ES2297141T3

ES2297141T3 - Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).

Info

Publication number: ES2297141T3
Application number: ES03712926T
Authority: ES
Inventors: Yoichi Iimura; Takashi Kosasa; Yoshiharu Yamanishi
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2002-03-29
Filing date: 2003-03-25
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2023-03-25
Also published as: ATE382036T1; US7378425B2; EP1491531A1; DE60318306T2; JPWO2003082820A1; JP4405811B2; WO2003082820A1; DE60318306D1; EP1491531B1; US20050124642A1; EP1491531A4; AU2003221117A1

Abstract

Un compuesto de (1-indanona)-(1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina) representado por la fórmula: (en la fórmula (I), R1, R2, R3 y R4 son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalcoxi que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo acilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C1-C6-carbonilo el cual puede estar substituido, un grupo alquilo de C1-C6-aminocarboniloxi el cual puede estar substituido, un grupo di-(alquilo de C1-C6)-aminocarboniloxi el cual puede estar substituido, grupo nitro, un grupo amino el cual puede estar substituido, un grupo amida el cual puede estar substituido, grupo mercapto y un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, en la que R1 y R2, o R2 y R3, o R3 y R4 pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; la estructura parcial: es un grupo representado por >C=CH-(CH2)m- o >C(R6)-(CH2)m- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R6 es átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono; grupo nitrilo, un grupo haloalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono; un grupo ciano-alquilo de C1-C6, un grupo aminoalqulo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, grupo azida, un grupo amino el cual puede estar substituido, grupo carbamoilo el cual puede estar substituido, grupo carboxilo el cual puede estar substituido, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono); y R5 es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo 2, 2-(alquilenodioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula: (en la que el anillo C es un anillo benceno, un anillo alifático o un anillo heterocíclico; los R7 son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C1-C6-alcoxi el cual puede estar substituido, un grupo ariloxi el cual puede estar substituido, un grupo aralquiloxi el cual puede estar substituido o similar, en donde dos de los R7 pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; y n es un número entero desde 1 hasta 5)), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo.

Description

Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), y a un agente de unión del receptor sigma y/o inhibidor de la acetilcolinesterasa que contiene el derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidro-piridina).

Técnica anterior

La mayoría de los fármacos antipsicóticos y agentes para el tratamiento de la esquizofrenia usados cínicamente de manera convencional, son antagonistas del receptor de la dopamina. Sin embargo, la mayoría de estos fármacos y agentes antipsicóticos para el tratamiento de la esquizofrenia, tal como el haloperidol que está aprobado como eficaz en uso clínico, muestran acciones farmacológicas adversas tales como síntomas extrapiramidales debido a su acción de bloqueo del receptor de la dopamina.

Estudios recientes han indicado que ligandos y receptores que pertenecen a mecanismos no dopaminérgicos, tales como la serotonina, fenciclidina, acetilcolina muscarínica y receptores sigma, están implicados también en trastornos mentales.

Entre ellos, los receptores sigma han sido propuestos por Martin y otros (1976) como un subtipo de receptores opiáceos que se combinan típicamente con morfina para inducir, de esta forma, la alucinación. Sin embargo, los estudios posteriores han revelado que los receptores sigma son receptores no opiáceos y que multitud de fármacos antipsicóticos y agentes para el tratamiento del trastorno esquizofrénico, tal como haloperidol, tienen alta afinidad por los receptores sigma. Por ello, los compuestos capaces de unirse a los receptores sigma han captado la atención como candidatos para agentes para el tratamiento del trastorno esquizofrénico (Pharmacol. Reviews, vol. 42, pág. 355, (1990)). Estudios adicionales sobre los receptores sigma han informado que los compuestos capaces de unirse a los receptores sigma tienen una diversidad de acciones, además de la acción antipsicótica, de neuroprotección, antidepresora, ansiolítica, antidemencia, anticonvulsiva, antagonística de la dependencia de fármacos, antitusiva, estegnótica, anti-inflamatoria, estimulante de la liberación de proteína del fluido lagrimal, y acciones depresoras reflejo de la micturición central (Folia Pharmacol. Japon, vol. 114, pág. 3, (1999)).

Los ejemplos de compuestos que tienen una acción de unión del receptor sigma puede encontrarse como 1-cicloalquilpiridinas, fármacos antipsicóticos, descritos en el documento JP-A 5-505172; antagonistas del receptor sigma descritos en el documento JP-A 6-329535; derivados de 1,4-(difenilalquil)piperacina descritos en el documento JP-A 7-89949; derivados de 2-arilalquenilazaciclo-alcano descritos en el documento JP-A 9-508893; y uso para la producción de agentes para el tratamiento de una enfermedad modulada por el receptor sigma descrita en el documento JP-A 11-503140.

En J. Med. Chem., vol. 37, pág. 364, (1994) y Neuroscience Lett., vol. 260, pág. 5, (1999), se describe que la 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-piperidina, conocida como un inhibidor de la acetilcolinesterasa, tiene una acción de unión del receptor sigma. El documento JP-A 11-349481 describe que la 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]piperidina tiene una acción de unión del receptor sigma.

La patente EP 0 296 560 se refiere a un derivado de piperidina que tiene acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y su uso para el tratamiento y prevención de diversas enfermedades de las que se piensa proceden de la deficiencia de acetilcolina como un neurotransmisor in vivo.

Los autores de la presente invención han informado de los compuestos siguientes (1) a (4) como compuestos que tienen una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa.

(1) Un derivado de amina cíclica representada por la fórmula siguiente, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo:

1

en la que J es, por ejemplo, la fórmula:

2

(en la que S es, por ejemplo, un grupo alcoxi inferior que tiene uno hasta seis átomos de carbono; y t es 0 o un número entero de 1 hasta 4); B es, por ejemplo, una cadena metileno; K es, por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede estar substituido; y la estructura parcial:

\overline{- - - - -}

es un enlace sencillo o un doble enlace, siempre y cuando que estén excluidos un compuesto en el que J es un grupo 5,6-dimetoxi-1-indanon-2-ilo; B es un grupo -CH_{2}-; y K es un grupo bencilo no substituido, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo (documento JP-B2 2733203).

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(2) Un compuesto representado por la fórmula siguiente:

4

o una sal aceptable farmacológicamente del mism (documento JP-2000-319257).

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(3) Un fluoruro de un derivado de piperidina 4-substituida representado por la fórmula siguiente:

5

(en la que R^{1} es, por ejemplo, un substituyente representado por:

6

(en la que los R^{3} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa, por ejemplo, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono; m es 0 o un número entero de 1 hasta 6; y n es un número entero de 1 hasta 4); y R^{2} es, por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede estar substituido, siempre y cuando que esté excluida la 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metilpipe-ridina o una sal aceptable farmacológicamente de la misma), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo (documento JP-A 2000-319258).

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(4) Un derivado de piperidina 4-substituida representado por la fórmula siguiente:

7

(en la que R^{1} es, por ejemplo, un grupo representado por:

8

(en la que los R^{3} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa, por ejemplo, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono; R^{5} es, por ejemplo, un átomo de halógeno excepto el átomo de flúor; m es 0 o un número entero de 1 hasta 6; y n es un número entero de 1 hasta 4); y R^{2} es, por ejemplo, un grupo bencilo el cual puede estar substituido), una sal aceptable farmacológicamente o un hidrato del mismo (documento JP-A 2001-139547).

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Sin embargo, la relación entre estos compuestos y los receptores sigma no se conoce todavía.

Tal como se ha descrito anteriormente, los compuestos que tienen una acción de unión del receptor sigma son agentes prometedores para el tratamiento de diversas enfermedades, pero los agentes de unión del receptor sigma convencionales están actualmente bajo desarrollo, y los agentes altamente usables clínicamente no se han encontrado todavía. Por ello, ha habido demandas para proporcionar agentes de unión del receptor sigma que tengan una eficacia y seguridad bien equilibrada.

Descripción de la invención

Después de intensas investigaciones para proporcionar compuestos y agentes de unión del receptor sigma que satisfagan las exigencias anteriores, los autores de la presente invención han encontrado que los nuevos derivados de indanona tienen una acción de unión del receptor sigma prominente, son útiles como agentes de unión del receptor sigma y son igualmente útiles como inhibidores de la acetilcolinesterasa. La presente invención se ha llevado a cabo en base a estos hallazgos.

Específicamente, la presente invención se refiere a.

1) un compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) representado por la fórmula:

9

(en la fórmula (I), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalcoxi que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo acilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-carbonilo el cual puede estar substituido, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}-aminocarboniloxi el cual puede estar substituido, un grupo di-(alquilo de C_{1}-C_{6})-aminocarboniloxi el cual puede estar substituido, grupo nitro, un grupo amino el cual puede estar substituido, un grupo amida el cual puede estar substituido, grupo mercapto y un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, en la que R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; la estructura parcial:

10

es un grupo representado por >C=CH-(CH_{2})_{m}- o >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono; grupo nitrilo, un grupo haloalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono; un grupo ciano-alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo aminoalqulo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, grupo azida, un grupo amino el cual puede estar substituido, grupo carbamoilo el cual puede estar substituido, grupo carboxilo el cual puede estar substituido, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono); y R^{5} es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo 2,2-(alquilenodioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula:

11

(en la que el anillo C es un anillo benceno, un anillo alifático o un anillo heterocíclico; los R^{7} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi el cual puede estar substituido, un grupo ariloxi el cual puede estar substituido, un grupo aralquiloxi el cual puede estar substituido o similar, en donde dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; y n es un número entero desde 1 hasta 5)), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo;

2) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en 1), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que R^{1} y R^{4} son átomos de hidrógeno; y R^{2} y R^{3} son el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido o un grupo cicloalcoxi que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, o R^{2} y R^{3} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi;

3) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en 1) o 2), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que R^{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono;

4) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en una cualquiera de 1) a 3), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que R^{5} es un grupo representado por la fórmula:

12

en la que el anillo C, R^{7} y n tienen el mismo significado que el definido anteriormente;

5) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en 4), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que el anillo C es un anillo benceno o un anillo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono;

6) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en 4), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que los R^{7} son el mismo o diferentes unos de los otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, o dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi;

7) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en 4), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que n es un número entero de 1 ó 2;

8) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en una cualquiera de 1) a 7), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que la estructura parcial:

13

es un grupo representado por >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es átomo de hidrógeno);

9) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en una cualquiera de 1) a 7), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que la estructura parcial:

14

es un grupo representado por >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitrilo, un grupo haloalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono; un grupo ciano-alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo aminoalqulo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, grupo azida, un grupo amino el cual puede estar substituido, grupo carbamoilo el cual puede estar substituido, grupo carboxilo el cual puede estar substituido, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono;

10) el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en 1), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) representado por la fórmula (I), es uno seleccionado entre:

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(1) 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,

(2) 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, y

(3) 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina;

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11) una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) descrito en una cualquiera de 1) a 10), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo;

12) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente de unión del receptor sigma;

13) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un antagonista del receptor sigma o un agonista del receptor sigma;

14) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad contra la cual es eficaz un fármaco activo del receptor sigma;

15) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción antagonística del receptor sigma;

16) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción agonística del receptor sigma;

17) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de un trastorno mental;

18) la composición farmacéutica descrita en 17), en la que el trastorno mental es al menos uno seleccionado entre un trastorno acompañado con demencia cerebrovascular y/o demencia senil, un trastorno esquizofrénico, una alteración emocional, una depresión, una neurosis, un trastorno psicofisiológico y un trastorno de ansiedad;

19) la composición farmacéutica descrita en 18), en la que el trastorno acompañado con demencia cerebrovascular y/o demencia senil es al menos uno seleccionado entre comportamiento agresivo, excitación mental, extravío, delirio, alucinación e hipercinesis;

20) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente para la mejora de la función intelectual;

21) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un inhibidor de la acetilcolinesterasa;

22) la composición farmacéutica descrita en 11), la cual es un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de la demencia senil, demencia cerebrovascular, un trastorno hiperactivo de déficit de atención, glaucoma, mistenia grave y/o migraña;

23) la composición farmacéutica descrita en 21), en la que la demencia senil es una demencia de tipo Alzheimer;

24) un procedimiento para la preparación del compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de 8), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, el cual comprende la reducción de un compuesto (1-indanona)-piridinio representado por la fórmula:

15

(en la fórmula (II), R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa un grupo seleccionado entre átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalcoxi que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo acilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-carbonilo el cual puede estar substituido, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}-aminocarboniloxi el cual puede estar substituido, un grupo di-(alquilo de C_{1}-C_{6})-aminocarboniloxi el cual puede estar substituido, grupo nitro, un grupo amino el cual puede estar substituido, un grupo amida el cual puede estar substituido, grupo mercapto y un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, en la que R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, o R^{3} y R^{4} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; la estructura parcial:

16

es un grupo representado por >C=CH-(CH_{2})_{m}- o >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es átomo de hidrógeno); y R^{5} es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo 2,2-(alquilenodioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula:

17

(en la que el anillo C es anillo benceno, un anillo alifático o un anillo heterocíclico; los R^{7} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, y grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi el cual puede estar substituido, un grupo ariloxi el cual puede estar substituido, un grupo aralquiloxi el cual puede estar substituido o similar, en donde dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; y n es un número entero desde 1 hasta 5), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo con un agente reductor y oxidación del producto reducido con un agente oxidante;

25) el procedimiento para la preparación del compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo descrito en 24), en el que el agente reductor es borohidruro sódico, y en el que el agente oxidante es dióxido de manganeso, un agente oxidante de cromo o un agente oxidante de Swern;

26) un procedimiento para la preparación del compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de 9), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, el cual comprende dejar reaccionar el compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de 8), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo con una base, y el someter al producto de la reacción a una reacción electrofílica con un reactivo electrofílico;

27) el procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma, descrito en 26), en el que la base es diisopropilamida de litio (LDA) o bis(trimetilsilil)amida de litio;

28) el procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma descrito en 26), en el que el reactivo electrofílico es N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, (10-alcanforsulfonil)oxaciridina, yodometano o azida sódica;

29) el procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma descrito en uno cualquiera de 26 hasta 28), en el que el reactivo electrofílico es un agente de fluoración;

30) el procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma descrito en 29), en el que el agente de fluoración es N-fluorobence-nosulfonimida, 3-ciclohexil-2-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1,1-dióxido-1,2-benzisotia-zol, 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dióxido, trifluoruro de dietilaminosulfuro, N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina, fluoruro de hidrógeno, un fluoruro de tetraalquilamonio, fluoruro potásico, fluoruro de cesio o hidrógenofluoruro de piridina;

31) un procedimiento para la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción de unión del receptor sigma y/o una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa, el cual comprende la administración a un sujeto de una cantidad eficaz del compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina) de uno cualquiera de 1) hasta 10), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo; y

32) uso del compuesto (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de uno cualquiera de 1) hasta 10), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, para la producción de un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción de unión del receptor sigma y/o una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa.

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Los símbolos, términos y otras descripciones tal como se usan aquí se explicarán, así como la presente invención se ilustrará detalladamente más adelante.

El término "halógeno" tal como se usa en la fórmula (I) se refiere, por ejemplo, a átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo, de los cuales el átomo de flúor, átomo de cloro y átomo de bromo son los preferidos

El "grupo alquilo de C_{1-6}" en la fórmula (I) significa un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, y los ejemplos preferidos son un grupo alquilo lineal o ramificado tal como grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo, grupo i-butilo, grupo t-butilo, grupo n-pentilo, grupo i-pentilo, grupo neopentilo, grupo hexilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 1-etilpropilo, grupo 1-metilbutilo o grupo 2-metilbutilo, de los cuales el grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo 2-metil-1-propilo y grupo t-butilo son los más preferidos.

El término "grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono" en la fórmula (I) significa un grupo alquilo cíclico que tiene tres hasta ocho átomos de carbono, y los ejemplos preferidos son grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo y grupo ciclooctilo.

El "grupo alcoxi de C_{1-6}" en la fórmula (I) es preferiblemente un grupo alcoxi lineal o ramificado tal como grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo i-propoxi, grupo n-butoxi, grupo i-butoxi, grupo t-butoxi, grupo pentiloxi o grupo hexiloxi. Los ejemplos preferidos del "substituyente" en el "grupo alcoxi de C_{1-6} que puede estar substituido" son grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, grupo nitrilo y grupo nitro.

El "grupo cicloalcoxi que tiene tres hasta ocho átomos de carbono" en la fórmula (I) es, preferiblemente, grupo ciclopropoxi, grupo ciclobutoxi, grupo ciclopentiloxi, grupo ciclohexiloxi, grupo cicloheptiloxi o grupo ciclooctiloxi, de los cuales grupo ciclopentiloxi, grupo ciclohexiloxi, grupo cicloheptiloxi y grupo ciclooctiloxi son los más preferidos.

El "grupo acilo de C_{1-6}" en la fórmula (I) significa un grupo acilo lineal o ramificado obtenido de un ácido graso que tiene uno hasta seis átomos de carbono, y, por ejemplo, grupo formilo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo, grupo pivaloilo y grupo hexanoilo son los preferidos.

Un "grupo alcoxi de C_{1-6}-carbonilo" adecuado en la fórmula (I) es grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo, grupo i-propoxi-carbonilo, grupo n-butoxicarbonilo, grupo i-butoxicarbonilo, grupo terc-butoxi-carbonilo, grupo pentiloxicarbonilo o grupo hexiloxicarbonilo,de los cuales grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo n-propoxicarbonilo y grupo i-propoxicarbonilo son los preferidos.

Los ejemplos adecuados de "grupo alquilo de C_{1-6}-aminocarboniloxi" y "grupo di(alquilo de C_{1-6})-aminocarboniloxi" en la fórmula (I) son grupo metilaminocarboniloxi, grupo etilaminocarboniloxi, grupo n-propilaminocarboniloxi, grupo i-propilaminocarboniloxi, n-butilaminocarboniloxi, grupo i-butilaminocarboniloxi, terc-butilaminocarboniloxi, grupo n-pentilaminocarboniloxi, i-pentaminocarboniloxi, grupo neopentilaminocarboniloxi, grupo hexilaminocarboniloxi, grupo 1-metilpropil-aminocarboniloxi, grupo 1-metilbutilaminocarboniloxi, grupo 2-metilbutilaminocar-boniloxi, grupo dimetilaminocarboniloxi, grupo dietilaminocarboniloxi, grupo di-(n-propil)-aminocarboniloxi, grupo di-(i-propil)-aminocarboniloxi, grupo di-(n-butil)-aminocarboniloxi, grupo di-(i-butil)-aminocarboniloxi, grupo di-(terc-butil)-amino-carboniloxi, grupo di-(n-pentil)-aminocarboniloxi, grupo di-(i-pentil)-aminocarbo-niloxi, grupo di-(neopentil)-aminocarboniloxi, grupo di-(n-hexil)-aminocarboniloxi, grupo di-(1-metilpropil)-aminocarbonil-oxi, grupo di-(1-metilbutil)-aminocarboniloxi y grupo di-(2-metilbutil)-aminocarboniloxi.

El "grupo amino el cual puede estar substituido" en la fórmula (I) significa un grupo amino cuyo átomo de nitrógeno puede estar substituido, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono o resto de ácido sulfónico, y el "grupo amino" incluye igualmente un grupo amino cíclico. Los ejemplos del "grupo amino el cual puede estar substituido" incluye grupo amino, grupo metilamino, grupo dimetilamino, grupo pirrolidinilo, grupo pirazolinilo, grupo piperidilo, grupo piperacinilo, grupo acetamida, grupo propionamida, grupo metanosulfonamida, grupo etanosulfonamida, grupo toluenosulfonamida y grupo N-metil-acetamida.

El "grupo amida el cual puede estar substituido" en la fórmula (I) significa un grupo amida el cual puede estar substituido con un grupo tal como un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono. El grupo amida en la presente invención incluye, igualmente, un grupo amida de una amina cíclica. Los ejemplos del "grupo amida el cual puede estar substituido" son grupo amida, grupo N-metilamida, grupo N,N-dietilamida, grupo N-metil-N-etilamida, grupo pirrolidinilcarbonilo, grupo pirazolinilcarbonilo, grupo piperidinilcarbonilo y grupo piperacinilcarbonilo.

El "grupo tio-alcoxi de C_{1-6}" en la fórmula (I) significa átomo de azufre combinado con un grupo que tiene el mismo significado que en la definición del "grupo alquilo de C_{1-6}" e incluye, por ejemplo, grupo metiltio (-SCH_{3}) o grupo etiltio (-SC_{2}H_{5}).

En la fórmula (I), el "anillo alifático" no está específicamente limitado, pero preferiblemente es anillo ciclopentano, anillo ciclohexano, anillo cicloheptano o anillo ciclooctano. Un "anillo aromático" preferido es, por ejemplo, anillo furano, anillo tiofeno, anillo pirrol, anillo imidazol, anillo oxazol, anillo tiazol, anillo triazol, anillo piridina, anillo piracina, anillo pirimidina, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropirano, anillo dioxano, anillo dioxolano, anillo piperidina, anillo piperacina, anillo morfolina o anillo tiomorfolina.

Un ejemplo preferido en el caso cuando "R^{1} con R^{2}, o R^{2} con R^{3}, o R^{3} con R^{4} conjuntamente forman un anillo alquilenodioxi" es el grupo metilenodioxi, grupo etilenodioxi o grupo propilenodioxi.

En la fórmula (I), el número de repetición m es preferiblemente 0 o un número entero de 1 hasta 5, más preferiblemente 0 o un número entero de 1 hasta 3, preferiblemente además 0 o un número entero de 1 ó 2, y lo más preferiblemente 0 ó 1. El número de repetición n es preferiblemente 0 o un número entero de 1 hasta 3, y más preferiblemente 1 ó 2.

El "grupo alquenilo de C_{2-6}" en la fórmula (I) significa un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono e incluye un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene dos hasta seis átomos de carbono, tal como grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo isopropenilo, grupo 1-buten-1-ilo, grupo 1-buten-2-ilo, grupo 1-buten-3-ilo, grupo 2-buten-1-ilo o grupo 2-buten-2-ilo, de los cuales el grupo vinilo, grupo alilo y grupo isopropenilo son los preferidos.

El "grupo alquinilo de C_{2-6}" en la fórmula (I) significa un grupo alquinilo obtenido de un alquino que tiene dos hasta seis átomos de carbono. Un grupo adecuado es un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene dos hasta seis átomos de carbono, tal como grupo etinilo, grupo 1-propinilo, grupo 2-propinilo, grupo butinilo, grupo pentinilo o grupo hexinilo

El "grupo 2,2-(alquilenodioxi)etilo" en la fórmula (I) significa un grupo (grupo acetal) que corresponde a un grupo etilo, excepto con un grupo alquilenodioxi cíclico que reemplaza los átomos de carbono terminales del mismo. Un grupo preferido es grupo 2,2-(etilenodioxi)etilo (también denominado como grupo (1,3-dioxolan-2-il)metilo), grupo 2,2-(propilenodioxi)etilo (también denominado como grupo (1,3-dioxan-2-il)metilo) o grupo 2,2-(butilenodioxi)etilo (también denominado como grupo (1,3-dioxepan-2-il)metilo), de los cuales el grupo 2,2-(etilenodioxi)etilo es más preferido.

El "anillo heterocíclico" en la fórmula (I) significa un anillo que contiene uno hasta cuatro heteroátomos tales como átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno e incluye un "anillo heterocíclico aromático de 5 hasta 14 miembros" y un "anillo heterocíclico no aromático de 5 hasta 10 miembros". Un anillo preferido en el "anillo heterocíclico" incluye un anillo heterocíclico aromático tal como anillo pirrol, piridina, piridacina, pirimidina, piracina, pirazol, imidazol, indol, isoindol, indolicina, purina, indazol, quinoleína, isoquinoleína, quinolicina, ftalacina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, imidazotriacina, piracinopiridacina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, perimidina, fenantrolina, fenacina, tiofeno, benzotiofeno, furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano, isobenzofurano, tiazol, isotiazol, benztiazol, bentiadiazol, fenotiacina, isoxazol, furazano, fenoxacina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol o piridoxacina, o un anillo heterocíclico no aromático tal como anillo pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperacina, imidazolina, pirazodilina, imidazolidina, morfolina, tetrahidropirano, aziridina, oxirano, oxatiolano, ftalimida o succinimida. Entre ellos, el anillo piridina, piridacina, pirimidina, piracina, piperidina, piperacina y morfolina son más preferidos.

El anillo el más preferido como el anillo C en la fórmula (I) es el anillo benceno, piridina, piridacina, pirimidina, piracina, piperidina, piperacina, morfolina, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano o ciclooctano.

El "grupo alcoxi de C_{1-6}-alcoxi" en la fórmula (I) significa un grupo que tiene el mismo significado que el grupo alcoxi de C_{1-6} en la definición anterior al cual se ha combinado otro "grupo alcoxi de C_{1-6}-alcoxi" e incluye, por ejemplo, grupo metoximetoxi, grupo metoxietoxi, grupo metoxipropoxi, grupo etoximetoxi, grupo etoxietoxi o grupo propoxipropoxi.

El "grupo arilo" en el "grupo ariloxi" en la fórmula (I) significa un grupo hidrocarburo cíclico que constituye un anillo aromático e incluye, por ejemplo, un grupo arilo mocíclico, bicíclico o tricíclico tal como grupo fenilo, grupo indenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo antrilo o grupo fenantrenilo. El "grupo ariloxi" es, preferiblemente, grupo fenoxi o grupo naftiloxi.

El "grupo aralquiloxi" en la fórmula (I) significa un grupo que comprende un átomo de oxígeno combinado con un grupo arilalquilo, cuyo grupo arilalquilo comprende un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono combinados con un grupo que tiene el mismo significado que el grupo arilo. Un grupo aralquiloxi preferido es, por ejemplo, grupo benciloxi, grupo feniletoxi, grupo fenilpropoxi o grupo naftilmetoxi.

El "substituyente" en la descripción de "el cual puede estar substituido" incluye, en la presente invención, por ejemplo, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi de C_{1-6}-alcoxi, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo halógenoalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo ciano-alquilo de C_{1-6}, un grupo halógenoalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo ciano-alcoxi de C_{1-6}, un grupo acilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, un grupo amino el cual puede estar substituido, un grupo amida el cual puede estar substituido, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono, de los cuales un átomo de halógeno, grupo hidroxilo y grupo nitrilo son preferidos.

El derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo a estar contenido en el agente de unión del receptor sigma y/o el inhibidor de la acetilcolinesterasa de acuerdo con la presente invención no está específicamente limitado, y un ejemplo adecuado es un derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) seleccionado entre:

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(1) 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,

(3) 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo.

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En la descripción de la presente invención, existe el caso en el que la fórmula estructural de un compuesto representa un isómero definido. Sin embargo, la presente invención incluye todos los isómeros tales como los isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros, y mezclas de los mismos, y no está limitada por la descripción de las fórmulas ilustradas por motivos de conveniencia y puede ser cualquier isómero o mezcla de los mismos. De acuerdo con ello, aunque es posible que esté presente un átomo de carbono asimétrico en la molécula y que, en consecuencia, pueda estar presente una substancia ópticamente activa y una substancia racémica, la presente invención no está limitada a ellas, sin embargo abarca a cualquiera de ellas. Además, puede estar presente el polimorfismo cristalino, sin embargo, de nuevo, no hay ninguna limitación a que exista ninguna forma de cristal único o una mezcla. El compuesto o su sal relacionada con la presente invención pueden ser un anhídrido o un hidrato.

La "sal aceptable farmacológicamente" en la presente descripción no está específicamente limitada, siempre y cuando que esta pueda formar una sal aceptable farmacológicamente con el compuesto contenido en el agente de unión del receptor sigma y/o el inhibidor de la acetilcolinesterasa de acuerdo con la presente invención, pero los ejemplos preferidos son una sal de hidrohaluro, tal como hidrofluoruro, hidrocloruro, hidrobromuro o hidroyoduro; una sal de un ácido inorgánico, tal como sulfato, nitrato, perclorato, fosfato, carbonato o bicarbonato; un carboxilato orgánico, tal como acetato, oxalato, maleato, tartrato, fumarato o citrato; una sal de un ácido sulfónico orgánico, tal como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato o alcanforsulfonato; una sal de un aminoácido, tal como aspartato o glutamato; una sal de amina cuaternaria; una sal de un metal alcalino, tal como sal sódica o sal potásica; o una sal de un metal alcalinotérreo, tal como sal magnésica o sal cálcica. La "sal aceptable farmacológicamente" es más preferiblemente hidrocloruro u oxalato.

Procedimiento de producción de derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina)

Los derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), sales aceptables farmacológicamente de los mismos o hidratos de los mismos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por diversos procedimientos. Un ejemplo típico de los mismos es tal como sigue a continuación, pero debería entenderse que los compuestos relacionados con la presente invención pueden prepararse igualmente por cualquier otro procedimiento.

Un derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) representado por la fórmula:

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es un grupo representado por >C=CH-(CH_{2})_{m}- o >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono; grupo nitrilo, un grupo haloalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono; un grupo ciano-alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo aminoalqulo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, grupo azida, un grupo amino el cual puede estar substituido, grupo carbamoilo el cual puede estar substituido, grupo carboxilo el cual puede estar substituido, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono); y R^{5} es átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo 2,2-(alquileno-dioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula:

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(en la que el anillo C es un anillo benceno, un anillo alifático o un anillo heterocíclico; los R^{7} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi el cual puede estar substituido, un grupo ariloxi el cual puede estar substituido, un grupo aralquiloxi el cual puede estar substituido o similar, en donde dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi); y n es un número entero desde 1 hasta 5), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, puede prepararse, por ejemplo, mediante la conversión de un derivado de sal piridinio preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en los documentos JP-A 8-225527, JP-A 11-263774, etc., en un derivado de 1,2,3,6-tetrahidropiridina mediante una reacción de reducción, oxidación del producto, y, en caso necesario, conversión del producto oxidado en sales aceptables farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo. La reacción se representa mediante el esquema de reacción siguiente:

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y la estructura parcial:

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tienen los mismos significados anteriormente definidos.

La reducción puede llevarse cabo, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento descrito en J. Med. Chem., vol. 33, pág. 3133, (1990); J. Heterocycl. Chem., vol. 30, pág. 445, (1993); o J. Med. Chem., vol. 37, pág. 151, (1994). Como un agente reductor puede usarse cualquier reactivo adecuado. Entre ellos, se prefiere un reactivo reductor que contiene boro, de los cuales el típicamente preferido es borohidruro sódico. La oxidación puede llevarse a cabo, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento descrito en J. Org. Chem., vol. 55, pág. 4767, (1990); Synlett., pág. 361, (1991); Tetrahedron, vol. 50, pág. 13199, (1994); J. Org. Chem., vol. 60, pág. 7272, (1995); Synth. Commum., vol. 27, pág. 1643, (1997); o J. Chem. Soc. Perkin Trans., vol. 1, pág. 3455, (1999). Como un agente oxidante puede usarse cualquier reactivo adecuado. Entre ellos, se prefiere dióxido de manganeso; un agente oxidante de ácido crómico tal como ácido crómico-piridina, clorocromato de piridinio o diclorocromato de piridinio; o un agente oxidante de Swern.

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y m tienen los mismos significados anteriormente definidos, siempre y cuando se excluya el caso en que R^{6} sea átomo de hidrógeno, y fundamentalmente, R^{6} sea un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitrilo, un grupo haloalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo ciano-alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo aminoalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, grupo azida un grupo amino el cual puede estar substituido, grupo carbamoilo, el cual puede estar substituido, grupo carboxilo cual puede estar substituido, grupo mercapto o grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con un procedimiento descrito en los documentos JP-A 9-268176, JP-A 2000-319257, JP-A 2000-319258 y/o JP-A 2001-139547.

Específicamente, el compuesto puede prepararse dejando un compuesto representado por la fórmula:

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el cual ha sido preparado mediante la reacción anteriormente mencionada, que reaccione con una base, dejando el producto de reacción que reaccione con un reactivo electrofílico correspondiente, y en caso necesario, convirtiendo el producto de reacción en una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo. La reacción se representa mediante la fórmula de reacción siguiente:

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y m tienen los mismos significados anteriormente definidos, siempre y cuando se excluya el caso en que R^{6} sea átomo de hidrógeno.

La base puede ser, pero sin estar limitada específicamente a ella, diisopropilamida de litio (LDA) o bis(trimetilsilil)amida de litio. El reactivo electrofílico puede ser, pero sin estar limitado específicamente a él, un reactivo de cloración tal como N-clorosuccinimida; un reactivo de bromación tal como N-bromo-succinimida; un agente de yodación tal como N-yodosuccinimida; un reactivo introductor de hidroxilo tal como (10-alcanforsulfonil)oxaciridina; un haluro de alquilo tal como yodometano; un reactivo de azidación tal como azida sódica; o un agente de fluoración. El agente de fluoración incluye, por ejemplo, N-fluorobencenosulfonimida (NFSI, Número de Registro CAS (133745-75-2)), 3-ciclohexil-2-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1,1-dióxido-1,2-benzisotiazol (CMIT-F, Número de Registro CAS (186806-24-6), (196106-79-3)), 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dióxido (Número de registro CAS (124170-23-6)), tetrafluoruro de dietilaminosulfuro (DAST, Número de Registro CAS (38078-09-0)), N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina (reactivo de Ishikawa), fluoruro de hidrógeno, un fluoruro de tetraalquilamonio, fluoruro potásico, fluoruro de cesio o fluoruro de hidrógeno-piridina (reactivo de Olah). Entre ellos, se prefiere la N-fluorobencenosulfonimida o el 3-ciclohexil-2-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1,1-dióxido-1,2-benzisotiazol.

El compuesto de material en la reacción puede formar una sal o un hidrato y puede ser cualquier compuesto que no afecte negativamente a la reacción. Cuando el derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la presente invención se obtiene como una forma libre, esta puede convertirse en una sal de acuerdo con un procedimiento convencional. Un isómero del compuesto puede purificarse y aislarse de acuerdo con un medio de separación convencional tal como recristalización o cromatografía. Si se requiere un isómero óptimamente activo, este puede obtenerse, por ejemplo, mediante la resolución óptica de un racemato o usando un reactivo ópticamente activo tal como un reactivo de fluoración.

Los derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), sales aceptables farmacológicamente de los mismos o hidratos de los mismos relacionados con la presente invención tienen una acción de unión del receptor sigma muy alta e igualmente tienen una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa muy excelente.

Los compuestos que tienen una acción de unión del receptor sigma y/o una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa de este tipo relacionados con la presente invención, pueden formularse dentro de una preparación farmacéutica de acuerdo con un procedimiento convencional. Las formas de dosificación preferidas son comprimidos, comprimidos recubiertos tales como comprimidos recubiertos con una película o comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos finos, gránulos, polvos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, gotas para ojos, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas, y lociones. En la formulación, generalmente se usan cargas, desintegrantes, ligantes, lubricantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes, y si es necesario, pueden usarse estabilizadores, emulsificadores, promotores de la absorción, tensioactivos, agentes de ajuste del pH, antisépticos, y antioxidantes. Pueden formularse de acuerdo con un procedimiento convencional usando componentes que generalmente usados como materias primas para preparaciones farmacéuticas. Los ejemplos de dichos componentes incluyen aceites animales y vegetales tales como aceite de soja, sebo de buey y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como parafinas líquidas, escualano y parafinas sólidas; aceites ésteres tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resinas de silicona; aceites de silicona; tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos y polioxietileno, ésteres de ácido graso y sorbitano, ésteres de ácido graso y glicerina, ésteres de ácido graso y polioxietileno sorbitano, aceites de ricino hidrogenados y polioxietileno y copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietil celulosa, poli(ácidos acrílicos), polímeros de carboxivinilo, polietileno glicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e ispropanol; alcoholes polihídricos tales como glicerol, propileno glicol, dipropileno glicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de aluminio y magnesio y silicato de aluminio; y agua purificada. Las cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, mannitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio; los ligantes incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa goma arábiga, goma tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de bloque de polipropileno glicol-polioxietileno y meglumina; los desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, citrato cálcico, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa cálcica; los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato magnésico, talco, polietileno glicol, sílice, y aceites vegetales hidrogenados; los agentes colorantes pueden ser cualquier agente colorante que esté aprobado para ser añadido a preparaciones farmacéuticas; los agentes aromatizantes incluyen, por ejemplo, polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta piperita, borneol y polvo de cinamon. Es de señalar que la presente invención no está limitada a estos aditivos.

La preparación oral se produce mezclando el compuesto, una sal o un hidrato del mismo como un ingrediente activo con una carga y, si es necesario, un ligante, desintegrante, lubricante, agente colorante, agente aromatizante, y otros componentes, y formulando la mezcla de acuerdo con un procedimiento convencional dentro de, por ejemplo, un polvo, gránulos finos, gránulos, comprimido, comprimido recubierto o cápsula. Los comprimidos y cápsulas pueden recubrirse de manera apropiada, por ejemplo, con un azúcar según sea necesario. Los jarabes o preparaciones inyectables pueden prepararse de acuerdo con un procedimiento convencional agregando un agente de ajuste del pH, solubilizador, y agente isotónico, y si es necesario, un agente solubilizante, estabilizante, y otros componentes. Las preparaciones externas pueden producirse de acuerdo con un procedimiento convencional no limitado de manera específica. Los materiales base para uso en la presente invención pueden ser cualquier materia prima generalmente usada, por ejemplo, en preparaciones farmacéuticas (medicamentos), cuasi-fármacos y cosméticos. Dichas materias primas incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites ésteres, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihídricos, polímeros solubles en agua, minerales arcillosos, y agua purificada. En caso necesario, puede agregarse cualquiera de los agentes de ajuste del pH, antioxidantes, agentes quelantes, antisépticos y antimohos, agentes colorantes, aromas y otros. Además, pueden agregarse según sea necesario, componentes que tienen acción que induce a la diferenciación, aceleradores del flujo sanguíneo, bactericidas, agentes anti-inflamatorios, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, humectantes, agentes queratolíticos, y otros componentes. La dosis del agente de unión del receptor sigma de acuerdo con la presente invención varía, dependiendo del grado del síntoma, edad, sexo, peso corporal, modo de administración, tipo de la sal, tipo concreto de la enfermedad y otros factores. Generalmente, el agente puede administrarse a un adulto en una hasta varias dosis divididas a una dosis diaria de aproximadamente 30 \mug hasta aproximadamente 10 g, preferiblemente 100 \mug hasta 5 g, y más preferiblemente 100 \mug hasta 100 mg para administración oral, o aproximadamente 30 \mug hasta aproximadamente 1 g, preferiblemente 100 \mug hasta 500 mg, y más preferiblemente 100 \mug hasta 30 mg para administración por inyección.

El ensayo de unión del receptor sigma siguiente como un ejemplo de las ventajas de la presente invención, se llevó a cabo para demostrar la eficacia como un agente de unión del receptor sigma de las composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo relacionado con la presente invención como un ingrediente activo. Estos compuestos tienen igualmente una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa, mostrándose igualmente a continuación un ejemplo de
su eficacia. Es de señalar que el uso de los compuestos relacionados con la presente invención no está limitado a ellos.

Ensayo de unión del receptor sigma (1) Preparación del receptor

El receptor se preparó mediante el procedimiento siguiente de acuerdo con el procedimiento de Weber y otros (Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 83, págs. 8784-8788, (1986)). Diez cobayos macho (Crj, Hartley, de Charles River Japan, Inc.) (peso corporal: 234 g hasta 260 g) se decapitaron, sangraron y mataron. El cerebro se extrajo inmediatamente, se homogeneizó con Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) en una cantidad diez veces mayor que el cerebro que usa un homogenizador de Teflon y se centrifugó a una velocidad de 50.000 x g a 4ºC durante 20 minutos. El procedimiento de lavado se repitió una vez más bajo las mismas condiciones, y la fracción de membrana bruta resultante se sometió al ensayo.

(2) Procedimiento de ensayo

Se llevó a cabo un ensayo usando los derivados de indanona mostrados en los Ejemplos 2 y 3 más adelante como un compuesto de ensayo e hidrocloruro de donepezilo (hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina) como un control.

En un tubo de ensayo (Tubo Daiichi, de DRL) se incubaron 0,1 ml de una solución del compuesto de ensayo, 0,3 ml de un tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), 0,1 ml de solución de ^{3}H-DTG (3,2 nM) y 0,5 ml del receptor (fracción de membrana bruta de cerebro de cobayo, 5 mg de tejido) a 25ºC durante 1 hora. Después de la incubación, la mezcla se filtró usando un papel de filtro (GF/B, de Whatman) el cual había sido tratado con etilenoimina al 0,3%. El papel de filtro se transfirió a un vial para la medición de la radiactividad, se mezcló con 5 ml de un líquido de centelleo (Atomlight, de PACKARD), y la radiactividad sobre el filtro se determinó mediante un contador de centelleo líquido (Modelo 1500, de PACKARD) durante 2 minutos. Se determinaron la unión específica y la unión no específica en la ausencia del compuesto de ensayo de la misma manera que anteriormente, excepto que se usó solución de DMSO al 50% en lugar del compuesto de ensayo y que se usó una solución de Haloperidol 100 \muM en lugar del compuesto de ensayo, respectivamente.

(3) Determinación de la inhibición

Las inhibiciones del compuesto de ensayo a las concentraciones individuales se determinaron a partir de la relación de la unión específica en la presencia del compuesto de ensayo con respecto a la unión específica en ausencia del mismo. La curva de dosis-respuesta se regresó de acuerdo con un modelo logit-log, en el cual la relación de la unión específica en la presencia del compuesto de ensayo con respecto a la unión específica en ausencia del mismo se sometió a una transformación logit y se representó frente al valor del logaritmo común de cada concentración. La IC_{50}, es decir, la concentración del compuesto de ensayo a la cual el compuesto de ensayo inhibe el 50% de la unión entre ^{3}H-DTG y la fracción de membrana bruta de cerebro de cobayo se determinó mediante cálculo de acuerdo con la ecuación de regresión obtenida anteriormente.

Las inhibiciones del receptor sigma (IC_{50}) de los compuestos relacionados con la presente invención fueron las siguientes:

TABLA 1

Compuesto de ensayo		IC_{50} de inhibición del receptor sigma (nM)

Ejemplo 2		5,0
Ejemplo 3		4,7
^{*}) Control		18,7

^{*}) Control: hidrocloruro de donepezilo

Los resultados muestran que la presente invención puede proporcionar nuevos agentes de unión del receptor sigma. Más específicamente, muestran que las preparaciones farmacéuticas que contienen, como un ingrediente activo, el derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la presente invención, son útiles como agentes para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad en la cual está implicado un receptor sigma y son útiles como agentes para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción antagonística del receptor sigma o una acción agonística del receptor sigma.

De acuerdo con ello, los agentes de unión del receptor sigma de acuerdo con la presente invención son útiles no solamente como agentes antipsicóticos, sino además como agentes para el tratamiento o prevención de una esquizofrenia, depresión y ansiedad y agentes para mejorar la función intelectual. Además, los agentes de unión del receptor sigma relacionados con la presente invención son muy satisfactorios en la acción adversa del fármaco, número de administraciones para un cierto período, y modo de administración.

Efecto inhibidor sobre la acetilcolinesterasa

Usando un homogenato de cerebro de rata como una fuente de acetilcolinesterasa, se determinó la actividad esterasa de acuerdo con el procedimiento de Ellman y otros (Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andres, V. y Featherstone, R.M., Biochem. Pharmacol., vol. 7, págs. 88 a 95, (1961). A DTNB (5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzoico)), acetiltiocolina (como un substrato) y un compuesto de ensayo, se agregó el homogenato de cerebro de rata y se incubó. A continuación, el producto de color amarillo resultante producido por la reacción de la tiocolina resultante con DTNB se determinó mediante el cambio en la absorbancia a 412 nm, para determinar la actividad acetilcolinesterasa. La acción inhibidora de la acetilcolinesterasa de cada compuesto se determinó en términos de concentración inhibidora del 50% (IC_{50}).

Como los compuestos de ensayo, se usaron derivados de indanona de acuerdo con los Ejemplos 1 y 3 después de disolverlos en agua destilada o etanol. La acción inhibidora del hidrocloruro de donepezilo (hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina como un control e determinó por el mismo camino que anteriormente.

A continuación, se muestran las inhibiciones de la acetilcolinesterasa (IC_{50}) de los compuestos relacionados con la presente invención:

TABLA 2

Compuesto de ensayo		IC_{50} de inhibición de la acetilcolinesterasa (nM)

Ejemplo 1		4,2
Ejemplo 3		0,4
^{*}) Control		3,9

^{*}) Control: hidrocloruro de donepezilo

Estos resultados muestran claramente que las composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, el derivado de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la presente invención, tienen una excelente acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y son útiles como agentes para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa. Fundamentalmente, son útiles igualmente como agentes para la prevención, tratamiento y/o mejora de la demencia de tipo Alzheimer y otra demencia senil, demencia cerebrovascular, un transtorno hiperactivo por déficit de atención, glaucoma, miastenia grave y/o migraña.

Ejemplos

La presente invención se ilustrará con mayor detalle con referencia a los Ejemplos siguientes, los cuales no están destinados a limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1 Síntesis de hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

\vskip1.000000\baselineskip

28

Un total de 0,20 g de bromuro de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]-metilpiridinio preparado de acuerdo con el Ejemplo en el documento JP-A 11-263774 se disolvió en 10 ml de etanol y, a ellos, se agregaron 0,13 g de borohidruro sódico al 90%. Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se ajustó a pH 6 a 7 con ácido acético bajo enfriamiento en hielo y, a continuación, se evaporó. El residuo se extrajo con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato sódico. La capa orgánica se lavó con sal-muera, se secó sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y, a continuación, se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice de capa fina preparativa (sistema de cloruro de metileno/metanol), proporcionando 90 mg de un aceite de color amarillo pálido.

Este aceite se disolvió en 6 ml de cloruro de metileno, y se agregaron 0,45 g de dióxido de manganeso. Después de agitación durante 2 horas, se agregaron otros 0,45 g de dióxido de manganeso, y la mezcla se agitó durante una noche. La substancia sólida se separó por filtración y, a continuación, el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice de capa fina preparativa (sistema de cloruro de metileno/metanol), proporcionando 41 mg de una forma libre del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo pálido (rendimiento total en dos etapas: 25%).

RMN-H^{1} (400 Mz: CDCl_{3}) \delta: 1,96-2,23 (3H, m), 2,59 (1H, bt, J = 5,6 Hz), 2,65-2,87 (3H, m), 3,00 (2H, bs), 3,18 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 17,2 Hz), 3,60 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 5,44 (1H, bs), 6,86 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,24- 7,38 (5H, m).

Este aceite se convirtió en un hidrocloruro de acuerdo con un procedimiento convencional y se recristalizó a partir de etanol/t-butil metil éter, proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de cristales de color blanco amarillento pálido.

ESI-MS: m/z = 378 (M+H^{+}).

Ejemplo 2 Síntesis de hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

31

La forma libre del compuesto del epígrafe se obtuvo como un aceite de color amarillo pálido por la misma vía que el Ejemplo 1 (rendimiento total en dos etapas: 43%).

RMN-H^{1} (400 Mz: CDCl_{3}) \delta: 1,46 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,51 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,95-2,22 (3H, m), 2,52-2,84 (3H, m), 3,15 (1H, dd, J = 7,2 Hz, J = 17,2 Hz), 3,59 (2H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,43 (1H, bs), 6,83 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,24- 7,37 (5H, m).

ESI-MS: m/z = 406 (M+H^{+}).

Ejemplo 3 Síntesis de hidrocloruro de 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

34

Las reacciones siguientes se llevaron a cabo bajo atmósfera de nitrógeno.

Un total de 0,30 g de 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-1-indanon-)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano (THF), se enfriaron a -78ºC y, dentro de ellos se inyectaron 1,11 ml de solución 1,0 M en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio. La mezcla se elevó de temperatura desde -78ºC hasta -10ºC a lo largo de 30 minutos y, a continuación, se enfrió nuevamente a -78ºC, y se agregó una solución de 0,35 g de N-fluorobencenosulfonamida en 5 ml de THF. La mezcla se elevó gradualmente de temperatura desde -78ºC hasta la temperatura ambiente, se agitó durante una noche, se trató con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico (MgSO_{4}) y, a continuación, se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice NH; sistema de n-hexano/acetato de etilo), proporcionando 0,24 g (77%) de una forma libre del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo pálido.

RMN-H^{1} (400 Mz: CDCl_{3}) \delta: 1,47 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,52 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,03-2,58 (5H, m), 2,76 (1H, t, J = 14,4 Hz), 2,90-3,03 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J = 17,68 Hz, J = 22,4 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 11,2 Hz, J = 17,6 Hz), 3,55 (2H, s), (4,10 (2H, q, J = 6,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,8 Hz), 5,48 (1H, bs), 6,80 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,22-7,34 (5H, m).

ESI-MS: m/z = 424 (M+H^{+}).

Claims

1. Un compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) representado por la fórmula:

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(en la que el anillo C es un anillo benceno, un anillo alifático o un anillo heterocíclico; los R^{7} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi el cual puede estar substituido, un grupo ariloxi el cual puede estar substituido, un grupo aralquiloxi el cual puede estar substituido o similar, en donde dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; y n es un número entero desde 1 hasta 5)), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo.

2. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que R^{1} y R^{4} son átomos de hidrógeno; y R^{2} y R^{3} son el mismo o diferentes uno del otro y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido o un grupo cicloalcoxi que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, o R^{2} y R^{3} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi.

3. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que R^{6} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono.

4. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que R^{5} es un grupo representado por la fórmula:

40

en la que el anillo C, R^{7} y n tienen el mismo significado que el definido anteriormente.

5. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la reivindicación 4, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que el anillo C es un anillo benceno o un anillo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono.

6. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la reivindicación 4, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que los R^{7} son el mismo o diferentes unos de los otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, o dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi.

7. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la reivindicación 4, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que n es un número entero de 1 ó 2.

8. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que la estructura parcial:

41

es un grupo representado por >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es átomo de hidrógeno).

9. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con una cualquiera de las reivinidaciones 1 a 7, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que la estructura parcial:

42

es un grupo representado por >C(R^{6})-(CH_{2})_{m}- (en la que m es 0 o un número entero desde 1 hasta 5; y R^{6} es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo alcoxi que tieneuno hasta seis átomos de carbono, grupo nitrilo, un grupo haloalquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, un grupo hidroxialquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono; un grupo ciano-alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo aminoalqulo que tiene uno hasta seis átomos de carbono, grupo nitro, grupo azida, un grupo amino el cual puede estar substituido, grupo carbamoilo el cual puede estar substituido, grupo carboxilo el cual puede estar substituido, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono.

10. El compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, en el que el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) representado por la fórmula (I), es uno seleccionado entre:

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(1) 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,

(3) 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.

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11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de acuerdo con en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, la cual contiene un agente de unión del receptor sigma.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, la cual contiene un antagonista del receptor sigma o un agonista del receptor sigma.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, la cual contiene un inhibidor de la cetilcolinesterasa.

15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, para la producción de un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de una enfermedad contra la cual es eficaz una acción de unión del receptor sigma y/o una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la acción de unión del receptor sigma es una acción antagonística del receptor sigma.

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que la acción de unión del receptor sigma es una acción agonística del receptor sigma.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que es eficaz una acción de unión del receptor sigma y/o una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa es un trastorno mental.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el trastorno mental es al menos uno seleccionado entre un trastorno acompañado con demencia cerebrovascular y/o demencia senil, un trastorno esquizofrénico, una alteración emocional, una depresión, una neurosis, un trastorno psicofisiológico y un trastorno de ansiedad.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el trastorno acompañado con demencia cerebrovascular y/o demencia senil es al menos uno seleccionado entre comportamiento agresivo, excitación mental, extravío, delirio, alucinación e hipercinesis.

21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-14 para la producción de un agente para la mejora de la función intelectual.

22. Uso de un compuesto de cuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-14 para la producción de un agente para la prevención, tratamiento y/o mejora de la demencia senil, demencia cerebrovascular, un trastorno hiperactivo de déficit de atención, glaucoma, mistenia grave y/o migraña.

23. Uso de acuerdo con la reivindicación 22, en la que la demencia senil es una demencia de tipo Alzheimer.

24. Un procedimiento para la preparación del compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de la reivindicación 8, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, el cual comprende la reducción de un compuesto de (1-indanona)-piridinio representado por la fórmula:

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(en la que el anillo C es anillo benceno, un anillo alifático o un anillo heterocíclico; los R^{7} son el mismo o diferentes unos de otros y cada uno representa átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo nitrilo, y grupo alquilo que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquenilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alquinilo que tiene dos hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo cicloalquilo que tiene tres hasta ocho átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi que tiene uno hasta seis átomos de carbono el cual puede estar substituido, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{6}-alcoxi el cual puede estar substituido, un grupo ariloxi el cual puede estar substituido, un grupo aralquiloxi el cual puede estar substituido o similar, en donde dos de los R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilenodioxi; y n es un número entero desde 1 hasta 5)), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo con un agente reductor y oxidación del producto reducido con un agente oxidante.

25. El procedimiento para la preparación del compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el agente reductor es borohidruro sódico, y en el que el agente oxidante es dióxido de manganeso, un agente oxidante de cromo o un agente oxidante de Swern.

26. Un procedimiento para la preparación del compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de la reivindicación 9, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo, el cual comprende dejar reaccionar el compuesto de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina) de la reivindicación 8, una sal aceptable farmacológicamente del mismo o un hidrato del mismo con una base, y el someter al producto de la reacción a una reacción electrofílica con un reactivo electrofílico.

27. El procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma de acuerdo con la reivindicación 26, en el que la base es diisopropilamida de litio (LDA) o bis(trimetilsilil)amida de litio.

28. El procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma de acuerdo con la reivindicación 26, en el que el reactivo electrofílico es N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, (10-alcanforsulfonil)-oxaciridina, yodometano o azida sódica.

29. El procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que el reactivo electrofílico es un agente de fluoración.

30. El procedimiento para la preparación de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetra-hidropiridina), una sal aceptable farmacológicamente de la misma o un hidrato de la misma de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el agente de fluoración es N-fluorobencenosulfonimida, 3-ciclohexil-2-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-1,1-dióxido-1,2-benzisotiazol, 2-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1,2-benzisotiazol-1,1-dióxido, tri-fluoruro de dietilaminosulfuro, N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropilamina, fluoruro de hidrógeno, un fluoruro de tetraalquilamonio, fluoruro potásico, fluoruro de cesio o hidrógenofluoruro de piridina.