ES2284519T3 - Derivados de piperidina 4-sustituida. - Google Patents

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ES2284519T3 ES00956885T ES00956885T ES2284519T3 ES 2284519 T3 ES2284519 T3 ES 2284519T3 ES 00956885 T ES00956885 T ES 00956885T ES 00956885 T ES00956885 T ES 00956885T ES 2284519 T3 ES2284519 T3 ES 2284519T3
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Takashi Kosasa
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula: una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que en la fórmula, R1 representa la fórmula: en la que: los (R3) son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxialcoxi C1-6, un grupo halógeno alquilo C1-6, un grupo hidroxi alquilo C1-6, un grupo ciano alquilo C1-6; un grupo amino alquilo C1-6; un grupo halógeno alcoxi C1-6, un grupo hidroxi alcoxi C1-6, un grupo ciano alcoxi C1-6, un grupo acilo C1-6, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente alquilo C1-6-sustituido; un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo o piperazinilo; un grupo carbamoílo, cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-6 o puede formar un resto de amina cíclica seleccionado de un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo o piperazinilo; un grupo mercapto oun grupo tioalcoxi C1-6; R5 representa un átomo de cloro; m es 0 o un número entero de 1 a 6; y n es un número entero de 1 a 4; y R2 representa un cicloalquilmetilo C3-8, un 2, 2-(alquilendioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula: en la que: el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico; los (R6) son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8; un grupo alcoxi C1-6; un grupo alcoxialcoxi C1-6; un grupo ariloxi; un grupo aralquiloxi; un grupo halógeno alquilo C1-6; un grupo hidroxi alquilo C1-6; un grupo ciano alquilo C1-6; un grupo halógeno alcoxi C1-6; un grupo hidroxi alcoxi C1-6; un grupo ciano alcoxi C1-6; un grupo acilo C1-6; un grupo nitro; un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo o piperazinilo; un grupo amida, cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituidopor un grupo alquilo C1-6; un grupo mercapto o un grupo tioalcoxi C1-6, y dos de los R6 juntos pueden formar un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilendioxi; y q es 0 o un número entero de 1 a 5.

Description

Derivados de piperidina 4-sustituida.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto nuevo útil como inhibidor de la acetilcolinesterasa, una sal del mismo e hidratos del mismo, y a un procedimiento para producirlos.
Técnica anterior
Se sabe que la demencia senil, tal como la demencia senil de tipo Alzheimer, la demencia cerebrovascular, el trastorno de hiperactividad por déficit de atención etc. se acompañan de hipofunción colinérgica. En la actualidad, se ha reconocido que los inhibidores de la acetilcolinesterasa son útiles como remedio de estas enfermedades y realmente se usan en aplicaciones clínicas. Por ejemplo, como sus remedios típicos, se han conocido donezepil clorhidrato (1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina clorhidrato) y también rivastigmina (3-(1-(dimetilamino)etil)fenil N-etil-N-metilcarbamato), metrifonato (dimetil (2,2,2-tricloro-1-hidroxietil)fosfato), tacrina clorhidrato (1,2,3,4-tetrahidro-9-acridinamina), galantamina bromhidrato, neostigmina, fisostigmina, etc.
Sin embargo, entre los medicamentos mencionados anteriormente, sólo al donozepil clorhidrato se le ha reconocido suficiente utilidad en cuanto con la actividad farmacológica, los efectos secundarios, el número de administraciones, la forma de administración etc., y, en resumidas cuentas, todavía no se ha encontrado ningún inhibidor de la acetilcolinesterasa que sea clínicamente útil. Aunque el donezepil clorhidrato es una medicina excelente, se desea con gran interés proporcionar, además del donezepil clorhidrato, un inhibidor de la acetilcolinesterasa que posea un efecto excelente y sea altamente útil, ya que un inhibidor de la acetilcolinesterasa que exhiba un efecto más excelente, si está disponible, ofrecerá una selección de opciones más amplia a la hora de seleccionar medicinas en campos clínicos.
Descripción de la invención
En estas circunstancias, los presentes inventores han realizado una intensa investigación durante los años con el fin de desarrollar medicinas que posean efectos más excelentes y una seguridad más elevada. Como resultado, han tenido éxito en la síntesis de un compuesto nuevo representado por la fórmula:
1
en la que R^{1} representa la fórmula:
2
donde los (R^{3}) son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxialcoxi C_{1-6}, un grupo halógeno alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi alquilo C_{1-6}, un grupo halógeno alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi alcoxi C_{1-6}, un grupo ciano alcoxi C_{1-6}, un grupo acilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente alquilo C_{1-6}-sustituido, incluidos grupos amino cíclicos como se citan en la reivindicación, un grupo carbamoílo, como se ha definido en las reivindicaciones adjuntas, grupo mercapto o un grupo tioalcoxi C_{1-6}; R^{5} representa un átomo de cloro; m es 0 o un número entero de 1 a 6 y n es un número entero de 1 a 4; y p es un número entero de 1 ó 2); y
R^{2} representa un cicloalquilmetilo, un 2,2-(alquilendioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula:
3
en la que el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico; los (R^{6}) son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxialcoxi C_{1-6}, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo halógeno alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi alquilo C_{1-6}, un grupo ciano alquilo C_{1-6}, un grupo halógeno alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi alcoxi C_{1-6}, un grupo ciano alcoxi C_{1-6}, un grupo acilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente sustituido, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Un grupo amida, cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo mercapto o un grupo tioalcoxi C_{1-6}, y dos de los R^{6} juntos pueden formar un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilendioxi; y q es 0 o un número entero de 1 a 5. Además, han encontrado que el compuesto representado por la fórmula (I) anterior, una sal del mismo e hidratos del mismo exhiben un excelente efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa y por tanto se han alcanzado los objetos pretendidos. Por tanto, han conseguido la presente invención, que se especifica en las reivindicaciones adjuntas.
A continuación se explicarán los símbolos, términos etc., usados en la descripción de la presente solicitud y se ilustrarán la presente invención con detalle.
Obsérvese que la fórmula estructural para un compuesto como se usa en la descripción de la presente solicitud se puede expresar como indicativo de un determinado isómero o isótopo por conveniencia. No obstante, en la presente invención, un compuesto representado por una fórmula estructural debe interpretarse como que incluye todos los posibles isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos debido al átomo de carbono asimétrico, estereoisómeros y tautómeros y mezclas de los mismos, así como isótopos, y no debe limitarse a lo que se expresa mediante la fórmula que se presenta únicamente por conveniencia. El compuesto puede ser uno cualquiera de los isómeros o mezclas de los mismos, o uno cualquiera de los isótopos. Por tanto, un compuesto puede tener un átomo o átomos de carbono asimétrico en la molécula y, por tanto, puede haber formas ópticamente activas o formas racémicas. En la presente invención, los compuestos no están limitados a unos concretos, sino que incluyen ambos. Además, puede existir polimorfismo cristalino y, de igual forma, la presente invención no está limitada a una forma cristalina concreta sino que puede incluir una cualquiera de las formas cristalinas o mezclas de las mismas. Los compuestos de la presente invención pueden ser hidratos así como anhídridos.
En la fórmula (I) anterior, el "átomo de halógeno" representado por R^{3} en la definición de R^{1} indica un átomo tal como flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo. El "átomo de halógeno" representado por R^{5} incluye átomos de halógenos distintos a flúor e incluye, por ejemplo, cloro, bromo, yodo y similares, y preferentemente cloro y bromo.
El "grupo alquilo C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo alquilo que posee de 1 a 6 átomos de carbono e incluye grupos alquilo lineales o ramificados, por ejemplo un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo neopentilo, un grupo hexilo, un grupo 1-metilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo etc.
El "grupo cicloalquilo C_{3-8}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo alquilo cíclico que posee de 3 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo etc.
El "grupo alcoxi C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el "grupo alquilo C1-6" Definido antes y un átomo de oxígeno unido al mismo e incluye grupos alcoxi lineales o ramificados, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo i-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo i-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo hexiloxi.
El "grupo alcoxialcoxi C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el "grupo alcoxi C_{1-6}" definido anteriormente y otro "grupo alcoxi C_{1-6}" unido al mismo e incluye, por ejemplo, un grupo metoximetoxi, un grupo metoxietoxi, un grupo metoxipropoxi, un grupo etoximetoxi, un grupo etoxietoxi, un grupo etoxipropoxi, un grupo propoxipropoxi etc.
El grupo "halógeno alquilo C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el grupo alquilo C_{1-6} definido anteriormente que posee uno o más átomos halógenos unidos al mismo, que pueden ser iguales o diferentes, e incluye, por ejemplo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo etc.
El "grupo hidroxialquilo C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el grupo alquilo C_{1-6} definido anteriormente que posee uno o más grupos hidroxilo unidos al mismo e incluye, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilo etc.
El "grupo ciano alquilo C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el grupo alquilo C_{1-6} definido anteriormente que posee unido al mismo uno o más grupos ciano unidos al mismo e incluye, por ejemplo, un grupo cianometilo, un grupo cianoetilo, un grupo ciano propilo, etc.
El "grupo halógeno alcoxi C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa el "grupo halógeno alquilo C_{1-6}" que posee el mismo significado que el grupo halógeno alquilo C_{1-6} definido anteriormente, que está unido a un átomo de oxígeno, el "grupo hidroxi alcoxi C_{1-6} significa el "grupo hidroxi alquilo C_{1-6} que posee el mismo significado que el grupo hidroxi alquilo C_{1-6} que posee el mismo significado que el grupo hidroxi alquilo C_{1-6} que se ha definido anteriormente, que está unido a un átomo de oxígeno, y el "grupo ciano alcoxi C_{1-6}" significa el "grupo ciano alquilo C_{1-6}" que posee el mismo significado que el grupo ciano alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente, que está unido a un átomo de oxígeno.
El "grupo acilo C_{1-6}", representado por el R^{3} anterior significa un grupo acilo lineal o ramificado derivado de un ácido graso que posee de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloílo, un grupo hexanoílo etc.
El "grupo amino opcionalmente sustituido" representado por el R^{3} anterior significa un grupo amino cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un grupo tal como un grupo alquilo C_{1-6} y, además, el grupo amino incluye grupos amino cíclicos. El "grupo amino opcionalmente sustituido" incluye, por ejemplo, un grupo amino (-NH_{2}), un grupo metilamino (-NCH_{3}), un grupo dimetilamino (-N(CHE_{3})_{2}), un grupo pirrolidinilo, un grupo pirazolinilo y un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo.
El "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido" representado por el R^{3} anterior significa un grupo amida cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un grupo tal como un grupo alquilo C_{1-6} y, el grupo amida incluye, por ejemplo, un grupo amida (-CONH_{2}), un grupo N-metilamida (-CONHCH_{3}), un grupo N,N-dimetilamida (-CON(CH_{3})_{2}),
un grupo N-etilamida (-CONHC_{2}H_{5}), un grupo N,N-dietilamida (-CON(C_{2}C_{5})_{2}), un grupo N-metil-N-etilamida
(-CON(CH_{3})C_{2}H_{5})), un grupo pirrolidinilcarbonilo, un grupo pirazolinilcarbonilo, un grupo piperidilcarbonilo y un grupo piperazinilcarbonilo.
El grupo "tioalcoxi C_{1-6}" representado por el R^{3} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el grupo alquilo C_{1-6} definido anteriormente unido a un átomo de azufre e incluye, por ejemplo, un grupo metilito (-SCH_{3}), un grupo etiltio (-SC_{2}H_{5}) etc.
En la fórmula (I) anterior, el símbolo m en R^{1} indica 0 o un número entero de 1 a 6. Preferentemente, m es 0 o un número entero de 1 a 5, más preferentemente 0 o un número entero de 1 a 3, todavía más preferentemente 0 o un número entero de 1 ó 2, y más preferentemente 0 ó 1. El símbolo n indica un número entero de 1 a 4. n es, preferentemente, un número entero de 1 a 3 y más preferentemente un número entero de 1 ó 2.
En la fórmula (I) anterior, el grupo representado por R^{1} es el grupo representado por la fórmula:
4
en la que los símbolos poseen los mismos significados que se han definido anteriormente. Más preferentemente, se debe mencionar los grupos representados por la fórmula:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3a}, R^{3b}, R^{5} y m poseen los mismos significados que se han definido anteriormente. En este caso, otros grupos preferidos incluyen los grupos en los que R^{3a} y R^{3b} representan grupos metoxi. Los grupos más preferidos en R^{1} incluyen un grupo [(5,6-dimetoxi-2-cloro-1-indanon)-2-il]metilo.
El "grupo cicloalquilo C_{3-8}" en el "grupo cicloalquilometilo C_{3-8}" representado por el R^{2} en la fórmula (I) anterior significa un grupo que posee el mismo significado que el grupo cicloalquilo C_{3-8} definido anteriormente y el "grupo cicloalquilmetilo C_{3-8}" significa un grupo compuesto por el "grupo cicloalquilo C_{3-8}" mencionado anteriormente y el grupo metilo unido al mismo, que incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo cicloheptilmetilo, un grupo ciclooctilmetilo y similares. Entre estos, el grupo ciclohexilmetilo es más preferido.
El "grupo 2,2-(alquilendioxi)etilo" representado por el R^{2} anterior significa un grupo (grupo acetal) compuesto por grupo etilo, cuyo átomo de carbono terminal está sustituido con un grupo alquilendioxi cíclico e incluye, por ejemplo, un grupo 2,2-(etilendioxi)etilo (también conocido como grupo (1,3-dioxolan-2-il)-metilo), un grupo 2,2-(propilendioxi)etilo (también conocido como grupo (1,3-dioxan-2-il)metilo), un grupo 2,2-(butilendioxi)etilo (también conocido como grupo (1,3-dioxepan-2-il)metilo tec. Entre estos, se prefiere el grupo 2,2-(etilendioxi)etilo.
El "grupo arilo" en el "grupo ariloxi" representado por el R^{6} anterior significa un grupo de hidrocarburo cíclico que constituye un grupo aromático e incluye grupos arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico tales como un grupo fenilo, grupo indenilo, grupo naftilo, grupo azulenilo, grupo heptalenilo, grupo antinilo y grupo fenantrenilo. El "grupo ariloxi" significa un grupo compuesto por el grupo arilo mencionado anteriormente y el grupo arilo y el átomo de oxígeno unido a él e incluye, por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi etc.
El "grupo aralquiloxi" representado por el R^{6} anterior significa un grupo compuesto por un grupo que posee el mismo significado que el grupo arilo y un grupo alquilo C_{1-6} unido al mismo y el grupo aralquilo resultante que además está unido al átomo de oxígeno e incluye, por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo feniletoxi, un grupo fenilpropoxi, un grupo naftilmetoxi etc.
Los "átomo de halógeno", "grupo alquilo C_{1-6}", "grupo cicloalquilo C_{3-8}", "grupo alcoxi C_{1-6}", "grupo alcoxialcoxi C_{1-6}", "grupo halógeno alquilo C_{1-6}", "grupo hidroxi alquilo C_{1-6}", "grupo ciano alquilo C_{1-6}", "grupo halógeno alcoxi C_{1-6}", "grupo hidroxi alcoxi C_{1-6}", "grupo ciano alcoxi C_{1-6}", "grupo acilo C_{1-6}", grupo amino opcionalmente sustituido, grupo amida opcionalmente sustituido y "grupo tioalcoxi C_{1-6}" poseen los mismos significados que el átomo de halógeno, grupo alquilo C_{1-6}, el grupo cicloalquilo C_{3-8}, el grupo alcoxi C_{1-6}, el grupo alcoxialcoxi C_{1-6}, el grupo halógeno alquilo C_{1-6}, el grupo hidroxi alquilo C_{1-6}, el grupo ciano alquilo C_{1-6}, el grupo halógeno alcoxi C_{1-6}, el grupo hidroxi alcoxi C_{1-6}, el grupo ciano alcoxi C_{1-6}, el grupo acilo menor, el grupo amino opcionalmente sustituido, el grupo amida opcionalmente sustituido y el grupo tioalcoxi C_{1-6} como se han definido anteriormente, respectivamente. El grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} significa un grupo compuesto por el grupo alcoxi C_{1-6} mencionado anteriormente y el grupo carbonilo unido al mismo e incluye, específicamente, por ejemplo, el grupo metoxicarbonilo (-COOHCH_{3}), el grupo etoxicarbonilo (-COOC_{2}H_{5}) etc.
En la definición del R^{6} anterior, ejemplos del anillo alifático formado por dos R^{6} incluye anillo ciclopentano, anillo ciclohexano, anillo cicloheptano, anillo ciclooctano etc. Además, ejemplos del amillo aromático formado por dos R^{6} incluyen anillo de benceno. Además, ejemplos del anillo heterocíclico formado por dos R6 incluyen anillo furano, anillo tiofeno, anillo pirrolo, anillo imizadol, anillo oxazol, anillo tiazol, anillo triazol, anillo piridina, anillo piracina, anillo pirimidina, anillo tetrahidrofurano, anillo tetrahidropirano, anillo dioxano, anillo dioxolano, anillo piperidina, anillo piperacina, anillo morfolina, anillo tiomorfolina etc. Ejemplos del anillo alquilendioxi formado por dos R_{6} incluyen un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, un grupo propilendioxi etc.
El "anillo heterocíclico" representado por el anillo A en el R2 anterior significa un anillo que contiene de 1 a 4 átomos del mismo, tal como átomo de nitrógeno, átomo de azufre o átomo de oxígeno, e incluye un "anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" y "un anillo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros". El "anillo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros" incluye anillos heterocíclicos aromáticos de 6 a 14 miembros monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen de 1 a 4 átomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, por ejemplo, (1) anillos heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno tales como anillos pirrol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, indol, isoindol, indolizina, purina, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, pirimidina, fenantrolina y fenazina; (2) anillos heterocíclicos aromáticos que contienen azufre tales como anillos de tiofeno y benzotiofeno; (3) anillos heterocíclicos aromáticos que contienen oxígeno tales como anillos de furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; (4) anillos heterocíclicos aromáticos que contienen 2 o más heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, tales como anillos de tiazol, isotiazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotizina, isooxazol, furazano, fenoxazina, pirazolooxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol y piridoxazina. El "anillo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros" significa un anillo de hidrocarburo en el cual 1 a 4 átomos de carbono están sustituidos con uno cualquiera de los heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, donde se pretende que incluya también un anillo condensado insaturado. El "anillo heterocíclico no aromático de 5 a 10 miembros" incluye, por ejemplo, anillos de pirrolidina, pirrolina, piperidina, piperazina, imidazolina, pirazolidina, imidazolinina, morfolina, tetrahidropirano, aziridina, oxirano y oxatiolano, ftalimida, succinimida y similares. Los anillos preferidos en el anillo A incluyen anillos benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperidina, piperazina y morfolina.
\newpage
En la fórmula (I) anterior, un ejemplo preferido en R^{2} incluye un grupo representado por la fórmula:
6
(en la que el anillo A, R^{6} y q poseen los mismos significados que se han descrito anteriormente), y un ejemplo más preferido incluye un grupo representado por la fórmula:
7
(en la que R^{6} y q poseen los mismos significados que se han definido anteriormente).
De acuerdo con los modos preferidos de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (I) anterior incluye, por ejemplo, 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-2-cloro-1-indanon)-1-il)metilpiperidina.
La "sal farmacológicamente aceptable", como se hace referencia en la presente invención, no está particularmente limitada en la medida en la que forma una sal de adición junto con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, se prefieren las sales de ácido hidrohalogénico tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácido inorgánico tales como sulfato, nitrato, perclorato, fosforato, carbonato y bicarbonato; sales de ácido carboxílico orgánico, tales como acetato, oxalato, maleato, tartrato y fumarato; sales de ácido sulfónico orgánico, tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato y canforsulfonato; sales de aminoácido tales como aspartato y glutamato; sales con aminas tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de procaína, sales de piridina y sales de fenetilbencilamina; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalino térreos tales como sales de magnesio y sales de calcio, y clorhidrato y oxalato.
En la producción de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior de acuerdo con la presente invención, el compuesto de partida en la reacción puede ser en forma de sal o de hidrato, y no está particularmente limitado en la medida en l' que no inhibe la reacción. En el caso en el que los compuestos (I) de la presente invención se obtienen en formas libres, pueden convertirse en el estado de sales que los compuestos (I) de la presente invención pueden formar de acuerdo con un procedimiento convencional. Mediante el uso de medios de separación comunes (por ejemplo, recristalización, cromatografía, etc.) se pueden purificar y aislar varios isómeros obtenidos en el compuesto (I) de la presente invención. En particular, en el caso en el que se necesiten formas ópticamente activas de los compuestos de la presente invención, pueden obtenerse, por ejemplo, mediante el uso de un procedimiento que usa un reactivo ópticamente activo (síntesis asimétrica), un procedimiento que realice la resolución óptica de la forma racémica o procedimientos similares.
Los compuestos representados por la fórmula (I) anterior de acuerdo con la presente invención se pueden formular en agentes tales como comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhaladores, supositorios, ungüentos, ungüentos oftálmicos, soluciones oftálmicas, gotas nasales, gotas óticas, cataplasmas, lociones etc., mediante un procedimiento común. En la formulación, se puede hacer uso de cargas de uso habitual, ligantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes y, si es necesario, también estabilizantes, emulsionantes, absorbentes, tensioactivos, agentes de ajuste del pH, conservantes, antioxidantes etc. Los componentes generalmente usados como materiales de partida para las preparaciones médicas se mezclan y formulan mediante un procedimiento convencional. Por ejemplo, para producir preparaciones orales, se añaden el compuesto de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y cargas y, si es necesario, un ligante, un disgregante, un lubricante, un colorante, un agente aromatizante etc., y después se formulan en polvo, gránulos finos, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas etc., mediante un procedimiento convencional. Tales componentes incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, tales como aceite de soja, sebo de vaca y glicérido sintético; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites de éster tales como octal dodecil miristato e isopropil miristato; alcohol superior tal como alcohol cetoestearílico y alcohol behenílico; resina de silicona; aceite de silicona; tensioactivos tales como ésteres de ácido graso polioxietileno, ésteres de ácido graso sorbitán, ésteres de ácido graso glicerol, ésteres de ácido graso polioxietileno sorbitán, aceite de ricino endurecido de polioxietileno y copolímeros de bloque de polioxietileno polioxopropileno; polímeros hidrosolubles tales como hidroxietilcelulosa, ácido poliacrílico, polímero carboxivinílico, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihidroxílicos tales como glicerol, propilenglicol, diisopropilenglicol y sorbitol; azúcares tales como glucosa y sacarosa; polvo inorgánico tal como anhídrido silícico, silicato de aluminio magnesio y silicato de aluminio; agua purificada y similares. Las cargas que se pueden usar incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, azúcar blanco, glucosa, manitol, sorbit, celulosa cristalina, dióxido de silicio etc. El ligante que se puede usar incluye, por ejemplo, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, goma de tragacanto, goma shellac, Hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de polipropilenglicol/polioxietileno, meglumina etc. El disgregante que se puede usar incluye, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, hidrógeno carbonato de sodio, citrato cálcico, dextrina, pectina, carboximetilcelulosa de calcio y similares. El lubricante que se puede usar incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal endurecido y similares. El colorante que se puede usar incluye aquéllos cuya adición a las preparaciones farmacéuticas está permitida. El corrector que se puede usar incluye polvo de cacao, alcanfor de menta, polvos, esencia de menta, alcanfor de Bomeo, polvo de canela y similares. Por supuesto, los comprimidos y los gránulos pueden tener un glucocáliz o y un recubrimiento similar según sea necesario. Cuando se producen preparaciones líquidas, tales como jarabe y una preparación para inyectable, al compuesto de la presente invención o a su sal farmacológicamente aceptable se añaden, según sea necesario, un agente de ajuste de pH, un agente disolvente, un agente isotónico y similares, y, opcionalmente, un agente auxiliar de disolución, un estabilizante y similares, y la mezcla se formula en una preparación mediante un procedimiento convencional. El procedimiento para producir preparaciones externas no está limitado y para producirlos se puede usar un procedimiento convencional. Es decir, el material base usado para realizar las preparaciones puede incluir varias materias primas que se pueden usar habitualmente para fármacos, cuasi-fármacos, cosméticos y similares. El material base que se puede usar incluye específicamente, por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites ésteres, ceras, alcoholes mayores, ácidos grasos, aceite de silicona, tensioactivos, fosfolípidos, alcoholes, alcoholes polihidroxílicos, polímeros hidrosolubles, minerales arcillosos, agua purificada y materias primas similares. Además, según sea necesario, se pueden añadir agentes de ajuste de pH, antioxidantes, agentes quelantes, agentes antisépticos fungicidas, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares. No obstante, los materiales base para las preparaciones externas de la presente invención no están limitados a estos materiales. Asimismo, se pueden mezclar, en caso necesario, componentes que posean actividad de diferenciación, agentes estimulantes de la circulación sanguínea, germicidas, antifloculantes, activadores celulares, vitaminas, aminoácidos, hidratantes, solubilizantes de queratina y componentes similares. Normalmente, las cantidades a añadir de los materiales base son las cantidades que darán concentraciones predeterminadas de los componentes para la producción de preparaciones externas.
Al administrar un agente que contenga el compuesto representado por la fórmula (I) anterior de acuerdo con la presente invención, una sal del mismo o hidratos del mismo como ingrediente activo, la forma del agente no está particularmente limitada y puede administrarse por vía oral o parenteral a través de un procedimiento de uso habitual. Por ejemplo, el agente se puede formular y administrar en forma de comprimidos, polvo, gránulos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhaladores, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos oftálmicos, gotas oculares, gotas nasales, gotas óticas, cataplasmas, lociones etc. El dosificación de la preparación farmacéutica de la presente invención se puede seleccionar según sea adecuado en función de la gravedad de los síntomas, la edad, el sexo, el peso corporal, la vía de administración, el tipo de sal, clases específicas de la enfermedad y así sucesivamente.
Los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos (además de su sal farmacológicamente aceptable, hidratos del mismo y un medicamento o composiciones médicas que los contengan), ejemplos de prueba se dan con fines ilustrativos y los compuestos de la presente invención no deben, de ningún modo, interpretarse como limitados a los siguientes ejemplos específicos.
Ejemplo de referencia 1
1-bencil-4-[(5-etoxi-6-metoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina
8
En 20 ml de THF se disolvieron 0,20 g (0,55 mmol) de 1-bencil-4-[(5-hidroxi-6-metoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina, seguido por la adición de 0,064 ml (1,1 mmol) de etanol, 0,29 g (1,1 mmol) de trifenilfosfina y 0,17 ml (1,1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Tras agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se evaporó. Al residuo resultante se añadieron 30 ml de agua, seguido por extracción con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 30 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (NH-gel de sílice; n-hexano/acetato de etilo), dando 0,19 g (86%) de una forma libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
\newpage
RMN-^{1}H (400 Mz:CDCl_{3}) \delta: 1,25-1,45 (4H, m), 1,52 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,65-1,77 (2H, m), 1,87-1,95 1H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,65-2,73 (2H, m), 2,88-2,96 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J= 8 Hz, J= 17,6 Hz), 3,54 (2H, s), 3,89 (3H, s), 4,18 (2H, c, J= 7,2 Hz), 6,84 (1H, s), 7,16 (1H, s), 7,23-7,35 (5H, m).
ESI-MS: m/z= 394 (M+H^{+})
Ejemplo 1 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-2-cloro-1-indanon)-2-il]metilpiperidina clorhidrato
9 
\vskip1.000000\baselineskip
La siguiente reacción se realizó en atmósfera de nitrógeno.
En 10 ml de tetrahidrofurano (THF) se disolvieron 0,25 g (0,66 mmol) de 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 4 del documento JP-A1-79151. Después de enfriar hasta -78ºC se añadieron 0,99 ml (0,99 mmol) de una solución 1,0M de litio bis(trimetilsilil)amida/THF. Después de elevar la temperatura desde -78ºC a -10ºC en 30 minutos, la solución se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se añadieron 0,13 g de una solución de N-clorosuccinimida (0,97 mmol)/THF (2 ml) y 0,5 ml de hexametilfosforamida (HMPA). Después de elevar gradualmente la temperatura de -78ºC hasta la temperatura ambiente y agitar durante 2 horas, se añadió una solución acuosa saturada de amonio (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con 50 ml de salmuera, se secó (MGSO_{4}) y después se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de NH-gel de sílice (sistema n-hexano/acetato de etilo) y después mediante cromatografía preparativa en capa fina (sistema cloruro de metileno/metanol), para dar 0,17 g (62%) de una forma libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. El aceite se convirtió en un clorhidrato mediante un procedimiento convencional y se recristalizó en etanol/éter t-butil metílico, para dar el compuesto del título en forma de cristales de color amarillo claro.
Punto de ebullición: 202 a 204ºC.
RMN-^{1}H (400 Mz:CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,66-2,28 (7H, m), 2,60-2,74 (2H, m), 3,37-3,53 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,13 (2H, dd, J= 13,2 Hz, J= 25,2 Hz), 6,80 (1H, s), 7,19 (1H, s), 7,42-7,47 (3H, m), 7,58-7,65 (2H, m), 12,42 (1H, sa).
ESI-MS: m/z= 414 (M+H^{+})
Ejemplo 2 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-2-cloro-1-indanon)-2-il]metilpiperidina clorhidrato
10
Esta reacción se realizó en atmósfera de nitrógeno. En 6 ml de THF se disolvieron 0,10 g (0,26 mmol) de 1-bencil-4-[(5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina. Después de enfriar hasta -78ºC se añadieron 0,38 ml (0,38 mmol) de una solución 1,0 M de litio bis(trimetilsilil)amida/THF. Después de elevar la temperatura desde -78ºC a -10ºC en 30 minutos, la solución se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se añadieron 4 ml de una solución de THF que contenía 0,051 g (0,38 mmol) de N-clorosuccinimida. Después de elevar gradualmente la temperatura de -78ºC hasta la temperatura ambiente y agitar durante 4 horas, se añadieron 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 30 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno/metanol), para dar 0,058 g (51%) de una forma libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (400 Mz:CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,34-1,48 (2H, m), 1,47 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,51 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,64-1,81 (4H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,21 (1H, dd, J= 4Hz, J= 14,4 Hz), 2,80-2,89 (2H, m), 3,45 (2H, s), 3,48 (2H, s), 4,11 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,18 (2H, c, J= 7,2 Hz), 6,79 (1H, s), 7,21 (1H, s), 7,22-7,33 (5H, m).
La forma libre se convirtió en un clorhidrato mediante un procedimiento convencional y se recristalizó en etanol/éter t-butil metílico, dando el compuesto objetivo en forma de cristales de color amarillo claro.
Punto de ebullición: 166 a 167ºC.
ESI-MS: m/z= 442 (M+H^{+})
Ejemplo 3 1-bencil-4-[(5-etoxi-6-metoxi-2-cloro-1-indanon)-2-il]metilpiperidina clorhidrato
11
Esta reacción se realizó en atmósfera de nitrógeno. En 6 ml de THF se disolvieron 0,14 g (0,35 mmol) de 1-bencil-4-[(5-etoxi-6-metoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1. Después de enfriar hasta -78ºC se añadieron 0,52 ml (0,52 mmol) de una solución 1,0M de litio bis(trimetilsilil)amida/THF. Después de elevar la temperatura desde -78ºC a -10ºC en 30 minutos, la solución se enfrió de nuevo hasta -78ºC y se añadió una solución de 0,070 g (0,52 mmol) de N-clorosuccinimida en 6 ml de THF. Después de elevar gradualmente la temperatura de -78ºC hasta la temperatura ambiente y agitar durante 4 horas, se añadieron 30 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con 30 ml de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (cloruro de metileno/metanol), para dar 0,077 g (52%) de una forma libre del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
RMN-^{1}H (400 Mz:CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,50 (2H, m), 1,53 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,64-1,82 (4H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,21 (1H, dd, J= 4 Hz, J= 14,4 Hz), 2,82-2,90 (2H, m), 3,46 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,91 (3H, s), 4,19 (2H, c, J= 7,2 Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,24-7,33 (5H, m).
La forma libre se convirtió en un clorhidrato mediante un procedimiento convencional y se recristalizó desde etanol/éter t-butil metílico, para dar el compuesto objetivo en forma de cristales de color amarillo claro.
Punto de ebullición: 165 a 167ºC.
ESI-MS: m/z= 428 (M+H^{+})
Ejemplo farmacológico de prueba
A continuación se presentarán ejemplos farmacológicos de prueba para demostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención como medicamentos.
Efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa in vitro
Usando homogenizado de cerebro de rata como fuente de acetilcolinesterasa, se analizó la actividad esterasa de acuerdo con el método de Ellman y col.,^{1)}. Es decir, a un homogeneizado de cerebro de ratón se añadieron acetiltiocolina como sustrato, un compuesto de prueba y DTNB (5,5'-ditiobis(2-ácido nitrobenzoico)), y, después de incubar, la tiocolina producida reaccionó con DTNB para producir un producto amarillo. Esto se midió como un cambio en la absorbancia a 412 nm para obtener actividad acetilcolinesterasa. La actividad inhibidora de acetilcolinesterasa de cada compuesto de prueba se obtuvo en forma de concentración inhibidora del 50% (CI_{50}). Obsérvese que los compuestos de prueba se usaron después de disolverlos en solución salina fisiológica.^{1)}; Ellman, G.L. Courtney, K. D., Andrés, V. y Featherstone, R.M., (1961), Biochem. Pharmacol., 7, 88-95.
Resultados
12
En los ejemplos de prueba anteriores, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) anterior, una sal del mismo o hidratos del mismo, exhibieron in efecto inhibidor de la acetilcolinesterasa significativo. Los compuestos (I) de la presente invención son útiles como agente para tratar, prevenir o aliviar varios tipos de demencia senil, demencia cerebrovascular y trastorno de hiperactividad por déficit de atención, en cuanto a la actividad, los efectos secundarios, el número de administraciones, la forma de administración etc. Especialmente, son útiles como agente para tratar, prevenir o aliviar la demencia senil del tipo Alzheimer.

Claims (12)

1. Un compuesto representado por la fórmula:
13
una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que en la fórmula, R^{1} representa la fórmula:
14
en la que:
los (R^{3}) son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alcoxialcoxi C_{1-6}, un grupo halógeno alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi alquilo C_{1-6}, un grupo ciano alquilo C_{1-6}; un grupo amino alquilo C_{1-6;} un grupo halógeno alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi alcoxi C_{1-6}, un grupo ciano alcoxi C_{1-6}, un grupo acilo C_{1-6}, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente alquilo C_{1-6}-sustituido; un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo o piperazinilo; un grupo carbamoílo, cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o puede formar un resto de amina cíclica seleccionado de un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo o piperazinilo; un grupo mercapto o un grupo tioalcoxi C_{1-6};
R^{5} representa un átomo de cloro;
m es 0 o un número entero de 1 a 6; y
n es un número entero de 1 a 4; y
R^{2} representa un cicloalquilmetilo C_{3-8}, un 2,2-(alquilendioxi)etilo o un grupo representado por la fórmula:
15
en la que:
el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo heterocíclico;
los (R^{6}) son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitrilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}; un grupo alcoxi C_{1-6}; un grupo alcoxialcoxi C_{1-6}; un grupo ariloxi; un grupo aralquiloxi; un grupo halógeno alquilo C_{1-6}; un grupo hidroxi alquilo C_{1-6}; un grupo ciano alquilo C_{1-6}; un grupo halógeno alcoxi C_{1-6}; un grupo hidroxi alcoxi C_{1-6}; un grupo ciano alcoxi C_{1-6}; un grupo acilo C_{1-6}; un grupo nitro; un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6};_{ }un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, piperidilo o piperazinilo; un grupo amida, cuyo átomo de nitrógeno puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}; un grupo mercapto o un grupo tioalcoxi C_{1-6}, y dos de los R^{6} juntos pueden formar un anillo alifático, un anillo aromático, un anillo heterocíclico o un anillo alquilendioxi; y q es 0 o un número entero de 1 a 5.
2. El compuesto según la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que R^{1} está representado por la fórmula:
16
en la que R^{3a} y R^{3b} son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo alcoxi C_{1-6}; y R^{5} y m poseen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1.
3. El compuesto según la reivindicación 2, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que R^{3a} y R^{3b} son grupos metoxi.
4. El compuesto según la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que m es 1.
5. El compuesto según la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que R^{2} es un grupo representado por la fórmula:
17
en la que el anillo A, R^{6} y q poseen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1.
6. El compuesto según la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que el anillo A es un anillo de benceno.
7. El compuesto según la reivindicación 1,
18
una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo,
en el que en la fórmula (I) R^{2} representa
19
en la que el anillo A es un anillo de piridina; y los (R^{6}) y q son como se han definido en la reivindicación 1.
\newpage
8. El compuesto según la reivindicación 5, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, en el que q es un número entero de 1 ó 2.
9. El compuesto según la reivindicación 1, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, que es 1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-2-cloro-1-indanon)-1-il]metilpiperidina.
10. Un uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir o aliviar varios tipos de demencia senil, demencia cerebrovascular o trastorno de hiperactividad por déficit de atención.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que la demencia senil es demencia senil de tipo Alzheimer.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, una sal farmacológicamente aceptable del mismo o hidratos del mismo; y un vehículo farmacológicamente aceptable.
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