ES2232317B2 - Piridopirimidinas sustituidas de formula general i como antiprotozoarios para acuicultura y procedimiento de preparacion. - Google Patents
Piridopirimidinas sustituidas de formula general i como antiprotozoarios para acuicultura y procedimiento de preparacion.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al procedimiento de preparación de piridopirimidinas sustituidas de fórmula general I y a sus aplicaciones en acuicultura para el tratamiento de la scuticociliatosis en moluscos, crustáceos y peces.
Description
Piridopirimidinas sustituidas de fórmula general
I como antiprotozoarios para acuicultura y procedimiento de
preparación.
La presente invención se refiere a la preparación
y actividad antiprotozoaria frente al ciliado Philasterides
dicentrarchi de pirido[2,3-d]pirimidinas de
fórmula general I que son útiles como antiprotozoarios en
acuicultura, y así son eficaces para el tratamiento de la
scuticociliatosis en moluscos, crustáceos y peces.
donde el sustituyente R_{1} puede
ser, un grupo arilo, especialmente fenilo con o sin sustituyentes,
o un grupo alcoxi (OR) especialmente con cadena carbonada de 1 hasta
4 carbonos, o un grupo amino mono, di o trisustituido, (NH_{2},
NRH, NRR'), de cadena abierta o cíclica, incluidos los grupos
piperidino, morfolino, tiomorfolino, y preferentemente piperacino;
donde el sustituyente X es hidrógeno o un grupo aromático,
preferentemente un grupo fenilo con o sin sustitución; donde el
sustituyente R_{2} puede ser un grupo alcoxi (OR) especialmente
con cadena carbonada de 1 hasta 4 carbonos, o un grupo amino mono,
di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de cadena abierta o
cíclica, incluidos los grupos piperidino, piperacino, morfolino y
tiomorfolino; y donde el grupo R_{3} puede ser un grupo amino
mono, di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de cadena abierta o
cíclica, incluidos los grupos piperidino, morfolino, tiomorfolino
y, preferentemente,
piperacino.
Entre las enfermedades que mayores daños
económicos producen a la acuicultura, debido a la facilidad con la
que los agentes patógenos se transmiten en los tanques de
circulación cerrada, figura la scuticociliatosis, que es una
enfermedad propia de peces crustáceos y moluscos, que afecta tanto
a los. criados en instalaciones de acuicultura como a los
especímenes libres, y que está producida por parásitos ciliados del
orden Scuticociliatida tales como Uronema marinum, Uronema
nigricans, Anophryoides haemophila y Mesanophrys sp (Cheung P.
J.; Nigrelli R. F.; Ruggieri D. J. Fish. Dis. 1980,
3, 295-303. Morado J. F.; Small E. B.
Reviews in Fisheries Science 1995, 3,
275-354. Cawthorn R.J.; Lynn D.H.; Despres B.;
MacMillan R.; Maloney R.; Loughlin M.; Bayer R. Dis. Aquat.
Org. 1996, 24, 143-148. Munday
B.L.; O'Donoghue P.J.; Watts M.; Rough K.; Hawkesford T. Dis.
Aquat. Org. 1997, 30, 17-25).
En los últimos años se han venido detectando
brotes de scuticociliatosis causados por el protozoo
Philasterides dicentrarchi causante de gran mortandad en los
criaderos de lubina, dentón y rodaballo ( Dragesco A.; Dragesco J.;
Coste F.; Gasc C.; Romestand B.; Raymond J.; Bouix G. Europ. J.
Protistol. 1995, 31, 327-340.
Iglesias R.; Paramá A.; Alvarez M.F.; Leiro J.; Fernández J.;
Sanmartín M. L. Dis. Aquat. Org. 2001, 46,
47-55. Iglesias R.; Paramá A.; Álvarez M.F.; Leiro
J.; Sanmartín M.L. Dis. Aquat. Org. 2002 ) hasta el
punto de constituir una de las parasitosis de mayor incidencia en la
acuicultura, responsable de grandes pérdidas económicas, y que
permanece sin un tratamiento realmente eficaz, habiéndose
demostrado la falta de actividad de muchos fármacos.
En esta memoria, por "alcoxi de
C_{1-4}" se entiende cualquier radical, de
cadena lineal o ramificada, saturado que contiene oxígeno y de 1 a
4 átomos de carbono, en el que el radical está centrado en el
oxígeno. Están incluidos en el alcance de esta expresión los grupos
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi y
similares.
Para la preparación de las
pirido[2,3-d]pirimidinas con estructura general I,
donde el sustituyente R_{1} puede ser un grupo arilo,
especialmente fenilo con o sin sustituyentes, o un grupo alcoxi
(OR) especialmente con cadena carbonada de 1 hasta 4 carbonos, o un
grupo amino mono, di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de
cadena abierta o cíclica, incluidos los grupos piperidino,
morfolino, tiomorfolino, y preferentemente piperacino; donde el
sustituyente X es hidrógeno (H) o un grupo aromático,
preferentemente un grupo fenilo con o sin sustitución; donde el
sustituyente R_{2} puede ser un grupo alcoxi (OR) especialmente
con cadena carbonada de 1 hasta 4 carbonos, o un grupo amino mono,
di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de cadena abierta o
cíclica, incluidos los grupos piperidino, piperacino, morfolino y
tiomorfolino; y donde el grupo R_{3} puede ser un grupo amino
mono, di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de cadena abierta o
cíclica, incluidos los grupos piperidino, morfolino, tiomorfolino,
y preferentemente piperacino, se partió de la
2-amino-3,5-dicianopiridina
(Quintela J.M.; Peinador C.; Botana L.; Estévez M.; Riguera R.
Bioorganic Med. Chem.,1997, 5,
1543-1533) que contenga los sustituyentes R_{1} y
X previamente seleccionados, (p. eje.
2-amino-3,5-diciano-6-tiomorfolino-piridina),
se refluyó en dicloroetano con el cloruro de fosgeniminio que
contenga el grupo R_{3} seleccionado hasta desaparición del
producto de partida, y la mezcla de reacción se trató a
continuación con C1H seco para dar la correspondiente
4-cloro pirido[2,3-d]pirimidina
(fórmula general I, R_{2} = Cl) que, por tratamiento con agentes
nucleófilos, como aminas o alcóxidos, permite introducir el
sustituyente R_{2} por sustitución aromática nucleófila del cloro
y obtener así los compuestos I.
El procedimiento de la invención para la síntesis
de las piridopirimidinas se desarrolla según el siguiente
ejemplo:
a) Una solución conteniendo
2-amino-3,5-diciano-6-tiomorfolino-piridina
(R_{1}= tiomorfolino, X=H), (2.64 g, 10 mmol) y el cloruro de
N,N-imetildiclorometileniminio (R_{3}= NMe_{2}) (1.78 g,
11 mmol) en 25 mL de 1,2-dicloroetano se calentó a
reflujo durante 20 h. Al cabo de ese tiempo se pasó a través de la
mezcla de reacción una corriente de C1H gas seco durante 1 h y
luego se mantuvo en agitación durante 4 días. Al cabo de este
tiempo se evaporó el disolvente y el residuo conteniendo la
4-cloro-6-ciano-2-dimetilamino-7-tiomorfolino-5-pirido[2,3-d]pirimidina,
se purificó por cromatografia.
b) Una solución de la
4-cloro-6-ciano-2-dimetilamino-7-tiomorfolino-5-pirido[2,3-d]pirimidina
anterior (0,35 g, 1.0 mmol) en 10 mL de etanol y la cantidad
necesaria de la amina seleccionada para introducir el sustituyente
R_{2}, se refluyeron durante 36 h al cabo de las que se filtró el
sólido formado y la
6-ciano-2-dimetilamino-7-tiomorfolino-pirido
[2,3-d]pirimidina-4-sustituida
resultante I se purificó por cristalización.
Los compuestos objeto de la invención son activos
frente al protozoo Philasterides dicentrarchi, causante de
la scutiliacitosis en peces, moluscos y crustáceos. La actividad
fue medida en los ciliados obtenidos de la cavidad natural,
mantenidos en condiciones de cultivo que aseguran su capacidad de
infección de rodaballo, lubina y otras especies de interés en
acuicultura. Los test de actividad se llevaron a cabo en DMSO/PBS y
en DMSO/agua de mar, y se expresan en DL (Dosis Letal):
concentración mínima (mg/L) necesaria para la eliminación del 99%
de los ciliados.
Los DL obtenidos indican que las
pirido[2,3-d]pirimidinas I indicadas aquí, y muy
especialmente las que contienen al menos un grupo piperacino como
sustituyente del heterociclo, muestran gran actividad
antiprotozoaria frente al ciliado Philasterides
dicentrarchi. Ejemplo específico de alguno de estos nuevos
agentes parasitarios es la piridopirimidina 1 (fórmula general I,
R_{1} =tiomorfolino, X= fenilo, R_{2} = piperacino y R_{3} =
dimetilamino) (DL=12,5 mg/L).
La acción inhibidora de liberación de histamina
(Quintela J.M.; Peinador C.; Botana L.; Estévez M.; Riguera R.
Bioorganic Med. Chem.,1997, 5,
1543-1533. Quintela J.M.; Peinador C.; Veiga C.;
González L.; Botana L.; Alfonso A.; Riguera R. Bioorganic Med.
Chem., 1998, 6, 1911-1925.
Quintela J.M.; Peinador C.; Veiga C.; Botana L.; Alfonso A.;
Riguera R. Eur. J. Med. Chem., 1998, 33,
887-897 )y la actividad antiinflamatoria (Quintela
J.M.; Peinador C.; González L.; Riguera R.; Rioja I.; Terencio
M.C.; Ubeda A.; Alcaraz M. J. J. Med. Chem., 1999,
42, 4720-4724) de algunos de estos
compuestos ha sido descrita por los autores de esta invención con
anterioridad.
Asimismo, compuestos que poseen el grupo
piperacino unido a diversos heterociclos tales como
benzoisoquinolinas y nitroimidazoles son conocidos por poseer
actividad antiprotozoaria y han sido objeto de patentes anteriores
(Wade, P.; Vogt Berthold R.; US Patent 4,070,465, 1978.
Makovec, F.; Senin, P.;Rovati, L.; Brit.UK Pat. Appl.
GB 79-1661719790514, 1979).
GB 79-1661719790514, 1979).
Claims (4)
1. Pirido[2,3-d]pirimidinas
sustituidas de fórmula general I
donde: el sustituyente R_{1}
puede ser un grupo arilo, especialmente fenilo con o sin
sustituyentes, o un grupo alcoxi (OR) especialmente con cadena
carbonada de 1 hasta 4 carbonos, o un grupo amino mono, di o
trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de cadena abierta o cíclica,
incluidos los grupos piperidino, morfolino, tiomorfolino, y
preferentemente piperacino; donde el sustituyente X es hidrógeno (H)
o un grupo aromático, preferentemente un grupo fenilo con o sin
sustitución; donde el sustituyente R_{2} puede ser un grupo alcoxi
(OR) especialmente con cadena carbonada de 1 hasta 4 carbonos, o un
grupo amino mono, di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'), de
cadena abierta o cíclica, incluidos los grupos piperidino,
piperacino, morfolino y tiomorfolino; y donde el grupo R_{3} puede
ser un grupo amino mono, di o trisustituido, (NH_{2}, NRH, NRR'),
de cadena abierta o cíclica, incluidos los grupos piperidino,
morfolino, tiomorfolino, y preferentemente
piperacino.
2. Pirido[2,3-d]pirimidina
sustituida, según la reivindicación 1, de fórmula 1,
donde el sustituyente R_{1} es un
grupo tiomorfolino, el sustituyente X es hidrógeno, el sustituyente
R_{2} es un grupo piperacino, y donde el sustituyente R_{3} es
un grupo
dimetilamino.
3. Procedimiento de preparación de
pirido[2,3-d]pirimidinas sustituidas de fórmula
general I caracterizado por la reacción de la
2-amino-3,5-dicianopiridina
de la fórmula general A, con los grupos X y R_{1} previamente
selecciona-
dos,
dos,
en la que R_{1} puede ser alcoxi
(OR) de C_{1-4}, o un grupo arilo, especialmente
fenilo o fenilo sustituido, o un grupo amino mono, di o
trisustituido (NH_{2}, NHR, NRR'), de cadena abierta o cíclica,
incluidos los grupos piperidino, morfolino, tiomorfolino, y
preferentemente piperacino; y donde X puede ser hidrógeno, fenilo o
fenilo sustituido, con el cloruro de fosgeniminio que contenga el
grupo R_{3} seleccionado y, a continuación, con C1H seco para dar
la correspondiente 4-cloro
pirido[2,3-d]pirimidina (fórmula general I, R_{2} =
Cl), cuyo tratamiento con agentes nucleófilos, como aminas o
alcóxidos, permite introducir el sustituyente R_{2} por
sustitución aromática nucleófila del cloro y obtener los compuestos
I.
4. Uso de las piridopirimidinas de fórmula
general I, solas o en combinación con otros agentes, en la
preparación de cualquier clase de forma farmacéutica, de aditivos
alimentarios o en la elaboración de piensos destinados al
tratamiento de enfermedades protozoarias en cultivo de peces,
crustáceos y moluscos y actividades de acuicultura.
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| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2232317B2 Country of ref document: ES |
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