕の化合物は、式： １３ ２　３　１１　１３ 〔式中、＋ｔ　、＋ｔ、＋ｔ　、ｇ　およＱ：’　ｎは
前記と同じ〕 て示される化合物を式： ％式％］ 〔式中、１（は前記と同じ、Ｍ　は対イオン、例２ えは、カリウムまたはす一トリウムのようなアルカリ金
属イオン、またはアンモニウムイオンを意味する〕 て示される化合物と反応させて都合よく調製することが
できる。 好ましくは、式［ＭｌｌＪと〔１ｘ〕の化合物の反応は
有機溶媒、例えは、炭素数１〜４のアルカノール、ジメ
チルポルムアミドまたはアセトニトリル中で行なわれる
。該反応は、極端でないメ、ＩＭ度、例えは、−１０〜
８０℃、好ましくは、０〜３０℃で都合よく行なわれる
。 式〔１■〕の化合物は、単離する必要かなく、前記のと
とく系中にて酸の存在下て原化することかてきる。 保護された式（ＩＶ〕の化合物の調製が所望の場合には
、式〔ＩＸ」の化合物を、例えはイソプロピリデンのよ
うな保護形にすることかできる。別法として、式［ＩＶ
、Ｉの化合物は、所望により、式［Ｗｌ〕と〔ＩＸ〕の
化合物の反応後に保護することができる。 式［ＭｌｌＪの化合物は、式ＣＶＪの化合物と同様な方
調製例および実施例 つきに、調製例および実施例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明する。 調製例１ ５−ニトロ−２−ブロモインゲン−Ｊ−オンクロロホル
ム１２５ｒｎＪ！、中の臭素ｉ、７９ｍ／をりａａホル
ム２００　ｍｌ中の５−二トロインダン−１−オン６Ａ
７’ｊの攪拌溶液に、５℃で１５分間を要して滴下する
。ｊαα温溶液室温まで昇温させ、１時間後、臭素の色
が消失したときに溶液を水で洗浄し、乾燥する。沖過し
た溶液を減圧下で蒸発させて浦を得、これをメタノール
で希釈し、棟付けして結晶化させて５−二１−ロー２−
プロモーインクン−１−オンを得る。融点８８，５〜９
０．５℃（メタノールからｐＪ結晶）。 調製例２〜１１ 、ｉｌ、！＋製例１と同様な方法により、過当なインゲ
ン／またはテトラミンから以下に示す２−ブロモ誘導体
を調製する。５−アセトアミド−２−ブａモインダン−
１−オン、融点１７６〜１７７℃（分解）（アセトニト
リルから）：２−ブロモ−５−７アノインタンー１−オ
ン、融点１２７〜１２８”Ｃ（メタノールから）；２−
ブロモ−５−エトキシカルボニルアミツインタン−１−
オン、融点１９８〜１９９℃（水性ジメチルホルムアミ
ドから）；２−ブロモ−５−メトキ／カルボニルインダ
ン−Ｊ−オン、融点１０５〜１０６℃（アセトニトリル
から）：５−アセトアミド−２−ブロモ−２−メチルイ
ンダン−１−オン、融点１５４〜１５６℃（エタノール
から）；２−ブロモ−５−ニトキ／カルボニルアミノ−
２−メチルインクン−１−オン、融点１４９〜１５１℃
（カラムクロマトグラフィー後）；２−ブロモ−５−ノ
アノー２−メチルインダン−１−オン、融点９５〜９６
℃（メタノールから）；２−ブロモ−２，５−ジメチル
インダン−１−オン、融点５９〜６３℃（エーテルでト
リチュレート後）；５−アセトアミド−２−ブロモ−２
−エチルインダン−１−オン、融点１４１〜１４３℃（
ベンゼン／６０〜８０石油エーテルから）；６−アセト
アミド−２−プ［Ｉモー１−テトラミン、融点１６２〜
１６４℃（カラムクロマトグラフィー後）。 調製例１２ ２−ブロモ−５−カルボキシ−２−メチルインダン−１
−オン 臭素０．５７　ｍｌを酢酸７５ｒｎ１．中の５−カルボ
十シー２−メチルインタン−１−オン２ｇの攪拌溶液に
、３５℃で１５分間を要して滴下する。該溶液をさらに
３０分間攪拌し、減圧下で少量に蒸発させて得られた残
渣を水で希釈して２−ブａモー５−力ルボキ／−２−メ
チルインダン−１−オンを得る。融点２０３〜２０５℃
（酢酸から）。 調製例１３ ５−アセトアミド−２−メチルインダン−１−オンおよ
び５−アミノ−２−メチルインダ７−１−オン （１）水性水酸化ナトリウム（７００ｍｚ中２０．４ｇ
）中の２−メチル−３−（３−ニトロフェニル）フロピ
オン酸１０５ｇの溶液を５Ｑｐｓｉにて１０％パラジウ
ム／炭素４．０ｇ上で水素添加する。触媒除去後、溶液
を冷却し、濃塩酸８５−を加え、ついで１０℃にて無水
酢酸５３ｍ１および酢酸す）　ＩＪウム三水化物？’６
．０１を加える。混合物を１時間攪拌して３−（３−ア
セトアミドフェニル）−２−メチルプロピオンｍ１０７
．２ｆＩを得る。融点１３８６５〜１４０．５℃。 ｆｉｌｌ　３−　（３−アセトアミドフェニル）−２−
メチルプロピオン酸５０．０！および三塩化アルミニウ
ム１８１ｇの攪拌混合物を１７０℃の油浴」二で２５分
間処理する。温溶融物を攪拌しなから氷また ５に！ｉＩ上に注ぎ、得られ混合物をジクロロメタン１
△ ｌで抽出する。有機抽出液を蒸発させ、得られた残渣を
２Ｎ塩酸４００　ｍｉと共に速流下で１５分間加熱する
。冷却した溶液をジクロロメタン（１００＋＋＋７！Ｘ
２．５０ｍｊ！Ｘ２）で洗浄し、４０９６水酸化ナトリ
ウムで中和して固体生成物２４．＋５ｇを得る。 ρ液の抽出およびジクロロメタン洗液の逆抽出により、
さらに１３８ｇを得る。メタノールまたはアセトニート
リルから再結晶させて純粋な５−アミノ−２−メチル−
１−インダノンを得る。融点１５１〜１５２．５℃。 これを酢酸に溶解し、無水酢酸でアセチル化し、少量の
メタノールを含む水でトリチュレートしてアセトアミド
化合物を得る。融点１３６〜１３８℃。 調製例１４ ５−アセトアミド−２−エチルインダン−１−オンおよ
び５−アミノ−２−エチルインダン−１−オン 調製例１３と同様な方法により、２−エチル−３−（３
−二ｌ−ａフェニル）プロペン酸ヲ還元シ、アセチル化
して２−（３−アセトアミドベンジル）醋酸を得る。融
点１３１〜１３２℃（水性エタノールから）。これを環
化し、生成物を加水分解して５−アミノ−２−エチルイ
ンダン−１−オンを得る。融点１０５．５〜１０８℃（
アセ（・ニトリルから）。後者をアセチル化して５−ア
セトアミド−２−エチルインダン−１−オンを得る。融
点１５４〜１５５℃（アセトニトリルから）。 調製例１５ ５−７アメー２−メチルインダン−１−オン４０％フッ
化ホウ素酸２８．　Ｏｔｎｌ中、５−アミノ−２−メチ
ル−１−インダノン１０．（ｌの溶液を０〜５℃で水８
．　Ｏｍｌ中のｒＪｌ！硝酸ナトリウム４，７ｇで処理
する。このジアゾニウム塩溶液を水１００ｍ１中のシア
ン化第１銅２５．０！およびシアン化カリウム３７．５
ｐに４０℃で加える。混合物を１０℃で１０分間攪拌し
、冷却し、りＧ（ｌホルムで抽出する。抽出液を蒸発さ
せ、残渣を水性エタノールから再結晶させて５−シアノ
ー２−メチルー１−インダノン７、ｓ９！を得る。融点
９０〜９１℃。 調製例１６ ５−カルボキシ−２−メチルインダン−１−オン ５−ノアノー２−メチルイ／ダンー１−オン９゜３１’
、木酢１！１Ｉ２９０．ｎｌおよびａ塩酸９０−の攪拌
混合物を還流下で２０時間加熱して５−カルボキシ−２
−メチルインダン−１−オンを得る。融点１８９〜１９
４℃（水性エタノールから）。 調製例１７ ５−エトキンカルボニルアミ／インダン−１−オン ５−アミノインダン−１−オンを最少量の熱ピリジンに
溶解し、この溶液を０℃に冷却する。りｏｏギ酸エチル
１．２モル当量を該冷攪拌溶液に滴下し、ついで、この
溶液を室温で１時間攪拌する。 減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水でトリチュレート
して５−エトキシカルボニルアミノインダン−１−オン
を得る。融点１８１〜１８２℃（エタノールから）。 調製例１８ ５−エトキヅカルポニルアミ／−２−メチルインダン−
１−オン 調製例１７と同様な方法により、５−アミノ−２−メチ
ルインダン−１−オンから５−エトキシカルボニルアミ
ノ−２−メチルインダン−１−オンを得る。融点１５９
〜１６１℃（エタノールから）。 実施例１ ９．９ａ−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ）（１，３゜
４〕チアジアジン−２（３１１）−オンアセトニトリル
１００．ｎｌ中のメトキシチオカルボニルヒドラジン７
．５ｆおよび２−ブロモインダン−１−オン１０．＋１
の１覧拌混合物を還流下で３時間加熱し、放冷し、沖過
する。ｆ液を減圧下で少量に萎発させて表記化合物を固
体として得、これをアセトニトリルから再結晶させて９
，９ａ−ジヒドロインデ／　（１，２−ｅ）（Ｌ３，４
Ｊチアジアジン−２（３１１）−オンを得る。融点１７
１〜１７３℃。 実施例２ ７−ニトＯ−９，９ａ−ジヒドロインデ／（Ｌ、２−ｅ
　〕（１，３，４Ｊチアジアジン−２（３１Ｎ）−オン 実施例１と同様な方法により、５−ニトロ−２−ブロモ
インダン−１−オンおよびメトキシチオカルボニルヒド
ラジンから７−ニトロ−９，９ａ−ヒドロインデノ〔１
，２−ｅ　）　［１，３，４〕〕チアジアジンー２（３
８）−オンを得る。融点２５２〜２５４℃（分解）（ジ
メチルホルムアミド−アセトンから）。 実施例３ ７−アセトアミド−９，９ａ−ジヒドロインデ／［１，
２−（１（１，３，１）チアジアジン−２（３１１Ｊ−
オノ Ｉａｌ実施例１と同様な方法により、５−アセトアミド
−２−ブロモインダン−１−オンおよび礪トキンチオ力
ルポニルヒドラジンから７−アセトアミド−９，９ａ−
ジヒドロインデノ（１，２−ｅＪ（１，３，４Ｊチアジ
アジン−２（３１１）、−オンを得る。 融点２６１〜２６２℃（分解）（水性エタノールから）
。 （＋））後記実施例１２と同様な方法により、２−フ′
ロモー５−アセトアミドインダン−１−オンをカリウム
チオカルバゼートと反応させ、ついて酸で処理して表記
化合物を得る。融点２７５〜２７８’Ｃ（分解）（水性
ジメチルホルムアミドから）。 実施例４ ７−ジアツー９，９ａ−ジヒドロインデノ〔ｌ、２−ｅ
Ｊｃｌ、３，４Ｊチアジアジ７−２　（３１−１）−オ
ン 実施例１と同様な方法により、５−シアノ−２−ブロモ
インダン−１−オンおよびメトキシチオカルボニルヒド
ラジンから７−ノアノー９，９ａ−ジヒドａインデノ［
１，２−ｅ、］　［１，３，４）チアジアジン−２（３
Ｈ）−オンを得る。融点２６９〜２７２℃（アセトニト
リルから）。 実施例５ ７−カルポキ／アミド−９，９ａ−ジヒドロインデノ（
１，２−１［１，３，４）チアジアジン−２（３１１）
−オン 濃硫酸２０ｍ１中の７−７アノー９，９ａ−ジヒドロイ
ンデノ（１，２−Ｃ３［１，３，４］チアジアジン−２
（３１１）−オン２，４５ｊ７を攪拌しながら９０℃で
２０分間加熱する。混合物を冷却し、砕氷１５０ｆ上に
注ぎ、５０９６水酸化ナトリウム溶液で中和し、固体生
成物を瀘取する。これをジメチルホルムアミド−水から
再結晶させて７−カルポキシアミドー９，９ａ−ジヒド
ロインデ／（１，２−ｅＪ　、（Ｃ３，４３チアジアジ
ン−２（３１１）−オンを得る。融点〉３００℃。δ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）３．０および３．６７　（２Ｎ、　２
ｎｌ　）、４．６　（ｉ　（Ｉｌｌ、　ｄｄ）、７、４
　（３Ｈ，７″ロート′）、７．６〜８．０　（３Ｎ　
、Ｉｎ）。 実施例６ ツーアミ／−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔ｌ、２−ｅ
　］　（１，３，４］］チアジアジ７−２３１１）−オ
ン ６Ｎ塩酸２５ｍ１中の７−アセトアミド−９，９ａ−ジ
ヒドロインデノ［，２−Ｃ３〔１，３，４）チアジアジ
ン−２（３１−１）−オン２．８４ｇを攪拌しなから還
流下で３０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、固形
の炭酸カリウムで中和し、固体生成物をρ取する。これ
をジメチルホルムアミド−水から再結晶させて７−アミ
ノ−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｊ）　［１
，３，４Ｊチアジアジン−２（３１１）−オンを得る。 ２５０℃以上でゆ一つくリド分解。δ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）２．８および３．４５（２Ｈ、２ｍ　）、４．４　（
１０、ｄｄ　）、５．７３（２［１、ｂ　ｒ　、　ｓ　
）、６．ｆ、　（２Ｈ、ｍ　）、　７．３６（１ｔｌ　
、　ｄ　）。 実施例７ フーエトキシカルポニルアミノー９，９ａ−ジヒドロイ
ンデノ（１，２−ｅＪＣ１，３，４３チアジアジン−２
（３Ｈ’）−オン 実施例１２と同様な方法により、２−ブａモー５−エト
キシカルボニルアミノインダン−１−オンをカリウムチ
オカルバゼートと反応させ、ついで酸で処理して表記化
合物を得る。融点２２５〜２２６℃（水性エタノールか
ら）。 実施例８ ７−メドキシカルボニルー９，９ａ−ジヒドロインデノ
（１，２−ｅ　３　［１，３，４）チアジアジン−２（
３１１）−オン 実施例１２と同様な方法により、２−ブロモ−５−メト
キシカルボニルインダン−１−オンをカリウムチオカル
バゼートと反応させ、ついで酸で処理して表記化合物を
得る。融点２２５〜２２６℃（アセトニトリルから）。 実施例９ ９．１０−ジヒドｏ　−Ｉ　Ｑ　ａ　ｔｌ−ナフト［Ｊ
、２−ｅ　）　（１，３，４）チアジアジン−２（３１
１）−オン実施例１と同様な方法により、メトキシチオ
カルボニルヒドラジンおよび２−プロモーｌ−テトラミ
ンから９．ｌＯ−ジヒドロ−Ｉ　Ｑ　ａ　ＩＩ−ナフト
Ｃ１，２−ｅ）Ｃ１，３，４’Ｊチアジアジン−２（３
１１）−オンを得る。これはアセトニトリルから再結晶
すると融点１４８〜１５０℃および１５５〜１５６℃を
示しく２つの形態）、１５５〜１５６℃で１１１溶融す
る。 実施例１０ ７−アセトアミド−９，ｌＯ−ジヒドロ−ＩＱａＨ−ナ
フト［１，２−ｅＪ　（１，３，４）チアジアジン−２
（３Ｈ）−オン 実施例１と同様な方法により、２−プロモー６−アセト
アミド−１−テトラロンをメトキシチオカルボニルヒド
ラジンと反応させて表記化合物を得る。融点２５６〜２
５７℃（カラムクロマドグラフイー後、水性ジメチルホ
ルムアミドから再結晶）。 実施例１１ ９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１゜２−
　ｅ　〕ｌ：　ｉ、３，４．３チアジアジ７−２　（：
３１１）−オン ２−ブロモ−２−メチルインクン−１−オン５７ｇをカ
リウムチオカルハゼ−１−３，６２ｇおよびジメチルホ
ルムアミド２８５−の攪拌混合物に、５℃で数分間を要
して少しづつ加える。温度をゆっくりと室温まで」−昇
させ、３．５時間後、混合物を減圧下で蒸発さぜる。残
渣を水］　５０　ｍＡて処理し、ジエチルエ＝チルで抽
出する。改−丘チＪｌ−ミー和匠坤１ａ呻母テシエチル
エーテル抽出液を合し、乾燥し、減圧下で少量に蒸発さ
せて５−（２−メチル−１−オキソ−２−インタニル）
チ珂カルバゼートを得る。融点１５３〜１５５℃（酢酸
エチルから再結晶）。 少量のｎ−ブタノールを含有する２Ｎ塩酸６０ｍ１中、
５−（２−メチル−１−オキソ−２−インタニル）チオ
カルバゼート２．４４７の（哉拌懸濁液を還流下で５分
間加熱する。混合物を冷却し、ρ過して９３−メチル−
９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１、，２−ｅ　３　（１
，３，４］］チアジアジンー２３１１）−オンを得る。 融点１９２〜１９４℃（アセ（・ニトリルからＭ結晶）
。 実施例１２ ７−アセトアミド−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロ
インデノ［１，２−ｅ　Ｊ　−１，３，４−チアジアジ
ン−２（３１１）−オン 実施例ＩＪと同様な方法により、カリウムチオカルハゼ
ート１．．０２ｇを５−アセトアミド−２−ブｏモー２
−メチルインタンー１−オン２０ｇと反応させる。ジメ
チルホルムアミドの蒸発後、残ン査を水４．０　ｍｌで
トリチュレートし、濃過する。ｒ液の５−（５−アセト
アミｌ’　−２−メチル−１−オキソ−２−インダニル
）チオカルバゼートを濃塩酸で酸性（Ｐｔｌ　ｌ〜２）
にし、蒸気浴」−で５分間加熱する。混合物を冷却し、
諷過して７−アセトアミド−９３−メチル−９，９ａ−
ジヒドロインデノ［１，２−ｅ　Ｊ　Ｃｉ、３，４　Ｊ
デアジアジン−２（３１（）−オンを得る。融点２５９
〜２６１℃（分解）（水性酢酸から）。 実施例１３ ７−アミノ−９３−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
ノ［１，２−１（１，３，４Ｊチアジアジン−２（３１
１）−オン ７−アセトアミド−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロ
インデノ（１，２−ｅＪ［１，３，４Ｊチアンアシ：／
　−２（３１１）−オン６ｇ、６Ｎ塩酸６０ｍ１および
ｌ−ブタノール］、　ｍｐ　０）攪拌混合物を還流−ド
て２５分間加熱する。溶液を氷で冷却し、製水性水酸化
ナトリウム溶液で中和して表記化合物を得る。融点２３
２．５〜２３４℃（アセトニトリルから）。 実施例１４ ７−アセトアミＩ’　−９３−エチル−９，９ａ−ジヒ
ドロインデノ［１，２−ｅＪＣ１，３，４〕チアンアジ
ン−２（３１１）−オン 実施例１２と同様な方法により、５−アセトアミド−２
−ブロモ−２−エチルインクン−１−ＡンをノＪリウム
チオ力ルバゼ〜トと反応させ、ついで酸で処理して表記
化合物を得る。融点２０４〜２０７℃（カラムクロマト
クラフィー後、アセトニトリルから１１１結晶） 実施例１５ ９ａ−メチル−７−ブロピオンアミドー９，９ａ−ンヒ
ドロインテノ（１，２−ｅｌ　Ｃ１，３，４Ｊチアジア
ジン−２（３１１）　−オン ７−アミン−９３−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
ノ（１，２−ｅ　Ｊ　［Ｌ３，４　Ｊチアジアジン−２
（３Ｈ）−オ／１５５ｇ、プロピオン酸１．０．ｄおよ
び無水プロピオン酸１．２８　ｍｌの混合物を蒸気浴上
で２０分間加熱する。蒸発させた後、残渣をメタノール
を含有する水でトリチュレートして表記化合物を得る。 融点２５８〜２５９．５℃（分解）（水性エタノールか
ら）。 実施例】０ ７−エトキシカルボニルアミノー９３−メチル−９，９
ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｅＪ〔１，３４〕チア
ジアジン−２（３１１）−オン実施例］２と同様な方法
により、２−ブロモ−５−エトキシカルボニルアミノ−
２−メチルインタンーＪ−オンをカリウムチオカルバゼ
ートと反応させ、ついて、酸で処理して表記化合物を得
る。 融点２３０〜２３１℃（カラムクロマトグラフィーｉ、
エタノールから再結晶）。 実施例１７ ９ａ−メチル−７−（Ｎ２−メチルウレイド）−９，９
ａ−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ［１，３゜４〕チア
ジアジン−２（３１１）−オンメチルイソノアネ−１・
０．６６　ｍｌを乾燥エタノール４５ｍＩＶ中の７−ア
ミノ−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ（１
，２−ｅ　Ｊ　Ｃ］、、３，４．　Ｊチアジアジン−２
（３１１）−オン１．　］、　７　！の沸騰溶液に滴下
する。攪拌混合物を還流−ドてさらに４５分間加熱し、
冷却し、Ｅ過して表記化合物を得る。 融点２３９〜２４０℃（水性エタノールから）。 実施例１８ ７−（Ｎ−７アメーＮ３−メチルグアニジノ）−９３−
メチル−９，９ａ−ジヒドロ−インデノ（１，２−ｅ　
Ｊ　（Ｌ３，４．１チアジアジ：／−２（３１１）−オ
ン ７−アミノ−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
ノ［１，２−ｃＪ　（ｔ、３，４〕チアジアジン−２（
３１１）−オン１．０３！ｉ’、Ｎ−７ア／ジフエニル
イミノカーボネート１．５ｇおよびアセトニトリル２０
０　ｍｌの攪拌混合物を還／ｉ１１、下で２４時間加熱
する。混合物を冷却して７−　（Ｎ２−　シアノ−Ｏ−
フェニルイソウレイド）−９２−メチル−９，９ａ−ジ
ヒドロインデノ（１，２−ｅＪ［１，３，４〕チアソア
ジンー２　（３１１）−オンを得る。融点２３３〜２３
５℃。 エタノール中３３％メチルアミン２０ｍ１中の前記中間
体０５ｇの攪拌溶液を還流下で４５分間加熱する。溶媒
を蒸発させた後、残渣を水でトリチュレートして表記化
合物を得る。融点）３００℃（水性ジメチルホルムアミ
ドから）。ν（ヌジョ１ 一ル・マル）２１６４Ｃｒｎ　（ｖｓ、シャープ。 ＣＮ　）、δ（１）Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　６　、１００　Ｍｌ
−Ｉ　１．）　］、、　５０　（ｓ、ＣＣｌ−１）　：
　２．８３　（（＋　、　Ｎ１−１ｃＨ３）　；　３．
２　２（ｓ　、　Ｃ１，４）　：　７．３２　、（ｎｌ
、　ＮｌＩＣｌ１３　および６゜８−１−１）　；　７
．５１　（ｄ　、５−Ｈ）　：９．０　（１）ｒ、ｓ。 グアニジンＮ−１−’　）　：　１１．４９　（ｂｒ、
　ｓ、チアジアジノンＮＨ）。 実施例１９ ７−ゾアノー９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドａインデ
ノＣ１，２−ｅ）（１，３，４Ｊチアジアジン−２（３
Ｈ）−オン 実施例１２と同様な方法により、２−ブロモ−５−７ア
ノー２−メチルインダン−１−オンをカリウムチオカル
バゼートと反応させ、酸で処理して表記化合物を得る。 融点２４８〜２５０℃（分角性）（アセトニトリルから
）。 実施例２０ ７−カルポキ／アミド−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒ
ドロインノデノ［１，２−ｅＪ　Ｃ１，３，４３チアジ
アジン−２（３１１）オン 実施例５と同様な方法により、７−ゾアノー９３−メチ
ル−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｅＪ（１，
３，４〕−ｆ−７ジ７　ノン−２（３１−１）−オンを
濃硫酸で加水分解して表記化合物を得、ジメチルホルム
アミドから再結晶する。融点）２５０”Ｃ（ゆっくりと
分解）。δ（１）へｌ５Ｏ−九、１００Ｎ川ｌ）１．５
１　（ｓ　、Ｃｌｌ３）　；　３．３２　（Ｓ　、Ｃｌ
ｌ２）　ニア、６０（ｂ　ｒ　、　ｄ　、　Ｃ０Ｎｔ１
２）　；７．７２　（ｄ　、　５−　Ｈ）　；約７．９
０　（＋１１．　６．８−Ｈ）　：］　１．７０　（ｂ
ｒ、ｓ、Ｎ１１）。 実施例２１ ７−カルポキンー９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロイ
ンデノ〔１，２１］［１，３，４］チアジアジン−２（
３１−１）−オン 実施例１２と同様な方法により、２−ブ０モー７−カル
ポキ／−２−メチルインダン−１−オンをカリウムチオ
カルバゼートと反応させ、ついて酸で処理して表記化合
物を得る。融点２９６〜２９８℃（分解）（水性エタノ
ールから）。 実施例２２ ７−シメチルカルボキンアミドー９ａ−メチル−９，９
ａ−ジヒドａインデ／（Ｌ、２−ｅ」（１，３゜４〕チ
アジアジ；ｙ−２（３１−１）−オン７−カルポキンー
９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ（１，２−
ｅＪ（１，３，４、］チチアジアジノン−２３１（）−
オン０．８６ｇおよび塩化チオニル９−の混合物を還流
下で３０分間加熱する。トルエンを加えた後、過剰の塩
化チオニルを留去する。 トルエン１０ｍ１中、得られた酸塩化物の溶液に室温で
反応がやむまでジメチルアミンガスを通ず。 混合物をさらに３０分間攪拌し、ついで蒸気浴上で１０
分間加熱する。蒸発後、残渣を水でトリチュレートして
表記化合物を得る。融点２５８〜２６０℃（分解）（水
性エタノールから）。 実施例２３ ７−メチルカルポキンアミドー９３−メチル−９，９ａ
−シヒＦＣｌインｆ／　（１，２−ｅ　Ｊ　（１，３，
４Ｊチアジアジン−２（３１１）−オン 実施例２２と同様な方法により、該中間体の酸塩化物を
メチルアミンで処理して表記化合物を得る。融点２２７
〜２３０’Ｃ（水性エタノールがら）。 実施例２４ ７−フルオ０−９２１−メチル−９，９ａ−ジヒド０イ
７テ／　（１，２−ｅ　］　（１，３，４Ｊ　ｆｌ”）
７シンー２（３Ｈ）−オン 実施例１１と同様な方法により、２−ブロモー５−フル
オロ−２−メチルインダン−１，−オンをカリウムチオ
カルバゼートと反応させて５−（５−フルオロ−２−メ
チル−１−オキソ−２−インダニル）チオカルバゼート
を得る。融点１４７．５〜１４８５℃（２−プロパツー
ルから）。これを酸で処理して表記化合物を得る。融点
２００〜２０２℃（エタノールから）。 実施例２５ ７．９ａ−ジメチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ（１
，２−ｅ　３　［１，３，４１チアジアジ７−２　（３
１１）−オン 実施例１１と同様な方法により、２−ブロモ−２，５−
ジメチルインダン−１−オンをカリウムチオカルバゼー
トと反応させて５−（２，５−ジメチル−１−オキソ−
２−インダニル）チオカルバゼートを得、これを前記と
同様に酸で処理して表記化合物を得る。融点１６４〜１
６５℃（２−プロパツールから）。 実施例２６ つぎの処方に従い医薬組成物を製造する。 成　分　量 ７−アセトアミドー９，９ａ−ジヒドＯインデノ［１，
２−１［１，３，４Ｊチアジアジン−２（３１１）−オ
ン　１００■ンヨ糖　４（Ａ 殿粉　１５ｍグ タルク　３ｍゲ ステアリン酸　１ｍｙ これらの成分を篩に通し、混合し、ハードゼラチンカプ
セルに充填する。このカプセルを心機能の改善が必要な
患者に１日１〜４回経口投与する。 本発明の他の化合物も、同様な方法で処方することがで
きる。 テスト法 強心剤として用いる本発明の化合物の活性は、陽性変力
作用によって示される。 エスーンイ拳ベルマオヨヒシェイ・エイチ・マクニール
（Ｓ、Ｃ０Ｖｅｒ＋ｎａ　ａｎｄ　Ｊ　、ＨｌＭｃＮｅ
ｉｌｌ。 Ｊ　、ｌ’ｂａｒｍ　＆　Ｉｌ、ｘｐ、Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、　２ＱＱ　。 ３５２〜３６２（１９７７））の方法に従い、強心剤活
性について式（ｉ〕の化合物およびその医薬上許容され
る塩をテストした。雌雄どちらかのモルモツ１−（５０
０〜７００ｇ）を殺し、心臓を直ちに摘出し、酸素添加
浴液を入れた解剖皿に移す。 溶液中ど右心室を２片に切断する。各月を３７℃のタレ
ブス・ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ　ｌ１ｅｎｓｅｌ　ｉ
ｔ　）液を入れた７５ｍ１の浴中につるし、浴に９５％
酸素および５％二酸化炭素を通気する。心室片を倍の限
界電圧、周波数Ｑ、　５　Ｈｔにて電気的に刺激する。 １．０ｇの保持張力を該片にかけ、この張力を６０分の
平衡期間中、再調整して一定に保つ。この期間中、浴液
を頻繁に交換する。安定したベースラインが得られたら
、試験化合物を浴液に加え、累積濃度応答カーブをプａ
ッ卜する。試験した本発明で用いる化合物は、１０　’
モル以下の浴液中濃度（ＥＣ５ｏ値）で心室片の収縮力
を５０％増加させ、それらが陽性変力薬剤としての活性
を有することを示した。本発明の実施例の化合物は、全
て、前記テスト法において著しい活性を示した。 とくに、実施例３．５．１０，１２１．１５．１７、−
６ ２０および２４の化合物は５×１０　モル以下のＥＣ５
ｏ値を示し、実施例６．９．１１．１６．１８．１９．
２１および２５の化合物は５〜５０Ｘ１０−６モル範囲
の１ζＣ５０値を示した。この柿の治療剤として興味あ
る公知化合物のアムリノン（５−アミノ−３，４′−ビ
ピリド−６（ｉｌｌ）−オン）は１５６ ｘｌＯモルのＥ　Ｃ５ｏ　値を示す。本発明の各化合物
は、所定の治療用量の約１０倍までの用量でも、毒性の
徴候は全く示さなかった。実施例３および１２の化合物
を意識のあるイヌに２０９６ポリエチレングリコール中
で静脈内に投与したところ、０．１ｍ’ｊ／に９以下の
投与量で左心室ノｌ）　１’　／　ｌ）　’ｌ’　ｍａ
　ｘを少なくとも５０９６増加させたが、血圧や心拍数
には何ら有意な変化は見られなかった。 特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ＋ｌ１式： 〔式中、 Ｊｔｌは、水素、炭素数１〜６のアルキル、）・ａゲン
   、７アノ、ニトロ、アミノ、−ＮｌｌＣＯＲ４基、−Ｃ
   ＵＲ基または−Ｎ＋−１ｃ　（ＮＣＮ　）　Ｎ１−ＩＫ
   　６基　Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアルコキシ、非置
   換またはフェニルで置換された炭素数１〜６のアルキル
   　８ または−ＮＲＲ基、ｋ７およびＲ８は、各々独立して水
   素、炭素数ｌ〜６のアルキルまたはベン５　数 ジル、ｋ　はヒドロキシ、水素、炭素Ａ１〜６のアルキ
   ル、炭素数１〜６のアルコキンまたは−ＮＲ７Ｒ８基、
   Ｒ６は水素または炭素数１〜６のアルキル、Ｒ２は水素
   または炭素数１〜４のアルキル、艮３は水素または炭素
   数１〜４のアルキル、および ＋１はｌ、あるいは艮３が水素である場合、１１は２で
   あってもよい〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２目（ｌが水素、シアノ、アミノ、−Ｎ（−（ＣＯＲ
   ４基または−ＣＯＲ５基セある前記第（１）項の化合物
   。 （３）ｎが１である前記第（１１項または第（２）項の
   化合物。 ＋４１Ｒ２が水素て、Ｒ３が水素またはメチルである前
   記第ｉｌｌ〜（３）項のいずれか１つの化合物。 ＋５１　Ｒ’が水素、アミノ、カルバモイル、アルコキ
   シカルボニルアミノ（アルコキシの炭素数ｔ〜６）また
   は炭素数１〜７のアルカノイルアミノである前記１ｓ　
   ＋１）〜（４）項のいずれか１つの化合物。 ＋６１Ｒ”がアミノまたはアセトアミドである前記第（
   ５）項の化合物。 ＋７＋　９．９　ａ　−ジヒドロインデノ（１，２−ｅ
   ［１，３，４］チアジアジン−２＜　３１１　）−オン
   、７−アセトアミド−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１
   ，２−ｅｌ　Ｃ１，３，４〕〕チアジアジンー２３１１
   ）−オン、 ７−ノアノー９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１゜２−ｅ
   Ｊ（１，３，４１チアジアジ７−２（３１＋）−オン、 ７−カルポキシアミドー９，９ａ−ジヒドロインデノ（
   １，２−１（１，３，４］チアジアジ／−２（３Ｈ）−
   オン、 ７−アミノ−９，９３−ジヒドロインデノ〔１゜２　Ｃ
   １（１，３，４〕チアジアジン−２（３１１）−オン、 ７−ニドキシカルボニルアミノー９．９ａ−ジヒドロイ
   ンデノ［１，２−Ｃ’Ｊ　［１，３，４３チアジアジン
   −２（３１１）−オン、 ７−メドキシカルボニルー９，９ａ−ジヒドロインデノ
   （１，２−ｅ　３　（１，３，４〕〕チアジアジンー２
   （３１−１）−オン、 ９、ｌＯ−ジヒドｏ、−ＩＱａｌｌ−ナツト〔Ｉ、２−
   　ｅ　’Ｊ　［１−，３，４Ｊチアジアン：／−２（３
   １１）　−オン、 ７−アセトアミド−９，１０−ジヒド０−１０ａｌｌ−
   ナフト（１，ｚ−ｅＪ［，３，４Ｊチアジアジン−２（
   ３Ｎ　）−オン、 ９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデノ〔１゜２−
   Ｃ〕［：Ｃ３，＋Ｊチアジアンンー２　＜　３１−１　
   ）−オン、 ７−アセトアミド−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロ
   インデノ［１，２−ｅＪ（１，３，４Ｊチアジアンン−
   ２（３１−１）−オン、 ７−アミノ−９ａ−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
   ノ［１，２−ｅｌ　［１，３，４〕チアジアジン−２（
   ３１−１）　−オン、 ７−アセトアミド−９３−エチル−９，９ａ−ジヒドロ
   インデノＥ１，２−ｅ　３　［１，３，４）チアジアジ
   ン−２（３１１）−オン、 ９ａ−メチル−７−ブロピオンアミドー９１９ａ−ジヒ
   ドロインデノ（Ｃ２−ｅ）　ｌ：１，３．４１チアジア
   ジン−２（３１１）　−オン、７−エトキシカルボニル
   アミノー９ａ−メヂ／ｌ／　−９，９ａ−ジヒドロイン
   デノ［：　１’、２−ｅ　）　［１゜３．４〕チアジア
   ジン−２（３１−１）−オン、９ａ−メチル−７−（Ｎ
   ２−　メチルウレイド）−９，９ａ’−ジヒドロインデ
   ノ（１，２−ｅＪＣ１，３，４Ｊチアジアジン−２（３
   １１）−オン、７−（Ｎ２−７ア／−Ｎ３−１チア、ク
   ア＝、７）−９３−メチル−９１９ａ−ジヒドロインデ
   ノ〔１、，２−ｅ　］　（１，３，４３チアジアジン−
   ２（３１１）−オン、 ７−ゾアノー９３−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
   ノ［Ｃ２−ｅ　Ｊ　（１，，３；４３チアンアシン−２
   （３■）−オン、 ７−カルポキ／アミド−９ａ−メチル−９゜９ａ−ジヒ
   ドロインデノＣ１，２−Ｃ３（ｔ、３．４）チアジアジ
   ン−２（３Ｈ）−オン、 ７−カルボキシ−９３−メチル−９，９ａ−：５ｌ−Ｖ
   ｔｉｌｙマｌ　ｒ　１　つ−ｔｈ　Ｔ　ｒ　１　りＡ’
   ＋、ｓ−ｔ’ｘンアジンー２（３１１）−オン、 ７−シメチルカルボキ７アミドー９３−メチル−９，９
   ３−ジヒドロインデノ［ｔ、２−ｃｌ（１，３，４］チ
   アジアジン−２（３１１）−ぢ−ン、７−メチルカルポ
   キンアミドー９３−メチル−９，９ａ−ジヒドロインデ
   ノ［，２−ｅＪ（１゜３．４〕チアジアジン−２（３１
   −１）−オン、７−フルオロ−９３−メチル−９，９ａ
   −ジヒドロインデノ［１，２−ｅ）［１，３，４１チア
   ジアンンー２　（３１−１＞−オン、または７．９ａ−
   ジメチル−９，９ａ−ジヒドロインデノＣ１，２−ｅ　
   ］　（１，３，４〕〕チアジアジンー２３１−１　）−
   オン、 あるいはそれらの医薬上￥１容される塩である前記第１
   １）項の化合物。 （８）７−アセトアミド−９３−メチル−９，９ａ−ジ
   ヒドロインデノ（１，２−ｅ　］　（１，，３，４３チ
   アジアジン−２（３１−１）−オンであるｍＪ言己第＋
   １．１項の化合物。 （９）７−ニドキシカルボニルアミノーｇ、ｇａ　−ジ
   ヒドロインデノ（１，２−ｅＪＣｌ、３．４］チアジア
   ジン−２（３１１）　−オンであるＱｉＪ記第１１）項
   の化合物。 ＋１０１７−アセトアミド−９，９ａ−ジヒドロインデ
   ノＣ１，２−ｅ３　［１，３，４，１チアジアジン−２
   （３１１）−オンである前記第（１）項の化合物。 （１１）式。 １（１ 〔式中、 Ｒ１は、水素、炭素数１〜６のアルキル、／・ａゲン、
   シアノ、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣＯＲ４基、−ＣＯＲ
   基ｔりｉ；ｔ−Ｎｔｌｃ（ＮｃＮ）Ｎｔｕｔ６　基、Ｒ
   ４は水素、炭素数１〜６のアルコキシ、非置換またはフ
   ェニルで置換された炭素数１〜６のアルキルまたは−Ｎ
   　Ｒ７Ｒ８基、１ζ７および１（８は、各々独立して水
   素、炭素数１〜６のアルキルまたはヘンシル、１（５は
   ヒドロキシ、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
   〜６のアルコキシまたは８ −ＮＲＲ基、艮６は水素または炭素数１〜６のアルキル
   、 ■（は水素または炭素数１〜４のアルキル、艮３は水素
   または炭素数１〜４のアルキル、および ■は１、あるいはＲ３が水素である場合、２であってよ
   Ｊ′１〕 て示される化合物またはその医薬上許容される塩および
   医薬上許容される担体からなることを特徴とする強心剤
   組成物。 ＋１２１　ｉａ）　Ｒか水素である後記式（ＩＪの化合
   物を得るために、式： 〔式中、ｎおよびｋ　は後記と同し、Ｒは後記１（また
   はその前駆体、１ζ　は炭素４Ａ１〜４のアルキルを意
   味する〕 で示される化合物を脱アルキル化するが、または（１）
   ）式： （１１ し式中、Ｒ，Ｒおよび１１は後記と同じ、ｋｌｌは前記
   と同じ、Ｒ１２は所望により保護されたアミノを意味す
   る」 て示される化合物を酸の存在下で環化し、ついで、要ず
   れは、 ｍＲ１１を艮１に変換し、 （１１）いずれの保護基をも除去し、 １１Ｄ医薬上許容される塩を形成させることを特徴とす
   る式： 〔式中、 ｋ　は、水素、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、ソ
   アノ、ニドａ、アミ／＝　−ＮＩＩＣＯＲ４基、−ＣＯ
   Ｒ５Ｊｉｉまたは−Ｎ■Ｃ（ＮＣＮ）ＮＺ−ＩＲ６Ｊｊ
   ｉ、Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアルコキシ、非置換ま
   たはフェニルで置換された炭素数１〜６のアルキル７８
   　７ または−ＮＲＲ基、ｋ　およびＩ（８は、各々独立して
   水素、炭素数１〜６のアルキルまたはベンジル、ｋ　は
   ヒドロキシ、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１
   〜６のアルコキシまたは−ＮＲ７Ｒ８基、Ｉｔ６は水素
   または炭素数１〜６のアルキル、 ｋ　は水素または炭素数１〜４のアルキル、ｋ　は水素
   または炭素数１〜４のアルキル、および ｎはｌ、あるいはｋ　が水素である場合、２てあってよ
   い〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製法
   。 ＋１３１式： ％式％ 〔式中、Ｒ，Ｒおよびｎは前記第ｔ１２１項と同じ、１
   （１３はハロゲンを意味する」 で示される化合物を式： ％式％ 〔式中、ｋ　は炭素数１〜４のアルキルを意味する〕で
   示される化合物と反応させて式ＣＩ［、］で示される化
   合物を調製する前記第（１２１項の製法。 （１４）式： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、ｋｌｌおよびｎは前記第ｆ１７！
   １項と同じ、Ｒ１３はハロゲンを意味するＪで示される
   化合物を式： ％式％ 〔式中、Ｒ１２は所望により保護されたアミ八Ｍ−１−
   は対イオンを意味する〕 で示される化合物と反応させて式〔１ｖ」で示される化
   合物を調製する前記第０２項の製法。 （１５）式： 〔式中、 １ ｋ　は後記に１またはその前駆体、 Ｒ１２は所望により保ｗＩさねｔ−アミノ−Ｒ１は、水
   素、炭素数１〜６のアルキル、）＼ロゲン、シア八ニト
   ロ、アミノ、−ＮＩＩＣＯＲ基、−ＣＯＲ基または−Ｎ
   ＩＩＣ（ＮＣＮ　）　ＮＩＩＲ基、Ｒ４は水素、炭素数
   １〜６のアルコキシ、非置換またはフェニルで置換され
   た炭素数１〜６のアルキルまたは一ＮＲ７Ｒ８基、Ｒ７
   およびに８は、各々独立して水素、炭素数１〜６のアル
   キルまたはベンジル、Ｒ５はヒドロキシ、水素、炭素数
   １〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキ７また（よ
   −ＮＲ７Ｒ８基、ｋ　は水素または炭素数１〜６のアル
   キル、 Ｒ２は水素または炭素数ｌ〜４のアルキルＲ３は水素ま
   たは炭素数１〜４のアルキルよび ｎは１、あるいは艮　が水素である場合、２であってよ
   い」 で示される化合物。