ES2331354T3 - Derivados de pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de dpp-iv. - Google Patents
Derivados de pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de dpp-iv. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2331354T3 ES2331354T3 ES02795262T ES02795262T ES2331354T3 ES 2331354 T3 ES2331354 T3 ES 2331354T3 ES 02795262 T ES02795262 T ES 02795262T ES 02795262 T ES02795262 T ES 02795262T ES 2331354 T3 ES2331354 T3 ES 2331354T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pyrido
- dimethoxy
- isoquinolin
- hexahydro
- rac
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
- C07D455/06—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine containing benzo [a] quinolizine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Compuestos de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo C1-C6, fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C1-6 o hidroxi, heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo, o alquilo C1-6, sustituido por cicloalquilo C3-6, por fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C1-6 o hidroxi o por heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo; R2, R3 y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquenilo C2-6, en donde alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por alcoxicarbonilo C1-6, fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C1-6 o hidroxi o heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo, tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo C1-6; R5 es hidrógeno, flúor, alquilo inferior, o fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C1-6 o hidroxi; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxi-alquilo C1-6, o R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis miembros; R7 es hidrógeno, flúor o alquilo C1-6; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la excepción de diclorhidrato de rac-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6, 7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-2-ilamina, diclorhidrato de rac-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3, 4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina, 3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina, diclorhidrato de rac-3-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina, diclorhidrato de rac-3-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina, y 3-etil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido [2,1-a]isoquinolin-2-ilamina.
Description
Derivados de
pirido[2,1-a]isoquinolina como
inhibidores de DPP-IV.
El presente invento se refiere a nuevos
derivados de
pirido[2,1-a]isoquinolina, su
preparación y su uso como medicamentos. En particular el invento
se refiere a compuestos de la fórmula (I)
en
donde
- R^{1}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi, heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo, o alquilo C_{1-6}, sustituido por cicloalquilo C_{3-6}, por fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi o por heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
alquenilo
C_{2-6},
en donde alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y alquenilo inferior pueden estar
opcionalmente sustituidos por alcoxicarbonilo
C_{1-6}, fenilo o fenilo mono-, di- o
trisustituido, independientemente, por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
ciano, azido, amino, di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi o heterociclilo elegido entre
morfolino, piridilo, tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1-6};
- R^{5}
- es hidrógeno, flúor, alquilo inferior, o fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi;
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxi-alquilo C_{1-6}, o
R^{5} y R^{6} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico saturado de cinco o seis
miembros;
- R^{7}
- es hidrógeno, flúor o alquilo C_{1-6};
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
con la excepción de
diclorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
diclorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
diclorhidrato de
rac-3\beta-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
diclorhidrato de
rac-3\beta-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
y
3-etil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
La enzima dipeptidil-peptidasa
IV (EC. 3.4.14.5, abreviado a continuación como
DPP-IV) está implicada en la regulación de
actividades de varias hormonas. En particular DPP-IV
es degradante de forma eficiente y rápidamente de glucagón como
péptido 1 (GLP-1), que es uno de los estimuladores
más potentes de producción y secreción de insulina. La inhibición
DPP-IV potenciaría el efecto de
GLP-1 endógeno, y conduciría a mayores
concentraciones de insulina en plasma. En pacientes que sufren de
tolerancia de glucosa empeorada y diabetes mellitus tipo 2, mayor
concentración de insulina en plasma moderaría la hiperglicemia
peligrosa y por tanto reduciría el riesgo de daño del tejido. Por
consiguientes, los inhibidores de DPP-IV han sido
sugeridos como candidatos a fármacos para el tratamiento de
tolerancia de glucosa empeorada y diabetes mellitus tipo 2 (por
ejemplo Vilhauer, WO98/19998). Sin describir cualquier uso médico,
Buzas et al, Lab. Chim Org. V, Fac. Sci. Orleans, Fr. Chim
Ther. (1992), 7(5), 404-7 describe síntesis
de los compuestos de los ejemplos 41 y 42 siguientes.
Hemos encontrado nuevos inhibidores de
DPP-IV que reducen de forma muy eficiente los
niveles de glucosa. Por consiguientes, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de
diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependientes de
insulina, y/o deterioro de tolerancia de glucosa, así como otras
condiciones en donde la amplificación de acción de un péptido
normalmente inactivada por DPP-IV proporciona un
beneficios terapéutico. Sorprendentemente los compuestos de la
presente invención pueden utilizarse también en el tratamiento y/o
profilaxis de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad y/o
síndrome metabólico. Además, los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse como agentes diuréticos y para el
tratamiento y/o profilaxis de hipertensión. Inesperadamente los
compuestos de la presente invención exhiben propiedades
terapéuticas y farmacológicas mejoradas en comparación con otros
inhibidores de DPP-IV conocidos en el arte, tal
como, por ejemplo, en contexto con farmacocinéticas y
biodisponibilidad.
La JP 11 230910 A (Shionogi) describe
3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
como un reactivo para detección por cromatografía mediante
quimiluminescencia compleja de rutenio. Canney et al., Nucl.
Med. Biol. 1995, 22(4), 527-535, describe
9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-benzo
[a]quinolicin-2-amina
(3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina)
como un intermedio para la síntesis de derivados de
amino-y amidotetrabenacina que pueden ser útiles
como inhibidores del transportador de monoamina vesicular del SNC.
El mismo compuesto se ha descrito también por Sherman et
al., Mol. Pharmacol. 1988, 33(1), 72-77,
para uso en la prueba de hidrofobicidad del sitio de unión TBZ.
Isambert et al., Biochemistry 1985, 24(14),
3660-3667 utilizó el mismo compuesto como intermedio
para la preparación de
N-(3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11bH-benzo[a]
quinolicin-2-il)-4-[(4-azido-2-nitro-fenil)-amino]butanamide
etiquetada con 3H. Buzas et al., Chim. Ter. 1972,
7(5), 404-407, se refiere a la síntesis de
2-aminohexahidrobenzo[a]quinolizinas.
Los compuestos de diclorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,-7,11b-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
di-clorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,-11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
diclorhi-drato de
rac-3\beta-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahi-dro-2H-pirido
[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(CAS RN 39630-39-2) y
di-clorhidrato de
rac-3\beta-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,-6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(CAS RN 39630-42-7) se describen
aquí. Battersby et al., Chem. & Ind. 1957, 982, describe
3-etil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina-(CAS
RN 109964-42-3) como un intermedio
en la síntesis estereoquímica de emetina.
A menos que se indique de otro modo se exponen
las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado
y alcance de los diversos términos utilizados para describir la
invención.
En esta descripción, el término "inferior"
se utiliza para significar un grupo constituido por uno a seis, de
preferencia uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo, de preferencia a cloro.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático
saturado monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a veinte
átomos de carbono, de preferencia uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferentemente uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a una radical de alquilo
monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos, de
preferencia uno a cuatro átomos de carbono. Este término se
ejemplifica además por radicales tales como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
n-hexilo, 2-etilbutilo y
similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de tres a seis átomos de carbono.
Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales tales como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo,
prefiriéndose ciclopropilo.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término
"alcoxilo inferior" se refiere al grupo R'-O-,
en donde R' es alquilo inferior. Ejemplos de grupos de alcoxilo
inferior son, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo,
isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo, prefiriéndose
especialmente metoxilo.
El término "alcoxicarbonilo inferior" se
refiere al grupo R'-O-C(O)-,
en donde R' es alquilo inferior.
El término "heterociclilo" se refiere a un
radical N-heterocíclico aromático o saturado
pentagonal o hexagonal, que puede contener, opcionalmente un átomo
de nitrógeno u oxígeno adicional, tal como imidazolilo, pirazolilo,
tiazolilo, fenilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperacino,
piperidino o pirrolidino, de preferencia piridilo, tiazolilo o
morfolino. Estos anillos hetero-cíclicos pueden
estar, opcionalmente, mono-, di- o
tri-sustituidos, independientemente, por alquilo
inferior, alcoxilo inferior, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino inferior o hidroxilo. El
sustituyente preferible es alquilo inferior, prefiriéndose
metilo.
El término "arilo" se refiere a un radical
aromático monovalente mono- o policarbocíclico, tal como
fenilo o naftilo, de preferencia fenilo, que puede estar
opcionalmente mono-, di- o ni-sustituido,
independientemente, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo,
ciano, azido, amino, di-alquilo inferior amino o
hidroxilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
radical cíclico monovalente aromático insaturado pentagonal o
hexagonal que contiene uno a tres, de preferencia uno o dos,
heteroátomos elegidos, independientemente, entre nitrógeno, azufre
y oxígeno, prefiriéndose nitrógeno. Ejemplos de radicales
heteroarilo son pirrolilo, piridinilo y pirimidinilo, prefiriéndose
pirrolilo y piridinilo. Estos radicales heteroarilo pueden estar
mono-, di- o tri-sustituidos,
independientemente, por halógeno, amino,
perfluoro-alquilo, alquilo inferior o alcoxilo
inferior. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
abarca sales de los compuestos de fórmula (I) como ácidos
inorgánicos u orgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico,
ácido salicílico, ácido p-toluensulfónico y
similares, que no son tóxicos para organismos vivientes. Sales
preferidas con ácidos son formatos, maleatos, citratos,
clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido metansulfónico,
prefiriéndose especialmente los clorhidratos.
En una modalidad, el presente invento se refiere
a un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido antes, en
donde R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o
fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente,
por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi,
o alquilo C_{1-6}, sustituido por cicloalquilo
C_{3-6}, por fenilo o fenilo mono-, di-
o trisustituido, independientemente, por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
ciano, azido, amino, di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi; R^{2}, R^{3} y R^{4} son
cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}, en donde alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
alquenilo C_{2-6} pueden estar opcionalmente
sustituidos por alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilo o
fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente,
por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi
o heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo, tiazolilo o
tiazolilo sustituido por alquilo C_{1-6}; R^{5}
y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo o fenilo mono, di- o
trisustituido, independientemente por alquilo
C_{1-6},alcoxi C_{1-6},halo,
ciano, azido, amino di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi, o, junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico
saturado de cinco o seis miembros; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra modalidad la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes, en
donde R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, o
cicloalquilo-alquilo
C_{3}-C_{6}; R^{2}, R^{3}, R^{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo, tiazolilo
o tiazolilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{6},
o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}. Los radiales
arilo preferibles en R^{2}, R^{3}, y R^{4} son fenilo o fenilo
sustituido por di-alquil amino
C_{1}-C_{6} o ciano. Radicales de heterociclilo
preferibles en R^{2}, R^{3} y R^{4} son morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}. De preferencia, radicales de
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} preferibles en
R^{2}, R^{3} y R^{4} son etoxicarbonilmetoxilo.
En otra modalidad preferible, la presente
invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido antes, en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, fenilo sustituido por
alquilo C_{1}-C_{6} o por alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o R^{1} es pirrolilo y
piridinilo, o cicloalquilo-alquilo
C_{1}-C_{6}; R^{2}, R^{3} y R^{4} son
cada uno, independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}; o alcoxilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
dialquilamino C_{1}-C_{6}, o hidroxi, por
heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo, tiazolilo o
tiazolilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, o
por alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}. R^{5} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}o fenilo
mono- o di-sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6} o halógeno; R^{6} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cinco o seis
miembros; y R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
En una modalidad, el radical R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por cicloalquilo
C_{3}-C_{6} de preferencia ciclopropilo.
Radicales de alquilo C_{1}-C_{6} R^{1}
preferibles son n-propilo,
n-butilo, isobutilo, 3-metilbutilo y
2-etilbutilo, siendo los más preferidos
n-propilo, n-butilo y
3-metilbutilo. Alquilo
C_{1}-C_{6} preferible sustituido por
cicloalquilo C_{3}-C_{6} es
ciclopropilmetilo.
En otra modalidad R^{1} es fenilo. Radicales
fenilo R^{1} pueden estar mono-, di- o ni-
sustituidos, independientemente, por alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxilo
C_{1}-C_{6} o hidroxilo, de preferencia por
alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxilo
C_{1}-C_{6}. De preferencia, los radicales
fenilo R^{1} están sin sustituir.
En todavía otra modalidad, R^{1} es un radical
heteroarilo elegido entre piridinilo, y pirrolilo. Los citados
radicales heteroarilo R^{1} pueden estar mono-, di- o
tri-sustituidos, independientemente, por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxilo
C_{1}-C_{6}, o hidroxilo, de preferencia por
alquilo C_{1}-C_{6} o por alcoxilo
C_{1}-C_{6}. De preferencia los radicales
heteroarilo R^{1} están sin sustituir.
R^{1} más preferidos son alquilo
C_{1}-C_{6}, de preferencia
n-butilo o fenilo no sustituido.
En una modalidad preferible, el radical R^{2}
es alcoxilo C_{1}-C_{6}, de preferencia
metoxilo, hidrógeno o hidroxilo. El radical R^{2} más preferible
es metoxilo.
En otra modalidad preferible, el radical R^{3}
es alcoxilo C_{1}-C_{6}, prefiriéndose metoxilo,
etoxilo, propoxilo, n-butoxilo e isobutoxilo,
hidrógeno, hidroxilo; o alcoxilo C_{1}-C_{6}, de
preferencia metoxilo o etoxilo, sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, por heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, o por alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}. Sustituyentes de fenilo preferibles
en R^{3} son fenilo no sustituido o fenilo
mono-sustituido por dialquil-amino
C_{1}-C_{6}, prefiriéndose
dimetil-amino, o por ciano. Sustituyentes fenilo más
preferibles en R^{3} es fenilo no sustituido.
Radicales más preferibles R^{3} son alcoxilo
C_{1}-C_{6}, de preferencia metoxilo, hidrógeno
o hidroxilo. El radical R^{3} más preferido es metoxilo o
hidroxilo, prefiriéndose especialmente metoxilo.
En otra modalidad preferible, el radical R^{4}
es alcoxilo C_{1}-C_{6}, de preferencia metoxilo
o hidrógeno. El radical R^{4} más preferible es hidrógeno.
En una modalidad R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, prefiriéndose metilo, o fenilo o
fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente,
por alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi. Radicales fenilo preferibles R^{5} son fenilo no
sustituido o fenilo mono-, di- o
tri-sustituido, independientemente, por alquilo
inferior, alcoxilo inferior o halógeno. El radical arilo R^{5}
más preferible es fenilo no sustituido.
En otra modalidad, R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, prefiriéndose metilo, o
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, prefiriéndose
2-hidroxi-etilo. R^{6} es, de
preferencia, hidrógeno.
En todavía otra modalidad, R^{5} y R^{6} son
hidrógeno o, junto con los átomos de carbono a los que están
unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de seis miembros.
En una modalidad, R^{7} es hidrógeno, en otra
modalidad, R^{7} es alquilo inferior, de preferencia metilo.
Los compuestos de fórmula (I) representan una
modalidad preferida de la presente invención y las sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I)
representan también, individualmente, una modalidad preferida de la
presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula general (I)
son los elegidos del grupo constituido por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilumina,
rac-9-10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9a,13v\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9-10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,
7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,
6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
(1:2),
clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
(1:2),
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol,
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula
general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-pirrol-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9-10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7\beta-il)-fenol,
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\alpha-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolino-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha-13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-13\beta-metil-2,3,4,4a\beta,6,7,8,
9,9a,13\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
(6S)-(2-amino-3-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,5,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-6-il)-metanol,
clorhidrato de
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,5,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7-il)-fenol,
clorhidrato de
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7\beta-il)-fenol,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
\newpage
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\alpha-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,
7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]-fenantridin-8\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,
7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-piridin[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos dela fórmula general
(I) son aquellos elegidos del grupo constituido por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,2,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,
7,8,9,9aq,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
(1:2),
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol,
y
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,5,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de fórmula
general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il
amina,
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il
amina,
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-il
amina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il
amina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-il
amina,
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-il
amina y
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il
amina, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la fórmula
general (I) son aquellos elegidos del grupo constituido por:
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il
amina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-il
amina,
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il-amina,
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il-amina
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o
más átomos de carbono asimétricos y pueden hallarse en forma de
enantiómeros ópticamente puros o como racematos. La invención abarca
todas estas formas.
Se apreciará que, los compuestos de la fórmula
general (I) de esta invención pueden derivarse a grupos funcionales
para proporcionar derivados que son aptos para reconversión al
compuesto pariente en vivo.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como
se ha definido antes, cuyo procedimiento comprende reducir una oxima
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido
antes,
seguido opcionalmente de conversión en una sal
respectiva farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
La hidrogenación de la oxima de fórmula II
anterior puede llevarse a cabo de conformidad con métodos conocidos
en el arte. Por ejemplo, la reacción puede llevarse a cabo en
presencia de un catalizador tal como níquel Raney, platino o
paladio en un disolvente inerte, tal como etanol, a una temperatura
entre alrededor de 20ºC y 80ºC.
Los grupos hidroxilo en los compuestos de
fórmula II pueden estar presentes en forma protegida, por ejemplo
como un éter bencílico. Estos grupos protectores pueden separarse de
conformidad con procedimientos conocidos en el arte, por ejemplo en
el caso de éter bencílico con hidrogenación catalítica.
Las oximas de fórmula II son conocidas en el
arte o pueden prepararse a partir de cetonas de la fórmula III por
métodos conocidos en el arte y como se ejemplifica o de modo
análogo.
\newpage
Los compuestos de fórmula (III):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y son como se ha definido antes, pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
(IV):
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} son como se ha definido antes, con un compuesto de
la fórmula
(V):
en donde R^{1} es como se ha
definido antes, o un compuesto de fórmula
(VI):
en donde R^{1} es como se ha
definido
antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (IV) son conocidos
en el arte o pueden prepararse mediante oxidación de compuestos de
fórmula (VIII):
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes, de
conformidad con métodos conocidos en el arte y como se ejemplifica
o de modo
análogo.
\newpage
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(VII)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se ha definido antes y
P representa un grupo protector
amínico;
pueden hacerse reaccionar con un alcohol
R-OH
en donde R es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6},, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, por heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, o por alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6};
en presencia de trifenilfosfina y
di-t-butil azodicarboxilato, seguido
de desprotección.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula
(III), en donde R^{1} es fenilo o fenilo mono-, di- o
trisustituido, independientemente, por alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, por heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, o por
alcoxi-carbonilo C_{1}-C_{6},
pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III)
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son
como se ha definido antes y R^{1} es hidrógeno (R^{1} = H) con
un halogenuro de fenilo respectivamente un halogenuro de
heteroarilo
R-X
en donde R es fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6},, o
hidroxi, o heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo y X es
cloro, bromo, yodo o triflato; en presencia de un catalizador de
paladio como acetato de paladio o complejo de
tetrakistrifenilfosfina paladio, un ligando, como
tri-ter-butilfosfina u otras
fosfinas, y una base como ter-butóxido sódico en un
disolvente inerte cromo tetrahidrofurano a temperatura moderada de
20 a 100ºC (en analogía a los métodos descritos en J. M. Fox, X.
Huang, A. Chieffi, S.L. Buchwald, J. Am Chem. Soc. 2000, 122,
1360-1370 y M Kawatsura y J. F. Hartwig, J. Am Chem.
Soc. 1999, 121,
1473-1478).
Grupos protectores amino preferidos son
t-butil-oxicarbonilo (Boc),
benciloxicarbonilo (Z) y
9-fluorenil-metiloxicarbonilo
(Fmoc), siendo especialmente preferido
t-butiloxicarbonilo (Boc). La desprotección puede
llevarse a cabo con métodos conocidos en el arte.
Como se ha descrito antes los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
están asociadas con DPP-IV tal como diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
tolerancia a glucosa empeorada, enfermedad de Bowl, colitis
Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de
preferencia diabetes mellitus no dependiente de insulina y/o
deterioro de la tolerancia de glucosa. Además los compuestos de la
presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos o para
el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión.
La invención se refiere por tanto a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha
definido antes y un vehículo y/o coadyuvante farmacéuticamente
aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a
compuestos como se ha definido antes para uso como sustancias
terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas
activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
están asociadas con DPP-IV tal como diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
deterioro a la tolerancia de glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis
Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico de
preferencia para uso como sustancias terapéuticas activas para el
tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus no dependiente de
insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada. Además la invención se
refiere a compuestos como se ha definido antes para uso como agentes
diuréticos o para uso como sustancias terapéuticas activas para el
tratamiento y/o profilaxis de hipertensión.
En otra modalidad la invención se refiere a un
método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están
asociadas con DPP-IV tal como diabetes,
particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina,
deterioro de tolerancia a glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis
Ulcerosa, Morbus Crohn, obesidad, y/o síndrome metabólico, de
preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes mellitus
no dependiente de insulina y/o tolerancia a glucosa empeorada, cuyo
método comprende administrar un compuesto como se ha definido antes
a un ser humano o animal. Además la invención se refiere al uso como
se ha definido antes, en donde la enfermedad es hipertensión o el
uso para la preparación de agentes diuréticos.
En contexto con los métodos y usos definidos
antes las enfermedades que siguen se refieren a una modalidad
preferida: diabetes, particularmente diabetes mellitus no
dependiente de insulina, deterioro de tolerancia a glucosa,
obesidad, y/o síndrome metabólico, de preferencia diabetes mellitus
no dependiente de insulina y/o deterioro de glucosa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
por métodos dados a continuación, por los métodos dados en los
ejemplos o con métodos análogos. Por el experto en el arte se
conocen condiciones de reacción apropiadas para las etapas de
reacción individuales. Los materiales de partida se encuentran en el
comercio o pueden prepararse con métodos análogos a los métodos
dados a continuación o en los ejemplos o con métodos conocidos en
el
arte.
arte.
Las pruebas que siguen se llevaron a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de fórmula I.
La actividad de inhibidores de
DPP-IV se prueban con DPP-IV humana
natural a partir de existencias de plasma humano o con
DPP-IV humano recombinante. Se reúne plasma de
citrato humano de diferentes donadores, se filtra a través de una
membrana de 0,2 micras bajo condiciones estériles y partes alícuotas
de1 ml se congelan de impacto y se guardan a -120ºC
hasta que se utilizan. En el ensayo de DPP-IV
colorimétrico se utiliza como una fuente enzimática 5 a 10 \mul
de plasma humano y en el ensayo fluorométrico 1,0 \mul de plasma
humano en un volumen de ensayo total de 100 \mul. El CDNA de la
secuencia de DPP-IV humano de aminoácido 31 a 766,
limitado para el N-término y el dominio de
transmembrana, se clona en pichia pastoris. Se expresa la
DPP-IV humana y purifica a partir del medio de
cultivo utilizando cromatografía de columna convencional que incluye
exclusión de tamaño y cromatografía de anión y catión. La pureza de
la preparación de enzima final de azul Coomassie
SDS-PAGE es > 95%. En el ensayo de
DPP-IV colorimétrico se utiliza como una fuente
enzimática 20 ng rec-h DPP-IV y en
el ensayo fluorométrico 2 ng rec-h
DPP-IV en un volumen de ensayo total de 100
\mul.
En el ensayo fluorogénico se utiliza como un
sustrato
Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcumarina
(Calbiochem No. 125510). Se guarda una solución concentrada 20 mM
en DMF/H_{2}O al 10% -20ºC hasta el uso. En
determinaciones de IC_{50} se utiliza como una concentración de
sustrato final de 50 \muM. En ensayos para determinar parámetros
cinéticos como K_{m} V_{max}, K_{i}, la concentración de
sustrato varía entre 100 \mu y 500 \muM.
En el ensayo colorimétrico se utiliza como un
sustrato
H-Ala-Pro-pNA.HCl
(Bachem L-1115). Una solución concentrada de 10 mM
en MeOH/H_{2}O al 10% se guarda a -20ºC hasta que se
utiliza. En las determinaciones de IC_{50} se utiliza una
concentración de sustrato final de 200 \muM. En ensayos para
determinar parámetros cinéticos como K_{m} V_{max}, K_{i}, la
concentración de sustrato varía entre 100 \mu y 2000 \muM.
Se detecta fluorescencia en un espectrómetro de
Luminiscencia Perkin Elmer LS 50B a una excitación de longitud de
onda de 400 nm y una emisión de longitud de onda de 505 nm
continuamente cada 15 segundos durante 10 a 30 minutos. Las
constantes de ratio inicial se calculan mediante la mejor regresión
lineal del acceso.
La absorción de pNA liberado del sustrato
colorimétrico se detecta en un Packard SpectraCount a 405 nM de
forma continua cada 2 minutos durante 30 a 120 minutos. Se calculan
las constantes del ratio inicial mediante la mejor regresión lineal
del acceso.
Los ensayos de la actividad de
DPP-IV se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos a
37ºC en un volumen de ensayo total de 100 \mul. El tampón de
ensayo está constituido por 50 mM de Tris/HCl pH 7,8 y contiene 0,1
mg/ml de BSA y 100 mM de NaCl. Los compuestos de prueba se disuelven
en 100% de DMSO, diluidos hasta la concentración deseada en 10% de
DMSO/H_{2}O. La concentración de DMSO en el ensayo es del 1%
(v/v). A esta concentración la inactivación enzimática mediante
DMSO es <5%. Los compuestos están con preincubación (10 minutos a
37ºC) y sin esta con la enzima. Las reacciones enzimáticas se
iniciaron con aplicación de sustrato seguido de mezclado
inmediato.
inmediato.
Las determinaciones de IC_{50} de los
compuestos de prueba se calculan mediante la mejor regresión del
acceso no lineal de la inhibición de DPP-IV de por
lo menos 5 concentraciones de compuesto diferentes. Los parámetros
cinéticos de la reacción enzimática se calculan en por lo menos 5
concentraciones de sustrato diferentes y en por lo menos 5
concentraciones de compuesto de prueba diferentes.
\newpage
Los compuestos preferidos de la presente
invención exhiben valores IV_{50} de 1 nM a 10 \muM, más
preferentemente de 1 -100 nM, como se muestra en la
tabla que sigue.
Los compuestos de fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos para administración
enteral, parenteral o tópica. Estos pueden administrase, por
ejemplo, per-oralmente, por ejemplo en forma de
comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina
dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente,
por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo
en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o
tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se
prefiere la administración oral.
La producción de los preparados farmacéuticos
puede efectuarse en forma que resulte familiar a cualquier experto
en el arte dando a los compuestos descritos de fórmula I y/o sus
sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación
con otras sustancias terapéuticamente valiosas, forma de
administración galénica junto con materiales de vehículo sólidos o
líquidos, atóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se
desea, coadyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales de vehículo apropiados no son
sólo materiales de vehículo inorgánico, sino también materiales de
vehículo orgánicos. Así pues, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz
o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales pueden
utilizarse como materiales de vehículo para comprimidos, comprimidos
revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales de
vehículo apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semi-sólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo
de la naturaleza del ingrediente activo puede no requerirse
vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Materiales de
vehículo apropiados para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar de inversión y
similares. Los materiales de vehículo apropiados para soluciones de
inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y
aceites vegetales. Materiales de vehículo apropiados para
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Materiales de
vehículo apropiados para preparados tópicos son glicéridos,
glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites
hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos
líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de
celulosa.
Entran en consideración como coadyuvantes
farmacéuticos los estabilizantes usuales, conservantes, agentes
humectantes y emulgentes, agentes mejoradores de consistencia,
agentes mejoradores de sabor, sales para variar la presión
osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes de
enmascarado y antioxidantes.
La dosis de los compuestos de fórmula I puede
variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que
ha de controlarse, la edad y el estado individual del paciente y la
forma de administración y, evidentemente, se ajustará las
exigencias individuales de cada caso particular. Para pacientes
adultos entra en consideración una dosis diaria de alrededor de 1 a
1.000 mg, especialmente alrededor de 1 a 100 mg. Dependiendo de la
gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso el
compuesto puede administrarse en una o varias unidades de
dosificación diaria, por ejemplo en 1 a 3 unidades de
dosificación.
Los preparados farmacéuticos contienen,
convenientemente, alrededor de 1-500 mg, de
preferencia 1-100 mg, de un compuesto de fórmula
I.
Los ejemplos que siguen sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. Sin embargo, estos no deben
considerarse, en modo alguno, limitativos de su alcance.
MS = espectrometría de masa, ISP = pulverización
de iones (ión positivo) corresponde a ESI (electropulverización,
ión positivo), p.e. = punto de ebullición, p.f. = punto de fusión,
ac. = acuoso, t.a.: temperatura ambiente.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
y
rac-3\beta-butil-9,10-di-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina.
(i) Se trata una solución de 6,8 g de
3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-isoquinolina
en 70 ml de etanol con 11,4 g de yoduro de
(2-acetilhexil)trimetilamonio y se calienta
bajo reflujo durante 1 hora y media. Se enfría la mezcla de la
reacción y se trata con una solución de 6,8 g de hidróxido potásico
en 70 ml de agua. Se evapora el etanol y se extrae la solución
acuosa tres veces con 80 ml de diclorometano. Se secan las
soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato sódico anhidro y se
evaporan. Se purifica el residuo rojo sólido mediante cromatografía
(gel de sílice hexano/acetato de etilo 4:1) y se cristaliza en éter
isopropílico. Se obtienen 7,0 g de
rac-3\beta-butilo-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
p.f. = 117ºC.
(ii) Una solución de 5,5 g de clorhidrato de
hidroxilamina en 50 ml de agua y 20 ml de etanol se vuelve alcalina
(pH 9) con 7,27 ml de solución de hidróxido sódico N y se adiciona
una solución de 3,35 g de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
en 50 ml de etanol. Se agita la mezcla de la reacción durante 45
minutos a 45ºC, se semiconcentra y luego se enfría hasta 0ºC. Se
filtra el producto precipitado y se lava con etanol/agua (1:1),
subsiguientemente con agua. Se obtienen 3,26 de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
p.f. = 143-145ºC.
(iii) Una suspensión de 1,5 g de oxima de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidropirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
en 40 ml de etanol y 40 ml de agua se trata con 1,25 g de una
aleación de níquel-aluminio y se adiciona a gotas
4.935 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico al 32%. Se agita
la mezcla a fondo durante cuatro horas a temperatura ambiente,
luego se filtra y se lava con etanol/agua (1:1). Se extrae el
filtrado dos veces con diclorometano y se lavan las soluciones
orgánicas combinadas con solución saturada de cloruro sódico, se
seca sobre sulfato sódico anhidro y se evapora. Se purifica el
residuo sólido mediante cromatografía (gel de sílice,
diclorometano/hidróxido amónico al 25% (0-16%). Se
obtiene (a) 0,38 g de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
como una resina EM (ISP) 319,4 (M+H)^{+} y (b) 0,45 g de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
como una resina, EM (ISP) 319,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
2-18
De modo análogo al Ejemplo 1 se preparan los
compuestos siguientes:
2.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
como una resina, EM (ISP) 305,3 (M+H)^{+}.
3.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
como una resina, EM (ISP) 305,3 (M+H)^{+}.
4.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
como una resina, EM (ISP) 333,3 (M+H)^{+}.
5.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
como una resina, EM (ISP) 333,3 (M+H)^{+}.
6.
rac-3\beta-(2-etil-butil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
como una resina, EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}.
7.
rac-3\beta-(2-etil-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
como una resina, EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}.
8.
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
como una resina, EM (ISP) 317,3 (M+H)^{+}.
9.
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
como una resina, EM (ISP) 317,3 (M+H)^{+}.
10.
rac-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
como una resina, EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}.
11.
rac-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
como un aceite, EM (ISP) 359,2 (M+H)^{+}.
12.
rac-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
como un aceite, EM (ISP) 359,2 (M+H)^{+}.
13.
rac-3\beta-butil-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
como una resina, EM (ISP) 319,5 (M+H)^{+}.
14.
rac-3\beta-butil-8,9
dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 319,5 (M+H)^{+}.
15.
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-10-ol
como un aceite, EM (ISP) 305,3 (M+H)^{+}.
16.
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-10-ol,
EM (ISP) 305,3 (M+H)^{+}.
17.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,
13b\beta-hexahidro-1H-pirido-[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina
en forma de un sólido, EM (ISP) 373,5 (M+H)^{+}.
18.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,
13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]-fenantridin-8\alpha-ilamina
en forma de un sólido, EM (ISP) 373,5 (M+H)^{+}.
Los eductos utilizados en los ejemplos
1-18 (compuestos de las fórmulas II y III) que no se
han descrito antes pueden prepararse de conformidad con los
procedimientos descritos a continuación o de modo análogo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen se preparan de todo
análogo al procedimiento utilizado para la preparación de oxima de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
descrito antes en el ejemplo 1:
oxima de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP): 347,4 (M+H)^{+}.
Oxima de
rac-3\beta-(2-etil-butil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2ona,
EM (ISP): 361,3 (M+H)^{+}.
Oxima de
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,
6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 156-158ºC.
Oxima de
rac-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 155-159ºC.
Oxima de
rac-7\beta-butil-1,3,4,6,7,13b\beta-hexahidro-pirido
[1,2-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 140-144ºC.
Oxima de
rac-3\beta-butil-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 148-150ºC.
Oxima de
rac-3\beta-butil-10-hidroxi-9-metoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 118-120ºC.
Oxima de
rac-7-butil-11,12-dimetoxi-1,2,3,4,4a,6,7,9,
9a,13\beta-decahidro-pirido[1,2-f]fenantridin-8-ona,
p.f. = 122-125ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento utilizado para
la preparación de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
descrita antes en el ejemplo 1, se preparan los compuestos
siguientes:
rac-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. =95ºC.
rac-3\beta-butil-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 89-91ºC.
rac-3\beta-butil-10-hidroxi-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 136ºC.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8-ona,
p.f. = 157ºC.
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3 g de
3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-isoquinolina
en 10 ml de etanol se adicionan 2,45 g de
3-[(dimetilamino)metil]-4-ciclopropil-2-butanona
y se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se
separan por filtración los sólidos, se lava con agua y recristaliza
en hexano. Se obtienen 2,6 g de
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
punto de fusión = 99-101ºC.
El educto utilizado antes,
rac-3-ciclopropilmetil-4-dimetilamino-butan-2-ona
(compuesto de fórmula VI) puede prepararse con el procedimiento
descrito a continuación o de modo análogo.
(i) Se adiciona a gotas con agitación y a
temperatura ambiente 36,2 g de
3-oxo-butirato de etilo a una
solución de 7 g de sodio en 160 ml de etanol. Luego se adicionan
45,1 g de (bromometil)ciclopropano y se calienta la mezcla
bajo reflujo durante dos horas. Se deja enfriar la mezcla de la
reacción hasta temperatura ambiente, luego se vierte en 500 ml de
agua y se extrae tres veces con éter dietílico. Después de secado
sobre sulfato sódico anhidro se evapora el disolvente y se destila
el residuo. Se obtienen 38,9 g de
2-acetil-ciclopropilpropionato de
etilo, p.e. = 35-36ºC/0,3 mbar.
(ii) Una solución de 3,9 g de hidróxido potásico
en 30 ml de agua se adiciona a temperatura ambiente a una solución
de 11,6 g de
2-acetil-ciclopropilpropionato de
etilo. Después de agitación durante cuatro horas a temperatura
ambiente se neutraliza la mezcla con aproximadamente 5,2 ml de ácido
clorhídrico concentrado y a continuación se adicionan 5,16 g de
dimetilamina-clorhidrato y 4,82 ml de solución de
formaldehído al 36,5%. Luego se adiciona dentro de una hora con
agitación a temperatura ambiente 5,24 ml de ácido clorhídrico
concentrado y se agita la mezcla durante 18 horas a la misma
temperatura y se extrae dos veces con éter dietílico. Después de
secado sobre sulfato sódico anhidro se evapora el disolvente. Se
purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice,
diclorometano-metanol/hidróxido amónico al 25%
(0,10%) y a continuación se destila (Kugelrohr). Se obtienen 2,9 g
rac-3-ciclopropilmetil-4-dimetilamino-butan-2-ona,
p.e. = 95ºC/11 mbar.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 380 mg de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
en 40 ml de etanol se adicionan 2 ml de una solución saturada de
ácido clorhídrico en etanol. Se agita la mezcla durante una hora a
temperatura ambiente y se separan por filtración los sólidos. Se
obtienen 381 mg de clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2), EM (ISP) 319,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
20-42
De modo análogo al ejemplo 19 se preparan los
compuestos siguientes:
20. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) EM (ISP) 319,5 (M+H)^{+}.
21. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2) p.f. = 282-288ºC, EM (ISP) 305,4
(M+H)^{+}.
22. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) p.f. = 270-275ºC desc., EM (ISP) 305,3
(M+H)^{+}.
23. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 333,3 (M+H)^{+}.
24. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 333,4 (M+H)^{+}.
25. clorhidrato de
rac-3\beta-(2-etil-butil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}.
26. clorhidrato de
rac-3\beta-(2-etil-butil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 347,4 (M+H)^{+}.
27. clorhidrato de
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 317,3 (M+H)^{+}.
28. clorhidrato de
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2), p.f. = 197-210ºC, EM (ISP) 317,3
(M+H)^{+}.
29. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2), p.f. = 197-210ºC, EM (ISP) 289,3
(M+H)^{+}.
\newpage
30. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 259,3 (M+H)^{+}.
31. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 259,2 (M+H)^{+}.
32. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-8,9-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2), p.f. = 116-120ºC, EM (ISP) 319,5
(M+H)^{+}.
33. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-8,9-dimetoxi-1,3,4,
6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2), p.f. =260-265ºC, EM (ISP) 319,5
(M+H)^{+}.
34. clorhidrato de
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-10-ol
(1:2), p.f. = 295-299ºC, EM (ISP) 305,4
(M+H)^{+}.
35. clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-10-ol
(1:2), p.f. = 322-324ºC, EM (ISP) 305,4
(M+H)^{+}.
36. clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,
4a,6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina
(1:2), p.f. = 225-233ºC, EM (ISP) 373,4
(M+H)^{+}.
37. clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,
4a,6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina
(1:2), p.f. = 215-222ºC, EM (ISP) 373,5
(M+H)^{+}.
38. clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-ol
(1:2), p.f. = 230-237ºC, EM (ISP) 305,5
(M+H)^{+}.
39. clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-ol
(1:2), p.f. = 230-250ºC, EM (ISP) 305,5
(M+H)^{+}.
40. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2), EM (ISP) 289,3 (M+H)^{+}.
41. clorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2), EM (ISP) 319,4 (M+H)^{+}.
42. clorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2), EM (ISP) 319,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de500 mg de oxima de
rac-9-benciloxi-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
en 60 ml de etanol en trata con 1 g de una aleación de
níquel-aluminio y se agita a fondo durante 18 horas
a temperatura ambiente. Se separa por filtración el catalizador, se
lava con etanol/agua (1:1) y se evapora el filtrado. Se purifica el
residuo mediante cromatografía (gel de sílice,
diclorometano-metanol/hidróxido amónico al 25%
(0-12%)). Se obtuvo (a) 0,08 g de
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-ol
en forma de un sólido, EM (ISP) 305,4 (M+H)^{+} y (b) 0,24
g de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-ol
en forma de un sólido, EM (ISP) 305,4 (M+H)^{+}.
Los eductos utilizados en el ejemplo 43 se
preparan de modo análogo a la preparación de oxima de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
y
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
como se ha descrito en el ejemplo 1:
oxima de
rac-9-benciloxi-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 148-149ºC.
rac-9-benciloxi-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 118-119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 44 y
45
De modo análogo al ejemplo 1 se prepararon los
compuestos siguientes:
44.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ilamina,
EM (ISP) 339,4 (M+H)^{+}.
\newpage
45.
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-8-ol
en forma de una resina, EM (ISP) 305,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los eductos utilizados en los ejemplos 44 y 45
(compuestos de fórmulas II y III) que no se han descrito antes
pueden prepararse de conformidad con los procedimientos descritos a
continuación o de modo análogo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto que sigue de todo
análogo al procedimiento para la preparación de oxima de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
descrito en el ejemplo 1 anterior:
Oxima de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 232-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que siguen se preparan de modo
análogo al procedimiento para la preparación de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
descrito en el ejemplo 1 anterior:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 232-234ºC.
3\beta-butil-8-hidroxi-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
p.f. = 232-234ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4,82 g de
rac-3\beta-butil-9-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
en 23 ml de una solución de HBr al 48% acuosa se agita 7 horas bajo
reflujo. Se enfría la mezcla hasta 0ºC y se adiciona una solución
de NH_{4}OH al 20% acuosa hasta alcanzar un pH = 9 seguido de NaCl
hasta saturación. Se extrae el producto con diclorometano. Se secan
las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el
disolvente para obtener 4,80 g de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-ol
en forma de un sólido, EM (ISP) 275,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-fenetiloxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2).
(i) A una solución de 4,50 g de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-ol
en 36 ml de DMF anhidro se adiciona Et_{3}N (12,78 ml) y
di-t-butil dicarbonato (4,44 g).
Después de 3 horas de agitación se adiciona agua (180 ml) y se
extrae el producto con 3 porciones de éter. Se secan las fases
orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente
para obtener el producto crudo que se purifica mediante
cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 3:1 a acetato
de etilo puro). Se obtienen 3,92 g de
rac-(3\beta-butil-9-hidroxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il)-carbámico
en forma de un sólido, punto de fusión = 105ºC.
(ii) Se prepara una mezcla de 100 mg de éster
ter-butílico del ácido
rac-(3\beta-butil-9-hidroxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il)-carbámico,
alcohol fenetílico (35 \mul) y trifenilfosfina sobre una resina
de poliestireno (222 mg, aprox. 3 mmol de trifenilfosfina/g de
resina) en diclorometano (2,6 ml) y se adiciona
di-t-butil-azodicarboxilato.
Se sacude la mezcla durante 18 horas, luego se separa por
filtración el polímero y se lava con diclorometano y se adiciona
ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 2 horas de agitación se
neutraliza el ácido mediante adición de solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3}. Se seca la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evapora
el disolvente. Se aísla el producto como su diclorhidrato mediante
precipitación de una solución de HCl 1,5 M en acetato de etilo. Se
obtienen 83 mg de clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-fenetiloxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 379,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
48-59
De modo análogo al ejemplo 47 pueden prepararse
los siguientes compuestos:
48. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-etoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 303,4 (M+H)^{+}.
49. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-propoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 317,4 (M+H)^{+}.
50. clorhidrato de
rac-9-butoxi-3\beta-butil-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 331,4 (M+H)^{+}.
51. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-isobutoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 331,4 (M+H)^{+}.
52. clorhidrato de
rac-9-benciloxi-3\beta-butil-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 365,4 (M+H)^{+}.
53. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-[2-(4-dimetilamino-fenil)-etoxi]-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 422,5 (M+H)^{+}.
54. clorhidrato de
rac-4-[2-(2\alpha-amino-3\beta-butil-1,3,4,
6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-il-oxi)-etil]-benzonitrilo
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 404,6 (M+H)^{+}.
55. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etoxi]-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 400,6 (M+H)^{+}.
56. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-(piridin-3-il-metoxi)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 366,4 (M+H)^{+}.
57. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-(piridin-2-ilmetoxi)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
en forma de un sólido, EM (ISP) 366,3 (M+H)^{+}.
58. clorhidrato de éster etílico del ácido
rac-(2\alpha-amino-3\beta-butil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-9-iloxi)-acético
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 361,4 (M+H)^{+}.
59. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2) en forma de un sólido, EM (ISP) 388,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-pirrol-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina.
(i) Éster etílico del ácido
2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico.
Una solución de éster etílico del ácido
3-(1-etoxi-carbonilmetil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propiónico
(Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 17,1 g, 45,0 mmol) en ciclohexano
(340 ml) se trató con etilato sódico (9,67 g, 135 mmol) y se
calentó en un baño de aceite, y se separó el etanol formado durante
la reacción mediante destilación durante 30 minutos, mientras se
adicionaba más ciclohexano para mantener el volumen de reacción
constante. Después de enfriamiento se neutralizó la mezcla de
reacción con ácido acético y se concentró. Se disolvió el residuo
en diclorometano/agua 1:1 y se llevó hasta pH 10 con solución
concentrada de hidróxido amónico. Se separó la fase orgánica, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se disolvió el residuo en metanol
(270 ml) y se adicionó acetato amónico (42,3 g, 548 mmol). Después
de agitación a temperatura ambiente durante 90 minutos se evaporó
la mezcla de la reacción y se repartió el residuo entre
diclorometano y solución de hidróxido sódico acuosa 1M. Se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}), se evaporó y cromatografió (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 97,5:2,5:0,25), lo que dio el
compuesto del título (9,90 g, 66%). Sólido amarillo claro, EM (ISP)
333,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) Éster etílico del ácido
rac-3\alpha-ter-butoxicarbonil-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-carboxílico.
Se adicionó ácido trifluoroacético (18 ml) a 0ºC
a una solución de éster etílico del ácido
2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-carboxílico
(1,00 g, 3,01 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml), luego después de 30
minutos se trató la solución homogénea con borohidruro sódico (237
mg, 6,02 mol) y se agitó durante otros 45 minutos. Se vertió la
mezcla de la reacción sobre solución de hidróxido sódico acuosa 2M
y se extrajo con diclorometano. Se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}) y se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano
(10 ml), se adicionó
di-ter-butil-dicarbonato
(711 mg, 319 mmol), se agitó la solución a temperatura ambiente
durante 16 luego se evaporó. La cromatografía del residuo
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 97,5:2,5:0,25) produjo
el compuesto del título (1,14 g, 87%). Sólido amarillo claro, EM
(ISP) 435,4 (M+H)^{+}.
\newpage
(iii) Éster bencílico del ácido
rac-(2\alpha-ter-butoxi-carbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-3\beta-il)-carbámico.
Una solución de éster etílico del ácido
rac-2\alpha-ter-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-3\beta-carboxílico
(1,00 g, 2,30 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con
solución de hidróxido sódico acuosa 1M (2,30 ml, 2,30 mmol), y se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después de 16
horas se adicionó otra porción de solución de hidróxido sódico
acuosa 1M (0,23 ml, 0,23 mmol) y se prosiguió la agitación durante
4 horas. Luego se evaporó el disolvente, se suspendió el residuo dos
veces en tolueno (50 ml) y se concentró para separar
azeotrópicamente el agua residual. Se suspendió el residuo en
tolueno (20 ml) y se trató con
difenilfosforil-azida (669 mg, 2,30 mmol) y
trietilamina (234 mg, 2,30 mmol). Se agitó la mezcla de la reacción
a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se calentó a 80ºC
durante 45 minutos, luego se adicionó alcohol bencílico (374 mg,
3,47 mmol) y se calentó la mezcla de la reacción a 100ºC durante 72
horas. Después de enfriamiento y reparto entre diclorometano y
agua, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó. La cromatografía del residuo (SI_{2},
CH_{2}Cl_{2}MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25) produjo el compuesto del
título (278 mg, 24%). Sólido blanco, EM (ISP) 512,5
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) Éster ter-butílico del
ácido
rac-(3\beta-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il)-carbámico.
Una solución de éster bencílico del ácido
rac-(2\alpha-ter-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-3\beta-il)-carbámico
(275 mg, 0,538 mmol) en ácido acético (10 ml) se hidrógeno a
temperatura ambiente y presión atmosférica en presencia de paladio
(10% sobre carbón activado, 15 mg). Después de 30 minuto se evaporó
el disolvente, se trató el residuo con tolueno (20 ml), se
concentró la suspensión y se secó el residuo en vacío para dar el
compuesto del título (247 mg, pureza de alrededor del 85%), que se
utilizó directamente en la etapa siguiente. Sólido amarillo claro,
EM (ISP) 378,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(v) Éster ter-butílico del
ácido
rac-(9,10-dimetoxi-3\beta-pirrol-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il)-carbámico.
Se adicionó
2,5-dimetoxitetrahidrofurano (41 mg, 0,30 mmol) a
una solución de éster ter-butílico del ácido
rac-(3\beta-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il)-carbámico
(120 mg, 0,27 mmol/pureza del 85%) en ácido acético (1,2 ml, 21
mmol) y piridina (0,76 ml, 9,5 mmol). Se calentó la solución
homogénea a 100ºC durante 105 min, luego se evaporó y se
cromatografió el residuo (SiO_{2}, heptano/acetato de etilo de
gradiente) para dar el compuesto del título (87 mg, 75%). Sólido
blanco, EM (ISP) 428,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(vi)
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-pirido-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il-amino.
Se disolvió éster ter-butílico
del ácido
rac-(9,10-dimetoxi-3\beta-pirrol-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-il)-carbámico
(86 mg, 0,20 mmol) en solución de cloruro de hidrógeno (4 M en
dioxano, 1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se
evaporó. La cromatografía del residuo (SO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25) produjo el compuesto
del título (58 mg, 88%). Sólido blanco, EM (ISP) 328,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 61 y
62
De modo análogo al ejemplo 1 se prepararon los
compuestos siguientes:
61.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina
en forma de un polvo amarillo, EM (ISP) 353,3
(M+H)^{+}.
62.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina
en forma de un polvo amarillo, EM (ISP) 353,3
(M+H)^{+}.
Los eductos utilizados en los ejemplos 61 y 62
(compuestos de fórmulas I, III y VI) que no se han descrito además
pueden prepararse de conformidad con los procedimientos descritos a
continuación o de modo análogo.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento para la
preparación de oxima de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
descrita en el ejemplo 1 anterior se prepara el compuesto
siguiente:
oxima de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
en forma de un polvo amarillento, EM (ISP) 367,2
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento para la
preparación de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
descrita en el ejemplo 1 anterior se prepara el compuesto
siguiente:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
en forma de un polvo desteñido, EM (ISP) 352,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-metilfenilacetona (3,01 g),
para-formaldehído (0,489 g) y clorhidrato de
dimetilamina (1,49 g) en MeOH (2 ml) se agita bajo reflujo durante
3 horas. Se diluye la mezcla de la reacción con 20 ml de agua y se
extrae el producto con dos porciones de éter. Después de la adición
de solución de NaOH acuosa 1 M, se extrae la fase acuosa con dos
porciones más de éter. Se secan las fases orgánicas combinadas
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente para obtener
4-dimetilamino-3-p-tolil-butan-2-ona
(compuesto de fórmula VI) en forma de un líquido amarillento, EM
(ISP) 206,2 (M+H)^{+}.Se disuelve
4-dimetilamino-3-p-tolil-butan-2-ona
en AcOEt (17 ml) y se adiciona yodometano (1,46). Después de 1
hora se recoge por filtración el sólido formado, se lava con AcOEt
y se seca sobre vacío. Se obtienen 2,61 g de
trimetil-3-(oxo-2-p-tolil-butil)-amonio
en forma de un sólido desteñido, EM (ISP) 220,3 M^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 63 y
64
(i) 21,5 mg de acetato de paladio, 276 mg de
ter-butóxido sódico y 23 mg de triterbutilfosfina se
disponen en un matraz, que se evapora y carga con argón tres veces.
Se adicionan 2 ml de tetrahidrofurano bajo argón. A esta solución
se adicionan 177 mg de 4-bromoxileno y 250 mg de
ras-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
(D, Beke, C Szantay, Chem Ver. 95, 2132 (1962) disuelto en 1 ml de
tetrahidrofurano. Se agita la reacción a temperatura ambiente bajo
argón durante la noche. Se diluye la reacción cruda con éter
dietílico, se lava con agua y solución saturada de cloruro sódico
acuosa. Se seca la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtra y
se evapora el disolvente. Se purifica el residuo mediante
cromatografía de columna (gel de sílice, éter dietílico) para dar
92,0 mg de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
en forma de un sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
delta = 7,16-6,90 (m, 3 H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (s,
1H), 3,93-3,71 (m, 8H, 2 MeO + 2H),
3,40-3,36 (m, 1H), 3,17-2,6 (m, 7H),
2,4-2,2 (m, 6H, 2 Ar-CH_{3}). EM
(ISP): 366,2 (M+H)^{+}.
(ii) A una suspensión amarilla de 86 mg de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona
en 4 ml de etanol se adicionó 21-2 mg de acetato
sódico y 18-0 mg de clorhidrato de hidroxilamina. Se
agita la mezcla de la reacción durante cuatro horas a temperatura
ambiente. Se adicionan 4 ml de agua y 150 mg de aleación de
níquel-aluminio. Se adiciona a gotas 0,7 ml de una
solución acuosa de hidróxido sódico al 32%. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante la noche, se filtra y se extrae la
solución tres veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas
sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente. Se purifica el
residuo mediante cromatografía (gel de sílice, diclorometano/
metanol/amoníaco acuoso saturado: 97/3/0,3). Se obtienen dos
productos. Estos se disuelven independientemente en diclorometano y
se adiciona solución de ácido clorhídrico etéreo saturada hasta que
precipita un sólido.
63. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2).
Se obtienen 14,4 mg del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo claro. Se eluye este producto primero
durante cromatografía RMN ^{1}H (CDCl_{3}): delta = 7,17 = 6,95
(m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,85 (s, 3H, MeO), 3,84 (s,
3H, MeO), 3,6-2,2 (m, 17H), 2,0-1,8
(m, 1H). EM (ISP) 367,3 (M+H)^{+}.
64. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2).
Se obtienen 39,5 mg del compuesto del título en
forma de un sólido amarillo claro. Este producto se eluye segundo
durante la cromatografía RMN ^{1}H (CDCl_{3}): delta =
7,15-6,99 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,85
(s, 3H, Ar-CH_{3}), 3,83 (s, 3H, MeO),
3,4-2,9 (m, 5H), 2,7-2,2 (m, 12H).
EM (ISP) 367,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
65-68
De modo análogo a los ejemplos 63 y 64 se
preparan los compuestos siguientes:
65. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo. Este producto se eluye primero durante la
cromatografía RMN ^{1}H (CDCl_{3}): delta =
7,29-7,24 (m, 1H), 6,84-6,74 (m,
3H), 6,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,94-3,82 (m, 10H,
3 MeO + 1H), 3,60-2,36 (m, 10H),
2,00-1,95 (m, 1H). EM (ISP) 369,3
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
66. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo. Este producto se eluye segundo durante la
cromatografía RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta =
7,30-7,24 (m, 1H), 6,89-6,79 (m,
3H), 6,75 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,85-3,82 (m, 6H,
2 MeO), 3,82 (m, 4H, 1 MeO + 1H). EM (ISP) 369,3
(M+H)^{+}.
67. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2).
Se obtiene el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo. Este producto se eluye primero durante la
cromatografía RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta =
8,60-8,57 (m, 1H), 7,68-7,63 (m,
1H), 7,27-7,15 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,60 (s, 1H),
3,85-3,84 (m, 7H, 2 MeO), 3,8-3,0
(m, 7H), 2,8-2,6 (m, 1H), 2,45-2,39
(m, 1H), 2-1,92 (m, 1H). EM (ISP) 340,3
(M+H)^{+}.
68. clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2).
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo claro. Este producto se eluye segundo durante la
cromatografía RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta =
8,63-8,61 (m, 1H), 7,68-7,62 (m,
1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,60 (s, 1H),
3,87-3,80 (m, 7H), 3,5-2,5 (m, 11H).
EM (ISP) 340,3 (M+H)^{+}.
De modo análogo a procedimiento utilizado para
la preparación de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
descrita antes en los ejemplos 63 y 64 se preparan los compuestos
siguientes:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
obtenida como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
\delta = 7,43-6,56 (m, 5H),
3,95-3,72 (m, 11H, 3 MeO + 2H),
3,45-3,40 (m, 1H), 3,2-2,6 (m, 8H).
EM (ISP) 368,3 (M+H)^{+}.
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-2-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
obtenida como un sólido naranja RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
= 8,38-8,35 (m, 1H), 7,72-7,67 (m,
1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H),
3,93-3,75 (m, 8H, 2 MeO + 2H),
3,65-3,60 (m, 1H), 3,40-3,26 (m,
7H). EM (ISP) 339,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al ejemplo 1 se prepararon los
compuestos siguientes:
69.
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7\beta-il)-fenol,
EM (ISP) 411,5 (M+H)^{+}.
70.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
EM (ISP 333,4 (M+H)^{+}.
71.
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidruro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 429,6 (M+H)^{+}.
72.
rac-3\beta-butil-7\alpha-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 429,6 (M+H)^{+}.
73.
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 455,6 (M+H)^{+}.
74.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}.
75.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}.
76.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,
13b\beta-dexahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
EM (ISP) 373,5 (M+H)^{+}.
77.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,
13b\beta-dexahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina,
EM (ISP) 373,5 (M+H)^{+}.
78.
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
EM (ISP) 411,5 (M+H)^{+}.
\newpage
79.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-13\beta-metil-2,3,4,4a\beta,-6,7,8,9,9a,13\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-t]fenantridin-8\beta-ilamina,
EM (ISP) 387,4 (M+H)^{+}.
80.
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 339,3 (M+H)^{+}.
81.
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-il-amina,
EM (ISP) 339,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento utilizado para
la preparación de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]idoquinolin-2-ona
descrita antes en el ejemplo 1 se preparan los compuestos
siguientes:
oxima de
rac-3\alpha-butil-9,10-dimetoxi-7\alpha-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 439,5 (M+H)^{+}.
Oxima de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,-9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8-ona,
EM (ISP) 439,5(M+H)^{+}.
Oxima de
rac-3-butil-7-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 483,5(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo al procedimiento utilizado para
la preparación de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
descrita antes en el ejemplo 1 se preparan los compuestos
siguientes:
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-hidroxi-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,
6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 410,5 (M+H)^{+}.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 332,5 (M+H)^{+}.
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 438,5(M+H)^{+}.
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 454,5 (M+H)^{+}.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 424,5 (M+H)^{+}.
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 346,5 (M+H)^{+}.
rac-7-butil-11,12-dimetoxi-1,2,3,4,4a,6,7,9,9a,-decahidro-pirido[1,2-f]fenantridin-8-ona,
EM (ISP) 372,5
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidropirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 467,5 (M+H)^{+}.
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-13\beta-metil-2,3,4,4a\beta,6,7,8,
9,9a,13\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8-ona,
EM (ISP) 386,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo análogo a N-Sotomayor,
E. Domínguez y E. Lete; Tetrahedron; 51; 12721 (1995).
rac-6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidro-isoquinolina.
Se trata de una solución de 1,0 g de
1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-4,4-dimetilisoquinolina
en 100 ml de etanol con 2,3 g de yodo y 0,49 g de acetato sódico y
se caliente bajo reflujo durante 1 hora. Se enfría la mezcla de la
reacción y se adicionan 30 ml de una solución de tiosulfato sódico
al 10%. Luego se diluye la mezcla con agua y se extrae con
diclorometano (2 x 100 ml). Se lavan los extractos orgánicos
combinados con salmuera, se seca sobre sulfato sódico y se
concentra en vacío. Se purifica el residuo espumoso mediante
cromatografía (SiO_{2}, diclorometano 1% de amoniaco en metano,
0-12%) para dar el compuesto del título en forma, de
un aceite amarillento (0,72 g), EM (ISP) 220,4
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
rac-4-(4-cloro-fenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolina,
EM (ISP) 302,3(M+H)^{+}.
rac-4-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolina,
EM (ISP) 328,4 (M+H)^{+}.
rac-6,7-dimetoxi-4-(4-metoxi-fenil)-3,4-dihidro-isoquinolina,
EM (ISP) 298,4 (M+H)^{+}.
rac-4a-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dimetoxi-3\alpha-metil-3,4-dihidro-isoquinolina,
EM (ISP) 342,3 (M+H)^{+}.
rac-8,9-dimetoxi-10b-metil-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-fenantridina,
EM (ISP) 250,4(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
82-85
Se obtuvieron las siguientes aminas enantiopuras
a partir de las cetonas enantiopuras de modo análogo al ejemplo
1.
82.
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H
pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 339,3 (M+H)^{+}.
83.
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
EM (ISP) 339,3 (M+H)^{+}.
84.
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
EM (ISP) 339,3 (M+H)^{+}.
85.
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 339,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Mediante separación quiral de la mezcla racémica
correspondiente
rac-9,10-dimetoxi-3-fenil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
utilizando Chiracel OD (20 \mum, 25 cm x 5 cm), eluyéndose con
Heptan/EtOH/DEA x (80/20/0,01 a 80 ml/min), se obtuvo
(-/trans)-9,10-dimetoxi-3-fenil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
([\alpha]D^{20} = -46,8 (c 0,28, CHCl_{3},
\lambda = 436 nm) y
(+/trans)-9,10-dimetoxi-3-fenil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
([\alpha]D^{20} = + 44,8 (c 0,28, CHCl_{3} \lambda =
436 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de
(6S)-3-butil-6-hidroximetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
de modo análogo al ejemplo 1, se obtuvo
(6S)-(2-amino-3-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-6-il)-metano.
(6S)-3-butil-6-hidroximetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona.
(i) Se trata una solución de 1,4 g
(S)-6,7-dimetoxi-3-ter-butildimetoxisiloximetil-3,4-dihidro-isoquinolina
(Y. Haraguchi, Kozima, S. Yamaguchi, R. Tetrahedron Asymmetry,
1996, 7, 443) en 8,5 ml de metanol con 1,37 g de yoduro de
(2-acetilhexil)trimetilamonio y se calienta
bajo reflujo durante 4 horas. Después de este tiempo se adicionan
otros 0,7 g de yoduro de
(2-acetilhexil)trimetil amonio y se agita la
mezcla de la reacción bajo reflejo durante otras 20 horas. Se
enfría la mezcla de la reacción y se trata con una solución de 0,76
g de hidróxido potásico en 70 ml de agua. Se evapora el etanol y se
extrae la solución acuosa tres veces con 15 ml de
diclorometano.
Se secan los extractos orgánicos combinados
sobre sulfato sódico anhidro y se evaporan. Se purifica el residuo
mediante cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo
0-100%) para dar 1,95 g de
(6S)-3-butil-3-hidroxi-6-ter-butidimetoxisiloximetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
en forma de una mezcla de diasteómeros, EM (ISP) 462,5
(M+H)^{+}.
(ii) A una solución de 0,40 g de
(6S)-3-butil-3-hidroxi-6-ter-butildimetoxisioximetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
en 13 ml de THP a 0ºC se adicionó lentamente una solución de 1,78
ml de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF). Se agitó la mezcla
de la reacción durante 2 horas manteniendo la temperatura entre
0-5ºC. Se vertió la mezcla de la reacción en agua
enfriada por hielo (49 ml) y luego se extrajo dos veces con 30 ml
de acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró en vacío. Luego se purificó
el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, hetano/acetato de
etilo 0-70%) para dar 0,30 g de
(6S)-3-butil-6-hidroximetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidropirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona,
EM (ISP) 348,3 (M+H)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
87-102
En analogía con el ejemplo 19 se prepararon los
compuestos siguientes:
87. clorhidrato de
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7-il)-fenol,
EM (ISP) 411,5 (M+H)^{+}).
88. clorhidrato de
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7\beta-il)-fenol,
EM (ISP) 411,4(M+H)^{+}).
89. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidrato-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
EM (ISP) 333,4 (M+H)^{+}).
90. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 429,6 (M+H)^{+}).
91. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 429,6 (M+H)^{+}).
92. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il-amina,
EM (ISP) 455,6 (M+H)^{+}).
93. clorhidrato de
rac-3\alpha-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]
isoquinolin-2\beta-ilamina, EM
(ISP) 455,6 (M+H)^{+}).
94. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
EM (ISP) 455,6 (M+H)^{+}).
95. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 455,6(M+H)^{+}).
96. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 425,5 (M+H)^{+}).
97. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
EM (ISP) 425,5 (M+H)^{+}).
98. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
EM (ISP) 347,5(M+H)^{+}).
99. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
EM (ISP) 347,5 (M+H)^{+}).
100. clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,
4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
EM (ISP) 373,5 (M+H)^{+}).
101. clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,
4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina,
EM (ISP) 373,5 (M+H)^{+}).
102. clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
EM (ISP) 411,5 (M+H)^{+}).
\newpage
En forma convencional, pueden fabricarse
comprimidos recubiertos de película que contienen los siguientes
ingredientes:
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con glicolato
de almidón sódico y estearato de magnesio y se comprime para
proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos se
enlazan con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de
película antes citado.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma convencional pueden fabricarse cápsulas
con los siguientes ingredientes:
Se tamizan los componentes y se mezclan y
envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones de inyección pueden tener la
siguiente composición:
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de Polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte). Se ajusta el
pH hasta 5,0 mediante ácido acético. Se ajusta el volumen hasta 1,0
ml con la adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la
solución, se envasa en viales utilizando un medio apropiado y
esterilizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse en forma convencional cápsulas
de gelatina blanca conteniendo los ingredientes siguientes:
Se disuelve el ingrediente activo en una fusión
caliente de los otros ingredientes y se envasa la mezcla en
cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las
cápsulas de gelatina blanca llenadas de conformidad con los
procedimientos usuales.
\newpage
De forma convencional pueden fabricarse saquitos
con los siguientes ingredientes:
Se mezcla el ingrediente activo con lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el
granulado con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y
se envasa en saquitos.
Claims (20)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en
donde
- R^{1}
- es alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi, heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo, o alquilo C_{1-6}, sustituido por cicloalquilo C_{3-6}, por fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi o por heteroarilo elegido entre piridinilo o pirrolilo;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada
uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
alquenilo
C_{2-6},
en donde alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6} y alquenilo inferior pueden estar
opcionalmente sustituidos por alcoxicarbonilo
C_{1-6}, fenilo o fenilo mono-, di- o
trisustituido, independientemente, por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
ciano, azido, amino, di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi o heterociclilo elegido entre
morfolino, piridilo, tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1-6};
- R^{5}
- es hidrógeno, flúor, alquilo inferior, o fenilo o fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente, por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi;
- R^{6}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxi-alquilo C_{1-6}, o
R^{5} y R^{6} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo
carbocíclico saturado de cinco o seis
miembros;
- R^{7}
- es hidrógeno, flúor o alquilo C_{1-6};
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
\vskip1.000000\baselineskip
con la excepción de
diclorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]
isoquinolin-2\beta-ilamina,
diclorhidrato de
rac-3\beta-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
diclorhidrato de
rac-3\beta-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
diclorhidrato de
rac-3\beta-metil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
y
3-etil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o fenilo mono-,
di- o trisustituido, independientemente, por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
ciano, azido, amino, di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi, o alquilo
C_{1-6}, sustituido por cicloalquilo
C_{3-6}, por fenilo o fenilo mono-, di-
o trisustituido, independientemente, por alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo,
ciano, azido, amino, di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi; R^{2}, R^{3} y R^{4} son
cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
alquenilo C_{2-6}, en donde alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} y
alquenilo C_{2-6} pueden estar opcionalmente
sustituidos por alcoxicarbonilo C_{1-6}, fenilo o
fenilo mono-, di- o trisustituido, independientemente,
por alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1-6} o hidroxi
o heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo, tiazolilo o
tiazolilo sustituido por alquilo C_{1-6}; R^{5}
y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo o fenilo mono, di- o
trisustituido, independientemente por alquilo
C_{1-6},alcoxi C_{1-6},halo,
ciano, azido, amino di-alquilamino
C_{1-6} o hidroxi, o, junto con los átomos de
carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico
saturado de cinco o seis miembros.
\global\parskip0.950000\baselineskip
3. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o
cicloalquilo-C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 3, en donde R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por cicloalquilo
C_{3}-C_{6}.
5. Compuestos de conformidad con la
reivindicación 1, en donde R^{1} es un radical heteroarilo elegido
entre pirrolilo y piridinilo.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} son
cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{6}; o alcoxilo
C_{1}-C_{6}, sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, por heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, o por alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{2}, R^{3} y R^{4},
son cada uno, independientemente, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o fenilo
sustituido por di-alquilamino
C_{1}-C_{6} o ciano.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{2} es alcoxilo
C_{1}-C_{6}.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{3} es alcoxilo
C_{1}-C_{6},, hidrógeno, hidroxilo; o alcoxilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, por heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, o por alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}.
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde R^{3} es alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidrógeno o hidroxilo.
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{4} es alcoxilo
C_{1}-C_{6}, hidrógeno o hidroxilo.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en donde R^{5} y R^{6} son
hidrógeno o, junto con los átomos de carbono a los que están unidos,
forman un anillo carbocíclico saturado de seis miembros.
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, elegidos del grupo constituido por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-ciclopropilmetil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta--ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
clorhidrado de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-propil-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta
ilamina (1:2),
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,-6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-t]fenantridin-8\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
(1:2),
clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,
6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
(1:2),
rac-2\beta-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol,
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
y
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, elegidos del grupo constituido
por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-butil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a,6,
7,8,9,9a,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-9-ol
(1:2),
rac-2\alpha-amino-3\beta-butil-10-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]isoquinolin-9-ol
y
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, elegidos del grupo constituido por:
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-pirrol-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1-il-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-p-tolil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2).
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3,4-dimetilfenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(1:2),
clorhidrato de
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-piridin-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(1:2),
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7\beta-il)-fenol,
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,
7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\alpha-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido-[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina,
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
\newpage
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-13\beta-metil-2,3,4,4a\beta,6,7,8,
9,9a,13\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
9,10-dimetoxi-3\alpha-fenil-1,3,4,6,7,11b\alpha-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3\beta-fenil-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina,
(6S)-(2-amino-3-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-6-il)metanol,
clorhidrato de
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7-il]fenol,
clorhidrato de
rac-4-(2\beta-amino-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-7\beta-il]fenol,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-6-metil-1,3,
4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(4-cloro-fenil)-9,10-di-metoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(4-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\alpha-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidrato-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\beta-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi,1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]-isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7\beta-(4-metoxi-fenil)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-9,10-dimetoxi-7,7-dimetil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,6,
7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\beta-ilamina,
clorhidrato de
rac-7\beta-butil-11,12-dimetoxi-2,3,4,4a\beta,-6,7,8,9,9a\alpha,13b\beta-decahidro-1H-pirido[1,2-f]fenantridin-8\alpha-ilamina,
y
clorhidrato de
rac-3\beta-butil-7\alpha-(3,4-dimetoxifenil)-9,10-dimetoxi-6\alpha-metil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido
[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
\newpage
16. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, cuyo procedimiento comprende:
(a) reducir una oxima de fórmula (II)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1; seguido opcionalmente de conversión en una sal
farmacéuticamente aceptable respectiva;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, y R^{7} son como se ha definido en la
reivindicación 1 y P representa un grupo protector
amino;
con un alcohol
R-OH
en donde R es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido por fenilo o fenilo
mono-, di- o trisustituido, independientemente, por
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halo, ciano, azido, amino,
di-alquilamino C_{1}-C_{6}, o
hidroxi, por heterociclilo elegido entre morfolino, piridilo,
tiazolilo o tiazolilo sustituido por alquilo
C_{1}-C_{6}, o por alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}; en presencia de trifenilfosfina y
di-t-butil azodicarboxilato,
seguido de
desprotección.
17. Composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones
1 a 15 y un vehículo y/o coadyuvante farmacéuticamente
aceptable.
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, para uso como sustancias activas
terapéuticas.
19. Compuestos de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 para uso como unas sustancias activas
terapéuticas, para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes
mellitus no dependiente de insulina, deterioro de tolerancia a la
glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn,
hipertensión, enfermedades en donde un agente diurético tiene un
efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome metabólico.
20. El uso de compuestos de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes,
diabetes mellitus no dependiente de insulina, deterioro de
tolerancia a la glucosa, enfermedad de Bowl, Colitis Ulcerosa,
Morbus Crohn, hipertensión, enfermedades en donde un agente
diurético tiene un efecto beneficioso, obesidad, y/o síndrome
metabólico.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01130882 | 2001-12-27 | ||
EP01130882 | 2001-12-27 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2331354T3 true ES2331354T3 (es) | 2009-12-30 |
Family
ID=8179706
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02795262T Expired - Lifetime ES2331354T3 (es) | 2001-12-27 | 2002-12-20 | Derivados de pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de dpp-iv. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6727261B2 (es) |
EP (1) | EP1461337B1 (es) |
JP (1) | JP4197650B2 (es) |
KR (1) | KR100608428B1 (es) |
CN (1) | CN1310915C (es) |
AR (1) | AR037983A1 (es) |
AT (1) | ATE445615T1 (es) |
AU (1) | AU2002360074B2 (es) |
BR (1) | BR0215396A (es) |
CA (1) | CA2471262C (es) |
DE (1) | DE60234050D1 (es) |
ES (1) | ES2331354T3 (es) |
GT (1) | GT200200286A (es) |
HK (1) | HK1077069A1 (es) |
HR (1) | HRP20040556A2 (es) |
HU (1) | HUP0600068A3 (es) |
IL (2) | IL162516A0 (es) |
MX (1) | MXPA04006241A (es) |
NO (1) | NO20043174L (es) |
NZ (1) | NZ533629A (es) |
PA (1) | PA8562801A1 (es) |
PE (1) | PE20030746A1 (es) |
PL (1) | PL371185A1 (es) |
RU (1) | RU2297417C2 (es) |
TW (1) | TWI265163B (es) |
UY (1) | UY27605A1 (es) |
WO (1) | WO2003055881A1 (es) |
ZA (1) | ZA200404926B (es) |
Families Citing this family (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1757606B1 (de) * | 2001-02-24 | 2009-05-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Xanthinderivate Verwendung als Arzneimittel sowie deren Verfahren zur deren Herstellung |
US7407955B2 (en) * | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7687625B2 (en) * | 2003-03-25 | 2010-03-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
ZA200508439B (en) | 2003-05-05 | 2007-03-28 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
WO2004103993A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005000848A1 (en) * | 2003-06-20 | 2005-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
CN101090901B (zh) * | 2003-06-20 | 2010-12-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为dpp-iv抑制剂的六氢吡啶并异喹啉类 |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN1867560A (zh) * | 2003-08-13 | 2006-11-22 | 武田药品工株式会社 | 4-嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 |
EP1697342A2 (en) * | 2003-09-08 | 2006-09-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1699777B1 (en) * | 2003-09-08 | 2012-12-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1680120A2 (en) | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
CN1918131B (zh) | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
MXPA06010571A (es) * | 2004-03-15 | 2007-02-16 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
WO2005097127A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
WO2005118555A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
NZ554943A (en) * | 2004-11-30 | 2010-12-24 | Hoffmann La Roche | Substituted benzoquinolizines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes |
WO2006066747A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aminopiperidine derivatives |
EP1828192B1 (en) * | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DOP2006000008A (es) * | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
CN101175494B (zh) * | 2005-04-26 | 2011-07-13 | 田边三菱制药株式会社 | 用于糖/脂质代谢异常的预防/治疗剂 |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
JP2009504599A (ja) * | 2005-08-11 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Dpp−iv阻害剤を含有する医薬組成物 |
BRPI0616077B8 (pt) * | 2005-09-14 | 2021-05-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | composição farmacêutica formulada em uma dose única, kit, artigo de manufatura, uso da composição farmacêutica e uso de um ou mais compostos antidiabéticos |
JP5027137B2 (ja) | 2005-09-14 | 2012-09-19 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤の投与 |
KR101368988B1 (ko) * | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1999108A1 (en) * | 2006-03-28 | 2008-12-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
EA016041B1 (ru) | 2006-04-11 | 2012-01-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Способы применения рецептора gpr119 для идентификации соединений, которые можно использовать для увеличения костной массы субъекта |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
EA200802054A1 (ru) | 2006-04-12 | 2009-04-28 | Пробиодруг Аг | Ингибиторы фермента |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
CN101437823B (zh) | 2006-05-04 | 2014-12-10 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 多晶型 |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP2019679B1 (en) | 2006-05-23 | 2018-06-20 | Theracos, Inc. | Glucose transport inhibitors and methods of use |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
EP2066667B1 (en) * | 2006-09-15 | 2011-08-31 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine |
JP5236649B2 (ja) * | 2006-09-15 | 2013-07-17 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | エナミンの触媒的不斉水素化によるピリド[2,1−a]イソキノリン誘導体の調製方法 |
JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−ピロール−2−オン誘導体 |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
KR101610005B1 (ko) * | 2007-08-17 | 2016-04-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Fab 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체 |
CA2697349C (en) | 2007-08-23 | 2012-04-24 | Theracos, Inc. | Benzylbenzene derivatives and methods of use |
US20090163718A1 (en) * | 2007-12-19 | 2009-06-25 | Stefan Abrecht | PROCESS FOR THE PREPARATION OF PYRIDO[2,1-a] ISOQUINOLINE DERIVATIVES |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
EP2146210A1 (en) * | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
EP2312944B1 (en) | 2008-07-15 | 2018-09-05 | Theracos, Inc. | Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
CN103816158A (zh) * | 2008-08-15 | 2014-05-28 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物 |
US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CN102271509A (zh) | 2008-10-31 | 2011-12-07 | 默沙东公司 | 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物 |
CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
US9457029B2 (en) | 2009-11-27 | 2016-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
KR101790806B1 (ko) | 2010-03-10 | 2017-11-20 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 사이클라제(qc, ec 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제 |
JP2013523819A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gpr119レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置 |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
BR112012028136A2 (pt) | 2010-05-05 | 2016-08-09 | Boehringer Ingelheim Int | terapia de combinaçao |
WO2011153712A1 (en) | 2010-06-12 | 2011-12-15 | Theracos, Inc. | Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor |
KR20130093012A (ko) | 2010-06-24 | 2013-08-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
WO2012018950A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for treatment of metabolic disorders |
WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
BR112013021236B1 (pt) | 2011-02-25 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | composto derivado de benzimidazol, e, composição |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
US20140018371A1 (en) | 2011-04-01 | 2014-01-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
EP2731947B1 (en) | 2011-07-15 | 2019-01-16 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2014022528A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
AU2014219020A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
WO2016144862A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
CN107820496B (zh) * | 2015-07-27 | 2020-11-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的四环4-氧代-吡啶-3-甲酸衍生物 |
CN105412096A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-23 | 上海壹志医药科技有限公司 | 药根碱的药物用途 |
BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
EP3606527A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
DK3461819T3 (da) | 2017-09-29 | 2020-08-10 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminylcyklase |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
JP3794448B2 (ja) * | 1998-02-16 | 2006-07-05 | 塩野義製薬株式会社 | ベンゾキノリジジン誘導体を含有するカルボン酸のルテニウム錯体化学発光検出用試薬 |
DE60229922D1 (de) | 2001-03-19 | 2009-01-02 | Novartis Ag | Kombinationen, ein antidiarrhoikum und epothilon oder ein epothilonderivat enthaltend |
-
2002
- 2002-12-17 US US10/321,692 patent/US6727261B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 IL IL16251602A patent/IL162516A0/xx active IP Right Grant
- 2002-12-20 KR KR1020047010200A patent/KR100608428B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 AT AT02795262T patent/ATE445615T1/de active
- 2002-12-20 DE DE60234050T patent/DE60234050D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 NZ NZ533629A patent/NZ533629A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 WO PCT/EP2002/014685 patent/WO2003055881A1/en active Application Filing
- 2002-12-20 CN CNB02826360XA patent/CN1310915C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 MX MXPA04006241A patent/MXPA04006241A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 AU AU2002360074A patent/AU2002360074B2/en not_active Ceased
- 2002-12-20 JP JP2003556411A patent/JP4197650B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 EP EP02795262A patent/EP1461337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 HU HU0600068A patent/HUP0600068A3/hu unknown
- 2002-12-20 CA CA2471262A patent/CA2471262C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 RU RU2004123215/04A patent/RU2297417C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 PL PL02371185A patent/PL371185A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 ES ES02795262T patent/ES2331354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 BR BR0215396-3A patent/BR0215396A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-23 PA PA20028562801A patent/PA8562801A1/es unknown
- 2002-12-23 AR ARP020105079A patent/AR037983A1/es unknown
- 2002-12-24 TW TW091137130A patent/TWI265163B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-26 UY UY27605A patent/UY27605A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-26 GT GT200200286A patent/GT200200286A/es unknown
-
2003
- 2003-01-06 PE PE2003000025A patent/PE20030746A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-15 US US10/800,991 patent/US6897222B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-14 IL IL162516A patent/IL162516A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 HR HR20040556A patent/HRP20040556A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-06-22 ZA ZA200404926A patent/ZA200404926B/en unknown
- 2004-07-26 NO NO20043174A patent/NO20043174L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-21 HK HK05111787A patent/HK1077069A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2331354T3 (es) | Derivados de pirido(2,1-a)isoquinolina como inhibidores de dpp-iv. | |
ES2327740T3 (es) | Hexahidropiridoisoquinolinas como inhibidoras de la dpp-iv. | |
JP6423372B2 (ja) | 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 | |
JP4842963B2 (ja) | 糖尿病を処置するdpp−iv阻害剤としての置換ベンゾキノリジン | |
KR102511441B1 (ko) | 트리시클릭 Rho 키나제 억제제 | |
WO2015002926A1 (en) | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors | |
PT97993B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de amidas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
ES2377556T9 (es) | Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden | |
CA2885828A1 (en) | Ureido-thiophenyl derivatives, compositions thereof and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death | |
AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
US4868190A (en) | N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines | |
FI88162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
ES2211520T3 (es) | Compuestos de benzolactama sustituidos. | |
RU2128178C1 (ru) | Пиперидинилзамещенные метаноантрацены и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способы их получения | |
EP1909792B1 (en) | Substituted piperidine derivatives as somatostatin sst1 receptor antagonists |