PT79456B

PT79456B - Heterocyclic compounds

Info

Publication number: PT79456B
Application number: PT79456A
Authority: PT
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1983-11-08
Filing date: 1984-11-05
Publication date: 1986-11-14
Also published as: JO1341B1; ES537438A0; DK525884D0; FI844374L; AU3515884A; NO844441L; US4616013A; EP0145236A3; NZ210123A; KR850003889A; NO162156C; GB8329784D0; GR80843B; IL73429A; CN85101925A; IL73429A0; EP0145236A2; ES8702392A1; HUT37930A; ZA848407B

Description

Descrição 1, a indanona apropriada ou tetralona produziu os seguintes derivados 2-bromo: 5-acetamido-2-bromoindan-l-ona, p.f. 176-72C dec (em acetonitrilo); 2-bromo-5-cianoindan-l-ona, p.f. 127-82C (em metanol); 2-bromo-5-etoxicarbonilamino-indan-l-ona, p.f. 198-92C (em dimetilformamida aquosa); 2-bromo-5-metoxicarbonilindan-l-ona, p.f. 105-62Ç (em acetonitrilo); 5-acetamido-2-bromo-2-metilindan-l-ona, p.f. 154-62C (em etanol); 2-bromo-5-etoxicarbonilamino-2-metil indan-l-ona, p.f. 149-1512C (após cromatografia em coluna); 2-bromo-5-ciano-2-metilindan-l-ona, p.f. 95-62C (em metanol); 2-bromo-2,5-dimetilindan-l-ona, p.f. 59-632Ç (após trituração em éter); 5-acetamido-2-bromo-2-etilindan-l-ona, p.f. 141-32C (em benzeno/êter de petróleo 60-80); 6-acetamido-2-bromo-l-tetralo na, p.f. 162-42Ç (após cromatografia em coluna).

DESCRIÇÃO 12

2-broroo-5-carboxi-2-metilindan-l-ona

□untou-se bromo (0,57 ml) gota a gota durante 15 minutos a uma solução agitada de 5-carboxi-2-metilindan-l-ona (2 g) em ácido acético (75 ml) a 352C* A solução foi agitada por mais 30

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CASE: 11822/PD/ds

-15minutos e depois evaporada, até um pequeno volume, sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído em água obtendo-se 2-bromo-5-carboxi-2-metilindan-l-ona, p.f. 2C3-52Ç (em ácido acético). DESCRIÇÃO 15

5-acetamido-2-metilindan-l-ona e 5-amino-2-metilindan-l-ona

i) Uma solução de ácido 2-metil-3-(3-nitrofenil)propiónico (105 g) em hidróxido de sódio aquoso (20,4 g em 700 ml) foi hidrogenada a 50 psi sobre 10/3 de paládio sobre carvão (4,0 g). Depois de retirar o catalisador, a solução foi arrefecida e juntou-se ácido clorídrico onncentraJo (35 ml) seguindo-se a adição, a 102, de anidrido acético (53 ml) e acetato de sódio trihidratado (76,0 g). A mistura foi agitada durante uma hora obtendo-se o ácido 3-(3-acetamidofenil)-2-metilpropiónico (107,2 gj p.f. 138,5-140,52C).

ii) Uma mistura agitada de ácido 3-(3-acetamidofenil)-2-metilpropiónico (50,0 g) e de tricloreto de alumínio (181 g) foi tratada em banho de óleo (1702) durante 25 minutos. A mistura fundida β quente foi vertida, agitando, sobre gelo (l,5

kg) e a resultante mistura foi extraída com diclorometano (l l). 0 resíduo da evaporação do extracto orgânico foi aquecido sob refluxo com ácido clorídrico 2N (400 ml) durante 15 minutos. A solução arrefecida foi lavada com diclorometano (2 x 100 ml,

2 x 50 ml) e neutralizada com 40> de hidróxido de sódio, obtendo-se 24,45 g do produto sólido. Obtiveram-se mais 1,38 g por extracção do filtrado e re-extracção das lavagens de diclorometano. A recristalização a partir de metanol ou acetonitrilo permitiu obter a 5-amino-2-metil-l-indanona (p.f. 151-152,52). Esta foi dissolvida em ácido acético, acetilada com anidrido acético, evaporada e triturada sob água (contendo um pouco de metanol), obtendo-se o composto acetamido, p.f. 136-82Ç,

DESCRIÇÃO 14

5-acetamido-2-etilindan-l-ona e 5-amino-2-etilindan-l-ona

De modo semelhante ao da Descrição 13, reduziu-se o ácido 2-etil-3-(3-nitrofenil)propenoico e acetilou-se, obtendo-se o ácido 2-(3-acetamidobenzil)butanoico, p.f. 131-2SC (a partir

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CASE: 11822/PD/ds

-16- ^{1 ....}.........

de etanol aquoso) que foi ciclizado e o produto hidrolizado obtendo-se a 5-amino-2-etil-indan-l-ona, p.f. 105,5-1082C (a partir do acetonitrilo), A acetilação desta última permitiu obter a 5-acetamido-2-etilindan-l-ona, p.f. 154-52C (do acetonitrilo) .

DESCRIÇÃO 15

5-ciano-2-metilindan-l-ona

Uma solução de 5-amino-2-metil-l-indanona (10,0 g) em ácido fluorobárico (40%; 28,0 ml) foi tratada a 02-52C com ni| trito de sódio (4,7 g) em água (8,0 ml). Duntou-se a solução

do sal de diazónio a cianeto cuproso (25,0 g) e cianeto de potássio (57,5 g) em água (100 ml) a 402. A mistura foi agitada a 1Q2 durante 10 minutos, arrefecida e extraída com clorofórmio. Evaporou-se o extracto e recristalizou-se o resíduo a partir de etanol aquoso obtendo-se 5-ciano-2-metil-l-indanona (7,89 g; p. f. 90-12C).

DESCRIÇÃO 16

5-carboxi-2-metilindan-l-ona

Uma mistura agitada de 5-ciano-2-metilindan-l-ona (9,36 g), ácido acético glacial (90 ml) e ácido clorídrico concentrado (90 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas, obtendo-se a 5I -carboxi-2-metilindan-l-ona, p.f. 189-1942C (a partir de etanol

aquoso).

DESCRIÇÃO 17

5-etoxicarbonilaminoindan-l-ona

Dissolveu-se 5-aminoindan-l-ona num mínimo de piridina quente e arrefeceu-se a solução até 02C. Duntou-se cloroformia to de etilo (1,2 equivalentes moleculares), gota a gota, à solu ção fria e agitada que foi então agitada por mais uma hora à temperatura ambiente. A evaporação sob pressão reduzida e a trituração do resíduo em água permitiu obter a 5-etoxicarbonilaminoindan-l-ona, p.f. 181-22C (etanol).

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CASE: 11822/PD/ds

-17DESCRIÇffO 18

5-etoxicagbonilamino-2-metilindan-l-ona

De modo semelhante ao da Descrição 17, da 5-amino-2-metilindan-l-ona obteve-se a 5-etoxicarbonilamino-2-metilindan-l-ona, p.f. 159-161SC (etanol).

EXEMPLO 1

9,9a-dihidroindeno/~1,2-e_//~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

Uma mistura agitada de metoxitiocarbonilhidrazina (7,5 g) e de 2-bromoindan-l-ona (10,0 g) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas, aeixada arrefecer e filtrada. A solução filtrada foi evaporada sob pressão reduzida até pequeno volume, obtendo o composto do título como substância sólida que foi recristalizada em acetonitrilo, obtendo-se a 9,9a-dihidroindeno/~ 1,2-e_7/”l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, p.f. 171-32C.

EXEMPLO 2

7-nitro-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e_7/~1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 1, da 5-nitro-2-bromoindan-l-ona e da metoxitiocarbonilhidrazina obteve-se a 7-nitro-9,9a-dihidroindeno/~1,2-e_7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, p.

f. 252-4SC (dec) (a partir de dimetilformamida/acetona).

EXEMPLO 3

7-acetamido-9,9a-dihidroindeno/^_' 1,2-e__7/™ 1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

a) De modo semelhante ao do Exemplo 1, da 5-acetamido-2-bromoindan-l-ona e da metoxitiocarbonilhidrazina obteve-se a 7-acetamido-9,9a-dihidroindeno/~1,2-e_T27l,3,4j/tiadiazin-2(3H)-ona, p.f. 261-2QC (dec) (etanol aquoso).

b) De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 2-bromo-5-acetamidoindan-l-ona com tiocarbazato de potássio, se guido de tratamento ácido, permitiu obter o composto do título, p.f. 275-2782C (dec) (em dimetilformamida aquosa).

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CASE: 11822/PD/ds

EXEMPLO 4

7-ciano-9,9a-dihidroindeno/”l,2-e_7’/“l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 1, da 5-ciano-2-bromoindan-l-ona e da metoxitiocarbonilhidrazina obteve-se a 7-ciano-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e_7/~¹»3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, p.

f. 269-2722C (acetonitrilo).

EXEMPLO 5

7-carboxamido-9,9a-dihidroindeno/7" 1,2-e_//~I»>4_7tiadiazin-2(3H) -ona

A 7-ciano-9,9a-dihidroindeno/~1,2-e_//~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona (2,45 g) em ácido sulfúrico concentrado (20 ml) foi aquecida, sob agitação, até 909C durante 20 minutos. Arrefece.u -se a mistura, verteu-se sobre gelo moído (150 g), neutralizou-se com solução a 50,s de hidróxido de sódio e recolheu-se o pro duto sólido por filtração. Este foi recristalizado a partir de dimetilformamida/água, obtendo-se a 7-carboxamido-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e_y/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, p.f. Λ 3QQSC ; £ (DMS0-d₆) 3,0 e 3,67 (2H, 2m), 4,66 (lH, dd), 7,4 (3H, larglJT 7,6-8,0 (3H, m).

EXEMPLO 6

7-amino-9,9a-dihidroindeno/~1,2-e__7/~1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona

A 7-acetamido-9,9a-dihidroindeno/~ 1 ,2-ε_ΤΖ""I»3>4_7tiadiazin-2(3H)-ona (2,84 g) em ácido clorídrico 6 I\1 (25 ml) foi aquecida, com agitação, sob refluxo durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida até temperatura ambiente, neutralizada com carbonato de potássio sólido e recolheu-se por filtração o produto sólido. Este foi recristalizado a partir de dimetilformamida/ãgua, obtendo-se a 7-aminc-9,9a-dihidroindeno/~l 1,

3,4_J7tiadiazin-2(3H)-ona, de composição lenta J>25Q2C; (DMSO-d₆) 2,8 e 3,45 (2H, 2m), 4,4 (lH, dd), 5,73 (2H, s largo), 6,6 (2H, m), 7,36 (lH, d).

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CASE: 11822/PD/ds

-19-

EXEMPLO 7

7-etoxicarbonilamino-9,9a-dihidroindenq/""" 1 1»3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 2-bromo-5-etoxicarbonilaminoindan-l-ona com tiocarbazato de potássio, seguida de tratamento ácido, permitiu obter o composto do título, p.f. 225-2262C (em etanol aquoso).

EXEMPLO 8

7-metoxicarbonil-9,9a-dihidroindeno/~"l ,2-e_7/” 1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 2-bromo-5-metoxicarbonilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio, sei guida de tratamento ácido, permitiu obter o composto do título, p.f. 225-2262C (acetonitrilo).

EXEMPLO 9

9,10-dihidro-10aH-nafto/~l,2-e__7/~*l ,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 1, a metoxitiocarbonilhidrazina e a 2-bromo-l-tetralona deram a 9,10-dihidro-10aH-nafto/~l»2-e_7/~l,3,4_/^rtiadiazin-2(3H)-ona que apôs recristali. zação a partir de acetonitrilo tinha um p.f. 148-1502C e 155-62 C (duas formas) que refundiram a 155-62C.

EXEMPLO 10

7-acetamido-9,l0-dihidro-10aH-nafto/~l ,2-e_7/"~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 1, a reacção da 2-bromo-6-acetamino-l-tetralona com metoxitiocarbonilhidrazina deu o composto do título, p.f. 256-2572C (após cromatografia em coluna e recristalização em dimetílformamida aquosa).

EXEMPLO 11

9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e_7/~"l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

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CASE: 11822/PD/ds

Juntou-se 2-bromo-2-metilindan-l-ona (5,7 g) em porções, durante alguns minutos, a uma mistura agitada de tiocarbazato de potássio (3,62 g) e dimetilformamida (28,5 ml) a 5SC. Deixou-se a temperatura subir lentamente atá temperatura ambiente e, após 3 l/2 horas, evaporou-se a mistura sob pressão reduzida 0 resíduo foi tratado com água (150 ml) e extraiu-se com éter dietllico. Os extractos do éter dietílico foram juntos, secos e evaporados sob pressão reduzida até pequeno volume, obte_n do-se o S^—(2—me til—1—ox 0—2—indanil) tiocarbazato, p.f. 153-5SC (recristalizado em acetato de etilo).

Uma suspensão agitada de S.-(2-metil-l-oxo-2-indanil)tiocarbazato (2,4 g) em ácido clorídrico 2 N (60 ml) contendo uma pequena quantidade de n-butanol, foi aquecida sob refluxo duraji te 5 minutos. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se, obtendo-se a 9a-metil-9,9a-dihidroindeno_(j/"~ 1,2-e_7/"" 1,3,4_J/tiadiazin-2(3H)-ona, p.f. 192-4SC (recristalizado em acetonitrilo).

EXEMPLO 12

7-acetamido-9a-metil-9,9a<lihidroindeno2f~ 11»3,4_7tiadiazin-2(3K)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 11, fez-se reagir tiocarbazato de potássio (1,02 g) com 5-acetamido-2-bromo-2-metilindan-l-ona (2,0 g). Após evaporação da dimetilformamida triturou-se o resíduo com água (40 ml) e filtrou-se. 0 filtrado de S.-(5-acetamido-2-metil-l-oxo-2-indanil)tiocarbazato foi acidificado (pH 1-2) com ácido clorídrico concentrado e aquecido em banho de vapor durante 5 minutos. A mistura foi arrefecida e filtrada, obtendo-se 7-acetamido-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~"l,2-e_7Z~*l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, p.f. 259-261SC (dec.) (a partir de ácido acético aquoso).

EXEMPLO 13

7-amino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/^_l,2-e_7_í/""l »3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

Uma mistura agitada de 7-acetamido-9a-metil-9,9a-dihidrq indeno/~l,2-e_T/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona (6 g), 6 !\i ácido

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CASE; 11822/PD/ds

-21clorídrico (60 ml) e 1-butanol (l ml) foi aquecida sob refluxo durante 25 minutos. A solução foi arrefecida em gelo e neutralizada com solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio, obtendo-se o composto do título, p.f. 232,5-23420 (acetonitri1 o) ·

EXEMPLO 14

7-acetamido-9a-etil-9,9a-dihidr oindeno/^-! ,2-e_7/~l, 3,4__7-tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 5-acetamido-2-bromo-2-etilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio seguido de tratamento ácido permitiu obter o composto do título, p.f, 2Q4-2072C (após cromatografia em coluna e recristalização a partir da acetonitrilo).

EXEMPLO 15

9a-metil-7-propionamida-9,9a-dihidroindeno/^-1,2-e_//~I»3,4_/tiadlazin-2(3H)-ona

Uma mistura de 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e_7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona (1,55 g), ácido propiónico (10 ml) e anidrido propiónico (l,28 ml) foi aquecida em banho de va por durante 20 minutos. Após evaporação, o resíduo foi tritura, do com água contendo metanol, obtendo-se o composto do título, p.f. 258-259,520 (dec) (etanol aquoso).

EXEMPLO 16

7-etoxicarbonilamino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l , 2-e_7Z~"l, 3, 4,_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 2-bromo-5-etoxicarbonilamino-2-metilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio, seguida de tratamento ácido, deu o composto do título, p.f. 230-23120 (após cromatografia em coluna e recristalização a partir de etanol).

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CASE: 11822/PD/ds

EXEMPLO 17

9a-metil-7-( l\l²-metilursidci)-9,9a-dihidroindenc_J/~l ,2-e_7/~ 1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona

Juntou-ss isocianato de metilo (0,66 ml), gota a gota, a uma solução fervente de 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno£~1,2-e_7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-cna (l,17 g) em etanol seco (45 ml). A mistura agitada foi aquecida sob refluxo por mais 45 minutos, arrefecida e filtrada, obtendo-se o composto do título, p.f. 239-2409C (etanol aquoso).

EXEMPLO 18

7—( !\l²-ciano-í\P-metilguanidino)-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~ 1,2"’^e_7Z”l»3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

Uma mistura agitada de 7-amino-9a-metil-9,9a-dihidroind.e no/”l,2-e_7Z""l»5,4__7tiadiazin-2( 3H)-ona (1,03 g) , N-cianodifeniliminocarbonato (l,5 g) e acetonitrilo (200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. A mistura foi arrefecida obtendo-se 7-(N -ciano-0-fenil-isoureido)-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/“l,2-e_7/“l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, p.f. 233-2352C.

Uma solução agitada do acima mencionado produto intermédio (0,5 g) em 33>a de metilamina em etanol (20 ml), foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos. Após evaporação do solvente o resíduo foi triturado com água, obtendo-se o composto do título, p.f. .)>· 3009C (a partir de dimetilformamida aquosa); Ò (pico Nujol); 2164 cm~^ (vs, agudo, CN); <5 (DMSO-d^, 100 MH^) 1,50 (s, CÇH₃); 2,83 (d, NHÇjH^) 3,22 (s, CH₂); 7,32 (m, NHCH^

e 6,8-H); 7,51 (d, 5-H); 9,0 (largo, s, guanidina N^-H); 11,49

(largo, s, tiadiazinona NH).

EXEMPLO 19

7-ciano-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l ,2-e__7/~” 1,3,4_/tiodiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 2-bromo-5-ciano-2-metilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio, seguida de tratamento ácido, permitiu obter o composto do título, p.f. 248-2509C (dec) (acetonitrilo).

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CASE: 11822/PO/ds

-23EXEMPLQ 20

7-carboxamido-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e__7/~ 1 »3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 5, a hidrólise da 7-ciano-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/^_ 1,2-e_J7/7" 1»3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona com ácido sulfúrico concentrado deu o composto do título que foi recristalizado a partir da dimetilformamida; p.

f. > 25QQC (decomposição lenta); (DMSO-d^, 100 MKz) 1,51 (s, CH₃); 3,32 (s, CH₂); 7,60 (largo, d, C0NH₂); 7,72 (d, 5-H);

ça 7,90 (m, 6,8-H); 11,70 (s largo, NH).

EXEMPLO 21

7-carboxi-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/"" 1,2-e__7/~ 1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 12, a reacção da 2-bromo-7-carboxi-2-metilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio, seguida de tratamento ácido, permitiu obter o composto do título, p.f. 296-2982C (dec) etanol aquoso).

EXEMPLO 22

7-dimetilcarboxamido-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/T'l ,2-e_7/~l ,3, 4_7tiadiazin-2(3H)-ona

Uma mistura de 7-carboxi-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/T"l» 2-e_//^_l,3,4__/tiadiazin-2(3H)-ona (0,86 g) e de cloreto de tionilo (9 ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. Removeu-se por destilação o excesso de cloreto de tionilo depois da adição de tolueno. fez-se passar gás de dimetilamina na solução resultante do cloreto ácido em tolueno (10 ml) à temperatura ambiente até a reacção abrandar. Agitou-se a mistura por mais 30 minutos e depois aqueceu-se em banho de vapor durante 10 minutos. 0 resíduo deixado após evaporação foi triturado com água obtendo-se o composto do título, p.f» 258-26Q3C (dec) (etanol aquoso).

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CASE: 11822/PD/ds

-24EXEMPLO 23

4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 22, o tratamento do cio reto ácido intermédio com metilamina deu o composto do título, p.f. 227-23Q2C (a partir de etanol aquoso).

EXEMPLO 24

7-fluoro-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/^—1 ^-e^Z-lí^^J/tiadiazjjlzZÍJlilzSíiâ

De modo semelhante ao do Exemplo 11, a reacção da 2-bromo-5-fluoro-2-metilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio deu S-(5-fluoro-2-metil-l-oxo-2-indanil)tiocarbazato, p.f. 147,5-148,52C (do 2-propanol) que foi tratado com ácido como anterior mente, obtendo-se o composto do título, p.f. 200-2022C (etanol). EXEMPLO 25

7,9a-dimetil-9,9a-dihidroindeno/~l ,2-e_7/~"l ,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

De modo semelhante ao do Exemplo 11, a reacção da 2-bromo-2,5-dimetilindan-l-ona com tiocarbazato de potássio deu S-(2,5-dimetil-l-oxo-2-indanil)tiocarbazato que foi tratado com ácido como anteriormente, obtendo-se o composto do título, p.f. 164-1652C (2-propanol).

EXEMPLO 26

Ingredientes

7-acetamido-9,9a-dihidroindeno/~1,2“^e_7zC 1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona

Quantidades

100 mg

Sucrose

Amido

Talco

Acido Esteárico

40 mg

15 mg

3 mg

1 mg

63 096

CASE: 11822/PO/ds

Os ingredientes são peneirados, misturados e vão encher uma cápsula de gelatina dura. Estas cápsulas são administradas oralmente de 1 a 4 vezes por dia a um paciente que necessite me lhorar a sua função cardíaca.

Os outros compostos deste invento podem ser formulados de modo análogo.

Método de Ensaio

A actividade dos compostos deste invento para uso como estimulantes cardíacos, também chamados agentes cardiotónicos, é demonstrada por um efeito inotrópico positivo.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são ensaiados quanto à sua actividade de estimulantes cardíacos, seguindo um procedimento baseado no de S.C. Verma e 0. H. McNeill (0. Pharm & Exp. Therapeutics, 200, 352-362 (1977)). Cobaias (500-700 g) de ambos os sexos são sacrificados e os coraçães rapidamente retirados e transferidos para uma cápsula de dissecção contendo fluído oxigenado para banho. Quando se encontra no banho, corta-se o ventrículo direito em duas tiras. As tiras são suspensas num banho de 75 ml contendo solução de Krebs Henseleit a 372C e faz-se borbulhar no banho uma corrente de 95% de oxigénio e 5% de anidrido carbónico. As tiras ventriculares são estimuladas electricamente a uma frequência de 0,5 Hz, ao dobro da voltagem limiar. Uma terlsão fixa de 1,0 g é aplicada às tiras e mantém-se esta tensão constante por reajustamento durante um período de equilíbrio de 60 minutos. 0 fluido do banho é mudado frequentemente durante este período. Quando se obtém uma linha de base estável, junta-se o composto a ensaiar ao fluído do banho e regista-se a curva de resposta à concentração cumulativa. Os compostos do presente invento que foram ensaiados tiveram como resultado um aumento de 50% na força de contracção das tiras ventriculares a concentrações (valor ECjq) do banho inferiores a IO^-4 molar, mostrando assim que têm actividade como agentes inotrópicos positivos. Todos os Exemplos do invento mostram boa actividade no sistema acima ensaiado. Em particular os compostos dos Exemplos, 3, 5,

10, 12, 15, 17, 20 e 24 mostram valores EC_cn abaixo de 5x10”^

5 u

63 096

CASE: 11022/PD/ds

-26-

molar; e os compostos dos Exemplos 6, 9, 11, 16, 18, 19, 21 e 25 d3o valores EC_cn na zona dos 5-50x10 A amrinona, (5-and no-3,4’-bipirid-6(lH)-ona), um composto conhecido de interesse nesta categoria terapêutica dá um valor EC^q ds 15x10 ⁸ molar. Qs compostos deste invento não revelam abertamente sinais de toxicidade a doses atá aproximadamente 10 vezes a dose terapêutica prevista.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo para preparar um composto de fórmula (I):

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:

R^ ô hidrogénio, C^__^ alquilo, halo, ciano, nitro, amino, um

grupo -NHCQr\ um grupo -CQR^ ou um grupo -NHC(NCN)NHR^; onde R^ é hidrogénio, C, , alcóxilo, C. . alquilo opcional1*D 1 — 0 γ g

mente substituído por fenilo, ou R é um grupo NR R onde 7 8

R e R são, independentemente um do outro, hidrogénio,

5

C , alquilo ou benziloj R é hidroxilo, hidrogénio, C. , i—o 7 8 6

alquilo, C^ & alcóxilo ou um grupo -NR R ; e R é hidrogénio ou alquilo;
2

R é hidrogénio ou C^_^ alquilo;

R^ ê hidrogénio ou C^_^ alquilo e 3

n é um, e quando R for hidrogénio n pode também ser dois;

processo que compreende:

63 096

CASE: 11822/PD/ds

-27a) para preparar um composto de fórmula (i) onde R^-7 seja hidrogênio/desalquilar um composto de fórmula (III):

2 111 onde n e R sSo como acima se indicou, R ê um grupo R como acima se indicou ou um seu precursor, e R^⁸ é C^ ^alP^uil°’ ^ou

b) ciclizar um composto de fórmula (ll/):

onde R⁸, R^, opcionalmente

na presença de ácido;

protegido,

(IV)

é amino

e depois se i) ii) iii)

necessário:

converter um grupo R"^ num grupo R^, remover queisquer grupos protectores, preparar um sal farmaceuticamente aceitável.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para prepa63 096

CASE: 11822/PD/ds

-28rar um composto de fórmula (I) onde R^

4 5

no, um grupo -NHCOR ou um grupo -COR ram definidos na reivindicação 1.

é hidrogénio, ciano, ami 4 5

onde R e R são como fo
3 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 para preparar um composto de fórmula (l) onde n ê um.
4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1

2

a 3 para preparar um composto de fórmula (l) onde R^ é hidrogénio e R^ é hidrogénio ou metilo.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1

a 4 para preparar um composto de fórmula (i) onde R^ é hidrogénio, amino, carbamoilo, alcoxicarbonilamino ou ^a^^ca~

noilamino.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5 para prepa1

rar um composto de fórmula (i) onde R ê amino ou acetamido.
7 - Processo de acordo com a reivindicação 1 para preparar um composta de fórmula (I) que seja:
9,9a-dihidroindeno/~1>2-e_7/~1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

7-acetamido-9,9a-d ihidr oindeno/"" 1,2-e_7Z~> 3,4_J7tiadiazin-2 (3H) -ona,

7-ciano-9,9a-dihidroindeno/~ 1,2-e__7/~" 1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona,

7-carboxamido-9,9a-dihidroindeno/^—1 ,2-e_7)/” 1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona,

7-amino-9,9a-dihidroindeno/"'l ,2-e_7/~" 1,3,4_/tiadiazin-2( 3H)-ona,

7-etoxicarbonilamino-9,9a-dihidroindeno/^_1,2-e_J//~1, 3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona

7-metoxicarbQnil-9,9a-dihidroindeno/Tí ,2-e_//”l,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona,

9,10-dihidro-10aH-nafto/~l,2-e_7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, 7-acetamido-9,10-dihidro-lQaH-nafto/”l ,2-e_7/"~ 1,5,4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

63 096

CASE: 11822/PD/ds

-29-

9a-metil-9,9a-dihidroindeno/""l,2-e_7/“l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-ac et amido-9 a-me til-9, 9a-dihidroindeno/T” 1 »2-e_7’£ 1,3,4_/ tiadiazin-2(3H)-ona,

7-amino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno2^-l»2-eJ7/"l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-ac et amido-9^29,9a-dihidroindeno/^— 1 1,3,4_J/ tiadiazin-2(3H)-ona,

9a-m8til-7-propionamido~9,9a-dihidroindeno/~1,2-a_7/^_1,3,4_7_ tiadiazin-2(3H)-ona,

7-etoxicarbonilamino-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~" 1,2-e__7/~ í»3, 4_/tiadiazin-2(3H)-ona,

9a-mstil-7-(N²-metilureído)-9,9a-dihidroindeno/^-l,2-e_7/~"l,3, 4__7tiadiazin-2( 3H)-ona,

7-(N²-ciano-N^-metilguanidino)-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~1,

¹»3,4__7tiadiazin-2( 3H)-ona,

7-ciano-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e_7/~1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-carboxamido-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~1,2-e_//~" 1,3,4_/tiadiazin-2(3H)-ona,

7-carboxi-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e__7/^{_ 1},3,4j/tiadiazin- 2(3H)-ona,

7-dimetilcarboxamido-9a-metil-9, 9a-dihidroindeno/~" 1,2-e_7/~1»-⁵, 4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-metilcarboxamido-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/T" 1,2-e_7Z~1,3, 4_J/tiadiazin-2(3H) -ona,

7-fluoro-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~1,2-e_7/~1, 3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, ou

7,9a-dimetil-9,9a-dihidroindeno7"" 1,2-θ_7/~ 1,3,4_J7tiadiazin-2( 3Κ) -ona

ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

63 096

CASE: 11822/PD/ds

-308 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde o composto de fórmula (IV) é preparado por reacção do composto de fórmula (VIIl)s

(VIII)

2 3 11

onde R , R , R e n são definidos como na reivindicação 1 e ,13

R¹ é halo, com um composto de fórmula (IX):

© θΟ-CS-NHR¹²

(ix)

12 + onde R é amino opcionalmente protegido e M ê um contra-ião.

9 - Processo de acordo com a reivindicação 1 onde o composto de fórmula (III) é preparado pela reacção de um composto ds fórmula (v):

(V)

onde R², R^ e n são como se definiu na reivindicação i e R^"⁵ ê halo, com um composto de fórmula (VI):

R^1OQCSNHNH_Z

(VI)

,10

onde R ê alquilo.
10 - Processo de acordo com a reivindicação 8 que compre

CASE: 11822/PD/ds

-31ende fazer reagir a 5-acetamido-2-bromoindan-l-ona com o tiocajç bazato de potássio e subsequentemente tratar com ácido, obtendçi

jm· waw «hm·» **T

-se a 7-acetamido-9,9a-dihidroindeno/. l,2-e_// 1,3,4__/tiadiazin -2(3H)-ona.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 8 que compre ende fazer reagir a 5-acetamido-2-bromo-2-metilindan-l-ona com o tiocarbazato de potássio e, subsequentemente tratar com ácido obtendo-se a 7-acetamido-9a-metil-9,9a-dihidroindeno/~l,2-e__7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 8 que compre ende fazer reagir a 2-bromo-5-etoxicarbonilaminoindan-l-ona com o tiocarbazato de potássio e subsequentemente tratar com ácido obtendo-se a 7-etoxicarbonilamino-9,9a-dihidroindeno/~"l,2-e_7Z”1,2,4_7tiadiazin-2(3H)-ona.
13 - Processo para preparar uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende associar um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como se definiu na reivindicação 1, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
14 - Processo para preparar um composto de fórmula (IV):

12

(IV)

2 3 11

onde R , R , R e n são definidos como na reivindicação 1 e 12

R á amino opcionalmente protegido, que compreende fazer reagir o composto de fórmula (VIII):

63 096

CASE: 11822/PD/ds

-32-

onde R², R³, R"^ s n são como acima definidos e R^³ é halo, com um composto de fórmula (IX):

M® θΟ-CS-NHR¹² (IX)

onde R^² ê definido como acima e M⁺ é um contra-ião.