ES2972175T3

ES2972175T3 - Compuestos para el tratamiento de infecciones

Info

Publication number: ES2972175T3
Application number: ES18743835T
Authority: ES
Inventors: Cabanillas Alfredo Hernandez; Corral Santiago Maderuelo; Domenech Montserrat Ortega; Valencia Diego Fernando Rosero; Sanchez Angel Rumbero; Perez Víctor Tena
Original assignee: Horitzonts Tecnologics Hungary Korlatolt Felelossegu Tarsasag
Current assignee: Horitzonts Tecnologics Hungary Korlatolt Felelossegu Tarsasag
Priority date: 2017-07-31
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2024-06-11
Anticipated expiration: 2038-07-31
Also published as: US20210155578A1; WO2019025426A1; EP3661912B1; EP3661912B9; EP3661912A1; US11584710B2

Abstract

La invención se refiere a compuestos de hidrazida y su uso en medicina, particularmente en el tratamiento y/o prevención de infecciones causadas por un hongo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos para el tratamiento de infecciones

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a su uso en medicina, en particular, como agentes capaces de tratar y/o prevenir infecciones causadas por hongos.

Antecedentes de la invención

El descubrimiento de la penicilina marcó el inicio de la "era de los antibióticos" y de la capacidad de curar infecciones que antes solían ser mortales.

Las ventajas que ofrecen los antibióticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas se ven comprometidas debido al aumento del número de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. La resistencia a los antimicrobianos dificulta y encarece el tratamiento de una variedad de infecciones comunes, retrasando en el tratamiento efectivo o, en el peor de los casos, imposibilitando un tratamiento apropiado. Las consecuencias predecibles de la resistencia son una mayor morbilidad, enfermedad prolongada, un mayor riesgo de complicaciones y mayores tasas de mortalidad. La carga económica incluye la pérdida de productividad (pérdida de ingresos, disminución de la productividad de los trabajadores, tiempo dedicado por la familia) y el aumento del coste de los diagnósticos y tratamientos (consultas, infraestructuras, cribado, coste del equipo, fármacos, etc.). Se ha informado de que cada año mueren 25.000 pacientes en la Unión Europea a causa de una infección bacteriana multirresistente a los fármacos actualmente existentes.

El problema de la resistencia también abarca a los principales hongos y levaduras patógenos, que incluye infecciones por hongos, cada vez en mayor medida debido a su comportamiento normalmente oportunista. Hasta la fecha, las infecciones por hongos siguen siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad muy elevada, pudiendo alcanzar hasta el 100 % en algunas infecciones diseminadas.

Además, aunque ya existen en el mercado más de 20 fármacos contra el VIH, se necesitan nuevos tipos de medicamentos antivíricos para paliar las nuevas resistencias.

Las necesidades de nuevas moléculas antibióticas, antifúngicas y antivíricas están en consonancia con el problema actual de la resistencia a fármacos y multirresistencia. El hecho de que la resistencia a los fármacos esté presente en todas partes del mundo constituye una amenaza cada vez más grave para la salud pública mundial. En la actualidad hay muy pocos fármacos eficaces disponibles para tratar las infecciones multirresistentes de reciente aparición.

Los compuestos fungicidas de hidrazida se han descrito en el documento DE2223936A1, así como en documentos accesibles en la base de datos CAPLUS con los números de acceso 2010:489627 y 1949:30272. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1897, 129-172 divulga el ácido hidroxioxalámico (N'-fenil-hidrazida).

Todavía existe la necesidad en el estado de la técnica de identificar nuevos compuestos adecuados y eficaces para la prevención y/o el tratamiento de las infecciones.

Sumario de la invención

En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O;

Y2 = O;

W = NH;

n = 0, 1;

R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en, OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo Ci_6 seleccionados independientemente;

Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5,

OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en d alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos, con la condición de que cuando Y1 = Y2

= O; n = 0; R2 = NHNH2 y W sea NH, entonces Z no sea un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridina y un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con grupo metilo, halógeno, NO2 u OCH3, y con la condición de que el compuesto no sea

En un segundo aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O;

Y2 = O;

W = NH;

n = 0, 1;

R<2>= NHR<4>, y en donde R<4>se selecciona del grupo que consiste en, OH, -NH<2>, - NH-CH<3>y -NRaRb, en donde Ra y

Rb son grupos arilo o grupos alquilo C<1-6>seleccionados independientemente;

Q se selecciona del grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R<5>, -C(O)OR<5>, - OC(O)R<5>, CF<3>, CN, -NH<2>, -NHOH,

-NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5-, -OC(O)R5 o -C(O)OR5,

c) anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en

N, S y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en:

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O,

- halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C<1>-<6>, y

- NHC(O)R<5>-, -C(O)NH-R<5>, -OC(O)R<5>y -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y

d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C<5-6>que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre

- alquilo C<1>-<8>, alquenilo C<1-8>lineal o ramificado, cicloalquilo C<5>-<6>,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

- -NR6R7, en donde R6y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y

- NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -c (o )OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2=NHNH2

y W sea NH, entonces Q no sea un grupo fenilo,

o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en medicina.

En un tercer aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O;

Y2 = O;

W = NH

n = 0, 1;

R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre, OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde

Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente,

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-Ra, - C(O)ORa, - OC(O)Ra, CF3, CN, NH2, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-,

c) anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre:

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, - halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C1-6, y - NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C5-6 que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

-NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y

- NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por hongos.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Actividades antibióticas detectadas con los compuestos MSG-210 (M-210), MSG-216 (M-216), MSG-196, (M-196) (ejemplo de referencia), MSG-214 (M-214), MSG-231 (M-231), MSG-235 (M-235). A: T. pulmonis; B: N. cornea; C: S. pneumoniae; D: A. baumannii; E: T. pulmonis; F: N. cyriacigeorgica; G: E. faecalis; H: S. pneumoniae; I: A. baumannii.

Figura 2. Actividad antifúngica del compuesto MSG-119. 500 ^g de compuesto MSG-119 en C. albicans (A) y A. terreus (B); 150 ^g de compuesto en C. albicans (C) y A. terreus (D). Control: 50 ^g de ketoconazol, punto inferior de cada figura.

Figura 3. Actividad antifúngica del compuesto MSG-193. 500 pg de compuesto en C. albicans (A) y A. niger (B); 150 pg de compuesto en C. albicans (C) y A. niger (D). Control: 50 pg de ketoconazol, punto inferior de cada figura.

Figura 4. Actividad antifúngica del compuesto MSG-210. 500 pg de compuesto en C. albicans (A) y A. niger (B); 150 pg de compuesto en C. albicans (C) y A. niger (D). Control: 10 pg de clotrimazol, punto inferior de cada figura.

Figura 5. Actividad antifúngica del compuesto MSG-214. 500 pg de compuesto en C. lusitaniae (A) y A. niger (B); 150 pg de compuesto en C. lusitaniae (C) y A. niger (D). Control: 10 pg de clotrimazol, punto inferior de cada figura. Figura 6. Actividad antifúngica del compuesto MSG-216. 500 pg de compuesto en C. albicans (A) y C. lusitaniae (B); 150 pg de compuesto en C. albicans (C) y C. lusitaniae (D). Control: 10 pg de clotrimazol, punto inferior de cada figura. Figura 7. Actividad antifúngica del compuesto MSG-218. 500 pg de compuesto en C. albicans (A) y A. niger (B); 150 pg de compuesto en C. albicans (C) y A. niger (D). Control: 10 pg de clotrimazol, punto inferior de cada figura.

Figura 8. Actividad antifúngica del compuesto MSG-227. 500 pg de compuesto en C. guillermondii (A) y A. terreus (B); 150 pg de compuesto en C. guillermondii (C) y A. terreus (D). Control: 10 pg de clotrimazol, punto inferior de cada figura.

Figura 9. Actividad contra el VIH del compuesto MSG-119

Descripción detallada de la invención

Los inventores han identificado nuevos compuestos con actividad antibiótica, antifúngica y antivírica como se muestra en los Ejemplos 1-5.

Compuestos de la invención

En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O, ;

Y2 = O, ;

W = NH;

n = 0, 1;

R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente;

Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2.8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-Ra, -C(O)OR5, - OC(O)Ra, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, arilo, -C(O)Rs, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2 = NHNH2 y W sea NH, entonces Z no sea un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridina y un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con grupo metilo, halógeno, NO2 u OCH3, y con la condición de que el compuesto no sea

En una realización preferida del compuesto de la invención es el compuesto de fórmula (I), en donde Y1 = O; Y2 = O; W = NH; n = 0, 1 y R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente y Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)Rs, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1.6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que está fijado al resto de la molécula por un enlace sencillo. Son especialmente preferidos los grupos alquilo con 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y butilo, pentilo, hexilo, heptilo, incluyendo n-butilo, ferc-butilo, sec-butilo e iso-butilo son grupos alquilo particularmente preferidos. Como se utiliza en el presente documento, el término alquilo, salvo que se especifique lo contrario, se refiere a grupos cíclicos y no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres miembros de anillo de carbono, tales como ciclopropilo o ciclohexilo.

El término "alquilo C W se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene entre 1 y 8, preferentemente entre 1 y 6 ("alquilo C1-6"), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, incluido, por ejemplo, y en sentido no limitante, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, t-hexilo, n-heptilo, t-heptilo, etc.

El término "alquilo C1-6" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene entre 1 y 6, preferentemente entre 1 y 3 ("alquilo C1-3"), átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple, incluido, por ejemplo, y en sentido no limitante, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Preferentemente "alquilo" se refiere a metilo o etilo.

"Alquenilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno o más enlaces insaturados, y que está unido al resto de la molécula por un enlace simple. El término "alquenilo C W se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene uno o más enlaces insaturados, que tiene entre 1 y 8 átomos de carbono, preferentemente entre 2 y 8 ("alquenilo C2-8"), o más preferentemente entre 2 y 6 ("alquenilo C2-6") átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace simple. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, y similares.

"Arilo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos de uno o varios anillos, que incluyen compuestos con múltiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo habituales contienen de 1 a 3 anillos separados y/o condensados y de 6 a aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo. En una realización particular, el grupo arilo es un anillo aromático bicíclico condensado en donde dos anillos aromáticos están condensados.

Preferentemente los grupos arilo contienen de 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo especialmente preferidos incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrilo, antracilo y similares. El término incluye, aunque no de forma limitativa, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. En una realización preferida, el arilo es fenilo.

El término "arilo C6-12" se refiere a un grupo aromático que tiene entre 6 y 12, preferentemente entre 6 y 10 ("arilo C6-10"), más preferentemente 6 o 10 átomos de carbono, que comprende 1 o 2 núcleos aromáticos, unidos mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluido, por ejemplo, y en sentido no limitante, fenilo, naftilo, difenilo, etc. Preferentemente "arilo" se refiere a fenilo.

El término "anillo heterocíclico aromático" se refiere a un anillo aromático que contiene uno o más heteroátomos en la estructura. Preferentemente, el heteroátomo o los heteroátomos del anillo heterocíclico aromático se seleccionan entre N, S y O. Preferentemente, el anillo heterocíclico aromático se selecciona entre 1-piridina, 2-piridina y 3-piridina.

Los términos "halógeno", "halo" o "hal" se refieren a bromo, cloro, yodo o flúor.

En una realización preferida, R2 es NH-NH2 o n es 1 e Y1 = Y2 = O. En otra realización preferida, R2 es NH-NH2 y n es 1 y Y1 = Y2 = O.

En otra realización preferida, Z es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NHNH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1.6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-.

En el presente documento se describe, pero no forma parte de la invención, un compuesto de fórmula (III)

en donde

Yi = O, NH;

Y<2>= O, NH;

n = 0, 1;

R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, y

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -NO2, alcoxi C1-6, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -CF3, -CN, -NH2, -NH-CH3 y - Nr6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -NHC(O)R5-, - C(O)NH-R5, -o C(O)R5 y -C(O)OR5-.

En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (IV)

en donde

n = 0, 1;

R4 se selecciona entre OH y NH2,

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)Nh-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5,

con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0 y R4 sea NH2, entonces Z no sea un grupo seleccionado entre un grupo piridina o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con grupo metilo, halógeno, NO2 y OCH3, y con la condición de que el compuesto no sea el compuesto excluido de la fórmula (I) anterior.

En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención es el compuesto de fórmula (IV) en donde R4 es NH2.

En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (V):

en donde

R2 = NHR4, y en donde R4 se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, grupos arilo, -NH2, - NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente,

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)N<h>-R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, - NH2NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, - OC(O)R5 o -C(O)OR5.

En una realización preferida, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula (V), en donde R2 es NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente.

En una realización más preferida, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (VI):

en donde

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH2NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5.

En otra realización preferida, el compuesto de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (VII):

en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH2NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o - C(O)OR5.

En una realización más preferida, el compuesto de la invención es

En el presente documento, se describe, pero sin formar parte de la invención,

En otra realización preferida,

En el presente documento, se describe, pero sin formar parte de la invención,

En otra realización preferida, el compuesto de la invención es

En otra realización preferida, el compuesto es:

La invención también se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato de un compuesto de la invención.

El término "sal" debe entenderse en el sentido de cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en la que este adopte una forma iónica o esté cargado y se acople con un contraión (un catión o un anión) o esté en solución. También se debe entender este como complejos del compuesto activo con otras moléculas e iones, en particular complejos que se complejan mediante interacciones iónicas. La definición incluye en particular sales fisiológicamente aceptables; este término debe entenderse como un término equivalente a "sales farmacológicamente aceptables" o "sales farmacéuticamente aceptables".

Por el término "sal fisiológicamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende, en particular, en el contexto de esta invención, una sal (como se ha definido anteriormente) formada con un ácido tolerado fisiológicamente, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean fisiológicamente tolerados (especialmente si se utilizan en seres humanos y/o mamíferos) o con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que sea fisiológicamente tolerado, especialmente si se utiliza en seres humanos y/o mamíferos.

Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto precursor, que contiene un resto básico o ácido, mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de ambos. En general, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, prefiriéndose 2-propanol o acetonitrilo. Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, y las sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Algunos ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sodio, potasio, sales de calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas, tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos. Dado que el hidroxitirosol tiene tres grupos hidroxilo, se prefieren particularmente las sales de adición de álcalis, tales como Na+ y NX4+ (en las que X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4).

Cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento pretende representar dicho compuesto específico, así como ciertas variaciones o formas. Los compuestos de la presente invención representados por las fórmulas descritas anteriormente incluyen estereoisómeros. El término "estereoisómero", como se usa en el presente documento, incluye cualquier enantiómero, diastereómero o isómero geométrico (E/Z) de dicho compuesto. Concretamente, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas o diastereoméricas. Por lo tanto, cualquier compuesto dado al que se hace referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diasteroméricas y mezclas de las mismas. Asimismo, también es posible el estereoisomerismo o el isomerismo geométrico relacionado con un doble enlace, por lo tanto, en algunos casos la molécula podría existir como isómero (E) o isómero (Z) (isómeros trans y cis). Si la molécula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendrá su propio estereoisomerismo, que podría ser el mismo o diferente del estereoisomerismo de los otros dobles enlaces de la molécula. Todos los estereoisómeros, incluidos los enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos mencionados en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos (por ejemplo, hidratos, alcoholatos, particularmente metanolatos) y se pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente invención. El solvato puede incluir agua o disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc. Los solvatos, en donde el agua es la molécula de disolvente incorporada a la red cristalina, normalmente se denominan "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. Los métodos de solvatación generalmente son conocidos en la técnica.

Cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por su estructura, debe apreciarse que el compuesto, incluidos los solvatos del mismo, puede existir en formas cristalinas, formas no cristalinas o una mezcla de las mismas. Los compuestos o solvatos también pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en diferentes formas cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen normalmente como "polimorfos". Ha de entenderse que cuando se nombra o se representa mediante una estructura, los compuestos y solvatos divulgados (por ejemplo, hidratos) también incluyen todos sus polimorfos. Los polimorfos pueden tener la misma composición química pero diferir en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por consiguiente, pueden tener propiedades físicas diferentes tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Habitualmente, los polimorfos exhiben diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de rayos X de polvo, que pueden usarse para su identificación. Un experto habitual en la materia apreciará que pueden producirse diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones utilizadas en la solidificación del compuesto. Por ejemplo, los cambios en la temperatura, presión o disolvente pueden dar lugar a diferentes polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro en determinadas condiciones.

Adicionalmente, cualquier compuesto al que se hace referencia en el presente documento puede existir en forma de tautómeros. Específicamente, el término tautómero se refiere a uno de dos o más isómeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten fácilmente de una forma isomérica en otra. Los pares tautoméricos comunes son enamina-imina, amida-ácido imídico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.

Salvo que se especifique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen formas marcadas isotópicamente, es decir, compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de al menos un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de al menos un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14C, o la sustitución de al menos un nitrógeno por nitrógeno enriquecido con 15N están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la invención o sus sales o solvatos están preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable, excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y portadores, y que no incluye ningún material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza del principio activo son preferentemente superiores al 50 %, más preferentemente superiores al 70 %, lo más preferentemente superiores al 90 %. En una realización preferida es superior al 95 % del compuesto de la invención o de su sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato.

Un "metabolito" de un compuesto divulgado en el presente documento es un derivado de dicho compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. La expresión "metabolito activo" se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolizado", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la suma de los procesos (incluyendo, aunque no de forma limitativa, reacciones de hidrólisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los que una sustancia particular se modifica por un organismo. Por tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza diversas reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activada a alcoholes aromáticos, alcoholes alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres.

El término "profármaco", como se utiliza en el presente documento, pretende representar portadores unidos covalentemente, que son capaces de liberar el compuesto de la invención como principio activo cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero. Se produce la liberación del principio activo in vivo. Los profármacos se pueden preparar mediante técnicas conocidas por los expertos en la materia. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales adecuados en un compuesto dado. Sin embargo, estos grupos funcionales modificados regeneran grupos funcionales originales mediante la manipulación rutinaria o in vivo. Los profármacos de compuestos de la invención incluyen compuestos en donde se modifica un grupo hidroxi, amino, carboxílico o similar. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero sin limitaciones, ésteres (por ejemplo, acetato, formiato y derivados de benzoato), carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en compuestos de la invención), amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino y similares) y similares.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O;

Y2 = O;

W = NH

n = 0, 1;

R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, en donde grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente,

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R3, - C(O)OR3, - OC(O)R3, CF3, CN, -NH2, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, - C(O)R5, -<o>C(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno.

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C1-6, y - NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y

d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C5-6 que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C i -<6>)OCH<2>-,

- alcoxi Ci-6,

- OH, -SH o -SR<5>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno,

-NR<6>R<7>, en donde R6 y R<7>se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C<1>-<6>, grupos arilo, C(O)R<5>, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y

- NHC(O)R<5>-, -C(O)NH-R<5>, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno,

en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2=NHNH2 y W sea NH, entonces Q no sea un grupo fenilo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para usar en medicina.

Composición farmacéutica de la invención

En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O;

Y2 = O;

W = NH

n = 0, 1;

R<2>= NHR<4>, en donde R<4>se selecciona entre OH, -NH<2>, RaRb, en donde Ra y grupos alquilo C<1-6>seleccionados independientemente,

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C<1>-<8>, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R<5>, - C(O)OR<5>, - OC(O)R<5>, CF<3>, CN, -NH<2>, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, - C(O)R5, -<o>C(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno.

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C1-6, y

- NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y

d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C5-6 que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre

- alquilo C<1>-<8>, alquenilo C<1-8>lineal o ramificado, cicloalquilo C<5>-<6>,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C<1>-<6>)OCH<2>-,

- alcoxi C<1>-<6>,

- OH, -SH o -SR<5>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno,

- NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende el compuesto de fórmula (II), en donde Y1 = O; Y2 = O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, o arilo, y en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-c H3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente y Q es como se ha descrito anteriormente.

"Composición farmacéutica", como se utiliza en el presente documento, se refiere a composiciones y entidades moleculares que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no producen una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar a trastornos gástricos, mareos y similares, cuando se administra a un ser humano o animal. Preferentemente, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que está autorizada por una agencia reguladora de un gobierno estatal o federal o que está incluida en la Farmacopea de EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos.

El término "excipiente" se refiere a un vehículo, diluyente o adyuvante que se administra con el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluidos aquellos procedentes del petróleo, o de origen animal, vegetal o artificial, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El agua o las soluciones acuosas o salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, en particular para soluciones inyectables, se utilizan preferentemente como vehículos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 21a Edición, 2005; o "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Rowe C. R.; Paul J. S.; Marian E. Q., sexta edición.

Se pueden formular cantidades apropiadas de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo con excipientes y/o portadores farmacéuticamente aceptables para obtener una composición farmacéutica para su uso en medicina, en particular para prevenir y/o tratar una infección causada por una bacteria, hongos o virus.

Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, tensioactivos, ácido silícico, parafina viscosa, aceite esencial, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos petroetrales, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares.

Descrito en el presente documento pero que no forma parte de la invención es un compuesto de acuerdo con la invención que es un compuesto de fórmula (111)

en donde

Yi = O, NH;

Y<2>= O, NH;

n = 0, 1;

R3 se selecciona entre H y alquilo Ci-C6, y

Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -NO2, alcoxi C1-6, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -CF3, -CN, -NH2, -NH-CH3 y - N<r>6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -NHC(O)R5-, - C(O)NH-R5, -oC(O)R5 y -C(O)OR5-.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende el compuesto de acuerdo con la invención que es un compuesto de fórmula (IV)

en donde

n = 0, 1;

R4 se selecciona entre OH y NH2,

Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NHR<5>, -C(O)OR<5>, - OC(O)R<5>, CF<s>, CN, -NH<2>, NHOH, -NH-NH<2>, -NH-CH<3>y -NR<6>R<7>, en donde R<5>es alquilo C<1-6>, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>, con la condición de que cuando Y<1>= Y<2>= O; n = 0; R<4>es NH<2>, entonces Z no sea un grupo fenilo y con la condición de que el compuesto no sea el compuesto excluido de la fórmula (I) anterior.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (IV) en donde R4 es NH2.

En el presente documento, se describe, pero no forma parte de la invención, un compuesto de acuerdo con la fórmula

(V)

en donde

R2 = NHR4, y en donde R4 se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, grupos arilo, -NH2, - NH-CH3 y -NRaRb, en donde

Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)N<h>-R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, - NH2NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, - OC(O)R5 o -C(O)OR5.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (V) en donde R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo

C1-6 seleccionados independientemente y Z es como se ha descrito anteriormente.

En una realización más preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula

(VI):

en donde

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5,

OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH2NH2, -NH-CH3 y -N alquilo C1-6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto de fórmula (VII):

En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (II) en donde Y1 = Y2 = O, n = 0, y Q es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en posición para con un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CH3 y OCH3.

En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

En una realización más preferida, la composición farmacéutica comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (Ia) MSG187, (Ib) MSG158, (Ig) MSG231, (IIb) MSG193, (IIc) MSG210, (IId) MSG214, (IIe) MSG216, (IIf) MSG218, (IIg) MSG223, (IIh) MSG198, (IIi) MSG 227 y (IIj) MSG235.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo de acuerdo con la invención se pueden dar en cualquier forma farmacéutica de administración considerada apropiada para la vía de administración seleccionada, por ejemplo, por vía sistémica (p. ej., inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular), administración oral, parenteral o tópica, para lo que incluirá los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación del método de administración deseado. Adicionalmente, también es posible administrar la composición que comprende el compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo de la invención por vía intranasal o sublingual, lo que permite la administración sistémica mediante un modo de administración no agresivo. Igualmente, puede ser adecuada la administración intraventricular. Una vía de administración preferida es la oral.

Los expertos en la materia están familiarizados con los principios y procedimientos analizados en publicaciones ampliamente conocidas.

Cuando sea necesario, el compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo está comprendido en una composición que también incluye un agente solubilizante y un anestésico local para aliviar cualquier dolor en el lugar de la inyección. En general, los ingredientes se suministran por separado o se mezclan conjuntamente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado exento de agua en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una ampolla o un sobrecito, que indica la cantidad de principio activo. Cuando la composición se va a administrar por infusión, ésta puede dispensarse con un frasco de infusión que contenga agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando la composición se administra mediante inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua estéril para inyección o suero salino de tal forma que puedan mezclarse los ingredientes antes de la administración.

En casos distintos a la administración intravenosa, la composición puede contener pequeñas cantidades de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes amortiguadores del pH. La composición puede ser una solución líquida, suspensión, emulsión, gel, polímero o formulación de liberación sostenida. La composición se puede formular con aglutinantes y vehículos tradicionales, como sería conocido en la técnica. Las formulaciones pueden incluir portadores convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacárido sódico, celulosa, carbonato de magnesio, etc., portadores inertes con una funcionalidad bien establecida en la fabricación de productos farmacéuticos. Se conocen varios sistemas de administración que pueden utilizarse para administrar un fármaco de la presente invención, incluida la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas y similares.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas convencionales, cápsulas de liberación sostenida, comprimidos convencionales, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos masticables, comprimidos sublinguales, comprimidos efervescentes, píldoras, suspensiones, polvos, gránulos y geles. En estas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos activos pueden mezclarse con al menos un excipiente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas farmacéuticas también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, p. ej. agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores y agentes edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes, humectantes y/o agentes de suspensión adecuados. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Los aceites estériles también se usan convencionalmente como disolventes o medios de suspensión.

Para la administración tópica, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de cremas, geles, lociones, líquidos, pomadas, soluciones de pulverización, dispersiones, barras sólidas, emulsiones, microemulsiones y similares que pueden formularse de acuerdo con métodos convencionales que utilizan excipientes adecuados, tales como, por ejemplo, emulsionantes, tensioactivos, agentes espesantes, agentes colorantes y combinaciones de dos o más de los mismos.

Adicionalmente, los compuestos de la invención como se han definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato de los mismos se puede administrar en forma de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. En una realización, los compuestos de la invención se administran en forma de un parche transdérmico, por ejemplo, en forma de parche transdérmico de liberación sostenida. Se conocen en la técnica los parches transdérmicos adecuados.

Se conocen varios sistemas de administración de fármacos que pueden utilizarse para administrar los agentes o composiciones de la invención, que incluyen, por ejemplo, encapsulación en liposomas, microburbujas, emulsiones, micropartículas, microcápsulas and similares. La dosis requerida se puede administrar como una sola unidad o en forma de liberación sostenida.

Las formas de liberación sostenida y los materiales y métodos apropiados para su preparación se describen en, por ejemplo, "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M. J. Hadgraft, J. y Roberts, M. S. (eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002), "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D. L. (ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000). En una realización de la invención, la forma administrable por vía oral de un compuesto de acuerdo con la invención es una forma de liberación sostenida y comprende además al menos un recubrimiento o matriz. El recubrimiento o matriz de liberación sostenida incluye, sin limitación, polímeros naturales, semiartificiales o artificiales insolubles en agua, modificados, ceras, grasas, alcoholes grasos, ácidos grasos, plastificantes naturales semiartificiales o artificiales, o una combinación de dos o más de ellos.

Los recubrimientos entéricos se pueden aplicar usando procesos convencionales conocidos por los expertos en la materia, como se describe en, por ejemplo, Johnson, J. L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (segunda edición), Satas, D. y Tracton, A. A. (eds), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2001), Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2001), 455-468.

La presente invención también abarca la combinación de los compuestos de la invención o de su sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato con otros fármacos antimicrobianos. Se puede formular una combinación de al menos un compuesto de la invención y al menos otro fármaco antimicrobiano para su administración simultánea, separada o secuencial. Esto tiene la implicación de que la combinación de los dos compuestos puede administrarse:

- como una combinación que forma parte de la misma formulación de medicamento, administrándose, a continuación, los dos compuestos siempre simultáneamente.

- como combinación de dos unidades, cada una con una de las sustancias que dan lugar a la posibilidad de la administración simultánea, secuencial o separada.

En una realización particular, el compuesto de la invención se administra independientemente del otro fármaco antimicrobiano (es decir, en dos unidades) pero al mismo tiempo.

En otra realización particular, primero se administra el compuesto de la invención y luego se administra por separado o secuencialmente el otro fármaco antimicrobiano.

En otra realización particular más, primero se administra el otro fármaco antimicrobiano, y después se administra el compuesto de la invención, por separado o secuencialmente, como se ha definido.

"Fármaco antimicrobiano", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier fármaco capaz de matar bacterias, virus, hongos o parásitos o inhibir su crecimiento. Los medicamentos antimicrobianos se pueden agrupar de acuerdo con los microorganismos contra los que actúan principalmente como agentes antibacterianos, antifúngicos, antivíricos y antiparasitarios. En una realización preferida, el fármaco antimicrobiano es un fármaco antifúngico. En otras realizaciones preferidas, se combinan las preferencias descritas anteriormente para los diferentes grupos y sustituyentes en las fórmulas anteriores. La presente invención también se dirige a tales combinaciones.

Todos los términos y realizaciones descritos anteriormente son igualmente aplicables a este aspecto de la invención. Proceso de obtención de los compuestos de la invención

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante las siguientes reacciones (no se ha entendido que el alcance de la invención queda definido por las reivindicaciones adjuntas y que la preparación de compuestos no comprendidos en el alcance de las reivindicaciones solo tiene fines ilustrativos):

en donde

Y1 = O, NH;

Y2 = O, NH;

W = O, NH;

n = 0, 1;

R2= OR3 o NHR4, en donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y arilo; y en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, alquilo C1-C6, grupos arilo, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente;

Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -<o>R5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-Ra, -C(O)OR5, - OC(O)Ra, CF3, CN, -NH2, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3y - NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2=NHNH2 y W sea NH, entonces Z no sea un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridina y un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con grupo metilo, halógeno, NO2 u OCH3.

Preferentemente, las reacciones se llevan a cabo en presencia de un disolvente orgánico, tal como un éter cíclico o acíclico (p. ej., Et2O, iPr2O, tBu2O, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano), un disolvente hidrocarbonado (p. ej., pentano, hexano), un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, propanol), un disolvente aromático (p. ej., tolueno, xileno), una amida (DMF, DMA) o mezclas de las mismas. En una realización particular, la reacción se realiza en presencia de un disolvente halogenado, tal como diclorometano. Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar preferentemente mediante las reacciones (1) y (2) en presencia de un disolvente orgánico, y el compuesto resultante se extrae en medio ácido.

Preferentemente, la reacción se realiza a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente, en presencia de un disolvente orgánico.

Preferentemente el método es para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde 1= O; Y2= O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente y Z es como se ha descrito anteriormente.

Todos los términos y realizaciones descritos anteriormente son igualmente aplicables a este aspecto de la invención.

Usos médicos

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo,

en donde

Y1 = O;

Y2 = O;

W = NH;

n = 0, 1;

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-8, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-Ra, -C(O)OR<5>, - OC(O)Ra, CF<3>, CN, -NH<2>, -NHOH, -NH-NH<2>, -NH-CH<3>y -NR<6>R<7>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R<7>se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C<1>-<6>, grupos arilo, -C(O)R<5>-, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>,

c) anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en:

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- -NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C1-6, y - NHC(o )r 5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -C(O)o R5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C5-6 que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C<i>-<6>)OCH<2>-,

- alcoxi C<1>-<6>,

- OH, -SH o -SR<5>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno,

-NR<6>R<7>, en donde R6 y R<7>se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C<1>-<6>, grupos arilo, -C(O)R<5>, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y

- NHC(O)R<5>-, -C(O)NH-R<5>, -OC(O)R<5>y -c (o )OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2=NHNH2 y W sea NH, entonces Q no sea un grupo fenilo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en medicina.

En una realización preferida, el compuesto para usar en medicina es el compuesto de fórmula (II) en donde Y1 = O; Y2 = O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente; y Q es como se ha descrito anteriormente.

En el presente documento se describe, pero no forma parte de la invención, un compuesto de fórmula (111) para usar en medicina

en donde

Y<1>= O;

Y<2>= O

n = 0, 1;

R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, y

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -NO2, alcoxi C1-6, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, -CF3, -CN, -NH2, -NH-CH3 y - N<r>6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -NHC(O)R5-, - C(O)NH-R5, -oC(O)R5 y -C(O)OR5-.

En otra realización preferida, el compuesto para usar en medicina de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (IV)

en donde

n = 0, 1;

R4 se selecciona entre OH y NH2,

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)Nh-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n= 0 y R4 sea NH2, entonces Z no sea un grupo fenilo.

En una realización preferida, el compuesto para usar en medicina es el compuesto de fórmula (IV) en donde R4 se selecciona entre OH y NH2.

En otra realización preferida, el compuesto para usar en medicina de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (V):

en donde

R2 = NHR4, y en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, - NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C i-6 seleccionados independientemente,

En una realización preferida, el compuesto para usar en medicina es un compuesto de fórmula (V) en donde R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente.

En una realización más preferida, el compuesto para usar en medicina de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (VI):

en donde

En otra realización preferida, el compuesto para usar en medicina de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula (VII):

En una realización más preferida, el compuesto de la invención para usar en medicina se selecciona con la excepción de (If) MSG196 del grupo que consiste en:

y

En una realización incluso más preferida, el compuesto de la invención para usar en medicina se selecciona del grupo que consiste en (Ia) MSG187, (Ib) MSG158, (Ig) MSG231, (IIb) MSG193, (IIc) MSG210, (IId) MSG214, (IIe) MSG216, (IIf) MSG218, (IIg) MSG223, (IIh) MSG198, (IIi) MSG 227 y (IIj) MSG235.

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, en donde

Y<1>= O;

Y2 = O;

W = NH;

n = 0, 1;

R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, alquilo C1-C6, grupos arilo, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente,

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R8, - C(O)OR8, -OC(O)R<5>, CF<3>, CN, NH<2>, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R6 y R7 son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, grupos arilo, - C(O)R<5>, -o C(O)R<5>o -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno.

- alquilo C<1>-<8>, alquenilo C<1-8>lineal o ramificado, cicloalquilo C<5>-<6>,

- fenilo como se define en b),

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

- NHC(O)R<5>-, -C(O)NH-R<5>, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), en donde Y<1>= O, Y<2>= O; W = NH, n = 0, 1; R<2>= NHR<4>, en donde R<4>se selecciona entre OH, -NH<2>, -NH-CH<3>y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, es para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por una bacteria, un hongo o un virus. En otra realización preferida, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II), en donde Yi = O, Y2 = O W = NH, n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, es para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.

También se describe, pero no forma parte de la invención, un método para prevenir y/o tratar una infección causada por una bacteria, hongo o virus que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II)

(II)

Y1 = O, NH;

Y2 = O, NH;

W = O, NH

n = 0, 1;

R2= OR3 o NHR4, en donde R3 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 y arilo, y en donde R4 se selecciona entre H, OH, alquilo C1-C6, grupos arilo, -NH2, -NH-CH3 y - NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente,

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R5, - C(O)OR5, -OC(O)Ra, CF3, CN, NH2, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R6 y R7 son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, grupos arilo, - C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1.6, arilo o hidrógeno.

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

- NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1.6, arilo o hidrógeno, a un sujeto que lo necesita.

También se describe, pero no forma parte de la invención, un método que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) en donde Y1 = O; Y2 = O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son un grupo alquilo C1-6 seleccionado independientemente. En otra realización preferida, el método para prevenir y/o tratar una infección causada por un hongo, comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) en donde Y1 = O, Y2 = O W = NH, n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son un grupo alquilo C1-6 seleccionado independientemente.

También se describe, pero no forma parte de la invención, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II):

Yi = O, NH;

Y2 = O, NH;

W = O, NH

n = 0, 1;

Q se selecciona de un grupo que consiste en:

a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina,

b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R3, - C(O)OR3, -OC(O)R3, CF<3>, CN, NH<2>, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R6 y R7 son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, grupos arilo, - C(O)R5, -o C(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno.

- alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- (alquil C<1>-<6>)OCH<2>-,

- alcoxi C<1>-<6>,

- NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C<1>-<6>, y - NHC(O)R<5>-, -C(O)NH-R<5>, -OC(O)R<5>y -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C<5-6>que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6,

- fenilo como se define en b),

- grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c),

- halógeno,

- (alquil C1-6)OCH2-,

- alcoxi C1-6,

- OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno,

- NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una infección causada por un hongo.

La composición farmacéutica para la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (II) en donde Y1 = O; Y2 = O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R<4>se selecciona entre OH, -NH<2>, -NH-CH<3>y -NRaRb, en donde Ra y Rb son un grupo alquilo C<1-6>seleccionado independientemente. En otra realización preferida, la composición farmacéutica para prevenir y/o tratar una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (II) en donde Y<1>= O, Y<2>= O, W = NH, n = 0, 1; R<2>= NHR<4>, en donde R<4>se selecciona entre OH, -NH<2>, -NH-CH<3>y -NRaRb, en donde Ra y Rb son un grupo alquilo C<1-6>seleccionado independientemente. En una realización preferida, Y<1>= Y<2>= O, n = 0, y Q es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en posición para con un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CH<3>y OCH3.

En el presente documento, se describe, pero no forma parte de la invención, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por una bacteria, hongo o virus que comprende un compuesto de fórmula (III)

en donde

Yi = O, NH;

Y 2 = O, NH;

n = 0, 1;

R3 se selecciona entre H y alquilo C1-C6, y

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -NO2, alcoxi C1-6, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -CF3, -CN, -NH2, -Nh-CH3 y - NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -NHC(O)R5-, - C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -C(O)OR5-.

La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (III) es para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (IV)

en donde

n = 0, 1;

R4 se selecciona entre OH y NH2,

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)Nh-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (IV) en donde R4 se selecciona entre OH y NH2.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (V):

en donde

R2 = NHR4, y en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, - NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente,

En una realización preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención de una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (V) en donde R2 es NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -Nh 2 y -NH-CH3. En otra realización preferida, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (V) en donde R2 es NHR4, en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2 y -NH-CH3 es para usar en la prevención de una infección causada por un hongo.

En una realización más preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (VI):

en donde

Z = 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -SR5, OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, NHOH, -NH2NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, alquilo C1-6, arilo o hidrógeno en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5.

En una realización preferida, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VI) es para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.

En otra realización preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo comprende un compuesto de fórmula (VII):

En una realización preferida, la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (VII) es para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.

En otra realización preferida de los usos médicos, el compuesto es

compuesto seleccionado del grupo que consiste en (la) MSG187, (Ib) MSG158, (Ig) MSG231, (IIa) MSG119, (IIb) MSG193, (IIc) MSG210, (IId) MSG214, (IIe) MSG216, (IIf) MSG218, (IIg) MSG223, (IIh) MSG198, (IIi) MSG 227 y (IIj) MSG235.

En el presente documento, pero no forma parte de la invención, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por una bacteria comprende

En otra realización preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo comprende

En una realización más preferida, la composición farmacéutica para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un virus comprende

Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" incluyen en general la erradicación, eliminación, reversión, alivio, modificación o control de la infección después de su aparición.

Como se utiliza en el presente documento, los términos "prevención", "que previene", "preventivo", "prevenir" y "profilaxis" se refieren a la capacidad de una sustancia determinada, composición o medicamento para evitar, minimizar o dificultar la aparición o el desarrollo de una infección antes de su aparición.

El término "sujeto", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier sujeto, particularmente un sujeto mamífero, para quien se desea terapia. Los sujetos mamíferos incluyen seres humanos, animales domésticos, animales de granja y zoológico, deportes o animales de compañía tales como perros, gatos, cobayas, conejos, ratas, ratones, caballos, ganado vacuno, vacas y así sucesivamente. En una realización preferida de la invención, el sujeto es un mamífero. En una realización más preferida de la invención, el sujeto es un ser humano.

El término "infección", como se utiliza en el presente documento, se refiere a la invasión de bacterias, virus, hongos, protozoos u otros microorganismos, refiriéndose a la proliferación no deseada o presencia de invasión de microbios patógenos en un organismo hospedador. Ello incluye el crecimiento excesivo de microbios que normalmente están presentes en o sobre el cuerpo de un mamífero u otro organismo. De forma más general, una infección microbiana puede ser cualquier situación en donde la presencia de una o más poblaciones microbianas dañe a un mamífero hospedador. Por tanto, existe una infección microbiana cuando un número excesivo de una población microbiana está presente en o sobre el cuerpo de un mamífero, o cuando los efectos de la presencia de una o varias poblaciones microbianas están dañando las células u otros tejidos de un mamífero.

En una realización preferida, la infección es causada por una bacteria.

El término "bacteria" se refiere a células bacterianas tanto gram-negativas como gram-positivas capaces de infectar y causar enfermedades en un mamífero hospedador, además de producir síntomas relacionados con la infección en el hospedador infectado, tales como fiebre u otros signos de inflamación, síntomas intestinales, síntomas respiratorios, deshidratación y similares.

En una realización, las bacterias son bacterias gram-negativas. En otra realización, las bacterias son bacterias grampositivas. En otra realización adicional, las bacterias son bacterias gram-positivas junto con bacterias gram-negativas. En otra realización hay solo una especie de bacteria o diferentes especies de bacterias; un género de bacterias o un género de bacterias diferente, que infectan o causan enfermedades.

En algunas realizaciones y sin limitación, la bacteria es de un género seleccionado del grupo que consiste en Acinetobacter, Actinobacillus, Aeromonas, Aggregatibacter, Agrobacterium, Bacillus, Bordetella, Brucella, Burkholderia, Campylobacter, Chromobacterium, Cyanobacteria, Enterobacter, Erwinia, Escherichia, Francisella, Fusobacterium, Haemophilus, Helicobacter, Klebsiella, Lactobacillus, Legionella, Listeria, Micrococcus, Moraxella, Mycobacterium, Neisseria, Nitrosomas, Nocardia, Obesumbacterium, Pantoea, Pasteurella, Pediococcus, Porphyromonas, Prevotella, Proteus, Pseudomonas, Ralstonia, Rhizobium, Rhodobacter, Salmonella, Serratia, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Tannerella, Treponema, Tsukamurella, Vibrio, Xenorhabdus, Yersina y mezclas de las mismas. Por ejemplo, en algunas realizaciones y sin limitación, la bacteria es de una especie seleccionada del grupo que consiste en Aeromonas hydrophila, Aeromonas salmonicida, Acinetobacter baumannii, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Agrobacterium tumefaciens, Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Burkholderia cepacia, Campylobacter jejuni, Chromobacterium violaceum, Enterobacter agglomeran, Erwinia carotovora, Erwinia chrysanthemi, Escherichia coli, Fusobacterium nucleatum, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Lactobacillus plantarum, Listeria monocytogenes, Klebsiella pneumoniae, Micrococcus luteus, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Nitrosomas europaea, Nocardia carnea, Obesumbacterium proteus, Pantoea stewartii, Pediococcus acidilactici, Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis, Pseudomonas aureofaciens, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas phosphoreum, Pseudomonas syringae, Ralstonia solanacearum, Rhiszobium etli, Rhizobium leguminosarum, Rhodobacter sphaeroides, Salmonella typhimurium, Serratia liguefaciens, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus enteritis, Tannerella forsythensis, Treponema denticola, Tsukamurella pulmonis, Vibrio anguillarum, Vibrio fischeri, Vibrio cholerae, Vibrio harveyi,, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio alginolyticus, Vibrio vulnificus, Xenorhabdus nematophilus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia medievalis, Yersinia ruckeri y combinaciones de las mismas.

En una realización preferida del uso médico de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, la infección está causada por una bacteria gram-positiva.

En otra realización preferida, la bacteria gram-positiva es del filo Actinobacteria o del filo Firmicutes y/o la bacteria gram-negativa es del filo Proteobacteria.

En una realización más preferida, la bacteria del filo Firmicutes es una bacteria del género Staphylococcus, Bacillus o Enterococcus. En una realización más preferida, la bacteria del género Staphylococcus es S. aureus o S. epidermidis, la bacteria del génro Bacillus es B. cereus y la bacteria del género Enterococcus es E. faecium o E. faecalis.

En una realización más preferida, la bacteria del filo Actinobacteria es una bacteria del género Nocardia, Tsukamurella o Mycobacterium, la bacteria del filo Firmicutes es una bacteria del género Streptococcus, Clostridium o Enterococcus y/o la bacteria del filo Proteobacteria es del género Acinetobacter, Pseudomonas, Klebsiella, Escherichia o Enterobacter.

En una realización incluso más preferida, la bacteria del género Nocardia es N. carnea o N.cyriacigeorgica, la bacteria del género Tsukamurella es T. pulmonis, la bacteria del género Mycobacterium es M. abscessus, la bacteria del género Streptococcus es S. pneumoniae, S. epidermidis o S. pyogenes, la bacteria del género Klebsiella es Kpneumoniae, la bacteria del género Enterobacter es E. faecium, E. faecalis o E. cloacae, la bacteria del género Escherichia es E. coli, la bacteria del género Clostridium es C. difficile, la bacteria del género Acinetobacter es A. baumannii y/o la bacteria del género Pseudomonas es P. aeruginosa.

En otra realización preferida, la bacteria gram-negativa es del filo Proteobacteria. En una realización más preferida, la bacteria del filo Proteobacteria es del género Acinetobacter, preferentemente A. baumannii, del género Pseudomonas, preferentemente P. aeruginosa o del género Escherichia preferentemente E. coli.

En otra realización preferida del uso médico de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, la infección está producida por un hongo. En una realización más preferida, el hongo se selecciona del género Candida, Aspergillus, Saccharomyces o Scedosporium. En una realización incluso más preferida, el hongo del género Candida es C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. guilliermondi o C. parapsilopsis, el hongo del género Aspergillus es A. fumigatus, A. flavus, A. niger o A. terreus y el hongo del género Scedosporium es S. prolificans.

En otra realización preferida, el hongo se selecciona del género Candida, Aspergillus o Saccharomyces.

En otra realización preferida, el hongo del género Candida es C. albicans, C. parapsilopsis, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. guilliermondi, el hongo del género Aspergillus es A. fumigatus, A. flavus, A. niger o A. terreus y/o el hongo de Saccharomyces es S. cerevisiae.

En otra realización preferida del uso médico de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, la infección es causada por un virus.

El término "virus", se refiere a un pequeño agente infeccioso que se replica solo dentro de las células vivas de otro organismo.

En algunas realizaciones y sin limitación, el virus se selecciona del grupo que consiste en adenovirus, virus coxsackie, Epstein-Bar, Hepatitis A, B o C, herpes simple de tipo 1, herpes simple de tipo 2, citomegalovirus, herpesvirus de tipo 8, VIH, gripe, sarampión, paperas, virus del papiloma humano, paragripe, poliovirus, rabia, sincitial respiratorio, rubéola, varicela zóster. En una realización preferida el virus se selecciona entre VIH, herpes simple I, herpes simple II, herpesvirus suid 1 o herpesvirus equino 1.

En una realización más preferida, el virus es VIH.

La presente invención cubre cualquier combinación de compuestos y enfermedades.

Para usarse en la prevención y/o el tratamiento de acuerdo con la invención, el compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o isómero del mismo o la composición farmacéutica de la invención está presente en una cantidad eficaz.

La expresión cantidad "eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente farmacológicamente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En las combiterapias de la presente invención, una "cantidad eficaz" de un componente de la combinación es la cantidad de ese compuesto que es eficaz para proporcionar el efecto deseado cuando se utiliza junto con los otros componentes de la combinación.

Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de intervalos óptimos para cantidades eficaces del agente de la invención pertenece a la experiencia común de los expertos en la materia. En general, la dosis necesaria para proporcionar una cantidad eficaz de dicho compuesto, que puede ser ajustada por un experto en la materia variará dependiendo de la edad, estado de salud, forma física, sexo, dieta, peso, frecuencia del tratamiento, y naturaleza y extensión del deterioro o enfermedad, afección médica del paciente, vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfil toxicológico del compuesto utilizado en particular, si se utiliza un sistema de suministro de fármacos, y si el compuesto se administra como parte de una combinación de fármacos.

La cantidad eficaz del compuesto de la invención puede variar dentro de un amplio intervalo y, en general, variará dependiendo de las circunstancias particulares de aplicación, duración de la exposición y otras consideraciones. En una realización particular, la dosis varía entre 0,05 mg/kg y 50 mg/kg, más preferentemente entre 1 mg/kg y 20 mg/kg.

En una realización preferida, la cantidad eficaz está entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,04 % en peso, entre aproximadamente el 0,0075 % en peso y aproximadamente el 0,0375 % en peso, entre aproximadamente el 0,001 % en peso y aproximadamente el 0,035 % en peso, entre aproximadamente el 0,00125 % en peso y aproximadamente el 0,0325 % en peso, entre aproximadamente el 0,0015 % en peso y aproximadamente el 0,0325 % en peso, entre aproximadamente el 0,00175 % en peso y aproximadamente el 0,03 % en peso, y más preferentemente entre aproximadamente el 0,0018% en peso y aproximadamente el 0,032% en peso. En una realización particular, la cantidad eficaz está entre aproximadamente el 0,005 % y aproximadamente el 0,02 % en peso, preferentemente entre aproximadamente el 0,005% en peso y aproximadamente el 0,015% en peso, más preferentemente entre aproximadamente el 0,005 % en peso y aproximadamente el 0,01 % en peso. En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es aproximadamente el 0,001 % en peso, aproximadamente el 0,002 % en peso, aproximadamente el 0,003 % en peso o aproximadamente el 0,004 % en peso. Los porcentajes (% p/p) se expresan como el peso del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o isómero del mismo en función del peso total de la composición que comprende el compuesto o en peso del producto alimenticio, envase de producto alimenticio, producto sanitario o superficie.

En otra realización, la cantidad eficaz se expresa en ^g/ml o ^g/g (^g del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o isómero del mismo por ml o g de la composición que comprende el compuesto), por lo tanto, la cantidad eficaz es de entre aproximadamente 75 y aproximadamente 375 ^g/ml (o ^g/g), entre aproximadamente 100 y aproximadamente 350 ^g/ml (o ^g/g), entre aproximadamente 125 y aproximadamente 325 ^g/ml (o ^g/g), entre aproximadamente 150 y aproximadamente 325 ^g/ml (o ^g/g), entre aproximadamente 175 y aproximadamente 300 ^g/ml (o ^g/g), y más preferentemente entre aproximadamente 180 y aproximadamente 320 ^g/ml (o ^g/g). En una realización particular, la cantidad eficaz es de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 200 ^g/ml (o ^g/g), preferentemente entre 50 y aproximadamente 150 ^g/ml (o ^g/g), más preferentemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 ^g/ml (o ^g/g). En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es de aproximadamente 100 ^g/ml (o ^g/g), aproximadamente 200 ^g/ml (o ^g/g), aproximadamente 300 ^g/ml (o ^g/g) o aproximadamente 400 ^g/ml (o ^g/g).

Cuando el compuesto de la invención o una sal, solvato o isómero del mismo como se define en el presente documento está presente en una superficie, está preferentemente en una cantidad eficaz de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 ^g/cm2, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 100 ^g/cm2, preferentemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50 ^g/cm2, más preferentemente entre aproximadamente 5 y aproximadamente 300 ^g/cm2.

La invención se describirá a través de los siguientes ejemplos que deben considerarse meramente ilustrativos y no limitativos del alcance de la invención.

Materiales y métodos

Proceso de síntesis de algunos compuestos pertenecientes a la invención

Etapa 1

Las diversas fenilhidrazinas (2,5 mmol, 2 eq) y clorooxoacetato o malonato de etilo (1,25 mmol, 1 eq) se disolvieron en CH2Cl2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10-15 min. La reacción se extrajo con HCl (10 %). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 y se concentró. Después de la eliminación del disolvente, se obtuvo un sólido 7 (a-...) (dependiendo del derivado de fenilhidrazina).

Etapa 2

Se disolvieron el compuesto 7 (1 eq) y R2H (1 eq) en MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se filtró un precipitado de 8 y se lavó con metanol frío.

Cepas bacterianas y preparación de los inóculos

Las cepas bacterianas, de origen clínico, fueron suministradas por el Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III (Majadahonda, Madrid). Se detallan en la Tabla I.

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Prueba de susceptibilidad a los agentes antibacterianos

Se preparó una suspensión de células bacterianas en solución salina estéril a partir de un cultivo de 24-72 h, dependiendo de la especie bacteriana, en Agar Mueller-Hinton con 5 % de sangre de oveja. Cada suspensión se ajustó a un inóculo de tamaño fijo de 1-5 x 108 UFC/ml con un espectrofotómetro (Ferraro, M. J., National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2000).

Se utilizó el protocolo de prueba de susceptibilidad por difusión en disco de Kirby-Bauer para determinar la sensibilidad o resistencia de las bacterias patógenas contra los compuestos y otros antibióticos. La ausencia de crecimiento alrededor de los discos es una medida indirecta de la capacidad de este compuesto para inhibir un organismo (Kirby, W. et al., Antibiotics Annu. 1956-1957:892). Después de 18 a 72 horas de incubación a 37 °C, con o sin CO<2>, en condiciones aeróbicas o anaeróbicas, dependiendo de la especie bacteriana, se obtuvieron y evaluaron halos de inhibición del crecimiento.

Actividad antibiótica

La interpretación de la susceptibilidad y la resistencia se basó en la presencia o ausencia de una zona de inhibición que rodea el disco. La prueba de susceptibilidad por difusión en disco de Kirby-Bauer es un método común que utiliza obleas impregnadas de antibióticos para comprobar si las bacterias se ven afectadas por los antibióticos. El tamaño de la zona de inhibición depende de la eficacia del antibiótico para detener el crecimiento de la bacteria. Un antibiótico más potente creará una zona de mayor tamaño, porque una concentración más baja del antibiótico es suficiente para detener el crecimiento.

Los resultados de actividad antibiótica obtenidos con la prueba antibiótica de Kirby-Bauer muestran el gran potencial de los compuestos, no solo como moléculas con actividad específica contra bacterias específicas, sino también como posibles estructuras para el desarrollo de antibióticos de amplio espectro. Los resultados de la actividad se muestran en las Tablas II a VIII y en la Figura 1 (cabe señalar que MSG196 no forma parte de la invención).

Todos los compuestos se probaron a 300 pg/disco.

Tabla II. MSG-116

Tabla III. MSG-210

Tabla IV. MSG-218

Tabla VI. MSG-216

Tabla VII. MSG-119

Tabla VIII. MSG-213 y MSG-235

Ejemplo 2: ACTIVIDAD ANTIFUNGICA

Cepas de hongos y levaduras filamentosas y preparación de los inóculos

Las cepas de hongos y levaduras filamentosas, de origen clínico, fueron suministradas por el Servicio de Microbiología del Hospital de la Princesa, Madrid. Se detallan en la Tabla IX.

I = actividad intermedia; S = susceptibilidad; R = resistencia

Tabla IX. Características de las cepas.

Se prepararon suspensiones de células de levadura y hongos filamentosos en agua destilada a partir de un cultivo de 24-48 h, dependiendo de la especie, en agar Sabouraud. Cada suspensión se ajustó a un inóculo de tamaño fijo de 1-5 x 108 UFC/ml con un espectrofotómetro (Ferraro, M. J., National Committee for Clinical Laboratory Standards.

2000).

Prueba de susceptibilidad a los agentes antifúngicos

Las pruebas de sensibilidad a los agentes antifúngicos se desarrollaron siguiendo la metodología estandarizada detallada en el documento CLSI: M44-4: Método para la prueba de susceptibilidad antifúngica por difusión en disco de levaduras que consiste en la difusión en disco en agar Muller-Hinton (suplementado con glucosa al 2 %).

Actividad antifúngica:

los resultados de la actividad se muestran en la Tabla X. El compuesto se probó a 150 y 500 pg/disco. Se observó una gran actividad en cepas de hongos y en Candida spp. (Tabla X y Figuras 2 a 8).

Ejemplo 3: Actividad contra el VIH

Prueba de susceptibilidad antivírica

La evaluación de la actividad antivírica in vitro generalmente se realiza para estimar parámetros de potencia y eficacia antivírica representados por el porcentaje de inhibición de la actividad del VIH o CI50. El ensayo utilizado se basa en el uso de virus recombinantes en los que el gen nef, esencial para la replicación in vitro del VIH, ha sido reemplazado por un gen indicador de Renilla para que la replicación vírica pueda cuantificarse directamente (García-Perez J. et al, J Med Virol. feb. de 2007;79(2):127-37). El ensayo se realizó infectando células MT-2 o PBMC activadas por PHA/IL-2 con sobrenadantes víricos obtenidos previamente. El estudio se desarrolló en la Unidad de Inmunopatología del SIDA, Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III, Majadahonda, Madrid, España.

Viabilidad

Todos los ensayos para evaluar la actividad contra el VIH se realizaron en paralelo para determinar la viabilidad celular del cultivo en presencia o ausencia de diferentes concentraciones de la molécula aislada. Se siguió exactamente la misma metodología que en el ensayo contra el VIH a excepción de la adición de medio DMEM completo en lugar de sobrenadante vírico, en la misma proporción, y la detección de la viabilidad se realizó con el kit de detección de viabilidad CellTiter Glo (Promega), siguiendo las instrucciones del fabricante. La viabilidad es directamente proporcional a la actividad luciferasa obtenida.

Todos los datos se expresan en forma de porcentaje relativo a un control con DMSO a la misma concentración. Se realizaron curvas de actividad antivírica y toxicidad del compuesto a diferentes concentraciones.

Resultados

El perfil de actividad/toxicidad de los compuestos fue bueno con una actividad intrínseca en el intervalo medio micromolar (Figura 9). El valor del índice de seguridad es superior a 100 para todos ellos. Como un ejemplo, el valor CI50 de MSG-119 está en el intervalo micromolar (CI50 de 7, 11 pM) (Tabla XI).

CI<5 0>VIH MT-2 pM<% deIC95 R>2<CC50 VIH MT-2 pM % de IC95 R>2

MSG-119 7,11 de 2,50 a 20,22 0,8604 >10 - -

Tabla XI. CI50 (la mitad de la concentración inhibidora máxima) del compuesto. Intervalo de confianza del 95 % (IC del 95 %). CC50 significa concentración de fármaco necesaria para matar el 50 % de las células. El valor R2 es una medida de bondad de ajuste de la regresión lineal (usando graphPad prism). Caracterización de los compuestos

MSG119

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,74-6,67 (m, 3H), 4,56 (s a, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5159,7, 157,8, 148,5, 128,6, 118,7, 112,3.

MSG156 (ejemplo de referencia)

RMN de 1H (CDCls, 300 MHz, ppm): 58,73 (s, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,78-6,76 (m, 2H), 6,15 (s a, 1H), 4,32 (c, 2H), 1,33 (t, 3H). RMN de 13C (CDCh, 75 MHz, ppm): 5 159,7, 156,2, 146,5, 129,3, 121,9, 114,0, 63,5, 14,0.

MSG158

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 11,56 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,25 (s a, 1H), 7,79 (s a, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,74-6,68 (m, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,7, 157,8, 148,5, 128,6, 118,7, 112,3.

MSG159 (ejemplo de referencia)

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,74-6,69 (m, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 161,9, 160,2, 148,5, 128,6, 118,8, 112,3.

MSG160 (ejemplo de referencia)

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 510,60 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,75-6,71 (m, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5161,9, 158,6, 148,4, 128,7, 118,9, 112,4

MSG.161

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 6,75-6,68 (m, 3H), 2,51 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,9, 157,4, 148,4, 128,8, 118,9, 112,4, 38,0.

MSG187

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 59,67 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 6,76-6,68 (m, 3H), 4,26 (s, 1H), 3,04 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5166,4, 165,8,4, 149,0, 128,5, 118,4, 112,1,40,2 MSG193

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,56 (s a, 1H), 10,08 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,98 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5160,2, 158,2, 156,4 (d, J = 234 Hz), 145,5, 115,5 (d, J = 22 Hz), 114,1 (d, J = 7,5 Hz)

MSG.196 (ejemplo de referencia)

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 7,19 (t, J = 7,8, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 7,2 Hz, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,9, 157,4, 148,4, 128,8, 118,9, 112,4

MSG210

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,48 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,75-6,69 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 3,66 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5166,4, 165,8, 149,0, 128,5, 118,4, 112,1,40,2

MSG214

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,60 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,7, 157,6, 147,5, 128,4, 122,0, 113,8. MSG216

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,60 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,7, 157,6, 147,9, 131,3, 114,2, 109,5. MSG218

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,45 (s a, 1H), 10,06 (s a, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,17 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,6, 157,8, 146,2, 129,0, 127,4, 112,6, 20,1.

MSG227

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,60 (s a, 1H), 10,12 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,53-6,39 (m, 3H), 4,55 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5163,0 (d, J = 242 Hz), 159,7, 157,6, 130,3 (d, J = 10,2 Hz), 108,2, 104,7 (d, J = 22 Hz), 98,7 (d, J = 26,8 Hz).

MSG231

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,61 (s a, 1H), 10,11 (s a, 1H), 8,12-8,09 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 165,0, 159,8, 157,8, 146,5, 143,0, 133,8, 129,6, 128,9, 121,9, 112,8.

MSG235

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,6 (s a, 1H), 10,11 (s a, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,11-6,96 (m, 2H), 6,73-6,67 (m, 2H), 4,56 (s, 2H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5159,8, 157,6, 150,2 (d, J = 239,5 Hz), 136,1 (d, J = 9,8 Hz), 124,5 (d, J = 3 Hz), 118,9 (d, J = 7 Hz), 114,8 (d, J = 18 Hz), 113,6 (d, J = 3 Hz).

MSG.237

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,5 (s a, 1H), 10,08 (s a, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 6,31-6,24 (m, 3H), 4,57 (s, 2H), 3,67 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5160,5, 160,2, 158,2, 150,4, 130,0, 105,6, 104,6, 98,7, 55,2

MSG.239

RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz, ppm): 5 10,6 (s a, 1H), 10,08 (s a, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,88-6,61 (m, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). RMN de 13C (DMSO-d6, 75 MHz, ppm): 5 159,4, 157,6, 146,5, 137,3, 120,6, 119,3, 111,6, 110,5, 55,5

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, en donde Y<1>= O; Y2 = O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente; Z = 1 -piridina, 2-piridina, 3-piridina o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C i-8, alquenilo C2-8, halógeno, -SH, -OR5, -s R5, OH, NO2, C(O)NH-R5, -C(O)OR5, - OC(O)R5, CF3, CN, -NH2, N<h>O<h>, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en d seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos, con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2 = NHNH2 y W sea NH, entonces Z no sea un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo piridina y un grupo fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con grupo metilo, halógeno, NO<2>u OCH<3>, y con la condición de que el compuesto no sea
2. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en donde R<2>es NH-NH<2>y/o en donde n es 1 y Y<1>= Y<2>= O.
3. El compuesto como se define en la reivindicación 1 o 2, en donde Z es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C<1>-<8>, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R5, - C(O)OR5, - OC(O)R5, CF<3>, CN, -NH<2>, NHOH, -NHNH<2>, -NH-CH<3>y -NR<6>R<7>, , en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno en donde R6 y R<7>se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5.
4. El compuesto como se define en la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente.
5. El compuesto como se define en la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:
6. Un compuesto de fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, en donde Y<1>= O; Y<2>= O; W = NH; n = 0, 1; R2 = NHR4, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente; Q se selecciona de un grupo que consiste en: a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina, b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C<1>-<8>, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R<5>, -C(O)ORj, - OC(O)R3, CF<3>, CN, -NH<2>, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5-, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, c) anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, S y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en: - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6, - fenilo como se define en b), - grupo de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, - halógeno, - (alquil C<1>-<6>alkyl)OCH<2>-, - alcoxi C1-6, - NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C1-6, y - NHC(O)R5-, -C(O)NH-R5, -OC(O)R5 y -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C<5-6>que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6, - fenilo como se define en b), - grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c), - halógeno, - (alquil C1-6)OCH2-, - alcoxi C1-6, - OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, - -NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R<5>o -C(O)OR<5>, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y - n Hc (O)R<5>-, -c (o )NH-R<5>, -OC(O)R<5>y -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos y con la condición de que cuando Y1 = Y2 = O; n = 0; R2 = NHNH2 y W sea NH, entonces Q no sea un grupo fenilo, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en medicina.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o solvato del mismo, en donde Y<1>= O; Y2 = O; W = NH n = 0, 1; R2 = NHR4, y en donde R4 se selecciona entre OH, -NH2, -NH-CH3 y -NRaRb, en donde Ra y Rb son grupos arilo o grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, Q se selecciona de un grupo que consiste en: a) 1-piridina, 2-piridina, 3-piridina, b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-8, alquenilo C<2>-<8>, halógeno, -SH, -OR<5>, -SR<5>, OH, NO<2>, C(O)NH-R3, -C(O)OR<5>, - OC(O)R3, CF<3>, CN, NH<2>, -NHOH, -NH-NH2, -NH-CH3 y -NR6R7, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde R6 y R7 son grupos alquilo C1-6 seleccionados independientemente, grupos arilo, -C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, c) anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, y que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre: - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6, - fenilo como se define en b), - grupo de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, - halógeno, - (alquil C<1>-<6>)OCH<2>-, - alcoxi C<1>-<6>, - NRaRb, en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre grupos arilo o grupos alquilo C<1>-<6>, y - NHC(O)R<5>-, -C(O)NH-R<5>, -OC(O)R<5>y -C(O)OR<5>-, en donde R<5>es alquilo C<1>-<6>, arilo o hidrógeno, y d) un anillo bicíclico condensado que contiene al menos un grupo fenilo y un grupo heterocíclico aromático C<5-6>que tiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S y O, en donde el grupo fenilo de dicho anillo bicíclico condensado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre - alquilo C1-8, alquenilo C1-8 lineal o ramificado, cicloalquilo C5-6, - fenilo como se define en b), - grupo de anillo aromático de 5-6 miembros como se define en c), - halógeno, - (alquil C1-6)OCH2-, - alcoxi C1-6, - OH, -SH o -SR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, - NR6R7, en donde R6 y R7 se seleccionan independientemente entre grupos alquilo C1-6, grupos arilo, C(O)R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, y - n Hc (O)R5-, -c (o )NH-R5, -OC(O)R5 o -C(O)OR5-, en donde R5 es alquilo C1-6, arilo o hidrógeno, en donde el término "alquilo" incluye grupos cíclicos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para usar en la prevención y/o el tratamiento de una infección causada por un hongo.
8. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, en donde Y1 = Y2 = O, n = 0, y Q es un grupo fenilo opcionalmente sustituido en posición para con un grupo seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, CH<3>y OCH<3>.
9. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
10. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el hongo se selecciona entre el género Candida, Aspergillus o Saccharomyces.
11. La composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el hongo del género Candida es C. albicans, C. parapsilopsis, C. tropicalis, C. lusitaniae, C. guilliermondi, el hongo del género Aspergillus es A. fumigatus, A. flavus, A. niger o A. terreus y/o el hongo de Saccharomyces es S. cerevisiae.