CH646702A5

CH646702A5 - Pyridothienotriazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antiallergiemittel.

Info

Publication number: CH646702A5
Application number: CH807980A
Authority: CH
Inventors: Raymond D Youssefyeh; Jeffrey D Wilson
Original assignee: Usv Pharma Corp
Priority date: 1979-10-31
Filing date: 1980-10-30
Publication date: 1984-12-14
Also published as: SE8007647L; ZA806663B; DK460780A; AU533807B2; NZ195396A; FI803403L; BE885946A; GB2061944A; NO154920B; IT8025673A0; FR2468370A1; NO803247L; US4239887A; GB2061944B; NL8005966A; JPS5679692A; FR2468370B1; AU6387180A; ES496787A0; CA1218656A

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyridothienotriazine, der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (A) und Pyridothienotriazinone der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (B), die eine wertvolle antiallergische Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Antiallergiemittel.

4-Hydroxy-pyrido-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]-l,2,3-triazin wird zusammen mit den entsprechenden Pyrazinothieno- und Benzothienoverbindungen von A.W. Schneller und F.U.

Clough in «Heterocycles», 3, 135 (1975), beschrieben. Derivate des 4-Hydroxy-benzothienotriazins werden von J.R. Beck und Y.A. Yahner in «J. Org. Chem.», 41, 1733 (1976), beschrieben.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass bestimmte neue Pyridothienotriazine und Pyridothienotriazinone eine signifikante orale antiallergische Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, während das bekannte 4-Hydroxy-pyrido-[3',2':4,5]-thieno-

-[3,2-d]-l,2,3-triazin im wesentlichen inaktiv ist, wenn sie unter Anwendung von Standardtests, wie sie zur Bestimmung dieser Aktivität angewendet werden, auf ihre antiallergische Aktivität hin untersucht werden.

Die erfindungsgemässen neuen Pyridothienotriazine und Pyridothienotriazinone sind in den Pyridin- und/oder Triazin-Ringen durch die verschiedensten Substituenten, wie z.B. Alkyl, Alkoxy, Alkinyloxy, Alkenyloxy, Hydroxy, Nitro, Halogen, Carboxy, Carbalkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Alkoxyalkoxy, Aralkyl, Aralkyloxyalkoxy, Aralkyloxy, Hydrazino, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Alkaryl und Alkanoyloxy, substituiert. Die Anzahl der Substituenten an dem Pyridinring kann innerhalb des Bereiches von 1 bis 3 liegen, in der Regel sind in den erfindungsgemässen neuen Verbindungen jedoch nicht mehr als zwei Substituenten vorhanden. An dem Pyridinring sollte sich mindestens ein Substituent befinden.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen können durch die allgemeine Formel dargestellt werden:

M

■N

bzw.

— R-

45 worin bedeuten:

R und Ri jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Halogen, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aralkoxy-alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cyano, Hydroxy, Acyl-oxy, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Alkanoyloxy, so Carbalkoxyamino, Carboxy, Carbalkoxy, Trihalogenalkyl, Mercapto, Alkylthio oder Hydrazino, wobei Ri ausserdem auch Carbalkoxyhydrazino oder CH3

—NH—N = C( sein kann;

55 CH3

y eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Aralkyl oder Carbalkoxy, wobei die Aryl- und Aralkylreste auch heteroaromatische Radikale umfassen können,

60 mit der Massgabe, dass R nicht Wasserstoff bedeutet, wenn R! für Hydroxy steht.

Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in jedem dieser Koh-lenwasserstoffsubstituenten kann bis zu etwa 10 betragen. Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die Kohlen-65 wasserstoffreste R, Ri und R2 bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, wenn sie aliphatisch sind, und bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, wenn sie aromatisch sind, wie z.B. Phenyl und Naphthyl. Die Aryl-, Alkaryl- und Alkarylreste umfassen

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4

auch die bekannten heterocyclischen Ringe, wie Furan, Thio-phen, Thiazol, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Oxazole und dergleichen, sowie die benzoheterocyclischen Ringe, wie Benzo-thiophen und Benzofuran.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf an sich bekannte Weise aus 2-Mercapto-3-cyanopyridin nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

XV

R-

CN SH

C1CH„CN

C1CH2C0NH2

II

NH,

CN

kann unter Bildung der entsprechenden, in der 4-Position un-substituierten Verbindungen, d.h. der Verbindungen, in denen Ri = H.

Die Alkylierung kann durchgeführt werden zur Einführung 5 von Alkylgruppen in die 3-Position unter Anwendung von Standardverfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkyl-jodiden, wie Methyl- und Äthyljodid.

Durch Anwendung der vorstehend beschriebenen Reaktionen können die verschiedensten Pyridothienotriazine, wie in der io nachfolgenden Tabelle angegeben, hergestellt werden: >fc

Tabelle

NaN02/HCl

O

2

•NH,

NaN02;H2S04

III

Bei Durchführung der Reaktion erhält man Verbindungen der Formel (III), die in Form einer Mischung der Keto- und Enol-Formen vorliegen.

Die erfindungsgemässen neuen, therapeutisch wirksamen Verbindungen werden hergestellt durch Diazotieren einer Verbindung der Formel (II) unter Bildung eines Pyridothienotriazi-nons der Formel (III) oder durch Diazotieren einer Verbindung der Formel (IV) unter Bildung eines Pyridothienotriazins der Formel (V).

Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II) und (IV) können jeweils nach an sich bekannten Verfahren aus 2-Mercapto--3-cyanopyridinen der Formel (I) durch Umsetzung mit Chlor-acetonitril (zur Herstellung der zuletzt genannten Verbindung) bzw. mit Chloracetamid (zur Herstellung der zuerst genannten Verbindung) hergestellt werden.

Die Diazotierungsreaktionen werden durchgeführt unter Anwendung der bekannten Umsetzung eines Nitritsalzes mit einer Mineralsäure, wie z.B. eines Alkalimetallnitrits, wie Natriumnitrit, mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Alkanolen, Alkansäuren und dgl., vorzugsweise in Äthanol oder Essigsäure, durchgeführt. Das Lösungsmittel ist nicht kritisch, vorzugsweise ist es jedoch mit Wasser mischbar, insbesondere da es zweckmässig und deshalb bevorzugt ist, das Nitritsalz in Form einer wässrigen Lösung zuzusetzen. Wie bei den meisten Diazotierungsreaktionen werden niedrige Temperaturen beispielsweise unterhalb Raumtemperatur und vorzugsweise unterhalb etwa 10° C, angewendet.

Die neuen Pyridothienotriazine, in denen der 4-Substituent nicht-Cl bedeutet, können hergestellt werden unter Anwendung von Substitutionsreaktionen, um den Cl-Substituenten durch andere Substituenten zu ersetzen. Diese Reaktionen sind an sich bekannt und dazu gehören die Aminierung zur Einführung von Aminogruppen, die Substitution durch -SH, beispielsweise durch Umsetzung mit Thioharnstoff, und die nachfolgende Alkylierung ergibt die entsprechenden Thioäther.

Der 4-Cl-Substituent kann entfernt werden durch Umsetzung mit Hydrazin zur Einführung einer Hydrazinogruppe, die dann durch Umsetzung mit Quecksilber(II)oxid entfernt werden

(R)y ri r2

7-Me

OEt

7-C6H5

—

Et

7-C6H5

OEt

—

7,9-diMe nh2

—

7-OMe

—

COCH3

7-CN

—

c6h5ch2

7-C02Me

—

-ch2-ch=ch2

7-CF3

nhnh2

—

7,9-diOMe

OCH2CH2OEt

—

7-C6H5CH2

H

—

7-Me2N

Cl

—

7-N02

—

COOEt

7-NH2

Cl

—

7-C3H7

Cl

—

7-CH3-9-NO2

Cl

—

7-C6H5CH2

H

—

7-Bu

H

—

7-CF3

H

—

7-CH3

H

—

7-SCH3

H

—

Et = Äthyl

55 Die erfindungsgemässen neuen heterocyclischen Ester sind als solche therapeutisch wertvoll oder sie können aufgrund ihrer basischen Natur in Form von Salzen verwendet werden. Diese Verbindungen bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Säuren, insbesondere therapeutisch verträgli-60 chen Säuren, Salze. Die Salze mit therapeutisch verträglichen Säuren eignen sich natürlich für die Herstellung von Präparaten bzw. Zubereitungen, wenn Wasserlöslichkeit erwünscht ist. Die Salze mit therapeutisch nicht verträglichen Säuren eignen sich für die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemässen neuen 65 Ester. Die vorliegende Erfindung umfasst daher alle Säuresalze der erfindungsgemässen neuen Ester.

Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Therapie besonders wertvoll. Dazu gehören Salze von

5

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Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphor-säure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie Salze von organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Bernsteinsäure, Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, und dgl.

Die pharmazeutisch nicht verträglichen Säureadditionssalze sind zwar nicht in der Therapie verwendbar, sie eignen sich je-uoch für die Isolierung und Reinigung der neuen Substanzen. Ausserdem eignen sie sich für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze. Zu den gebräuchlicheren Salzen dieser Gruppe gehören diejenigen, die mit Fluorwasserstoffsäure und Perchlorsäure gebildet werden. Fluorwasserstoffsäuresalze sind besonders wertvoll für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze, wie z.B. der Hydrochloride, durch Auflösung in Chlorwasserstoffsäure und Kristallisation des gebildeten Hydrochloridsalzes. Die Perchlorsäuresalze eignen sich für die Reinigung und Kristallisation der neuen Produkte.

Als therapeutische Mittel stellen die erfindungsgemässen neuen heterocyclischen Ester besonders wertvolle Antiallergie-mittel dar, deren Wirkung auf der Inhibierung der Ambozeptor-Freisetzung beruht. Diese Ester sind oral aktiv bei dem passiven Cutan-Anaphylaxie (PCA)-Test und/oder sie inhibieren (hemmen bzw. verhindern) die Histaminfreisetzung aus passiv sensibilisierten Rattenmastzellen.

Die erfindungsgemässen therapeutischen Mittel können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht werden, wobei der Mengenanteil derselben abhängt von der Löslichkeit und chemischen Natur der Verbindung, von dem gewählten Verabreichungsweg und von der üblichen pharmazeutischen Praxis. Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, die Hilfsstoffe, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Typen von Ton und dgl., enthalten. Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, die färbende Agentien und Geschmacksstoffe (Aromastoffe) enthalten, oder sie können parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, injiziert werden. Für die parenterale Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung verwendet werden, die andere gelöste Stoffe, wie z.B. genügend Kochsalz oder Glukose, enthält, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die am besten geeignete Dosierung der erfindungsgemässen therapeutischen Mittel wird vom Arzt festgelegt und sie variiert in Abhängigkeit von der Art der Verabreichung und der jeweils gewählten Verbindung und ausserdem variiert sie in Abhängigkeit von dem jeweils behandelten Patienten. Im allgemeinen ist es zweckmässig, die Behandlung mit kleinen Dosen zu beginnen, die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis der Verbindung, und die Dosierung in kleinen Stufen zu erhöhen, bis der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Es wurde allgemein festgestellt, dass dann, wenn das Mittel bzw. Präparat oral verabreicht wird, grössere Mengen des Wirkstoffes (aktiven Bestandteils) erforderlich sind zur Erzielung des gleichen Effektes wie bei parenteraler Verabreichung einer geringeren Menge.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in gleicher Weise wirksam wie andere Antiallergiemittel und ihre Dosierung liegt in der gleichen Grössenordnung wie diejenige, die allgemein bei diesen anderen therapeutischen Mitteln angewendet wird. Die therapeutische Dosis beträgt im allgemeinen 10 bis 750 mg pro Tag und mehr, wobei diese Dosis in mehreren verschiedenen Einheitsdosen verabreicht werden kann. Besonders vorteilhaft sind Tabletten, die 10 bis 250 mg Wirkstoff (aktives Agens) enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

3-Amino-2-cyano-6-methylthieno-[2,3-b]-pyridin

JÜTJC

Zu einer Lösung von 7,5 g (0,05 Mol) 2-Mercapto-3-cyano--6-methyl-pyridin in 200 ml MeOH wurden 5,4 g (0,1 M) Natri-ummethylat zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine vollständige Auflösung erzielt worden war. Dann wurden 8,0 g (0,1 M) Chloracetonitril in 20 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Rohprodukt wurde in Methanol kristallisiert, F. 241 bis 242°C (in der US-PS 2 241 717 ist ein F. von 241 bis 243°C angegeben).

Auf die gleiche Weise wurden die nachfolgend angegebenen 2-substituierten Derivate von 3-Amino-6-methylthieno[2,3-b]-pyridin hergestellt:

CONH2 F. 237-238°C

C02Ät F. 196-198°C

COCH3 F. 176-177°C

COQH5 F. 193-196°C

In entsprechender Weise erhielt man bei Verwendung von 2-Mercapto-3-cyano-pyridinen mit den folgenden Substituenten

6-Methoxy

6-Cyano

6-Trifluormethyl

6-Benzyl

6-Nitro jeweils die entsprechenden 2-Cyano-3-amino-6-substituierten--thieno [2,3 -b] Pyridine.

Beispiel 2

4-Hydroxy-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin oh

Zu einer kalten Lösung von 2,7 g (0,04 M) Natriumnitrit in 65 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde langsam eine Suspension von 8 g (0,039 M) 3-Amino-2-carboxamido-6-methylthie-no[2,3-b]pyridin in 250 ml Essigsäure zugegeben. Das Rühren wurde eine weitere Stunde lang forgesetzt. Dann wurde filtriert und das Filtrat wurde auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde filtriert, in S'Voigem Natriumhydroxid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und mit HOAC angesäuert, wobei man 4-Hydroxy-7--methyl-pyrido-[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin, F. 215 bis 216°C, erhielt.

Auf die gleiche Weise erhielt man durch Diazotieren der nachfolgend angegebenen 6-substituierten-3-Amino-2-carbox-amido-6-substituierten-thieno[2,3-b]pyridine jeweils die entsprechenden 7-substituierten-4-Hydroxy-pyrido[3 ' ,2' :4,5]thieno[3,2--d]-l,2,3-triazine:

6-Methoxy

6-Cyano

6-Trifluormethyl

6-Benzyl

6-Nitro

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Beispiel 3

4-Hydroxy-7,9-dimethylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]--1,2,3-triazin

CH

C

3

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Reaktanten hergestellt, F. 215 bis 216°C.

Beispiel 4

4-Hydroxy-7-phenylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin

OH

Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus geeigneten Reaktanten hergestellt, F. > 280°C.

Beispiel 5

'-Chloro-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin

H

3

Cl

Zu einer kalten Lösung von 4,2 g (0,22 M) 3-Amino-2--cyano-6-methyl-thieno[2,3-b]pyridin in 30 ml konzentrierter HCl und 30 ml HOAC wurde eine Lösung von 1,9 g (0,028 M) NaN02 in 20 ml H20 zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Eisbad weggenommen und es wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf Eiswasser gegossen und filtriert. Das Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, F. 188 bis 189°C.

Auf die gleiche Weise erhielt man durch Diazotieren der nachfolgend angegebenen 6-substituierten-3-Amino-2-cyano-6--substituierten-thieno[2,3-bjpyridine jeweils die entsprechenden 7-substituierten-4-Chlor-pyrido[3' ,2' :4,5]thieno[3,2-d]--1,2,3-triazine:

6-Methoxy

6-Cyano

6-Trifluormethyl

6-Benzyl

6-Nitro

Beispiel 6

4-Methylamino-7-methylpyrido[3 ',2 ':4,5]thieno[3,2-dJ--1,2,3-triazin

H

3

NHCH

Zu einer Lösung von 5 g (0,02 M) 4-Chlor-7-methyIpyrido-[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin in 500 ml Äthanol wurde bei 70° C Methylengas 1 Stunde lang einperlen gelassen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung zur Trockne eingedampft, mit Wasser verdünnt und filtriert. Nach der Kristallisation des Rohprodukts in Essigsäure/Äther erhielt man das reine Produkt, F. 256 bis 260°C.

Auf die gleiche Weise wurden unter Verwendung eines geeigneten Amins oder Alkohols die nachfolgend angegebenen 4-substituierten Derivate von 7-Methylpyrido[3',2':4,5]thieno-[3,2-d]-l,2,3-triazin hergestellt:

NH2 F. 300°C

NHNH2 F. 218 (Zers.)

NHNHC02Me F. 210-211°C CH3

NHN=C< F. 234-236°C CH3

OÄt F. 171-173°C

OMe F. 190-191°C

OCH2CH2OÄt F. 125-126° C

Beispiel 7

4-Mercapto-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-2,3-triazin

3

S H

Eine Mischung von 7 g (0,03 M) 4-ChIor-7-methylpyrido-[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin und 7 g (0,09 M) Thio-harnstoff in 350 ml Äthanol wurde 2 Stunden lang unter Rück-fluss erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und filtriert. Das Rohprodukt wurde in 5%igem NaOH gelöst und mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach dem Ansäuern mit HOAC und dem anschliessenden Filtrieren erhielt man einen gelben Feststoff, F. 205 bis 208°C.

Beispiel 8

4-Methylthio-7-methylpyrido[3 2 ':4,5]thieno[3,2-dJ--1,2,3-triazin

H

3

-SCH

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Zu einer Lösung von 5 g (0,02 M) des Thiols in 400 ml 5%igem NaOH wurden 5 ml Methyljodid zugegeben und die

Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Der dabei entstehende feste Niederschlag wurde gesammelt und in Äthanol kristallisiert, F. 197 bis 198°C.

Beispiel 9

3,7-Dimethylpyrido[3 ',2 ':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin-4-on

CH

C

3

Zu einer Mischung von 6 g (0,028 M) 4-Hydroxy-7-methyl-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin und 12 g K2CO3 in 150 ml DMF wurden bei 75°C 6 ml Methyljodid zugegeben und das Rühren wurde 3 Stunden lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. Dann wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und das ausgefallene Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt. Nach der Kristallisation in Chloroform hatte das Produkt einen F. von 169 bis 171°C.

Beispiel 10

3-Äthyl-7-methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-2,3-triazin-4-on

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 9 erhielt man unter Verwendung von Äthyljodid diese Verbindung, F. 165 bis 167°C.

Beispiel 11

7-Methylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin

Eine Mischung von 8,3 g (0,036 M) 4-Hydrazino-7-methyl-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin und 8,5 g (0,039 M) Quecksilber(II)oxid in 500 ml Wasser wurde 24 Stunden lang bei 50°C gerührt. Dann wurde sie filtriert. Das Rohprodukt wurde mit 600 ml Dichlormethan extrahiert, mit Aktivkohle behandelt und auf 200 ml eingeengt. Nach dem Filtrieren und

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Umkristallisieren aus Dichlormethan/Äther erhielt man das Produkt, F. 248 bis 250° C.

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 11 angegeben ergaben 3-Amino-2-cyano-4,6-dimethylthieno[2,3-b]-pyridin und 3-Amino-2-cyano-6-phenylthieno[2,3-b]pyridin, 7,9-Dimethylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin bzw. 7-Phenylpyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazin.

Auf die in den Beispielen 6 und 11 beschriebene Weise wurden die nachfolgend angegebenen 7-substituierten-4-Chlor-pyrido[3',2':4,5]thieno[3,2-d]-l,2,3-triazine mit Hydrazin und danach mit Quecksilber(II)oxid umgesetzt, wobei man die nachfolgend angegebenen 7-substituierten-Pyrido[3',2':4,5]thieno-[3,2-d]-l,2,3-triazine erhielt:

7-Methoxy

7-Cyano

7-T rifluormethyl

7-Benzyl

7-Nitro

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine starke Aktivität in bezug auf die Inhibierung (Verhinderung oder Hemmung) der Bildung einer Pustel auf, wenn sie dem passiven Cutan-Anaphylaxie-Test bei Ratten unterworfen werden, wie er von I. Mota in «Life Sciences», 7, 465 (1963), und von Z.

Ovary et al. in «Proceedings of Society of Expérimental Bio-logy and Medicine», 81, 584 (1952), beschrieben wird.

In der nachfolgenden Aufstellung sind die Aktivitäten der wirksamsten erfindungsgemässen Verbindungen angegeben. Die Aktivitäten sind in Form der EDso-Werte angegeben, bei denen es sich um die Dosen handelt, die zur Erzielung einer Abnahme der Pustelgrösse um 50% erforderlich sind.

(R)y

Ri

ED50, mg/kg, p.o.

7-CH3

OH

6.0

7,9-diCH3

OH

5.6

7-CH3

H

1.0

7-Phenyl

OH

0.74

Im Gegensatz zu den obigen Angaben führt die bekannte Verbindung, in der (R)y Wasserstoff und Ri OH bedeuten, nur zu einer 31%igen Inhibierung der Pustelgrösse, wenn sie bei 25 mg/kg, p.o. getestet wird.

Diese Eigenschaft der Inhibierung (Verhinderung bzw. Hemmung) der Bildung einer Pustel macht die erfindungsgemässen Verbindungen wertvoll für die Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen.

Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, dass sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern dass diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne dass dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims

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2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (B) R und R2 jeweils niederes Alkyl bedeuten.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Pyridothienotriazine (A) und Pyridothienotriazinone (B), gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

R

[A]

CR)

y

— R

0

[B]

worin bedeuten:

R und Ri jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Nitro, Halogen, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Aralkoxy-alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Cyano, Hydroxy, Acyl-oxy, Amino, Alkylamino, Alkanoylamino, Alkanoyloxy, Carbalkoxyamino, Carboxy, Carbalkoxy, Trihalogenalkyl, Mercapto, Alkylthio oder Hydrazino, wobei Ri ausserdem auch Carbalkoxyhydrazino oder

CH3

—NH—N = C< sein kann;

CH3

y eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl, Aralkyl oder Carbalkoxy, wobei die Aryl- und Aralkylreste auch heteroaromatische Radikale umfassen können,

mit der Massgabe, dass R nicht Wasserstoff bedeutet, wenn Ri für Hydroxy steht.
3

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diazotiert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[III]

[V]

und gegebenenfalls in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.

3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (B) R niederes Alkyl und R2 Aralkyl bedeuten.
4. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R Aryl und Ri Hydroxy bedeuten.
5

5. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R Alkyl und Rj Hydroxy bedeuten.
6. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R Aryl und Ri Wasserstoff bedeuten.
7. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R Alkyl und R) Wasserstoff bedeuten.
8. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R niederes Alkyl und Ri Chlor bedeuten.
9. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R niederes Alkyl und Ri Alkoxy bedeuten.
10

10. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R niederes Alkyl und Rj Amino bedeuten.
11. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (A) R niederes Alkyl und Ri Mercapto bedeuten.
12. 7-Methylpyrido-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]-l,2,3-triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
13. 4-Hydroxy-7,9-dimethyl-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]-l,2,3--triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
14. 4-Hydroxy-7-phenylpyrido-[3' ,2' :4,5]-thieno-[3,2-d]--1,2,3-triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
15

15. 4-Chlor-7-methylpyrido-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]-l,2,3--triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
16. 4-Methylamino-7-methylpyrido-[3',2':4,5]-thieno--[3,2-d]-l,2,3-triazin als Verbindung nach Patentanspruch lV
17. 4-Mercapto-7-methyl-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]-l,2,3--triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
18. 4-Methylthio-7-methyl-[3 ' ,2' :4,5]-thieno- [3,2-d]-l ,2,3--triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
19. 3,7-Dimethylpyrido-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]-l,2,3--triazin-4(3H)-on als Verbindung nach Patentanspruch 1.
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55

60

65

20. 4-Hydroxy-7-methylpyrido-[3',2' :4,5]-thieno-[3,2-d]--1,2,3-triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
21. 4-Hydrazino-7-methylpyrido-[3',2':4,5]-thieno-[3,2-d]--1,2,3-triazin als Verbindung nach Patentanspruch 1.
22. Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, der Verbindungen nach einem der Patentansprüche 1 bis 21.
23. Verfahren zur Herstellung der Pyridothienotriazine (A) und Pyridothienotriazinone (B) nach Patentanspruch 1 und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel:

NH

R

NH

[II]

-O

NaN02 / HCl

[IV] "
24. Antiallergiemittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens ein Pyridothienotriazin und/oder Pyrido-thienotriazinon nach einem der Patentansprüche 1 bis 22 enthält.