HU192999B - Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives - Google Patents

Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192999B
HU192999B HU844115A HU411584A HU192999B HU 192999 B HU192999 B HU 192999B HU 844115 A HU844115 A HU 844115A HU 411584 A HU411584 A HU 411584A HU 192999 B HU192999 B HU 192999B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
thiadiazin
dihydro
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
HU844115A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37930A (en
Inventor
William J Coates
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of HUT37930A publication Critical patent/HUT37930A/hu
Publication of HU192999B publication Critical patent/HU192999B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C07C65/36—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új triciklusos (3, egymással kondenzált gyűrűből álló) vegyületek előállítására, ahol a három gyűrű egyike egy tiadiazinon-gyűrű. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen vegyületeket tartalmazó inotróp (a szív izomerejét fokozó) gyógyászati készítmények előállítására.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol Rl jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatom, cianoceoport, nitrocsoport, aminocsoport, NHCOR* általános képletű csoport, -CORS általános képletű csoport vagy NHC/NCN/NHR* általános képletű csoport, ahol a fenti általános képletekbenR* jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy -NR7RS általános képletű csoport, ahol
R’ és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R5. jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy -NR’R8 általános képletű csoport; és
R® jelentess 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n jelentése 1, és abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor n jelentése lehet 2 is, vegyületek előállítására.
A jelen leírásban az „alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelent. Általában előnyös alkilcsoportok a raetilcsoport és az etilcsoport. Alkalmas halogénatomok a fluoratom, klóratom és a brómatom.
R3 jelentése célszerűen hidrogénatom.
Előnyős az is, ha R3 jelentése metilcsoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek egyik csoportjában n jelentése 1, és így az (I) általános képletű vegyületek dihidro-indeno-tiadiazinon-származékok. A találmány ezerinti vegyületek egy további csoportjában n jelentése 2, tehát e vegyületek dihidro-nafto-tiadiazinon-származékok.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik csoportjában R1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminocsoport, NHCOR* általános képletű csoport vagy -COR5 általános képletű csoport.
Rl jelentése célszerűen aminocsoport vagy a fentiekben meghatározott -NHCOR* általános képletű csoport, például 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoport, mint például acetamidocsoport, propionamidocsoport vagy butiramidocsoport, vagy pedig (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-aminocsoport, mint például meloxi-karbonil-aminocsoport, etoxikarbonil- aminocsoport, propoxi-karbon il-aininocsoporl vug.v butoxi-kaibonil-aminocsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportjában lí' jelentése a fentiekben meghatározott -NHCONh’R9 általános képletű csoport, például dirnetil-ureidocsoport, dietil-ureidocsoporí, metil-ureidocsoport vagy etil-ureidocsoport.
R1 jelentése célszerűen a fentiekben meghatározott -COR5 általános képletű csoport. R1 jelentése például karboxilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoport, mint például metoxi-karbonilcsoport, etoxi-karbonilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportjában R1 jelentése lehet cianocsoport vagy -CONR’R® általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése a fenti, igy például R1 jelentése lehet karbamoilcsoport, (1-4 szénatomos alkil )-karbamoilcsoport, mint például metil-karbamoilcsoport vagy etil-karban! élcsoport, továbbá di-(l-6 szénatomos alkil)- karbamoilcsoport, mint például dimetíl-karbamoilcsoport, dietil-karbamoilcsoporl vagy dipropil-karbamoil-csoport.
Rl jelentése célszerűen -NHC/NCN/NHR® általános képletű csoport, ahol R® jelentése a fenti, például metilcsoport vagy etilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportjában R1 jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, például metilcsoport vagy etilcsoport.
Még célszerűbben R1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilcsoport, fluoratom, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-aminocsoporL vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoport.
R1 jelentése előnyösen karbamoilcsoport, meloxi-karbonil-aminocsoport, etoxi-karbonilaminocsoport, aminocsoport, acetamidocsoport, propionamidocsoport vagy butiramidocsoport. Ezek közül a legelőnyösebbek az ac.etainidocsoport és az aminocsoport.
igy a jelen találmány szerinti előnyös vegyületek a (11) általános képletű, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
R1 jelentése a fenti, vegyületek. A (II) általános képletű vegyületekben R1 jelentése célszerűen és előnyösen ugyanaz, mint amely jelentéseket az R1 csoportra az (í) általános képletű vegyületeknél megadtunk.
Különösen azl találtuk, hogy ha a (13) általános képletű vegyületekben R1 jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aniinoc.soport, akkor R“ jelentése előnyösen metilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek például különösen az alábbiak:
9,9u-dihidro-indeno[ ] ,2-e 111,3,4 Itiadiuzin-2/3H/-on,
7-acetamido-9,9a-dihidro-indenon,2-re]f 1,3,41 tiadiazin-2/3H/-on,
7-ciano-9,9a-dihidro-indenofl,2-elf 1,3,41 tiadi— azin-2/3H/-on,
7-karboxamido-9,9a-dihidro-indenof 1,2- 5
e]f 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on, 7-amino-9,9a-dihidro-indenori,2-eKl,3,41tiadiazin-2/3H/-on,
7-etoxikarbonilamino-9,9a-dihidro-indeno[l,2-elfl,3,41-tiadiazin-2/3H/-on, 10
7-ruetoxikarbonil-9,9a-dihidro-indenp-ri,2-el f l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on,
9,10-dihidro-lOaH-naftof l,2-e][l,3(41tiadiazin-2/3H/-on,
-acetamido-9,10-dihidro-10aH-naf to[ 1,2- 15
-e][ 1,3,4 ]tiadazin-2/3H/-on, 9a-metil-9,9a-dihidro-indenof l,2-e][l,3,41tiadiazín-2/3H/-on,
-ace tamido-9a-metil- 9,9a- d ih id r o-inde no- (1,2el (l,3,41-tiadiazin-2/3H/-on, 20
7-amino-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e)f l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on,
7-acelamido-9a-etil-9,9a-dihidro-indeno [1,2e] f 1,3,4] tiadiazin-2/3H/-on,
9a-metil-7-propionamido-9,9a-dihidro-inde- 25 nof .1,2-e ] [ 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on, 7-etoxikarboniÍamino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno(l,2-e]-f 1,3,4] tiadiazin-2/3H/-on, 9a-metil-7-(Ns-metil-ureido)-9,9a-dihidro-indenoí 1,2-e ][ l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on, 30
7-/NJ-ciano-N3-metil-guanidino/-9a-metil-9,9a-dihidro-indenof l,2-e]f 1,3,4 ltiadiazin-2/3Η/-ΟΠ,
7-ciano-9a-metü-9,9a-dihidro-indeno(l,2-e]f l,3,4]-tiadizain-2/3H/-on, 35
7-karboxamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indenof l,2-e][l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on,
7-karboxi-9a-metil-9,9a-dihidro-indenof 1,2-e]f l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on,
7-dimetilkarboxamido-9a-metil-9,9a-dihidro-in- 40 deno[l,2-e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on, 7-metilkarboxamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indenof 1,2-e][ 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on, 7-fluor-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-elll,3,4]tiadiazin-2/3H/-on, 45
7,9a-dimetil-9,9a dihidro-Índenoí 1,2-e] (1,3,41 tiadiazin-2/3H/-on
A találmány oltalmi körébe beletartozik az (I) és (II) általános képletű vegyületek valamennyi tautomer formája, valamint összes op- 50 tikai izomerjeik.
A szabad aminocsoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós BÓkat képezhetnek szerves vagy szervetlen savakkal, pél- 55 dául sósavval, bróro-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, metán-szulfonsavval, kénsavval, maleinsavval, fumársavval, borostya nkősavval, ecetsavval, oxálsavval, borkösavval, cilromsavval éa tejsavval. Az adott esetben je- θθ lenlévő karboxilcsoport ugyancsak só formájává alakítható, például valamely fémionnal, mint például alkálifém-ionnal, ilyen ionok a nátrium- ée a kálium-ion, továbbá valamely alkáli földfém-ionnal, ilyen ionok például a 65 kalcium-ion és a magnézium-ion. Az, hogy egy vegyület suvaddíciós sót és/vagy fémsót képezhet, az adott vegyület jellegétől függ, amint ez a szakemberek előtt nyilvánvaló.
Alihoz, hogy valamely (J) általános képle tű vegyületeL emlősök, beleértve az embert is, kezelésére használjunk, e vegyületből áltslában a gyógyszerkészítésnél szokásos, önmagéban ismert módszerrel gyógyászati készítményt állítunk eló.
Az (1) általános képletű vegyületeket orálisan (szájon át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), a bőrön ót vagy a végbélen ót adagolhatjuk.
Az orális adagolás mellett aktív (I) általános képletű vegyűletekből szirupokat, kapszulákat, kerek és szögletes tablettákat készíthetünk. A szirupok általában az adott vegyületnek egy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyaggal, például etanollal, glicerinnel vagy vízzel kéezült szuszpenziói vagy oldatai, amelyek ízesítő és/vagy színező anyagot is tartalmazhatnak. Ha a készítmény tablettaformájú, akkor ennek elkészítéséhez a szilárd készítmények előállítása során a gyógyszerkészitésben szokásos vivöanyagokat használhatjuk. Ilyen vivöanyagok például a magnézium-sztearát, keményítő, laktóz és a szaccharóz.
A tipikus parenterális készítmények az adott vegyületnek egy steril vizes vivőanyaggal vagy parenterálisan adagolható olajjal készült oldatai vagy szuszpenziói.
Egy tipikus kúp-készítmény valamely, ezen az úton is hatásos (1) általános képletű vegyületeL tartalmazza egy kötőanyaggal éb/vagy csúsztatószerrel, mint például zselatinnal vagy kakaóvajjal vagy más, alacsony olvadáspontú növényi viasszal vagy zsírral együtt.
A készítmény előnyösen valamely dözisegység-forma, például tabletta vagy kapszula amelyet maga a beteg is bevehet mint egyszeri dózist.
A dózisegységek előnyösen 5-250 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. Egy felnőtt ember napi dózisa körülbelül 5 mg és körülbelül 1500 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyület.
A hatóanyagot adagolhatjuk naponta 1-6-szor, olyan mennyiségben és gyakorisággal, amely elegendő a Bziv-peretérfogat megnöveléséhez. A jelen találmány szerinti készítmények megnövelik a szív izomerejét és értágító hatást mutuLnak, és ezáltal a szív- és érrendszer olyan betegségeinek kezelésére használhatók, amelyeket az említett egyik éb/vagy másik hatást mutató szerekkel lehet kezelni. Egy ilyen betegség például a dekompenzólt szívbuj.
A jelen találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk más, gyógyászatilag hatásos vegyületekkel együtt is. Célszerűen a jelen találmány szerinti vegyületeket és e további hatóanyagokat egy ée ugyanazon gyógyászati készítménybe foglaljuk. Az (1) általános képletű vegyületekkel együttesen gyógyászati készítménybe foglalható vegyületek lehetnek például értágítók, mint példái a Hidralazin, az angiotenzint átalakító enzim inhibitorai, például Captopril, angina ellenes szerek, például Izoszorbid-nitrát, Glicerin-trinitrát vagy Pentaeritrít-tetranitrát, anti-arritmiás szerek, például Kinidin, Prokainamid vagy Lignokain, szívre ható glikozidok, például Digoxin vagy Digitoxin, kalcium-antagonisták például Verapamil vagy Nifedipin, diuretikumok, mint például a tiazidok ób rokonszerkezetű vegyületek, például Benzdrofluazid, Klorotiazid, Klorotalidon, Hidroklorotiazid, vagy máe diuretikumok, például Fruszemid vagy Triamterén, továbbá nyugtatók, például Nitrazepám, Flurazepám vagy Diazepám.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
R3 hidrogénatom, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol n ée R2 jelentése a fenti,
R11 jelentése azonos R* fent megadott jelentésével, vagy pedig az R1 csoport kialakítására alkalmas csoport, és
R13 jelentése halogénatom, egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk;
vagy
b) valamely (IV) általános képletű, ahol
R2 ,R3, n és Ru jelentése a fenti, ée R12 jelentése aminocsoport, vegyületet valamely sav jelenlétében gyűrűbe zárunk; majd szükség esetén az Ru csoportot R* csoporttá alakítjuk, Az (V) ós (VI) általános képletű vegyületek reakcióját elvégezhetjük valamilyen szei— vés oldószerben, például 1-4 szénatomos alkanolban, így etanolban vagy acetonitrilben. A reakciót célszerűen melegítés közben, például visszafolyatási körülmények között játszatjuk le.
Előnyös R13 szubsztituens a bróm vagy klóratom, R10 jelentése célszerűen metilcsoport.
A találmány szerinti eljárás b) változatának egyik előnyös kivitelezési módja szerint a (VI) általános képletű vegyületek gyűrűzárását valamely vizes szervetlen savban, például sósavban, vagy pedig egy - a vizes szervetlen savat tartalmazó - szerves oldószerben, például egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanol, mint például etanol és sósav elegyében végezzük. A gyűrűzárást kényelmesen elvégezhetjük magas hőmérsékleten, például 60 ’C és 140 ’C közötti hőmérsékleten, és egyszerűség kedvéért előnyösen a reakcióelegy forr pont ján.
Az R1 helyén aminocsportot tartalmazó (II általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert acilezési eljárásokkal átalakíthatjuk olyan (I) általános képletű vegyüb.tekké, ahol R1 jelentése -N1ICOR4 általános Képletű csoport, például valamely savhalogeniddel, savanhidriddel vagy aktivált észterre 1.
Az R1 helyén -NHCONHR7 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy’ a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése aminocsoport, a megfelelő izocianátokkal reagáltatjuk. E reakciót kényelmesen elvégezhetjük valamely semleges oldószerben, például dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb körülbelül 100 °C hőmérsékleten.
Az RJ helyén -NHC/NCN/NHR® általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol 11’ jelentése aminocsoport, valamely oldószerben, például piridinben, nem szélsőséges hőmérsékletnél egy L-C/MCN/NHR6 általános képletű, ahol L jelentése egy lehasadó csoport, például 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-merkapto-csoport vagy benzil-merkapto-csoport, vegyülettel reagáltatjuk. Az így előállítható vegyületeket elkészíthetjük oly módon is, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése aminocsoport, először egy L'-C/NCNZ-L2 általános képletű, ahol Ll és L2 jelentése lehasadó csoport, például
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, fenoxic.soport, benziloxicsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alk il- mer kaplo-csopor l, vegyülettel reagáltatunk, célszerűen egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében, majd az így kapott vegyületet egy R6NIl2 általános képletű 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-aminnal reagáltatjuk.
Az R1 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan vegyületeket, ahol R1 (vagy Ru) jelentése észtereeített karboxilcsoport (-COjR), elhidrolizáljuk Az R' helyén karbamoilcsoportol tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő olyan vegyületek hidrolízise útján élül hűt juk elő, ahol R1 jelentése ciunoc.soport.
Az R5 helyén' 1-4 szénatomot tartalmazó alknxicsoportol vagy -NR’R® áltulános képletű csoportul, lartulinazó olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R‘ -COR5 csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol a -CÖR5 csoportban R5 jelentése hidroxilcsoport, vagy ennek valamely aktivált származékát, egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanollal vagy egy NHR’R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az (V) általános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (VII) általános képletű, ahol
Rl, R11 és n jelentése a fenti, vegyületet halogénezünk. Az olyan (V) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R13 jelentése brómatom, e reakciót egy klórozott szerves oldószerben, például kloroformban végezzük, bróm oldatával. A reakciót kényelmesen elvégezhetjük nem szélsőséges hőmérsékleten, például -20 ’C ée 60 °C közötti', és előnyösen 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten.
A (IV) általános képletű vegyületeket kényelmesen előállíthatjuk oly módon, hogy valamely (VIII) általános képletű, ahol
RJ, R3, R11, R13 és n jelentése a fenti, vegyületet egy (IX) általános képletű, ahol R1! jelentése a fenti, és
M* jelentése egy kation, például egy alkálifém-ion, mint például kálium-ion vagy nátrium-ion, vagy pedig ammónium-ion, vegyülettel reagáltatunk.
A (VIII) ós (IX) általános képletű vegyületeket célszerűen valamely szerves oldószerben, például egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben reagáltatjuk. A reakciót kényelmesen elvégezhetjük nem szélsőséges hőmérsékleten., például -10 ’C és 80 “C közötti, ós előnyösen 0 ’C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Az így előállított (IV) általános képletű vegyületet nem szükséges elkülönítenünk, hanem sav jelenlétében a fent említett módon, közvetlenül a reakcióelegyben gyűrűbe zárhatjuk.
A (VIII) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű vegyületekkel analóg módon állíthatjuk eló.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa
5-Ni tro-2-bróm-in dán-1-on
6,17 g 5-nitro-indán-l-on 200 ml kloroformmal készült oldatához 5 ’C hőmérsékleten, keverés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,79 ml bróm 125 ml kloroformmal készült oldatát. Az így kapott oldatot keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 óra múlva, amikor a bróm színe eltűnt, az oldatot vízzel- mossuk és megszáritjuk. Utána a szárítószert kiszűrjük, b szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az olajos maradékot metanollal hígítjuk és beoltás útján kristályosítjuk. Ily módon 5,2 g 5-nitro-2-bróui-indán- 1-ont kapunk, op.: 88,5-90,5 “C (metanolból étkristalyositva).
2-11. pokla
Az 1 példában leírthoz hasonló módon, és a megfelelő indanon- vagy tetralon-szórmuzékokból kiindulva állítjuk elő az alábbi 2- bróm-származékokat:
6-acetamido-2-bróni-indán-l-on, (Hozam: 53%), op.: 176-177 “C (bomlik) (acetonitrilből kristályosítva);
2-bróm-5-ciano-indán-l-on, (Hozam: 52%), op.: 127-128 ’C (metanolból kristályosítva); 2-bróm-5-etoxikarbonilamino-indán-l-on, (Hozam: 51%), op.: 198-199 °C (vizes diinetil- formamidból kristályosítva);
2-bróm-5-nie Loxikar bonil-indón- 1-on, (Hozam: 49%), op.: 105-106 ’C (acetonitrilből kristályosítva);
f,-acetamido-2-bróm-2-metil-indán-l-on, (Hozam: 60%), op.: 154-156 ’C (etanolból kristályosítva);
2-bróm-5-eloxikarbonilamino-2-metil-indán-l-on, (Hozam: 67%), op.: 149-151 “C (oszlop- kromatográfiás módszerrel tisztítva); 2-bróni-5-c.iano-2-metil-indán-l-on, (Hozam: 34%), op.: 95-96 ’C (metanolból kristályosítva);
2-bróm-2,5-diinetil-indán-l-on, (Hozam: 89%), c>p.: 59-63 ’C (dietil-éterrel eldörzsölve);
5- acetamido-2-bróm-2-etil-indán-l-on, (Hozam: 52%) op.: 141-143 “C (benzol és 60-80 ’C forrpontú petroléter elegyéből kristályosítva);
C—acetamido- 2-bróm- 1-tetralon, (Hozam: 72%), cp.: 162-164 ’C (oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítva).
12. példa
2-Brónt-5-karboxi-2-meLil-indán-l-an g 5-kar boxi-2-metil-indán-l-on 75 ml ecetsawal készült oldatához 35 ’C hőmérsékleten, keverés közben negyedóra alatt hozzócsepegtetünk 0,57 ml brórnol. Utána az oldatot további fél órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményitjük, és a maradékoldatot vízzel hígítjuk. Ily módon 2-bróm- 5- kar boxi-2- me til-indán-1 -ont kapunk, (Hozam: 32%) op.: 203-205 ’C (ecetsavból kristályosítva).
33. példu ö-Acetumido-2-inetil-inclún-l~on ós 5-amino-2-metil-indán-l-on
a) lépés
20,4 g nátrium-hidroxid 700 ml vízzel kó-511 szült oldatában feloldunk 105 g 2-metil-3-(3nitro-fenil)-propionsavat, és az oldatot 4,0 g 10%-os csontezenes palládium jelenlétében 3,45.105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk először 85 ml tömény sósavat, majd 10 °C hőmérsékleten 53 ml ecetsav-anhidridet és 76,0 g nátrium-acetát-trihidrátot. A reakcióelegyet 1 órán ét keverjük, ily módon 107,2 g 3-(3-acetamido-fenil)-2-metilpropionsavat kapunk, op.: 138,5-140,5 °C.
b) lépés
50,0 g 3-(3-acetamido-fenil)-2-metil-propionsav és 181 g aluminium-triklorid elegyét 25 percig 170 °C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. Utána a meleg ömledéket keverés közben 1,5 kg jégre öntjük, és a vizes elegyet 1 liter diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot negyedórán át 400 ml 2 normál sósavval forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, kétszer 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal mossuk, majd a vizes részt 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ily módon 24,45 g szilárd terméket kapunk.
A szürletet kirázzuk, majd a diklór-metános mosófolyadékokat visszarázzuk, így további 1,38 g terméket kapunk. A terméket metanolból vagy acetonitrilböl átkristályosítva tiszta 5-amino-2-metil-l-indanont kapunk, op.: 151-152,5 °C.
c) lépés
Az 5-amino-2-metil-l-indanont feloldjuk ecetsavban, ecetsav-anhidriddel acetilezzük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kevés metanolt tartalmazó vízzel eldörzsöljük, ily módon az acetamido-származékhoz jutunk, op.: 136-138 °C.
14. példa
5-Acetamido-2-etil-indán-l-on és 5-amino-2-etil-in dén-1 -on
A 13. példában leírthoz hasonló módon járunk el, 2-etil-3-(3-nitro-fenil)-propionsavat redukálunk, majd a terméket acetilezzük, ily módon 2-(3-acetamido-benzil)-butánsavat kapunk, op.: 131-132 °C (vizes etanolból kristályosítva). Ezt a vegyületet gyűrűbe zárjuk, majd a terméket elhidrolizáljuk, ily módon 5-amino-2-etil-indán-l-onhoz jutunk, op.: 105,5-108 °C (acetonitrilböl kristályosítva). Ez utóbbi vegyületet acetilezve 5-acetamido-2-etil-indán-l-ont kapunk, (Hozam: 20%) op.: 154-155 °C (acetonitrilböl kristályosítva).
15. példa
5-Ciano-2-metil-indán-l~on
10,0 g 5-amino-2-metil-indán-l-on 28,0 ml 40%-os fluorobórsavval készült oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 4,7 g nátrium-nitrit 8,0 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott diazónium-só oldatát hozzáadjuk 25,0 g réz(I)cianid és 37,5 g kálium-cianid 100 ml vízzel készült, 40 °C hőmérsékleten tartott oldatához. Az elegyet 10 percig 10 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és kloroformmal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. Ily módon
7,89 g 5-ciano-2-metil-indán-l-ont kapunk, op.: 90-91 °C.
16. példa
5-Karboxi-2-metil-in dán-1-on
9,36 g 5-ciano-2-metil-indán-l-on, 90 ml ecetsav és 90 ml tömény sósav elegyét keverés közben 20 órán át forraljuk. Ily módon
5-karboxi-2-metil-indón-l-ont kapunk, (Hozam: 60%), op.: 189-194 °C (vizes etanolból kristályosítva).
17. példa
5-Etoxikarbonilamino-indán-l-on
5-amino-indán-l-ont feloldunk az oldáshoz szükséges legkisebb mennyiségű forró piridinben és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hüíjük. A hideg oldathoz keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 egyenértéknyi menynyiségü klórhangyasav-etil-észtert, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Ily módon 5-etoxikarbonilamino-indán-l-ont kapunk, (Hozam: 83%), op.: 181-182 °C (etanolból kristályosítva).
18. példa
5-Etoxikarbonilanúno-2-aeti}-indán-l-on
A cím szerinti vegyületet a 17. példában leírthoz hasonló módon, 5-amino-2-metil-indán-l-onból kiindulva állítjuk eló, (Hozam: 45%), op.:159--161 UC (etanolból kristályosával.
19. példa
9,9a-Dihidro-indeno[l,2-e ][ 1,3,4 Jtiadiazin-2/3H/-on
-613
7,5 g metoxi-tiokarbonil-hidrazin, 10,0 g 2-bróm-indán-l-on és 100 ml acetonitril elegyét 3 órát ét keverés közben forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményitjük, ily módon szilárd anyag formájában kapjuk a cim szerinti vegyületet, (4,3 g) amelyet acetonitrilböl átkristályosítva 9,9a-dihidro-indenoí 1,2-el-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-ont kapunk, op.: 171-173 »C.
20. példa
7-Nitro-9,9a-dihidro-in deno[l,2-eJ-[1,3,4] tiadiazin-2/3H/-on
A 19. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 5-nitro-2-bróm-indán-l-onból és metoxi-tiokarbonil-hidrazinból kiindulva állítjuk eló a 7-nitro-9,9a-dihidro-indeno-[l,2-e] [1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-ont, (Hozam:40%), op.: 252-254 °C (bomlik) (dimetil-formamid és aceton elegyéből kristályosítva).
21. példa
7-Acetamido-9,9a-dihidro-in deno[ 1,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
A/ módszer
A 19. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 5-acetamido-2-bróm-indán-l-onból és metoxi-tiokarbonil-hidrazinból kiindulva állítjuk elő a 7-acetaraido-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][ 1,3,4] tiadiazin-2/3H/-ont, (Hozam: 58%), op.: 261-262 °C (bomlik) (vizes etanolból kristályosítva).
B/ módszer
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-5-acetamido-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve a cím szerinti vegyülethez jutunk, (Hozam: 38%) op.: 275-278 °C (bomlik) (vizes dimetil-formamidból kristályosítva).
22. példa
7-Ciano-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4 ]tiadiazin-2/3H/~on
A 19. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 5-ciano-2-bróm-indán-l-onból és metoxi-tiokarbonil-hidrazinból kiindulva állítjuk elő a 7-ciano-9,9a-dihidro-indeno-[l,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-ont, (Hozam: 52%), op.: 269-272 °C (acetonitrilből kristályosítva).
23. példa
7-Karboxanudo-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
2,45 g 7-ciano-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on és 20 ml tömény kénsav elegyét 20 percig 90 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet lehűtjük, 150 g darabos jégre öntjük, a vizes elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és a szilárd terméket kiszűrjük. Ezt a terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva 7-karboxamido-9,9a-dihidro- indeno[ 1,2-e ](1,3,4 ltiadiazin-2/3H/-ont kapunk, (Hozam: 53%) op.: >300 °C.
^-NMR-spektrum (DMSO-de) delta: 3,0 és 3,67 (2H, 2m), 4,66 (1H, dd), 7,4 (3H), széles,
7,6-8,0 (3H, m).
24. példa
7-A mino-9,9a-dihidro-indeno[l ,2-e][l,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on
2,84· g 7-acetamido-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on és 25 ml 6 normál sósav elegyét félórán ét forralva keverjük. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szilárd kálium-karbonáttal semlegesítjük, és a szilárd terméket kiszűrjük. Ezt a terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 7-amino-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e ][ 1,3,4 ltiadiazin-2/3H/-ont kapunk, (Hozam: 35%), amely 250 °C felett lassan elbomlik.
^-NMR-spektrum (DMSO-de) delta: 2,8 és 3,45 (2H, 2m), 4,4 (1H, dd), 5,73 (2H, széles s), 6,6 (2H, m), 7,36 (1H, d).
25. példa
7-(Etoxí-karbonil-amino)-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-5-(etoxi-karbonil-amino)-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, (Hozam: 39%), op.: 225-226 °C (vizes etanolból kristályosítva).
26. példa
7-INebjxi-karbonil)-9,9a-dihidro-indenoí 1,2-e ]l 1,3,4 J-Liadiazin-2/3H/-on
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-5-(etoxi-karbonil)-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve állítjuk elő a ciiu
-715
IC szerinti vegyületet, (Hozam: 55%), op.: 225-226 °C (acetonitrilből kristályosítva).
27. példa
9,10-Dihidro-10aH-nafto[l,2-e][ l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
A 19. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és metoxi-tiokarbonil-hidrazinból és 2-bróm-l-tetralonból kiindulva állítjuk elő a 9,10-dihidro-10aH-nafto[l,2-e][l,3,4]tiadiazin2/3H/-ont, amelyet acetonitrilből kristályosítunk át, op.: 148-150 °C és 155-156 °C (két forma), ezek 155-156 °C-on újra megolvadnak. (Hozam: 20%)
28. példa
7-Acetamido-9,10-dihidro-10aH-nafto(l,2-e][l ,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
A 19. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-6-acetamido-l-tetralont metoxi-tiokarbonil-hidrazinnal reagáltatva, majd a nyersterméket (Hozam: 10%) oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítva, és végül vizes dimetil-formamidból átkristályosítva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, op.: 256-257 °C.
29. példa
9a-Metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][ l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
a) lépés
3,62 g kálium-tiokarbazát és 28,5 ml dimetil-formamid 5 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez néhány perc alatt, részletekben hozzáadunk 5,7 g 2-bróm-2-metil-indán-l-ont. Ezután hagyjuk az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegedni, és 3,5 óra múlva i z oldószert csökkentett nyomóson ledesztilláljuk. A maradékhoz 150 ml vizet, adunk, és a vizes elegyet dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres részeket egyesítjük, megszáritjuk, és csökkentett nyomóson kis térfogatra betöményítjük. Ily módon 2,56 g S-/2-metil-l-oxo-indán-2-il/-tiokarbazátot kapunk, op.: 153-155 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
b) lépés
2,4 g S-(2-metil-l-oxo-indán-2-il)-tiokarbazát 60 ml (kevés n-butanolt tartalmazó) 2 normál sósavval készült szuszpenzióját 5 percig keverés közben forraljuk. Utána az elegyet lehűtjük és a kivált anyagöt kiszűrjük. Ily módon 1,51 g 9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e]t 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-ont kapunk, op.: 192-194 °C (acetonitrilből átkristályositva).
30. példa
7-AcelaDtido-9a-metil-9,9a-dihidro-indero[ 1,2-e ][ 1,3,4]- tiadiazin -2/3Il/-on
A 29. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 1,02 g kálium-tiokarbazátot 2,0 g 5-acetamido-2-bróm-2-metil-indán-l-onnal reagáltatunk. Utána a dimetil-formamidot ledesztílláljuk, a maradékot 40 ml vízzel eldörzsöljük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Az S-(5-acetaraido-2-metil-l-oxo-indán-2-il)-tiokarbazátot tartalmazó szűrletet tömény sósavval pH = 1-2-re savanyítjuk, majd 5 percig vízfürdőn melegítjük. Utána az elegyet lehűtjük és a kivált anyagot kiszűrjük. Ily módon 1,4 g 7-acetamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][ 1,3,4] tiadiazin-2/3H/-ont kapunk, op.: 259-261 °C (bomlik) (vizes ecetsavból kristályosítva).
31. példa
7-Amino-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-ejll ,3,4]— tiadiazin-2/3H/-on g 7-acetamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indenc[l,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on, 60 ral 6 normál sósav és 1 ml n-butanol elegyét 25 percig keverve forraljuk. Utána az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Ily módon 4 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 232,5-234 °C (acetonitrilből kristályosítva).
32. példa
7-Aceta.mido-9a-etil-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e ][1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 5-acetamido-2-bróm-2-etil-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, (Hozam: 40%), op.: 204-207 °C (oszlop-kromatográfiás tisztítás és acetonitrilből való átkristályosítás utár).
33. példa
9a-Metil-?-propionamido-9,9a-diliidro-indeno[l,2-e][l,3,4]-tia diazin-2/3H/-on
1,55 g 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e]-[l,3,4)tiadiazin-2/3H/-on, 10 ml pro-817 pionsav és 1,28 ml propionsav-anhidrid elegyét 20 percig vízfürdőn melegítjük. Utána az illékony részeket ledesztilláljuk, és a maradékot metanolt tartalmazó vizzel eldörzsöljük. Ily módon 1,29 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 258-259,5 °C (bomlik) (vizes etanolból kristályosítva).
34. példa
7- (Etoxi-karbonil-amino)-9a-nietil-9,9a-dih idro-in deno[l,2-e][l ,3,4] tiadiazin-2/3H/-on
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-5-etoxikarbonil-amino-2-metil-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve állítjuk elő a cim szerinti vegyületet, (Hozam: 39%), op.: 230-231 °C (oszlop-kromatográfiás tisztítás és etanolból való átkristályosítás után).
35. példa
9a-Me tü- 7- (tfZ-metil-ureido)^, 9a-dihidro-indeno[l,2-e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
1,17 g 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on 45 ml vízmentes etanollal készült oldatéhoz forralás közben hozzácsepegtetünk 0,66 ml metil-izocianátot. A reakcióelegyet további 45 percig keverés közben forraljuk, majd lehűtjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk, (Hozam: 52%), op.: 239-240 °C (vizes etanolból kristályosítva).
36. példa /-(N^Ciano-N^-metil-guanidinoi-Sa-nietil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
a) lépés
1,03 g 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno [1,2—e] [l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on, 1,5 g N-ciano-iminoszénsav-difenil-észter és 200 ml acetonitril elegyét 24 órán át keverés közben forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, ily módon 0,92 g 7-(N2-ciano-0-fenil-izoureido)-9a-wetil-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e] (1,3,4)tiadiazin-2/3H/-ont kapunk, op.: 233-235 °C.
b) lépés
0,5 g, az a) pontban leirt módon kapott köztiterméket feloldunk 20 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatban, és az oldatot 45 percig keverés közben fonal juk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel eldorzsöljük. Ily módon 0,16 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: >300 °C (vizes dinietil-formamidból kristályosítva).
IR-spektrum (Nujol) nü: 2164 cnr1 (nagyon erós, éles-CN). ΙΗ-NMR-spektrum /DMSO-de,
100 MHz/ delta: 1,50 /s, -CCHí/, 2,83 /d, NHCTft/, 3,22 /s, -CH2/, 7,32 /m, -NHCH3 és 6,8-H/, 7,51 /d, 5-H/, 9,0 /széles, s, guanidin-Nl-H/, 11,49 /széles, s, tiadiazinon - »
-NH/. '
37. példa
7-Ciano-9a-metil-9,9a-dÍhidro-indeno[l,2-e][l,3,4] tiadiazin-2/3í!/-on
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-5-ciano-2-metil-indán-l-ont kélium-tiokarbazáttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve állítjuk ellő a cím szerinti vegyületet, (Hozam: 50%) op.: 248-250 “C /bomlik/ /acetonitrilből kristályosítva/.
38. példa
7-Karboxamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e ][1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on
A 23. példában leirt módon eljárva, és 7ciano-9a-metil- 9,9a- dihidro-indeno[ 1,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-ont tömény kénsavval hidrolizálva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet, amelyet dimetil-formamidból kristályosítunk át, (Hozam: 76%) op.: >250 °C (lassú bomlás mellett).
lH-NMR-spektrum (DMSO-j-de, 100 MHz) delta: 1,51 (s, -CH3), 3,32 (s, -CH2), 7,60 (széles, d, -CONH2) 7,72 (d, 5-H), körülbelül 7,90 (m,
6,8-H), 11,70) széles, s, -NH).
39. példa
7-Karboxi-9a-nietil-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e ][ 1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on
A 30. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 2-bróm-7-karboxi-2-metil-indán-l-ont kálium-tiokarbazéttal reagáltatva, majd a terméket savval kezelve állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, (Hozam 38%), op.: 296-298 °C (bomlik) (vizes etanolból kristályosítva).
40. példa
7-(Dimetil-karboxamido)-9a-nietü-9,9a-dihidro-indeno] l,2-e]-[l,3,4 ]tiadiazin-2/3H/~ -on
0,86 g 7-karboxi-9a-metil-9,9a-dihidro10
-919
Ό
-indeno[l,2-e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on és 9 ml tionil-klorid elegyét félórán ét forraljuk. Utána a reakcióelegyhez toluolt adunk, majd a tionil-klorid fölöslegét ledesztilláljuk. A savklorid így kapott, 10 ml toluollal készült oldatába szobahőmérsékleten mindaddig vezetünk gázalakú dimetil-amint, mig a reakció le nem lassul. Ezután az elegyet további fél órén át keverjük, majd 10 percig vízfürdőn melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyűletet kapjuk, (Hozam: 34%) op.: 258-260 °C /bomlik/ /vizes etanolból kristályosítva/.
41. példa
7-(Metil-karboxamido)-9a-metÍl-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e]-[l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
A 40. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és a köztitermékként kapott savkloridot metil-aminnal kezeljük, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk (Hozam: 56%), op.: 227-230 °C (vizes etanolból kristályosítva).
42. példa
7-Fluor-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on
A 29. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 2-bróm-5-fluor-2-metil-indán-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatunk, ily módon S-(5-fluor-2-metil-l-oxo-indán-2-il)-tiokarbazátot kapunk, (Hozam: 53%) op.: 147,5-148,5 °C (2-propanolból kristályosítva). Ezt a köztiterméket a fentiek szerint savval kezelve, a cim szerinti vegyülethez jutunk, op.: 200-202 °C (etanolból kristályosítva).
43. példa
7,9a-Dimetil-9,9a-dihidro-indeno[l ,2-e][l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on
A 29. példában leírthoz hasonló módon járunk el, és 2-bróm-2,5-dimetil-indén-l-ont kálium-tiokarbazáttal reagáltatunk, és így S-(2,5- dimetil- l-oxo-indán-2- il)-tiokar bazátot kapunk. Ezt a kőztiterméket a fentiek szerint savval kezeljük, ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, (Hozam: 56%), op.: 164-165 °C (2-propanolból kristályosítva).
4í. példa
Összetevő Mennyiség
7-Acetamido-9,9a-dihidro-indenof 1,2-e]
[ 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on 100 mg
Szaccharóz 40 mg
Keményítő 15 mg
Talkum 3 mg
Sztearinsav 1 mg
Összetevőket megszitáljuk, összekeverjük és keményzselatin kapszulákba töltjük. Az ilyen kapszulákat naponta 1-4-szer adjuk orálisan a szívműködés javítására szoruló betegeknek.
A jelen találmány szerinti további vegyületekböl hasonló módon állíthatunk elő gyógyászati készítményeket.
Vizsgálati módszer
A találmány szerinti kezelési eljárásban használt vegyűletek mint szív-stimuláló szerek, más néven kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) szerek hatását pozitív inotróp hatásuk (a szív izomerejét fokozó hatásuk) révén mutatjuk ki.
Az (I) általános képletű vegyűletek szívstimuláló hatását S.C. Verma és J.H. McNeill módszerével [J. Parm. and Exp. Therapeutics, 200, 352-362 (1977)] vizsgáljuk. Mindkét nembeli, 500-700 g testsúlyú tengeri malacokat leölünk, szívüket gyorsan eltávolítjuk és beletesszük egy oxigénben dús oldatot tartalmazó preparáló tálba. A szívek jobb kamráját e fürdőben két csíkra vágjuk. E csíkokat felfüggesztjük egy 75 ml térfogatú, 37 °C hőmérsékletű Krebs-Henseleit-oldattal töltött szervfürdőben, és a fürdőbe 95% oxigénből és 5% szén-dioxidból álló gézkeveréket buborékoitatunk. A szívkamra-csikokat elektromosan ingereljük 0,5 Hz frekvenciával, a küszöb'eszültség kétszeresével. A csíkokat 1,0 g állandó feszültséggel terheljük, és ezt a feszültséget állandó értéken tartjuk oly módcn, hogy újra beállítjuk azon 1 órás időszak alatt, mialatt a rendszerben beáll az egyensúly. Ezalatt a szervfürdőben lévő oldatot gyakran cseréljük. Amikor az alapvonal állandósul, akkor az oldathoz hozzáadjuk a vizsgálandó vegyűletet, és a válaszreakció és a kumulatív koncentráció összefüggését grafikusan ábrázoljuk. A jelen találmány szerinti eljárással előállított, és a fenti módszerrel vizsgált vegyűletek a szervfürdőben mérhető 10~4 mólosnál kisebb koncentrációban 50%-kal
-1021 megnövelték a szívkamra-ceíkok összehúzóerejét (ECso-érték), ami azt mutatja, hogy e vegyületeknek pozitív inotróp hatásuk van. A fenti 19-43. példában leírt valamennyi vegyület a fenti vizsgálati rendszerben jó hatást mutat. Különösen a 21., 23., 28., 30., 33.,
35., 38. éa 42. példa szerinti vegyület ECso-értéke alacsony: 5.10*® mól alatt van; továbbá a 24., 27., 29., 34., 36., 37., 39. és 43. példa szerinti vegyület ECso-értéke az 5.50.10*4 tartományba esik. Az Amrinon (5amino-3,4'-bipiridil-6-/lH/-on), egy ugyanilyen hatású ismert vegyület ECso -értéke: 15.10*® mól. A jelen találmány szerinti vegyületek a várható gyógyászati dózis körülbelül tízszereséig nem mutatnak észlelhető toxikus tüneteket.

Claims (10)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, NHCOR® ' általános képletű csoport, -COR5 általános képletű csoport vagy -NHC/NCN/NHR® általános képletű csoport, ahol a fenti általános képletekben
R® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy
-NR7RS általános kepletű csoport, ahol
R’ és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilceoport;
R5 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, vagy NR’R8 általános képletű csoport; ahol R7 és R8 jelentése a fenti
R® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n jelentése 1, és abban az esetben ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor n jelentése lehet 2 is, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom R2 ós n jelentése a tárgyi kör szerinti, R* pedig hidrogénatomot, ciano-, nitrovagy 2-5 szénatomos alkanoilamino-csoportot jelent egy (V) általános képletű vegyületet, ahol n és R2 a már megadott jelentésű, R11 jelentése azonoe R1 valamely fent megadott jelentésével, és R13 jelentése halogénatom, egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagéltatunk, vagy
b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, R3 és n jelentése a tárgyi kör szerinti R1 ugyancsak az ott megadott, kivéve az amino- kurboxamido, ureido- és guanidino- csoportokul, valamely (IV) általános képletű, ahol R2 , R3 és n jelentése a fenti, Rn jelentése azonos R1 fenti jelentésével R12 jelentése aminocsoport, vegyületet valamely sav jelenlétében gyűrűbe zárunk; majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott termékben az R>* csoportot Ri csoporttá alakítjuk, oly módon, hogy egy -NHCO(Ci-t alkil) csoportot -NH2 csoporttá dezacilezünk, azt kívánt esetben -NHCONR’R8 csoporttá, -NHCO(Ci-«-alkil) csoporttá vagy NHC(NCN)-NHR® csoporttá, alakítjuk, vagy egy -CN csoportot -CONR’R8 csoporttá hidrolizálunk, vagy egy -COOH csoportot amidálunk.
(Elsőbbsége; 1984. 11. 06.)
2. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NHCOR® általános képletű csoport vagy -COR5 általa nos képletű csoport, ahol a fenti általános képletekben
R® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy -NR’R8 általános képletű csoport, ahol
R’ és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R5 jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy NR’R8 általános képletű csoport, ahol R7 és R8 fenti jelentésű,
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és n jelentése 1, és abban az esetben ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor n jelentése lehet 2 is, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, R2 és n jelentése a tárgyi kör szerinti, R1 pedig hidrogénatomot, ciano, nilrovagy 2-5 szénatomos alkanolamino-csoportot jelent, egy (V) általános képletű vegyületet, ahol n és R2 a már megadott jelentésű, R11 jelentése azonos Rl fent megadott jelentésével, és R13 jelentése halogénatom, egy (VI) általános képletű vegyülettel, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R2, R3 és n jelentése: a tárgyi kör szerinti; R1 ugyancsak az ott megadott, kivéve az amino-, karboxamido- cs ureido-csoporLokat valamely (IV) általános képletű, ahol R2, R3 és n jelentése a fenti, Ru jelentése azonos R1 fenti jelentésével RlJ jelentése aminocsoport, vegyületet vala12
-1123 mely sav jelenlétében gyűrűbe zárunk; majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott termékben az R11 csoportot R1 csoporttá alakítjuk oly módon, hogy egy -NHCOfCn alkil) csoportot -NHa csoporttá dezacilezünk, azt kívánt eeetben -NHCONR’R8 csoporttá, vagy -NHC0(Ci-4 -alkil) csoporttá alakítjuk, vagy a -CN-csoportot -CONR’R8 ceoporttá hidrolizáljuk, vagy a -COOH csoportot amidáljuk.
(Elsőbbsége: 1983. 11. 08.)
3. A 2. igénypont a) vagy b) eljárása, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, aminocsoport,
-NHCOR* általános képletű csoport vagy
-CORS általános képletű csoport, ahol
R* és Rs jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelő (V) vagy (IV) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983. 11. 0.8.)
4. A 2. igénypont a) vagy b) eljárása, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1, azzal jellemezve, hogy olyan (V) vagy (IV) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyekben n jelentóee 1, a többi szubsztituens pedig a 2. igénypontban megadott jelentésű.
(Elsőbbsége: 1983. 11. 08.)
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, azzal jellmezve, hogy olyan (V) vagy (IV) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyekben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, a többi szubsztituens pedig a 2-4. igénypontokban megadott.
(Elsőbbsége: 1983. 11. 08.)
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, karbamoilcsoport, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi) - kar boníl-aminocsopor t vagy 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő (V) vagy (IV) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983. 11. 08.)
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előlállítására, ahol
R1 jelentése aminoceoport vagy acetamidoceoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő (V) vagy (IV) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1983. 11. 08.)
8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó
9,9t.-dihidro-indeno[ 1,2-elí l,3,4]tiudiazin-2/3Η/-ΟΠ,
7-acetamido-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e]11,3,4] tiadiuzin-2/3H/-on,
7-c;ano-9,9a-dihidro-indeno( 1,2-elí 1,3,4 lliadiazin-2/3H/-on,
7-karboxamido-9,9a-dihidro-indenof 1,2-e]| 1,3,4] tiadiazin-2/3H/-on, 7-amino-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2e]f l,3,4]tiadiazin-2/3H/-on, 7-etoxikarbonilainino-9,9a-dihidro-indenof 1,2-e]( l,3,4)-tiadiazln-2/3H/-on, 7-metoxikarbonil-9,9a-dihidro-indenoíl,2-elí l,3,41-tiadiazin-2/3H/-on, 9,10-dihidro-10aH-nuftofl,2-el[l,3,4] tiad iazin-2/3H/-on,
7-acetamido-9,10-dihidro-10aH-nafto] 1,2—e 3 Γ 1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on, 9a-metil-9,9a-dihidro-indenof 1,2-elí 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on,
7-aeetamido-9a-nietíl-9,9a-dihidro-indenoí 1,2-elí 1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on, 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[ 1,2-e][ 1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on, 7-acetamido-9a-etil-9,9a-dihidro-indeno| 1,2-elí 1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on, 9a-metil-7-propionainido-9,9a-dihidro-indenofl,2-el-il,3,4]tiadiazin 2/3H/-on, 7-etoxikarbonilamino-9a-meti]-9,9a-dihidro-indenof 1,2—elí l,3,41tiadiazin-2/3H/-on, 9a-netil-7-(N2-metil-ureido)-9,9a-dihidro-indeno] l,2-e]-( 1,3,4 ]tiadiazin-2/3H/-on, 7-/N2-ciano-N3-metil-guanidino/-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno( 1,2-e]| l,3,4]tiadiazin-2/2H/-ori,
7-ciano-9a-metil-9,9a-dihidro-indenoíl,2-e]f 1,3,4 ]-tiadiazin-2/3H/-on, 7-karboxamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indeno[l,2-e][l,3,4]-tiadiazin-2/3H/-on, 7-karboxi-9a-metil'-9,9a-dihidro-indenoí 1,2-e] (1,3,41 tiadiazin-2/3H/-on,
7-dinietilkarboxamido-9a-melil-9,9a-dihidro-indenof 1,2-e] [ 1,3,4 ] tiadiazín-2/3H/-on, 7-metilkarboxamido-9a-metil-9,9a-dihidro-indenoí 1,2-e ]-[ 1,3,4 )tiadiazin-2/3H/-on, 7-fluor-9a-metil-9,9a-dihidro-indenof 1,2-ell 1,3,4 ]liadiazin-2/3H/-on,
7,9a-dimetil-9,9a-dihidro-indenoí 1,2-el íl ,3,41 tiad:azin-2/3H/-on előállítására, azzal jellemezve, bogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1984. 11. 06.)
9. Eljárás a szív- és érrendszer betegségeinek kezeléseire alkalmas, inotrop gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és n az 1. igénypontban megadott jelentésű - vulamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt gyógyászati készítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1984. 11. 06.)
-1225
10. Eljárás a szív- és érrendszer betegségeinek kezeléseire alkalmas, inotróp gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és n a 2. igénypontban megadott jelentésű - valamely, gyógyászatilag elfogadható vivóanyaggal együtt gyógyászati készítménnyé alakítunk.
2 rajz
A kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.572.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkő István vezérigazgató
HU844115A 1983-11-08 1984-11-06 Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives HU192999B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838329784A GB8329784D0 (en) 1983-11-08 1983-11-08 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37930A HUT37930A (en) 1986-03-28
HU192999B true HU192999B (en) 1987-08-28

Family

ID=10551429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844115A HU192999B (en) 1983-11-08 1984-11-06 Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4616013A (hu)
EP (1) EP0145236A3 (hu)
JP (1) JPS60115570A (hu)
KR (1) KR850003889A (hu)
CN (1) CN85101925A (hu)
AU (1) AU572221B2 (hu)
CA (1) CA1251205A (hu)
DK (1) DK525884A (hu)
ES (1) ES8702392A1 (hu)
FI (1) FI844374L (hu)
GB (1) GB8329784D0 (hu)
GR (1) GR80843B (hu)
HU (1) HU192999B (hu)
IL (1) IL73429A (hu)
JO (1) JO1341B1 (hu)
NO (1) NO162156C (hu)
NZ (1) NZ210123A (hu)
PH (1) PH21682A (hu)
PT (1) PT79456B (hu)
ZA (1) ZA848407B (hu)
ZW (1) ZW17484A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610369D0 (en) * 1986-04-28 1986-06-04 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
GB8724962D0 (en) * 1987-10-24 1987-11-25 Smith Kline French Lab Heterocyclic compounds
US4861773A (en) * 1986-04-28 1989-08-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Heterocyclic compounds
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
JP4932523B2 (ja) * 2007-01-23 2012-05-16 株式会社吉野工業所 ポンプ付き容器

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3464988A (en) * 1968-01-11 1969-09-02 Bristol Myers Co 3-hydrazinobenzo(h)cinnolines and 3 - hydrazinobenzocyclohepta-(5,6-c)pyridazines
DE3172252D1 (en) * 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4489074A (en) * 1982-11-12 1984-12-18 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
US4602019A (en) * 1983-04-22 1986-07-22 Warner-Lambert Company Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES8702392A1 (es) 1987-01-01
CA1251205A (en) 1989-03-14
ES537438A0 (es) 1987-01-01
AU572221B2 (en) 1988-05-05
JPS60115570A (ja) 1985-06-22
NZ210123A (en) 1987-05-29
NO162156C (no) 1989-11-15
PT79456A (en) 1984-12-01
IL73429A (en) 1987-10-20
CN85101925A (zh) 1987-01-24
DK525884D0 (da) 1984-11-05
KR850003889A (ko) 1985-06-29
FI844374L (fi) 1985-05-09
AU3515884A (en) 1985-05-16
PT79456B (en) 1986-11-14
ZW17484A1 (en) 1985-05-29
US4616013A (en) 1986-10-07
PH21682A (en) 1988-01-13
GR80843B (en) 1985-03-05
HUT37930A (en) 1986-03-28
EP0145236A3 (en) 1988-03-30
DK525884A (da) 1985-05-09
GB8329784D0 (en) 1983-12-14
EP0145236A2 (en) 1985-06-19
JO1341B1 (en) 1986-11-30
NO844441L (no) 1985-05-09
IL73429A0 (en) 1985-02-28
ZA848407B (en) 1985-06-26
NO162156B (no) 1989-08-07
FI844374A0 (fi) 1984-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4098786A (en) Benzodiazepin derivatives
FR2576305A1 (fr) Nouveau procede de fabrication d'un derive d'(aryl substitue)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine, substances intermediaires utilisees pour cette fabrication et procedes de fabrication des substances intermediaires
EP0104522B1 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
SU1695826A3 (ru) Способ получени производных гетероариальных 3-оксопропан-нитрилов или их фармацевтически приемлемых солей
DE69923444T2 (de) Heterozyklische verbindungen mit faktor xa hemmender wirkung
HU182733B (en) Process for producing substituted quinazoline-derivatives
US5464860A (en) N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
EA001399B1 (ru) Ингибиторы пролилэндопептидазы
KR930005175B1 (ko) 4,7-디히드로티에노 [2,3-b] 피리딘 유도체의 제조방법
HU192999B (en) Process for producing tricyclie thiadiazinon derivatives
JPH05246980A (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
HU186975B (en) Process for preparing new triazolo-quinazolone derivatives
DE3688788T2 (de) Benzazepinderivate.
EP0220653B1 (en) 3-aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, process for preparation and use thereof, and pharmaceutical composition containing the same
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0299407A1 (en) 1H-pyrazole-1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents
HU190497B (en) Process for producing pyridyl-alkyl-nitrates and compositions containing them
EP0055917B1 (en) New benzothiazine derivatives, processes for preparation thereof and use thereof
HU195810B (en) Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
HU206090B (en) Process for producing new 1-phenyl-1,4-dihydro-3-amino-4-oxopyridazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT52054A (en) Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them
EP0329691B1 (en) Cardiotonic imidazolylphenylpyrrol-2-ones
HU194193B (en) Process for preparing new 4-/amino-methylidene/-3-aryl-5/4h/-isoxazolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
US3036065A (en) Dioxo-azetidines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee