ES2315203B1 - Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a. - Google Patents
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Abstract
Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como
inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa A.
Uso de compuestos de fórmula general (1), (2),
(3), (4) y (5) como inhibidores selectivos de monoamino oxidasa, en
particular inhibidores de MAO-A, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de
trastornos o desórdenes depresivos.
Description
Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como
inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa A.
La presente invención relaciona el campo de los
inhibidores de la enzima monoamino oxidasa (de aquí en adelante
MAO) con el uso de
2,3-dihidro-oxoisoaporfina,
oxoisoaporfina,
2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoaporfina
e isoaporfina y sus derivados como inhibidores selectivos de la
forma-A (de aquí en adelante MAO-A).
La invención también se refiere a las formulaciones farmacéuticas
conteniendo estos compuestos para el tratamiento de trastornos o
desórdenes depresivos.
Los inhibidores de monoamino oxidasa (MAO; EC
1.4.3.4) han sido usados para el tratamiento de la depresión desde
los años 50, pero el uso clínico de los inhibidores de MAO ha
estado limitado por serios efectos colaterales, tales como reacción
hipertensiva inducida por la tiramina contenida en los alimentos
[White, K.; Simpson, G. J. Clin. Psychopharmacol. 5, 264
(1981)].
Las monoamino oxidasas humanas A y B
(MAO-A y B) son una superfamilia heterogénea de
enzimas que catalizan la desaminación de mono-, di- y poliaminas. A
ello deben su importante papel fisiológico en el metabolismo de
neurotransmisores tales como serotonina y dopamina [Shih, J. C.;
Chen, K.; Ridd, M. J. Annu. Rev. Neurosci. 22, 197
(1999)].
Las isoformas MAO-A y
MAO-B se diferencian entre sí tanto por la
especificidad de sustrato como por la existencia de inhibidores
específicos [Bach, A. W. J..; Lan, N. C.; Jonson, D. L.; Abell, C.
W.; Bembenek, M. E.; Kwan, S. W.; Seeburg, P. H.; Shih, J. C.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 4934 (1988); Abell, C. W.;
Kwan, S.-W. Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 65, 129
(2001)]. Así, la MAO-A cataliza la desaminación
oxidativa de serotonina (5-HT), adrenalina (A), y
noradrenalina (NA) y es inhibida selectivamente por la clorgilina
(Cg) y la moclobemida (Mb). La MAO-B cataliza la
desaminación oxidativa de la \beta-feniletilamina
y bencilamina y es selectivamente inhibida por la selegilina (Sg) y
la rasagilina (Ra). Aún así, hay algunos inhibidores como la
iproniazida (Ip), que fue el primer inhibidor de la monoamino
oxidasa (IMAO) para el tratamiento de trastornos de la depresión,
sin mayor selectividad por las isoformas A ó B.
Ambas isoformas desaminan dopamina (DA) in
vitro y tiramina [Kalgutkar, A. S.; Dalvie, D. K.; Castagnoli,
N., Jr.; Taylor, T. J. Chem. Res. Toxicol. 14, 1139 (2001)]
pero la DA humana es preferentemente metabolizada por
MAO-B. Tanto la MAO-A como la
MAO-B tienen papeles esenciales en procesos
fisiológicos vitales y están involucradas en la patogénesis de
varias enfermedades humanas. Los inhibidores de MAO son usados para
el tratamiento de estados depresivos y la enfermedad de Parkinson
[Andrews, J. M.; Nemeroff, C. B. Am. J. Med. Chem. 97, 24S
(1994); Cesura, A. M.; Pletscher, A. Prog. Drug Res. 38, 171
(2002)].
Aunque las MAOs están ampliamente distribuidas
en varios órganos, la mayoría de los estudios concernientes a sus
propiedades funcionales involucran procesos patológicos
relacionados con el sistema nervioso central. Estos estudios
muestran que las MAO desempeñan un importante papel en la
regulación de concentraciones cerebrales de aminas biogénicas. En
la periferia, MAO-A y MAO-B están
diferentemente expresadas en una variedad de órganos:
MAO-A es predominante en corazón y tejido adiposo
[Billet, E. E. Neurotoxicology 25, 139 (2004)]. Los
inhibidores de MAO-A son usados como fármacos
antidepresivos y ansiolíticos, y son utilizados para proteger las
células neuronales contra la apoptosis [Youdim, M. B. H.; Finberg,
J. P. M.; Tipton, K. F. Catecholamines I. In Trendelenburg,
U., Weiner N., Eds.; Springer-Verlag: Berlin, p. 513
(1998); Yamada, M.; Yasuhara, H. Neurotoxicology 25, 215
(2004); Youdim, M. B.; Weinstock, M. Neurotoxicology 25, 243
(2004)].
Aunque se han descrito innumerables diseños
racionales de nuevos inhibidores utilizando como base la estructura
cristalina de la MAO-A en rata [Ma, J.; Yoshimura,
M.; Yamashita, E.; Nakagawa, A.; Ito, A.; Tsukihara, T. J. Mol.
Biol. 338, 103 (2004)] y la ayuda de cálculos teóricos [Gnerre,
C.; Catto, M.; Leonetti, F.; Weber, P.; Carrupt, P.-A.; Altomare,
C.; Carotti, A.; Testa, B. J. Med. Chem. 43, 4743 (2000)],
estudios anteriores han descubierto algunos factores responsables
para la selectividad de dichos compuestos sobre la isoforma de la
MAO-A como la presencia de regiones aromáticas ricas
en electrones [Vallejos, G.; Rezende, M. C.; Cassels, B. K. J.
Comput.-Aided Mol. Des. 16, 95 (2002)] y el papel que juegan
algunos residuos de aminoácidos en los sitios activos como el Ile335
[Ma, J.; Yoshimura, M.; Yamashita, E.; Nakagawa, A.; Ito, A.;
Tsukihara, T. J. Mol. Biol. 338, 103 (2004)]. Así, derivados
de pirrolil-etanonaminas [Di Santo, R.; Costi, R.;
Roux, A.; Artico, M.; Befani, O.; Mennino, T.; Agostinelli, E.;
Palmegiani, P.; Turini, P.; Cirilli, R.; Ferretti, R.; Gallinilla,
B.; La Torre, F. J. Med. Chem. 48, 4220 (2005)],
pirrolil-oxazolidinonas [Mai, A.; Artico, M.;
Esposito, M.; Ragno, R.; Sbardella, G.; Massa, S. Il Farmaco, 58,
231 (2003)], \alpha-alquil feniletilaminas
[Gallardo-Godoy, A.; Fierro, A.; Mc Lean, T. H.;
Castillo, M.; Cassels, B. K.; Reyes-Parada, M.;
Nichols, D. E. J. Med. Chem. 48, 2407 (2005)] y derivados de
quinoxalinas [Hassan, S. Y.; Khattab, S. N.; Bekhit, A. A.; Amer, A.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 1753 (2006)] han mostrado su
efectividad y alta selectividad como inhibidores de la
MAO-A.
Los compuestos de la presente invención
mostraron un sorprendente alto grado de selectividad y efectividad
en ensayos in vitro, inhibiendo solamente la isoforma
MAO-A y no la MAO-B. Dichos
compuestos, isómeros de las oxoaporfinas que están ampliamente
distribuidas en la naturaleza como una oxidación natural de los
alcaloides denominados "aporfinas" [Para mayor información
sobre aporfinas, ver: Shamma, M.; Slusarchyk, W. A. Chem.
Rev. 64, 59 (1964); Manske, R. H. F., en "The Alkaloids",
Vol. 4, p. 119. Academic Press, New York (1964); Shamma, M. en
"The Alkaloids", Vol. 9, p. 1. Academic Press, New York
(1954); Cava, M. P.; Venkateswarlu, A. Annu. Rep. Med. Chem.,
331 (1969)], han sido poco estudiados en torno a sus propiedades
farmacológicas y, por lo tanto, la presente invención es el primer
ejemplo de alcaloides isoquinolínicos para los que se ha demostrado
un efecto inhibidor selectivo de la MAO-A humana
claramente superior a los inhibidores de referencia en estudios
in vitro.
Así, el uso de
2,3-dihidro-oxoisoaporfina,
oxoisoaporfina,
2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoaporfina
e isoaporfina y sus derivados para preparar un medicamento
destinado a ser inhibidor selectivo de la monoamino oxidasa (MAO)
del tipo A, poseen las siguientes estructuras generales: (1)
2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
(2)
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
(3)
6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona;
(4)
2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]
quinolin-7-ona y (5) 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ol y sus derivados.
quinolin-7-ona y (5) 7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ol y sus derivados.
Los inhibidores presentan la siguiente fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En
que:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes, y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo,
alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi,
alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro,
acil, amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato,
alquilcarboxi, alquílico con cadenas de C1-C10 o un
grupo benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar
sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro,
azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester,
guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10. Los radicales pueden ser alquílico lineal o
ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2
a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6
átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de
halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro,
fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de
4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono.
- R^{1} con R^{2}, R^{3} con R^{4} y,
dependiendo de la estructura, R^{4} con R^{5} pueden juntos con
los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar
anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y
6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol,
oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol,
isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4- tiadiazol, piridina,
piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{6} con R^{7}, R^{7} con R^{8} y
R^{8} con R^{9} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ellos mismos tener
sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil,
alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi,
alquiloxi, aminoalquiloxi,
morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi,
alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida,
alquilamida o dialquilamida, y tautómeros, estereoisómeros y sus
N-óxidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aunque existen en la naturaleza una gran
variedad de alcaloides aporfinicos, los más abundantes y mejor
estudiados hasta la fecha son las aporfinas
(7H-dibenzo[de,g]quinolinas) [Para mayor información
sobre aporfinas, ver: Shamma, M.; Slusarchyk, W. A. Chem.
Rev. 64, 59 (1964); Manske, R. H. F., en "The Alkaloids",
Vol. 4, p. 119. Academic Press, New York (1964); Shamma, M. en
"The Alkaloids", Vol. 9, p. 1. Academic Press, New York
(1954); Cava, M. P., Venkateswarlu, A. Annu. Rep. Med. Chem.,
331 (1969)] y sus análogos oxidados, las oxoaporfinas
(7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona)
[Para ejemplos de oxoaporfinas ver; Preininger, V.; Hrbek Jr, J.;
Samek, Z., \check{S}antav\acute{y}, F. Arch. Pharm. (Weinheim)
302, 808 (1969); Ribas, I.; Sueiras, J., Castedo, L. Tetrahedron
Lett. 3093 (1971); Phan, B. H.; Seguin, E.; Tillequin, F.,
Koch, M. Phytochemistry 35, 1363 (1994)]. Sin embargo, existe
un pequeño grupo de alcaloides isoquinolínicos que ha sido poco
investigado y cuya principal fuente natural radica hasta la fecha
en las enredaderas del Menispermum dauricum DC.
(Menispermaceae) recolectados en Kyoto, Japón y posteriormente en
China [Okamoto, Y.; Tanaka, S.; Kitayama, K.; Isomoto, M.;
Masaishi, M.; Yanagawa, H., Kunitomo, J. Yakugaku Zasshi 91,
684, (1971)]. Así, variados informes del aislamiento de siete nuevos
alcaloides isoquinolínicos de color amarillo han sido publicados y
que, según convincentes estudios espectrales y de síntesis, poseen
un esqueleto de
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
sin precedentes en la naturaleza. Debido a su semejanza estructural
con las oxoaporfinas,
7H-dibenzo[de,g]quinolin-7-ona,
dichos compuestos fueron denominados "oxoisoaporfinas". Estos
novedosos heterociclos nitrogenados que están presentes en los
rizomas de estas plantas, ampliamente usados en la medicina popular
china [Cuiying, H., Hong, X. Yaoxue Xuebao 20 (2), 112
(1985); Cuiying, H., Hong, X. Yaoxue Xuebao 19(6), 471
(1984)] son: menisporfina (1), dauriporfina (2), bianfugecina (3),
bianfugedina (4), dauriporfinolina (5),
2,3-dihidro-menisporfina (6) y la
6-O-desmetilmenisporfina (7) [véase Kunitomo, J.; Satoh, M.
Chem. Pharm. Bull. 30, 2659 (1982); Takani, M.; Takasu, Y.;
Takahashi, K. Chem. Pharm. Bull. 31, 3091 (1983); Kunitomo,
J.; Satoh, M.; Shingu, T. Tetrahedron 39, 3261 (1983); Hu,
S.-M.; Xu, S.-X.; Yao, X.-S.; Cui, C.-B.; Tezuka, T.; Kikuchi, K.
Chem. Pharm. Bull. 41, 1866 (1993); Kunitomo, J., Kaede, S.;
Satoh, M. Chem. Pharm. Bull. 33, 2778 (1985); Sugimoto, Y.;
Babiker, H.A.A.; Inanaga, S.; Kato, M.; Isogai, A.
Phytochemistry 52, 1431 (1999); Kunitomo, J.-I.; Miyata, Y.
Heterocycles 24, 437 (1986); Zhao, S.; Ye, W.; Tan, N.; Zhao,
H.; Xia, Z. Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao 20, 312 (1989)].
Sin embargo, posteriores trabajos reportaron el
aislamiento de la
2,3-dihidro-dauriporfina (8) y de
cuatro oxoisoaporfinas unidas en C-6 a grupos amino
(9-12), siendo estas finalmente denominadas en su
conjunto "daurioxoisoaporfinas" [Yu, B.-W; Meng, L. -H; Chen,
J.-Y; Zhou, T.-X; Cheng, K.-F; Ding, J.; Qin, G.-W. J. Nat.
Prod., 64 (7), 968 (2001)] a la que se agrega la lakshminina
(13), de una nueva fuente natural, la Sciadotenia toxifera
[Killmer, L.; Vogt, F. G.; Freyer, A. J.; Menachery, M. D.; Adelman,
C. M. J. Nat. Prod. 66, 115, (2003)], perteneciente también
a la familia de las Menispermáceas.
\vskip1.000000\baselineskip
Existen variados antecedentes que ilustran
ampliamente la obtención de la estructura base de las
oxoisoaporfinas. Como se mencionó anteriormente, el aislamiento de
algunas oxoisoaporfinas de plantas del Menispermum dauricum
DC., estuvo acompañado de la confirmación de sus respectivas
estructuras a través de la síntesis de algunos de ellos. De esta
forma, el grupo de Kunitomo publicó la síntesis total de la
menisporfina a través de una serie de pasos, generando el producto
deseado más un isómero con la formación de un esqueloto
4,5,7,9-tetrametoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona
(14).
\vskip1.000000\baselineskip
Otra vía de obtención del esqueleto
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
es a través de la reacción de derivados de
1-acetilénicos de antraquinona con hidracina. Así,
la reacción de antraquinonilacetilenos (15a-c) con
NH_{2}NH_{2} genera las diazepinas esperadas
(16a-c) junto con las oxoisoaporfinas
(17a-c) en variable rendimiento [Shvartsberg, M. S.;
Ivanchikova, I. D.; Vasilevsky, S. F. Tetrahedron Lett. 35,
2077 (1994)]. Variaciones del mismo proceso han introducido
sustituyentes voluminosos en la posición 2 de la
1-etinil-9,10-antraquinona,
los cuales previenen la formación del heterociclo de siete miembros
y favorecen la formación de la oxoisoaporfina [Shvartsberg, M. S.;
Ivanchikova, I. D.; Vasilevsky, S. F. Russ. Chem. Bull. 47,
1971 (1998); Ivanchikova, I. D., Myasnikova, R. N.; Shvartsberg, M.
S. Russ. Chem. Bull. 47, 1975 (1998)].
Otros procedimientos para generar derivados de
oxoisoaporfinas con estructuras carbonadas rígidas han sido
descritos pero con rendimientos pobres, involucrando la formación
de espiros fusionados al esqueleto de la oxoisoaporfina por el uso
de metales como el manganeso (III) [Bremner, J. B.; Jaturonrusmee,
W.; Engelhardt, L. M.; White, A. H. Tetrahedron Lett. 30
(24), 3213 (1989); Bremner, J. B.; Jaturonrusmee, W. Aust. J.
Chem. 43, 1461 (1990)].
Hace más de tres decadas, se informó de un
estudio de ciclación entre\beta-feniletilaminas
con ácido ftalaldehídico (AF) [Wheeler, D. D.; Young, D. C.; Erley,
D. S. J. Org. Chem. 22, 547 (1957)], cuyas ftalidas
generadas (18a-c) fueron tratadas sin purificación
ulterior con ácido polifosfórico (APF) para dar, en moderados
rendimientos, dos
2,3-dihidro-oxoisoaporfinas (19d) y
(19e). Sin embargo, cuando la amina fue la
3,4-metilendioxi-fenilisopropilamina
o MDA se obtuvo la
2-metil-5,6-metilendioxi-2,3-dihidro-oxoisoaporfina
(19f) como único producto final [Walker, G. N.; Kempton, R. J.
J. Org. Chem. 36 (10), 1413 (1971)]. No obstante, 18a generó
con buen rendimiento y bajo las mismas condiciones de trabajo
5,6,8,12b-tetrahidro-8-isoindolo[1,2-a]isoquinolona
(20).
Este procedimiento experimental usado para la
presente invención, a diferencia de los anteriores, informa la
síntesis de algunos derivados de
2,3-dihidro-oxoisoaporfinas en dos
etapas y en rendimientos apreciables, constituyendo una interesante
vía de síntesis de otros heterociclos relacionados verificando al
mismo tiempo la reactividad de estos compuestos en variadas
condiciones, ya sea de reducción o de sustitución aromática
electrofilica, nucleofilica y fotoquímica.
Si bien es cierto que este tipo de compuestos
nitrogenados han sido descubiertos como productos naturales en su
forma oxidada, sus análogos reducidos no han sido aislados ni
siquiera informados hasta la actualidad con la excepción de los
análogos 2,3-dihidro. Aún así, las oxoisoaporfinas
poseen una historia mucho más extendida y que data de cuatro décadas
atrás. En este sentido, dichos heterociclos denominados
1-azabenzantronas han sido sintetizados por
sus variadas propiedades.
En el pasado, muchos de estos compuestos fueron
sintetizados como prototipos de fotoconductores o
semi-conductores orgánicos [Para mayor información
sobre síntesis, propiedades como colorantes y
ácido-base, ver: a) Pieri, G.; Maria Carlini, F.;
Paffoni, C.; Boffa, G. U. S. Patent Nº 4,031,096 (1977). b)
Boffa, G.; Crotti, A.; Pieri, G.; Mangini, A.; Tundo, A. U. S.
Patent Nº 3,678,053 (1972). c) Ribaldone, G.; Borsotti, G.;
Gonzati, F. U. S. Patent Nº 3,960,866 (1976). d) Ribaldone,
G. U. S. Patent Nº 3,943,136 (1976). e) Iwashima, S.; Ueda,
T.; Honda, H.; Tsujika, T.; Ohno, M.; Aoki, J.; Kan, T. J. Chem.
Soc. Perkin Trans. 12177 (1984). f) King, J.; Ramage, G.R. J.
Chem. Soc. 936 (1954). g) Wick, A.K. Helv. Chim. Acta 49
(6), 1748 (1966). h) idem. 49 (6) 1755 (1966). i) Boffa, G.;
Chiusoli U S. Patent Nº 3,912,739 (1975)].
Algunos ejemplos de tinturas constituidas por
unidades de oxoisoaporfinas están descritos en la síntesis de
1-aza-2-hidroxibenzantronas
(21),
3-bromo-2-metoxiazabenzantrona
(22) y estructuras muchos más complejas consistentes en la unión de
dos unidades de 1-azabenzantronas por un puente
sulfuro (23). Debido a la versatilidad en la formación de derivados
sustituidos en la posición 3 (24) del esqueleto isoquinolínico, se
han podido sintetizar una gran variedad de tinturas fluorescentes a
granel de poliestireno, polimetacrilato de metilo o aceites
minerales para diferentes usos en la industria, e hidrocarburos
azapolicíclicos con propiedades fotoconductoras, pigmentos
fluorescentes, ácido-base y electrónicas [véase
Iwashira, S.; Honda, H. Phys. Sci. Eng. 21, 31 (1985); Boffa,
G.; Mazzaferro, N.; Paffoni, C. Ann. Chimi. 65, 369 (1975);
Mikhailova, T. A.; Zaitsev, B. E.; Sheban, G. V.; Gorelik, M. V.
Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) 17, 594
(1981); Mikhailova, T. A.; Zaitsev, B. E.; Gorelik, M. V. Zhur.
Organ. Khim. 17, 803 (1981); Carlini, F. M.; Paffoni, C.;
Boffa, G. Dyes Pigm. 3, 59 (1982); Zee-Cheng,
R. K.-Y.; Podrebarac, E. G.; Menon, C. S.; Cheng, C. C. J. J.
Med. Chem. 22, 501 (1979); Valkanas, G.; Hopff, H. J. Org.
Chem., 27, 3680 (1962); Solodar, W. E.; Simon, M. S. J. Org.
Chem. 27, 689 (1962); Krapcho, A. P.; Petry, M. E. J.
Heterocycl. Chem. 26, 1509 (1989); Tabatskaya, A. A.;
Kutasheva, E. F.; Vlasov, V. M. Mendeleev Commun. 163 (1993);
Krapcho, A. P.; Shaw, K. J. J. Org. Chem. 48, 3341
(1983)].
\vskip1.000000\baselineskip
En el mismo contexto de buscar nuevos compuestos
derivados de la misma estructura química, a finales de la década de
los 80, derivados de
7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona
fueron sintetizados por medio de una nueva ruta que involucraba
variadas etapas a partir de N-feniletilftalimidas (25)
[Fabre, J.-L; Farge, D.; James, C. U.S. Patent Nº 4,128,650
(1978)], generando con ácido sulfúrico fumante
3,4-dihidro-oxoisoaporfina
(3,4-dihidro-1-azabenzantrona)
(26), cuya versatilidad y buen rendimiento fue usado como un
segundo procedimiento experimental para generar los derivados
usados de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de estos antecedentes, se ha estudiado
la síntesis y reactividad de estos heterociclos a través de la
utilización de análogos de dihidro- y oxoisoaporfinas
[Sobarzo-Sánchez, E., De la Fuente, J., Castedo, L.
Magn. Reson. Chem. 43, 1080 (2005)] por medio de agentes
oxidantes y la utilización de metales e hidrogenación catalítica,
generando inesperadamente algunos análogos interesantes para la
presente invención con la reducción parcial o total de los anillos
aromáticos, pérdida de sustituyentes y una concomitante enolización
del sistema quinolínico (Esquema 1)
[Sobarzo-Sánchez, E, Cassels, B. K.; Castedo, L.
Synlett. 11, 1647 (2003)]. Además, se ha podido comprobar la
gran reactividad que tienen estos compuestos bajo un comportamiento
electroquímico que nos entrega una valiosa información de la
capacidad como posibles antioxidantes y anticancerígenos respecto a
ciertas estructuras análogas como las imino-quinonas
[véase Sobarzo-Sánchez, E.,
Olea-Azar, C., Alarcón, J., Opazo, L., Cassels, B.
K. J. Chil. Chem. Soc., 48(2), 79 (2003); Clark, G.
R.; Robinson, K.; Denny, W. A.; Lee, H. H. Acta Crystallogr.,
Sect. B, 49, 342 (1993); Molinski, T. S. Chem. Rev. 93,
1825 (1993); Fukuzumi, S.; Itoh, S.; Komori, T.; Suenobu, T.;
Ishida, A.; Fujitsuka, M.; Ito, O. J. Am. Chem. Soc. 122,
8435 (2000); Chen, W.; Koenigs, L. L.; Thompson, S. J.; Peter, R.
M.; Rettie, A. E.; Trager, W. F.; Nelson, S. D. Chem. Res.
Toxicol. 11, 295 (1998)].
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
La fotorreducción de estos derivados de dihidro-
y oxoisoaporfinas han llevado a estudiar la posibilidad de
utilizarlos como acumuladores de energía en sistemas
supramoleculares debido a su capacidad de transferencia de
electrones [véase De la Fuente, J. R., Jullian, C., Saitz, C.,
Sobarzo-Sánchez, E., Neira, V., González, C., López,
R., Pessoa-Mahana, H. Photochem. Photobiol.
Sci. 3, 194 (2004); De la Fuente, J. R., Neira, V., Saitz, C.,
Jullian, C., Sobarzo-Sánchez, E. J. Phys. Chem.
A 109, 5897 (2005); De la Fuente, J. R., Jullian, C., Saitz,
C., Neira, V., Poblete, O., Sobarzo-Sánchez, E.
J. Org. Chem. 70, 8712 (2005)], siendo posible la
utilización de estos alcaloides como quimiosensores en la detección
de especies cargadas a nivel biológico.
Así, la presente invención concita nuestro
interés en estudiar el uso farmacológico de los derivados de
2,3-dihidro-oxoisoaporfina,
oxoisoaporfina,
2,3,8,9,10,11-hexahidro-oxoisoaporfina
e isoaporfina para el tratamiento de deficiencias relacionadas con
desórdenes de la monoamino oxidasa (MAO) del tipo A, a través de
los procedimientos mencionados para este fin.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser obtenidas de procedimientos estándares conocidos, por ejemplo a
través de la mezcla de los compuestos de fórmula general (1), (2),
(3), (4) y (5) de la presente invención con un ácido disponible, por
ejemplo un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, o con un ácido
orgánico.
Los compuestos de fórmula general (1), (2), (3),
(4) y (5) usados para la presente invención pueden estar contenidos
en formas farmacéuticas adecuadas para la administración por medio
de procesos usuales usando sustancias auxiliares tales como
materiales líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de
la invención pueden ser administradas oral o parenteralmente
(intramuscular, subcutánea o intravenosa). Ellas pueden ser
administradas en la forma de soluciones, polvos, tabletas,
comprimidos, cápsulas (incluyendo microcápsulas), etc. Excipientes
convenientes para tales formulaciones son los líquidos
farmacéuticamente usados o sólidos de relleno y diluyentes,
solventes, lubricantes, emulsionantes, condimentos, sustancias
colorantes y/o reguladoras del pH. Sustancias auxiliares
frecuentemente usadas que pueden ser mencionadas son carbonato o
estearato de magnesio, dioxido de titanio, polivinilpirrolidona,
lactosa, manitol y otros azúcares o alcoholes derivados de azúcares,
talco, lactoproteinas, gelatinas, almidón, celulosa y sus
derivados, aceites vegetales y animales tales como aceite de
hígados de pescado, girasol, aceites de nuez o sésamo, polietilen
glicol y solventes tales como, por ejemplo, agua destilada y
alcoholes mono- o polihídricos tales como el glicerol.
Los compuestos de fórmula general (1), (2), (3),
(4) y (5) usados para la presente invención pueden ser
administrados como composiciones farmacéuticas las cuales son
importantes y novedosas representaciones de la invención debido a la
presencia de los compuestos que resultan ser altamente selectivos
para la MAO-A. Tipos de composiciones farmacéuticas
que pueden ser usadas e incluidas pero no limitadas son tabletas,
tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones
parenterales, suspensiones y otros tipos contenidas en esta
invención. En la presentación de la invención, un envase o
contendedor farmacéutico se describe conteniendo uno o más
recipientes rellenos con uno o más de los ingredientes de una
composición farmacéutica de la invención. Asociado con tales
recipientes pueden ser escritos varios conceptos tales como
instrucciones para su uso o una nota en la forma prescrita por una
agencia de gobierno que regule su manufactura, uso o venta de los
productos farmacéuticos, que además refleje la aprobación por la
agencia de manufactura, uso o venta para humanos o administración
veterinaria.
Los potenciales efectos de nuestros compuestos
sobre la actividad de la MAO se determinaron midiendo la producción
de peróxido de hidrógeno H_{2}O_{2} (y consecuentemente de
resorufina) a partir de p-tiramina, utilizando Amplex® Red
(Molecular Probes, Eugene, Oregon, EE.UU.) e isoformas de la MAO
presentes en la fracción microsomal preparada a partir de células
de insectos
(BTI-TN-5B1-4)
infectadas con baculovirus recombinantes que contienen insertos de
ADNc de MAO-A o MAO-B humana
(Sigma-Aldrich Química S.A., Alcobendas,
España).
La producción de H_{2}O_{2} catalizada por
las isoformas de la MAO se puede detectar al utilizar
10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine
(reactivo Amplex® Red), un reactivo no fluorescente, altamente
sensible y estable, que reacciona con el H_{2}O_{2} en presencia
de la peroxidasa del rábano picante para producir un producto
fluorescente, la resorufina.
En nuestros experimentos, la actividad de la MAO
fue evaluada con el método mencionado anteriormente, siguiendo el
procedimiento general previamente descrito [Yánez, M.; Fraiz, N.;
Cano, E.; Orallo, F. Biochem. Biophys. Res. Comm. 344, 688
(2006)] con algunas modificaciones.
En primer lugar, se incubaron 0,1 mL de tampón
fosfato sódico (0,05 M, pH 7,4) conteniendo distintas
concentraciones de los nuevos compuestos en estudio (o los
inhibidores de referencia) y la cantidad de MAO-A o
MAO-B requerida para oxidar (en ausencia de
fármacos) 165 pmol de p-tiramina por minuto
(MAO-A: 1,1 \mug,; actividad específica: 150 nmol
de p-tiramina oxidadas a
p-hidroxifenilacetaldehido por minuto por mg de
proteína; MAO-B: 7,5 \mug,; actividad específica:
22 nmol de p-tiramina transformados por minuto por mg de
proteína) durante 15 minutos a 37ºC en placas de 96 pocillos (BD,
Franklin Lakes, NJ, USA) ya colocadas en la cámara oscura del
fluorímetro. Después del período de incubación, la reacción se
inició añadiendo (concentraciones finales) 200 \muM de reactivo
Amplex® Red, 1 U/mL de peroxidasa de rábano picante y 1 mM de
p-tiramina como sustrato tanto para los estudios realizados
con MAO-A como para los realizados con
MAO-B.
La producción de H_{2}O_{2} y, por
consiguiente, de resorufina fue cuantificada a 37ºC en un lector de
fluorescencia de placa (FLX800^{TM}, Bio-Tek®
Instruments, Inc., Winooski, VT, USA) determinando la fluorescencia
generada (excitación 545 nm, emisión 590 nm) durante 15 minutos, un
período en el cual el incremento de la fluorescencia fue lineal
desde el principio.
Simultáneamente se llevaron a cabo experimentos
control sustituyendo los fármacos (nuestros compuestos o los
inhibidores de referencia) con cantidades apropiadas de los
vehículos. Además, se evaluó la posibilidad de que los fármacos
arriba mencionados reaccionaran directamente con el reactivo
Amplex® Red, para lo cual se añadieron estos fármacos a soluciones
que contenían solamente el reactivo Amplex® Red en tampón fosfato
sódico, cuantificándose el cambio de fluorescencia tal y como se ha
indicado anteriormente.
La emisión de fluorescencia específica
(utilizada para obtener los resultados finales) se calculó después
de sustraer la actividad de fondo, determinada en viales en los que
las soluciones con las isoformas de la MAO se sustituyeron por
solución de tampón fosfato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo indicación contraria, los resultados
mostrados en el texto y las tablas están expresados como la media
\pm error estándar de la media (e.e.m.). La significación
estadística de la diferencia entre dos medias (p<0,05 o
p<0,01) fue determinada por análisis de varianza de una vía
(ANOVA) seguida del test de comparación múltiple de Dunnett.
Para estudiar los posibles efectos de nuestros
compuestos y de los inhibidores de referencia en la actividad
enzimática de las isoformas de la MAO, se evaluó la variación de
fluorescencia (cuantificada como unidades arbitrarias de
fluorescencia) por unidad de tiempo y, por consiguiente, los
pmol/min de resorufina producida en la reacción entre el
H_{2}O_{2} y el reactivo Amplex® Red, lo cual representa la
medida indirecta de la producción de H_{2}O_{2}. Para ello, se
prepararon varias concentraciones de resorufina para hacer una curva
estándar con X=pmol de resorufina e Y=unidades arbirarias de
fluorescencia. Los pmol de resorufina producidos son equivalentes a
los pmol de p-tiramina oxidados, puesto que la estequiometría
de la reacción es 1:1.
En estos experimentos, los valores de
CI_{50} para los fármacos evaluados (nuestros compuestos y
los inhibidores de referencia) fueron calculados por regresión
lineal siendo X= log de la concentración molar del compuesto
estudiado e Y= porcentaje de inhibición de la actividad MAO
conseguida con las correspondientes concentraciones respecto al
control. Además, se calculó el cociente [CI_{50}
(MAO-B)]/[CI_{50} (MAO-A)]
como indicador de la selectividad en la inhibición mostrada sobre
ambas isoformas.
Los fármacos utilizados en los experimentos
fueron los nuevos compuestos, la moclobemida (gentilmente
suministrada por los laboratorios Hoffman-La Roche,
Basilea, Suiza), el hidrocloruro de R-(-)-deprenilo
y el fosfato de iproniazida (adquiridos en
Sigma-Aldrich, España), la sal sódica de resorufina,
el hidrocloruro de clorgilina, el hidrocloruro de p-tiramina,
y la peroxidasa de rábano picante (contenidos en el kit para
el ensayo de la MAO Amplex® Red de Molecular Probes).
Las diluciones apropiadas de los fármacos se
prepararon, en agua MilliQ, cada día antes de su uso a partir de
las siguientes concentraciones stock mantenidas a -20ºC: los nuevos
compuestos (0,1 M) en DMSO; el R-(-)-deprenilo, la
moclobemida, la iproniazida, la resorufina, la clorgilina, la
p-tiramina y la peroxidasa de rábano picante (0,1 M)
en agua MilliQ.
Debido a la fotosensibilidad de algunas
sustancias utilizadas (por ejemplo el reactivo Amplex® Red), todos
los experimentos fueron realizados en la oscuridad. En ninguno de
los experimentos, ni el agua MilliQ ni el vehículo usado (DMSO)
tuvieron un efecto farmacológico significativo.
Los materiales específicos utilizados en los
diferentes experimentos fueron suministrados por las empresas
indicadas en las secciones correspondientes. El resto de los
compuestos químicos, incluyendo los reactivos utilizados en la
preparación de las distintas soluciones fisiológicas y tampones,
fueron de la mejor calidad disponible comercialmente (grado
analítico).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos usados para la presente invención
están basados en las siguientes fórmulas generales:
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, se trata del compuesto 2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 1;
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata de 5-metoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 2; y
- c)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un metoxilo y R^{5} representa un hidroxilo; se trata de 5-metoxi-6-hidroxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 3.
\newpage
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, se trata del compuesto 7H-dibenzo[de,h] quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 4;
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 5;
- c)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un metoxilo y R^{5} representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-6-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 6; y
- d)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 7.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-6H-dibenzo[de,h]quinol in-6-ona, llamado de aquí en adelante OXO 8.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- (a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona, llamado de aquí en adelante OXO 9.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En que:
- (a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina, llamado de aquí en adelante OXO 10.
\newpage
Los compuestos usados para la presente invención
son inhibidores selectivos de la MAO-A. Los valores
de CI_{50} de los compuestos de fórmula general (1), (2),
(3), (4), y (5) detallados anteriormente son mostrados en la
siguiente Tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados son la media \pm e.e.m. de, al
menos, cinco experimentos. Nivel de significación estadística:
^{a}P < 0.01 versus el valor correspondiente de
CI_{50} obtenido frente a la MAO-B,
determinado por el test ANOVA/Dunnett's.
** Inactivo a 100 \muM (mayor concentración
estudiada).
*** Inactivo a 50 \muM (mayor concentración
estudiada).
**** Inactivo a 1 mM (mayor concentración
estudiada).
^{b} Valor calculado considerando como
CI_{50} (MAI-B) la concentración más alta
estudiada (**, *** o **** según los casos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados muestran que los compuestos
denominados OXO 5 y OXO 8 poseen valores de CI_{50}, en el
rango pM y nM respectivamente, mucho menores que los inhibidores de
referencia de la MAO-A, lo que puede ser apreciado
en las curvas de concentración-respuesta para cada
compuesto (Figuras 1 y 2). En la Figura 1 se representa la curva
"concentración-respuesta" representativa de los
efectos inhibidores producidos por el compuesto OXO 5
(CI_{50}
835.75 \pm 49.75 pM) sobre la actividad enzimática de la MAO-A recombinante humana. En la Figura 2 se representa la curva "concentración-respuesta" representativa de los efectos inhibidores producidos por el compuesto OXO 8 (CI_{50} 13.36 \pm 0.54 nM) sobre la actividad enzimática de la MAO-A recombinante humana. Cada punto de ambas figuras representa la media \pm e.e.m (indicado por líneas verticales) de, al menos, cinco experimentos. Los demás compuestos estudiados también poseen valores de CI_{50} dentro del rango del nM a \muM, lo que los hace ser ampliamente efectivos y selectivos como inhibidores de la isoforma MAO-A para la administración de los compuestos por vía oral o parenteral en el tratamiento de la depresión.
835.75 \pm 49.75 pM) sobre la actividad enzimática de la MAO-A recombinante humana. En la Figura 2 se representa la curva "concentración-respuesta" representativa de los efectos inhibidores producidos por el compuesto OXO 8 (CI_{50} 13.36 \pm 0.54 nM) sobre la actividad enzimática de la MAO-A recombinante humana. Cada punto de ambas figuras representa la media \pm e.e.m (indicado por líneas verticales) de, al menos, cinco experimentos. Los demás compuestos estudiados también poseen valores de CI_{50} dentro del rango del nM a \muM, lo que los hace ser ampliamente efectivos y selectivos como inhibidores de la isoforma MAO-A para la administración de los compuestos por vía oral o parenteral en el tratamiento de la depresión.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona posibles formulaciones farmacéuticas para la
preparación de un medicamento, basadas sobre los compuestos
presentados aquí, para el tratamiento de trastornos relacionados con
la depresión.
Las dosis en las cuales el compuesto podría ser
administrado varían dentro de un amplio rango, ajustándose a los
requerimientos de cada caso en particular. En general, la dosis
efectiva para la administración oral o parenteral podría estar
comprendida entre 15 nanogramos/kg/día y 150 miligramos/kg/día, con
una dosis preferida entre 150 nanogramos/kg/día y 15
miligramos/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis
diaria para un adulto humano con peso de 70 kg podría variar entre
1.05 nanogramos y 10,500 miligramos por día, preferiblemente entre
10.5 microgramos/día y 1.05 miligramos/día.
\newpage
Las diferentes composiciones farmacéuticas de la
invención pueden ser administradas por vía oral o parenteral de
acuerdo a las diferentes formulaciones farmacéuticas descritas en
las Tablas 2-5:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (16)
1. Uso de un compuesto con la fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
en
que:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes, y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo,
alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi,
alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil,
amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi,
alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo benciloxi
o arilo en el que el anillo aromático puede estar sustituido por uno
o varios radicales, idénticos o diferentes, elegidos entre grupos
halógeno, alquilo polihalogenados, nitro, azido, amino, fosfato,
carboxi, ciano, amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter,
alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de C1-C10, los
radicales pueden ser alquílico lineal o ramificado de
1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos
de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, o
bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono; estando sustituidos
eventualmente estos radicales por uno o varios sustituyentes,
idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de halógeno y los
radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro, fosfato, alcoxi que
contienen de 1 a 4 átomos de carbono, piperidinilo, morfolinilo,
indol, furano, piperazinilo-1 (eventualmente
sustituido en -4 por un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
por un radical fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4
átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
cicloalquenilo de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro,
carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte
alquilo contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono,
- R^{1} con R^{2}, R^{3} con R^{4} y
R^{4} con R^{5} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{6} con R^{7}, R^{7} con R^{8} y
R^{8} con R^{9} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ellos mismos tener
sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil,
alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi,
alquiloxi, aminoalquiloxi,
morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi,
alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida,
alquilamida o dialquilamida,
y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,
así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados
de los compuestos de fórmula (1) y sus tautómeros, estereoisómeros
y sus N-óxidos,
para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de
comportamiento como inhibidores de MAO-A tales
como: desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II, desórdenes
depresivos unipolares, depresión menor, desórdenes afectivos
estacionales, depresión posnatal, distimia, depresión mayor,
desórdenes de ansiedad, desorden al pánico, fobia social, crisis de
angustia y agorafobia, desorden compulsivo obsesivo, desorden de
estrés postraumático, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes
relacionados a sustancias, desórdenes por uso de sustancias,
desórdenes inducidos por sustancias, retiro de sustancias, déficit
atencional y desórdenes por comportamiento errático, desorden
hiperactivo por déficit atencional, maduración sexual irregular,
narcolepsia, desórdenes control impulsivo, riesgo patológico,
desórdenes de alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa,
desórdenes musculares, síndrome de piernas inquietas, dolor, dolor
de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome del
dolor crónico, disfunción sexual, obstrucción de vías aéreas, asma,
desórdenes de motilidad gastrointestinal, hemorroides, espasmo del
músculo liso y esfínter en el tracto gastrointestinal y espasmos
bronquiales.
2. Uso de los compuestos de fórmula general (1),
según la reivindicación 1,
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, se trata del compuesto 2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata de 5-metoxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; y
- c)
- en que si:- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un metoxilo y R^{5} representa un hidroxilo; se trata de 5-metoxi-6-hidroxi-2,3-dihidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
y para a), b) y c) los tautómeros,
esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente
aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (1)
y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación
de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al
tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como
inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la
reivindicación
1.
3. Una formulación farmacéutica, que contenga un
transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad
farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la
reivindicación 1 o 2, o una sal de dichos compuestos, con una
sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.
4. Uso de un compuesto con la fórmula general
(2)
en
que:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes, y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo,
alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi,
alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil,
amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi,
alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo
benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar
sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro,
azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester,
guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o
ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2
a 10 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6
átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de
halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro,
fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquilicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono,
- R^{1} con R^{2}, R^{3} con R^{4} y
R^{4} con R^{5} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{6} con R^{7}, R^{7} con R^{8} y
R^{8} con R^{9} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ellos mismos tener
sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil,
alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi,
alquiloxi, aminoalquiloxi,
morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi,
alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida,
alquilamida o dialquilamida,
y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,
así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados
de los compuestos de fórmula (2) y sus tautómeros, estereoisómeros
y sus N-óxidos,
para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de
comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como
los descritos en la reivindicación 1.
5. Uso de los compuestos de fórmula general (2),
según la reivindicación 4,
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, se trata del compuesto 7H-dibenzo[de,h]qui- nolin-7-ona;
- b)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona;
- c)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un metoxilo y R^{5} representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-6-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; y
- d)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno, R^{4} representa un hidroxilo, se trata del compuesto 5-hidroxi-7H-dibenzo[de,h]quinol in-7-ona;
y para a), b), c) y d) los
tautómeros, esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales
farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados de los
compuestos de fórmula (2) y sus tautómeros, estereoisómeros y sus
N-óxidos para la preparación de una formulación farmacéutica o un
medicamento destinado al tratamiento o mejoramiento de desórdenes
de comportamiento como inhibidores de MAO-A tales
como los descritos en la reivindicación
1.
6. Una formulación farmacéutica, que contenga un
transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad
farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la
reivindicación 4 o 5, o una sal de dichos compuestos, con una
sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.
7. Uso de un compuesto con la fórmula general
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
en
que:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes, y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo,
alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi,
alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil,
amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi,
alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo
benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar
sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro,
azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester,
guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o
ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2
a 10 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6
átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de
halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro,
fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterociclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono,
- R^{1} con R^{2} y R^{3} con R^{4}
pueden juntos con los átomos de carbono a los cuales ellos están
adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{6} con R^{7}, R^{7} con R^{8} y
R^{8} con R^{9} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pirrol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ellos mismos tener
sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil,
alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi,
alquiloxi, aminoalquiloxi,
morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi,
alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida,
alquilamida o dialquilamida,
y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,
así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados
de los compuestos de fórmula (3) y sus tautómeros, estereoisómeros
y sus N-óxidos,
para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de
comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como
los descritos en la reivindicación 1.
8. Uso de los compuestos de fórmula general (3),
según la reivindicación 7
- a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-6H-dibenzo[de,h]quinolin-6-ona;
y para a) los tautómeros,
esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente
aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (3)
y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación
de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al
tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como
inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la
reivindicación
1.
9. Una formulación farmacéutica, que contenga un
transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad
farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la
reivindicación 7 u 8, o una sal de dichos compuestos, con una
sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.
10. Uso de un compuesto con la fórmula general
(4)
en
que:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes, y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo,
alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi,
alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamido, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil,
amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi,
alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo
benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar
sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro,
azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester,
guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o
ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2
a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6
átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de
halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro,
fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterocíclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono,
- R^{1} con R^{2}, R^{3} con R^{4} y
R^{4} con R^{5} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{6} con R^{7}, R^{7} con R^{8} y
R^{8} con R^{9} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ellos mismos tener
sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquil,
alquenil, alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi,
alquiloxi, aminoalquiloxi,
morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-
alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino,
dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo,
nitro, acil, amida, alquilamida o dialquilamida,
y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,
así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados
de los compuestos de fórmula (4) y sus tautómeros, estereoisómeros
y sus N-óxidos,
para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de
comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como
los descritos en la reivindicación 1.
11. Uso de los compuestos de fórmula general
(4), según la reivindicación 10
- (a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-2,3,8,9,10,11-hexahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolin-7-ona; y
y para a) los tautómeros,
esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales 1 farmacológicamente
aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (4)
y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación
de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al
tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como
inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la
reivindicación
1.
12. Una formulación farmacéutica, que contenga
un transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad
farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la
reivindicación 10 u 11, o una sal de dichos compuestos, con una
sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.
13. Uso de un compuesto con la fórmula general
(5)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en
que:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes, y
representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo,
alquinil, aril, fluor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi,
alqueniloxi, aciloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, alquilnitro, acil,
amida, alquilamida, alquilazido, alquilfosfato, alquilcarboxi,
alquílico con cadenas de C1-C10 o un grupo
benciloxi o arilo en el que el anillo aromático puede estar
sustituido por uno o varios radicales, idénticos o diferentes,
elegidos entre grupos halógeno, alquilo polihalogenados, nitro,
azido, amino, fosfato, carboxi, ciano, amida, tiol, tioester,
guanidinio, tioéter, alcohol, alcoxi o alquilo con cadenas de
C1-C10, los radicales pueden ser alquílico lineal o
ramificado de 1-10 átomos de carbono, alquenilo de 2
a 10 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 6
átomos de carbono, o bicicloalquílico de 7 a 10 átomos de carbono;
estando sustituidos eventualmente estos radicales por uno o varios
sustituyentes, idénticos o diferentes, elegidos entre los átomos de
halógeno y los radicales hidroxi, amino, tiol, azido, nitro,
fosfato, alcoxi que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
piperidinilo, morfolinilo, indol, furano,
piperazinilo-1 (eventualmente sustituido en -4 por
un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o por un radical
fenilalquilo, cuya parte alquilo contiene de 1 a 4 átomos de
carbono), cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo
de 4 a 6 átomos de carbono, fenilo, ciano, nitro, carboxi,
alcoxicarbonilo, halógeno, amino o amida, cuya parte alquilo
contiene de 1 a 4 átomos de carbono, o un radical fenilo,
eventualmente sustituido por uno o varios radicales, idénticos o
distintos, elegidos entre los radicales alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono halogenados o no, o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o
grupos halógenos, nitro, azido, fosfato, amino, ciano, carboxi,
amida, tiol, tioester, guanidinio, tioéter, alcohol, un radical
heterociclico nitrogenado saturado o insaturado que contiene de 1 a
4 átomos de carbono, un radical heterocíclico nitrogenado saturado
o insaturado que contiene 5 ó 6 miembros, eventualmente sustituidos
por uno o varios radicales alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
entendiéndose que los radicales cicloalquilo, cicloalquenilo o
bicicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos por uno o
varios radicales alquílicos que contienen de 1 a 4 átomos de
carbono,
- R^{1} con R^{2}, R^{3} con R^{4} y
R^{4} con R^{5} pueden juntos con los átomos de carbono a los
cuales ellos están adicionados formar anillos aromáticos y
no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y 6 miembros
conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol, oxazol,
oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol,
dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina, R^{6} con
R^{7}, R^{7} con R^{8} y R^{8} con R^{9} pueden juntos con
los átomos de carbono a los cuales ellos están adicionados formar
anillos aromáticos y no-aromáticos de 3-, 4-, 5- y
6 miembros conteniendo 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre tales como furano, tiofeno, pinol,
oxazol, oxazina, oxazinona, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol,
isotiazol, dioxano, 1,2,3-oxadiazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-tiadiazol,
piridina, piridazina, pirimidina o anillos de pirazina,
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, ^{5}R
R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} pueden ellos mismos tener
sustituyentes bromo, yodo, hidroxi, alquiloxi, aminoalquiloxi,
morfolin-4-il-alcoxi-piperidin-1-il-alquiloxi,
alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
arilamino, tío, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acil, amida,
alquilamida o dialquilamida,
y tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos,
así como sales farmacológicamente aceptables, hidratos y solvatados
de los compuestos de fórmula (5) y sus tautómeros, estereoisómeros y
sus N-óxidos,
para la preparación de una formulación
farmacéutica para el tratamiento o mejoramiento de desórdenes de
comportamiento como inhibidores de MAO-A tales como
los descritos en la reivindicación 1.
14. Uso de los compuestos de fórmula general
(5), según la reivindicación 13
- (a)
- en que si: - R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} es hidrógeno y R^{4} representa un metoxilo, se trata del compuesto 5-metoxi-7-hidroxi-1,2,3,11b-tetrahidro-7H-dibenzo[de,h]quinolina; y
y para a) los tautómeros,
esteroisómeros y sus N-óxidos, así como sales farmacológicamente
aceptables, hidratos y solvatados de los compuestos de fórmula (5)
y sus tautómeros, estereoisómeros y sus N-óxidos para la preparación
de una formulación farmacéutica o un medicamento destinado al
tratamiento o mejoramiento de desórdenes de comportamiento como
inhibidores de MAO-A tales como los descritos en la
reivindicación
1.
15. Una formulación farmacéutica, que contenga
un transportador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una
sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, con una cantidad
farmacológicamente activa de al menos uno de los compuestos de la
reivindicación 13 o 14, o una sal de dichos compuestos, con una
sustancia auxiliar farmacológicamente aceptable.
16. Uso de las formulaciones farmacéuticas,
según las reivindicaciones 3, 6, 9, 12 y 15 para la preparación de
un medicamento para administrar por vía oral o parenteral.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200702519A ES2315203B1 (es) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a. |
| PCT/ES2008/070114 WO2009034216A1 (es) | 2007-09-11 | 2008-06-12 | Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200702519A ES2315203B1 (es) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a. |
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| ES2315203A1 ES2315203A1 (es) | 2009-03-16 |
| ES2315203B1 true ES2315203B1 (es) | 2010-01-13 |
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ID=40410167
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200702519A Active ES2315203B1 (es) | 2007-09-11 | 2007-09-11 | Uso de oxoisoaporfinas y sus derivados como inhibidores selectivos de la monoamino oxidasa a. |
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| ES2402132B1 (es) * | 2011-10-04 | 2014-06-10 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanocapsulas de oxoisoaporfinas para el tratamiento de la depresion |
| CN103130803B (zh) * | 2013-03-04 | 2015-04-22 | 广西师范大学 | 一种氧化异阿朴啡生物碱衍生物及其合成方法和应用 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2002014279A1 (en) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Axon Biochemicals B.V. | New aporphine esters and their use in therapy |
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|---|---|---|---|---|
| GB2251620B (en) * | 1991-01-11 | 1995-01-18 | Joseph Gerald Cannon | (S)-11-Hydroxy-10-methylaporphine, its physiologically acceptable salts and pharmaceutical compositions thereof |
-
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- 2007-09-11 ES ES200702519A patent/ES2315203B1/es active Active
-
2008
- 2008-06-12 WO PCT/ES2008/070114 patent/WO2009034216A1/es active Application Filing
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BEMBENEK et al, Journal Medicinal Chemistry 1990, vol. 33, páginas 147-152. "{}Inhibition of Monoaminooxidases A and B by simple isoquinoline alkaloids: Racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydro-, 3,4-dihydro- and fully aromatic isoquinolines"{}, página 148. * |
| TANG et al, Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, vol. 17, páginas 3765-3768. "{}Derivatives of oxoisoaporphine alkaloids: A novel class of selective acetylcholinesterase inhibitors"{}, fórmulas 1-4. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| ES2315203A1 (es) | 2009-03-16 |
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