ES2327740T3 - Hexahidropiridoisoquinolinas como inhibidoras de la dpp-iv. - Google Patents
Hexahidropiridoisoquinolinas como inhibidoras de la dpp-iv. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1 se elige entre** ver fórmula** R2 es hidrógeno o alcoxi C1-C9; R3, R4, R5 y R6 con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo C1-C9, alquilo C1-C9 halogenado, halógeno o cicloalquilo; con la condición de que R2, R3, R4, R5 y R6 no sean todos hidrógeno; R7, R8 y R9 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C9, alcoxi C1-C9, hidroxialquilo C1-C9 o alquilo C1-C9 halogenado; con la condición de que R7, R8 y R9 no sean todos hidrógeno; R10 es alquilo C1-C9 o alquilo C1-C9 halogenado; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Hexahidropiridoisoquinolinas como inhibidores de
la DPP-IV.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la
pirido[2,1-a]isoquinolina, a su
obtención y a su uso como medicamentos.
En particular, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{9};
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o cicloalquilo;
con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} no sean todos hidrógeno;
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9},
alcoxi C_{1}-C_{9}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado; con la condición de que
R^{7}, R^{8} y R^{9} no sean todos hidrógeno;
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La enzima dipeptidil-peptidasa
IV (EC.3.4.14.5, abreviada en los siguiente con las siglas
DPP-IV) interviene en la regulación de las
actividades de diversas hormonas. En particular, la
DPP-IV degrada eficaz y rápidamente el péptido 1 de
tipo glucagón (GLP-1), que es uno de los
estimulantes más potentes de la producción y secreción de insulina.
La inhibición de la DPP-IV potenciaría el efecto del
GLP-1 endógeno y conduciría a mayores
concentraciones de insulina en plasma. En los pacientes que sufren
trastornos de tolerancia de glucosa y diabetes mellitus de tipo 2,
una concentran más elevada de insulina en plasma moderaría el
peligro de la hiperglucemia y por consiguiente reduciría el riesgo
de lesión en los tejidos. Por ello se ha sugerido que los
inhibidores de la DPP-IV son los fármacos indicados
para el tratamiento del trastorno en la tolerancia de la glucosa y
de la diabetes mellitus del tipo 2 (p.ej. Villhauer, WO98/19998).
Otras referencias técnicas referidas a este contexto podrán
encontrarse en los documentos siguientes WO 99/38501, DE 19616486,
DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241,
US6011155, US 6172081 y WO 03/055881.
Hemos encontrado nuevos inhibidores de la
DPP-IV que reducen eficazmente los niveles de
glucosa en plasma. Por consiguiente, los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes, en particular de la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina y/o del trastorno en la tolerancia de la glucosa, así como
otros estados en los que la amplificación de la acción de un
péptido, normalmente inactivado, por acción de la
DPP-IV se traduce en un beneficio terapéutico. De
modo sorprendente, los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad,
enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn y/o síndrome metabólico o protección de las células \beta.
Además, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse
como agentes diuréticos y para el tratamiento y/o profilaxis de la
hipertensión. De modo inesperado, los compuestos de la presente
invención despliegan propiedades terapéuticas y farmacológicas
mejoradas si se comparan con otros inhibidores, conocidos en la
técnica, de la DPP-IV, por ejemplo p.ej. en los
aparatados de la farmacocinética y de la biodisponibilidad.
A menos que se indique lo contrario, se
establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir los
significados y el alcance de varios términos empleados para
describir la invención.
En esta especificación, el término
"inferior" se utiliza para designar un grupo que contiene de
uno a seis, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "halógeno" indica flúor, cloro,
bromo e yodo, siendo preferidos el flúor, bromo y cloro. El halógeno
más preferido es el flúor.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte
átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de
carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. El
término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros
grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o
ramificada, que tiene de uno a seis átomos de carbono, con
preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término puede
ilustrarse además con los ejemplos siguientes: metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
s-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, 3-metilbutilo,
n-hexilo, 2-etilbutilo, etcétera.
Los restos alquilo inferior preferidos son el metilo y el etilo,
siendo preferido en especial el metilo.
El término "alquilo inferior halogenado"
indica un grupo alquilo inferior en el que por lo menos uno de los
hidrógenos del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un átomo
de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con mayor preferencia
flúor. Entre los grupos alquilo inferior halogenado preferidos están
el trifluormetilo, difluormetilo, fluormetilo y clorometilo, siendo
preferido en especial el fluormetilo.
El término "alcoxi" indica el grupo
R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" indica el grupo R'-O-, en el que R' es
alquilo inferior. Son ejemplos de grupo alcoxi inferior el metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo
preferido en especial el metoxi.
El término "cicloalquilo" indica un resto
carbocíclico monovalente de tres a seis, con preferencia de tres a
cinco átomos de carbono. Este término se ilustra además con los
restos por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, siendo preferidos el ciclopropilo y el ciclobutilo.
Tales restos cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituidos, con independencia entre sí, por
alquilo inferior o por halógeno.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales de los compuestos de la fórmula (I)
con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido salicílico, ácido p-toluenosulfónico,
etcétera, que no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales
preferidas con ácidos son los formiatos, los maleatos, los citratos,
los clorhidratos, los bromhidratos y las sales del ácido
metanosulfónico, siendo preferidos en especial los
clorhidratos.
En una forma de ejecución, la presente invención
se refiere a compuestos que se ajustan a la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{1} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{9};
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o cicloalquilo;
con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} no sean todos hidrógeno;
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} o
alcoxi C_{1}-C_{9}; con la condición de que
R^{7}, R^{8} y R^{9} no sean todos hidrógeno;
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de ejecución, R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es hidrógeno o
alcoxi C_{1}-C_{9} y R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o
cicloalquilo; con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} no sean todos
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
El resto alcoxi C_{1}-C_{9}
preferido R^{2} es metoxi.
Los restos alquilo
C_{1}-C_{9} preferidos de R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} son el metilo, etilo e isopropilo, siendo
especialmente preferido el metilo. El resto alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado preferido de R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} es el fluormetilo. El resto halógeno
preferido de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} es el cloro. El
resto cicloalquilo preferido de R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
es el ciclopropilo.
En una forma de ejecución preferida, R^{2},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o cicloalquilo,
siendo especialmente preferidos el alquilo
C_{1}-C_{9}, por ejemplo metilo o etilo, el
alquilo C_{1}-C_{9} halogenado, por ejemplo
fluormetilo o el halógeno, por ejemplo cloro.
En otra forma de ejecución preferida, R^{2},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{3} y R^{6} con
independencia entre sí son alquilo C_{1}-C_{9},
alquilo C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o
cicloalquilo, siendo especialmente preferido el alquilo
C_{1}-C_{9}, por ejemplo metilo o el halógeno,
por ejemplo cloro.
\newpage
En otra forma de ejecución de la presente
invención, R^{1} es
en la que R^{7}, R^{8} y
R^{9} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{9}, alcoxi
C_{1}-C_{9}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado; con la condición de que
R^{7}, R^{8} y R^{9} no sean todos
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los restos alquilo
C_{1}-C_{9} preferidos de R^{7}, R^{8} y
R^{9} son el metilo y el etilo, siendo especialmente preferido el
metilo. El resto alcoxi C_{1}-C_{9} preferido de
R^{7}, R^{8} y R^{9} es el metoxi.
En una forma preferida de ejecución, R^{7} y
R^{9} son hidrógeno y R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{9}, por ejemplo metilo o etilo, o
alcoxi C_{1}-C_{9}, por ejemplo metoxi.
En otra forma preferida de ejecución, R^{7} y
R^{9} son hidrógeno y R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, por ejemplo
fluormetilo.
En otra forma de ejecución más de la presente
invención, R^{1} es
en la que R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9}
halogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los restos alquilo
C_{1}-C_{9} preferidos R^{10} son el metilo y
el etilo, siendo especialmente preferido el metilo. El resto
alquilo C_{1}-C_{9} halogenado preferido
R^{10} es el fluormetilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula general
(I) son los elegidos entre el grupo formado por:
clorhidrato de la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(6-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(6-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(5-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(5-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(3-ciclopropil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(6-metoxi-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-isopropil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(3-ciclopropil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-metoxi-2-metil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-pirrol-1-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ila-
mina,
mina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de la
fórmula general (I) son los elegidos entre el grupo formado
por:
9,10-dimetoxi-3(R)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-pirrol-1-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I tienen tres
átomos de carbono asimétricos o más y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros,
racematos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. La invención
abarca todas estas formas.
En una forma preferida de ejecución, R^{1} y
el hidrógeno de la posición 11b del esqueleto de la
pirido[2,1a]isoquinolina están en configuración cis,
mientras que el grupo amino de la posición 2 del esqueleto de la
pirido[2,1a]isoquinolina está en configuración trans,
es decir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución preferida, R^{1},
el grupo amino de la posición 2 y el hidrógeno de la posición 11b
del esqueleto de la pirido[2,1a]isoquinolina están
todos en una configuración cis, es decir
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se observará que los compuestos de la fórmula
general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos
funcionales con la condición de que los derivados sean capaces de
convertirse de nuevo en los compuestos originales "in
vivo".
\newpage
La presente invención se refiere además a un
proceso de obtención de los compuestos de la fórmula I. Los
compuestos de la presente invención pueden obtenerse del modo
indicado en los siguientes esquemas 1 y 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los derivados
3-fenilo y 3-piridilo 4 se
representa en el esquema 1 y puede llevarse a cabo utilizando la
cetona 1 como material de partida, un compuesto bien conocido de la
técnica [Chem. Ber. 95, 2132 (1962)]. La reacción de 1 con un
haluro de arilo conduce a una reacción mediada por metal y en
condiciones apropiadas (base, exclusión de oxígeno) a las aril- y
heteroaril-cetonas 3. Los reactivos metálicos
preferidos son los catalizadores de paladio.
Las cetonas se convierten seguidamente en grupos
funcionales amino por métodos ya conocidos. Una posibilidad
consiste en la conversión del grupo ceto en una oxima de la fórmula
3 empleando el clorhidrato de la hidroxilamina y acetato sódico en
un disolvente, por ejemplo el etanol. Las oximas pueden reducirse
p.ej. por hidrogenación catalítica, obteniéndose los compuestos
finales 4.
El isómero 2\alpha, 3\beta, 11b\beta suele
ser el producto predominante que se separa fácilmente del otro
estereoisómero por cromatografía.
La separación de la mezcla de enantiómeros en
sus componentes quirales puede realizarse por cromatografía a
través de una fase quiral.
\newpage
Esquema
2
R^{a} = metilo o etilo; R^{100}
= R^{10} o C(O)-R^{101}, siendo
R^{101} = H, alquilo inferior o alquilo inferior
halogenado.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los derivados
pirrol-1-ilo 10 se describe en el
esquema 2 y parte del \beta-cetoéster 5 (R^{a}
= metilo o etilo), un compuesto bien conocido de la técnica
(Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119). La reacción
de 5 con acetato amónico en un disolvente, por ejemplo metanol,
permite obtener el \beta-enamino-éster 6, que se
reduce, con preferencia con borhidruro sódico/ácido trifluoracético,
para obtener el correspondiente
\beta-amino-éster. A continuación se convierte el
grupo amino en el carbamato de tert-butilo y se
hidroliza el grupo éster utilizando una base, con preferencia el
hidróxido sódico o potásico en una mezcla agua/tetrahidrofurano,
para obtener el ácido 7. El isómero 2\alpha,3\beta,11b\beta de
7 es el producto predominante y se separa fácilmente de los demás
diastereoisómeros posibles, p.ej. por cristalización.
Se convierte el ácido 7 en la amina 8 mediante
un reordenamiento de Curtius. Una estrategia preferida para
realizar esta conversión consiste en una secuencia de dos etapas, en
la que en primer lugar se calienta el ácido con una mezcla de
difenilfosforil-azida, una base (p.ej. trietilamina)
y 2-(trimetilsilil)-etanol, en un disolvente, por
ejemplo tolueno, a una temperatura de 70-110ºC.
Seguidamente se desprotege el producto intermedio carbamato de
2-(trimetilsilil)-etilo con un fluoruro, p.ej.
fluoruro de tetrabutilamonio, en THF a una temperatura de 50ºC
(Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515).
La reacción de la amina 8 con un
2,5-dimetoxitetra-hidrofurano
oportunamente sustituido en ácido acético/piridina (J. Org.
Chem. 1998, 63, 6715) a una temperatura de 100ºC
permite obtener el compuesto 9, que se convierte en el compuesto
final de la fórmula 10 aplicando métodos ya conocidos de la
técnica.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos
de la fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
asociadas con la DPP-IV, por ejemplo diabetes, en
particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina,
trastorno en la tolerancia de la glucosa, enfermedad intestinal
inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o
síndrome metabólico o protección de las células \beta, con
preferencia la diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o
el trastorno en la tolerancia de la glucosa. Además, los compuestos
de la presente invención pueden utilizarse como agentes diuréticos
o para el tratamiento y/o profilaxis de la hipertensión.
La invención se refiere además a compuestos ya
definidos anteriormente destinados a actuar como sustancias activas
terapéuticas, en especial sustancias activas terapéuticas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la
DPP-IV, por ejemplo diabetes, especialmente la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina, trastorno de la
tolerancia de la glucosa, enfermedad intestinal inflamatoria,
colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, obesidad y/o síndrome
metabólico o protección de las células \beta, con preferencia para
el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al
tratamiento y/o profilaxis de la diabetes mellitus no dependiente
de la insulina y/o trastorno en la tolerancia de la glucosa. La
invención se refiere además a compuestos ya definidos anteriormente
para el uso como agentes diuréticos o para el uso como sustancias
activas terapéuticas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de la
hipertensión.
La invención se refiere además al uso de los
compuestos ya definidos anteriormente para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades asociadas con la DPP-IV, por ejemplo
diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, trastorno en la tolerancia de la glucosa, enfermedad
intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
obesidad y/o síndrome metabólico o protección de las células
\beta, con preferencia para el tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina y/o del trastorno
en la tolerancia de la glucosa. Tales medicamentos contienen un
compuesto ya definido anteriormente. La invención se refiere además
al uso ya definido anteriormente, en el que la enfermedad es la
hipertensión o al uso para la fabricación de agentes diuréticos.
En el contexto de los métodos y usos definidos
anteriormente, en una forma preferida de ejecución se contemplan
las siguientes enfermedades: diabetes, en especial la diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, el trastorno en la
tolerancia de la glucosa, la obesidad y/o el síndrome metabólico o
la protección de las células \beta, con preferencia la diabetes
mellitus no dependiente de la insulina y/o el trastorno en la
tolerancia de la glucosa.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por los métodos indicados a continuación, por los métodos
descritos en los ejemplos o por métodos similares. El experto en la
materia ya conoce las condiciones de reacción apropiadas para cada
una de las etapas de reacción. Los materiales de partida son
productos comerciales o son compuestos que pueden obtenerse por
métodos similares a los métodos descritos seguidamente o en los
ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Los siguientes ensayos se realizan con el fin de
de determinar la actividad de los compuestos de la fórmula I.
La actividad de los inhibidores de la
DPP-IV se comprueba con la DPP-IV
natural humana obtenida a partir de plasma humano recogido o de
DPP-IV humana recombinante. Se recoge el plasma
humano citrato de diferentes donantes, se filtra a través de una
membrana de 0,2 micras en condiciones estériles y se congelan
bruscamente partes alícuotas de 1 ml que se almacenan seguidamente
a -120ºC hasta el momento de su utilización. En el ensayo
colorimétrico de la DPP-IV se utilizan como fuente
de enzima de 5 a 10 \mul de plasma humano y en el ensayo
fluorimétrico 1,0 \mul de plasma humano en un volumen total de
ensayo de 100 \mul. Se clona el cDNA de la secuencia de
aminoácidos de 31 a 766 de la DPP-IV humana,
restringida en el extremo N terminal y el dominio trasmembrana, con
la Pichia pastoris. Se expresa la DPP-IV
humana y se purifica del medio de cultivo empleando cromatografía
de columna convencional, incluida la cromatografía de exclusión de
tamaño y la cromatografía aniónica y catiónica. La pureza del
preparación enzimático final de Coomassie blue
SDS-PAGE es > 95%. En el ensayo colorimétrico de
la DPP-IV se utilizan como fuente de enzima 20 ng de
la DPP-IV humana rec. y en el ensayo fluorimétrico
2 ng de la DPP-IV humana rec. en un volumen total de
ensayo de 100 \mul.
En el ensayo fluorigénico se utiliza como
sustrato la
Ala-Pro-7-amido-4-trifluormetilcumarina
(Calbiochem No 125 510). Se almacena a -20ºC hasta el momento de su
utilización una solución patrón 20 mM en DMF al 10% en H_{2}O. En
las determinaciones de la IC_{50} se utiliza una concentración
final de sustrato de 50 \muM. En los ensayos para determinar los
parámetros cinéticos, tales como K_{m}, V_{máx}, K_{i}, la
concentración de sustrato varía entre 10 \muM y 500 \muM.
En el ensayo colorimétrico se emplea como
sustrato el
H-Ala-Pro-pNA.HCl
(Bachem L-1115). Se almacena a
-20ºC hasta el momento de su utilización una solución patrón 10 mM en MeOH al 10% en H_{2}O. En las determinaciones de la IC_{50} se utiliza una concentración final de sustrato de 200 \muM. En los ensayos para determinar los parámetros cinéticos, tales como K_{m}, V_{máx}, K_{i}, la concentración de sustrato varía entre 100 \muM y 2000 \muM.
-20ºC hasta el momento de su utilización una solución patrón 10 mM en MeOH al 10% en H_{2}O. En las determinaciones de la IC_{50} se utiliza una concentración final de sustrato de 200 \muM. En los ensayos para determinar los parámetros cinéticos, tales como K_{m}, V_{máx}, K_{i}, la concentración de sustrato varía entre 100 \muM y 2000 \muM.
La fluorescencia se detecta en un espectrómetro
de luminiscencia Perkin Elmer LS 50B en una longitud de onda de
excitación de 400 nm y una longitud de onda de emisión de 505 nm. en
continuo cada 15 segundos durante 10-30 minutos.
Las constantes de velocidad inicial se calculan para ajustar mejor
la regresión lineal.
La absorción del pNA liberado del sustrato
colorimétrico se detecta en una aparato Packard SpectraCount a 405
nm de modo continuo cada 2 minutos durante 30-120
minutos. Las constantes de velocidad inicial se calculan para
ajustar mejor la regresión lineal.
Los ensayos de actividad en la
DPP-IV se realizan en placas de 96 hoyos a 37ºC en
un volumen total de ensayo de 100 \mul. El tampón de ensayo
consiste en 50 mM de Tris/HCl, pH 7,8 que contiene 0,1 mg/ml de BSA
y 100 mM de NaCl. Se disuelven los compuestos a ensayar en DMSO del
100%, se diluyen hasta la concentración deseada en DMSO al 10% en
H_{2}O. La concentración final de DMSO en el ensayo es del 1%
(v/v). En esta concentración, la inactivación de la enzima
provocada por el DMSO es < 5%. Los compuestos se preincuban con
la enzima (10 minutos a 37ºC) o no se preincuban. Las reacciones
enzimáticas se inician con la aplicación de sustrato, seguida por
un mezclado inmediato.
Las determinaciones IC_{50} de los compuestos
ensayados se calculan por el mejor ajuste de regresión no lineal de
la inhibición de la DPP-IV por lo menos en 5
concentraciones diferentes del compuesto. Los parámetros cinéticos
de la reacción de la enzima se calculan por lo menos en 5
concentraciones distintas de sustrato y por lo menos con 5
concentraciones distintas del compuesto ensayado.
Los compuestos de la presente invención
presentan valores IC_{50} de 0,1 nM a 10 \muM, con mayor
preferencia de 0,1 a 100 nM, tal como se indica en la tabla
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de preparados farmacéuticos para la administración
por vía enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse por
ejemplo por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas
recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de
soluciones inyectables o de soluciones de infusión, o por vía
tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida
la administración oral.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
puede efectuarse por un método que es familiar a los expertos en la
materia y consiste en incorporar los compuestos descritos de la
fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
combinados con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una
forma de administración galénica junto materiales excipientes
idóneos, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente
compatibles, y, si se desea, junto con los adyuvantes farmacéuticos
habituales.
Los materiales excipientes idóneos son no solo
los materiales excipientes inorgánicos, sino también los orgánicos.
Como materiales excipientes de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por tanto la
lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido
esteárico o sus sales, etcétera. Para las cápsulas de gelatina
blanda son excipientes idóneos, por ejemplo, los aceites vegetales,
las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (sin
embargo, en función de la naturaleza del principio activo es
posible que se pueda prescindir de los excipientes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda). Los excipientes idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, etcétera. Los materiales
excipientes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo
agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales. Los
materiales excipientes idóneos para supositorios son, por ejemplo,
los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los
polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales excipientes
idóneos para preparaciones tópicas son los glicéridos, los
glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados,
las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos
líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa.
En calidad de adyuvantes farmacéuticos se toman
en consideración los estabilizantes, conservantes, agentes
humectantes y emulsionantes, saborizantes, sales para variar la
presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y
agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de amplios límites en función de la
enfermedad que se pretende controlar, la edad y el estado de salud
del paciente concreto y del modo de administración y, como es
obvio, deberá ajustar a los requisitos individuales de cada caso
particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una
dosis diaria puede variar de 1 a 100 mg, en especial de 1 a 100 mg.
En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil
farmacocinético preciso, el compuesto podrá administrarse en una o
varias unidades de dosificación al día, p.ej. de 1 a 3 unidades de
dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente de 1 a 500 mg de un compuesto de la fórmula I, con
preferencia de 1 a 100 mg.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención con mayor detalle. Sin embargo, con ellos no se pretende
limitar en modo alguno el alcance de la misma.
En atmósfera de argón se disuelven el acetato de
paladio (21 mg, 0,01 mmoles), el tert-butóxido
sódico (276 mg, 2,87 mmoles) y la
tri-tert-butilfosfina (23 mg, 0,115
mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml). En una corriente de argón se
añaden sucesivamente el 3-bromotolueno (164 mg,
0,957 mmoles) y la
rac-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
(250 mg, 0,957 mmoles) y se agitan a temperatura ambiente durante
12 horas. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae 3
veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua,
salmuera y se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran
con vacío, obteniéndose el producto en bruto. Se cromatografía el
producto en bruto a través de gel de sílice (éter), obteniéndose 139
mg (0,39 mmoles, 41%) de la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP): 343,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,29-7,24 (m, 1 H),
6,99-6,73 (m, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H),
3,96-3,92 (m, 1 H), 3,89-3,80 (m, 6
H, 2 grupos metoxi), 3,76-3,72 (m, 1 H),
3,43-3,38 (m, 1 H), 3,19-3,93 (m, 5
H), 2,79-2,64 (m, 3 H), 2,32 (s, 3 H,
Ar-CH_{3}).
Se disuelven la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(62 mg), el NaOAc (16 mg) y el clorhidrato de la hidroxilamina (14 mg) en etanol (2 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua (2 ml) y una aleación de Ni-Al (100 mg). A esta suspensión se le añade por goteo el NaOH en forma de solución acuosa al 32% (0,35 ml). Se desprende (libera) hidrógeno y la mezcla reaccionante se calienta. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade la misma cantidad de base y de aleación Ni-Al y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas más. Se filtra la mezcla reaccionante y se extrae la solución 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 25% en agua = 100/5/1) se obtiene el producto en forma de una mezcla de los diastereoisómeros cis y trans. Se disuelven las aminas en cloruro de metileno y se añade HCl en éter. Se evapora el disolvente, obteniéndose el producto (46 mg, 67%) en forma de sólido anaranjado.
(62 mg), el NaOAc (16 mg) y el clorhidrato de la hidroxilamina (14 mg) en etanol (2 ml) y se agitan a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua (2 ml) y una aleación de Ni-Al (100 mg). A esta suspensión se le añade por goteo el NaOH en forma de solución acuosa al 32% (0,35 ml). Se desprende (libera) hidrógeno y la mezcla reaccionante se calienta. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se añade la misma cantidad de base y de aleación Ni-Al y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas más. Se filtra la mezcla reaccionante y se extrae la solución 3 veces con cloruro de metileno. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Por cromatografía a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH al 25% en agua = 100/5/1) se obtiene el producto en forma de una mezcla de los diastereoisómeros cis y trans. Se disuelven las aminas en cloruro de metileno y se añade HCl en éter. Se evapora el disolvente, obteniéndose el producto (46 mg, 67%) en forma de sólido anaranjado.
EM (ISP): 353,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A 80ºC y con alto vacío se concentra por
evaporación una mezcla de acetato de paladio (1,72 g),
tert-butóxido sódico (22,01 g) y
rac-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
(20,0 g) [D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95, 2132 (1962)] y se
carga con argón de tres a cinco veces. A temperatura ambiente y en
atmósfera de argón se añade tetrahidrofurano desgasificado (220 ml).
Se agita la mezcla reaccionante durante 15 minutos a temperatura
ambiente y se añaden simultáneamente con una jeringuilla la
tri-tert-butilfosfina (1,86 g) y el
3-bromotolueno (13,75 g). Se agita la mezcla
reaccionante a 20-25ºC en atmósfera de argón durante
4 horas. Se vierte la mezcla reaccionante en bruto sobre hielo/agua
(1 l) y se separa el precipitado por filtración. Se extrae el
líquido filtrado dos veces con éter de metilo y
tert-butilo. Se concentra la fase orgánica, se
reúne el residuo con el precipitado obtenido anteriormente y se
disuelven en cloruro de metileno, se lavan con agua y salmuera. Se
seca la capa orgánica con sulfato magnésico y se filtra. Se evapora
el disolvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna
(gel de sílice, 325 g) empleando como eluyente una mezcla de
cloruro de metileno/acetato de etilo 1:1, de este modo se obtiene la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(11,9 g) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP): 352,4 (M+H)^{+}.
A una suspensión de la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(26,95 g) en etanol (500 ml) se le añade clorhidrato de la
hidroxilamina (5,82 g) y acetato sódico (6,92 g). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4,5 horas y se le
añade agua fría (1,5 l). Se separa el precipitado por filtración,
se lava la torta con agua fría y se seca con P_{2}O_{5} con alto
vacío durante una noche, obteniéndose la oxima de la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(26,48 g) en forma de sólido incoloro.
EM (ISP): 367,4 (M+H)^{+}.
A una solución de la oxima de la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(30,2 g) en etanol/dioxano 1:1 (2400 ml) se le añade el Ni Raney
húmedo (150 g). Se concentra la mezcla reaccionante y se carga con
hidrógeno, se añade mediante jeringuilla el NH_{4}OH conc. (45 ml)
y se inicia la hidrogenación. Pasadas 4,5 horas a 1,1 bar y
temperatura ambiente se filtra la mezcla reaccionante a través de un
filtro fino (¡atención!), se lava el catalizador con etanol y se
concentra el líquido filtrado. Se cromatografía el residuo a través
de gel de sílice empleando como eluyente una mezcla de cloruro de
metileno/metanol/amoníaco conc. 95:5:0,5 y 90:10:0,9 de este modo
se obtiene el compuesto epigrafiado (3,0 g) en forma de polvo
amarillo. Este producto se eluye en primer lugar durante la
cromatografía.
EM (ISP): 353,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(ejemplo 2) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente etanol al 15% en heptano. El tiempo de retención es de 115
minutos.
EM (ISP): 353,3 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} +156º (c 0,558, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(ejemplo 2) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente etanol al 15% en heptano. El tiempo de retención es de 159
minutos.
EM (ISP): 353,3 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} -154º (c 0,523, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el producto en la cromatografía final
descrita en el ejemplo 2, en la que se eluye como segundo compuesto
(20,2 g) en forma de cristales ligeramente amarillos.
EM (ISP): 353,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(ejemplo 5) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente isopropanol al 20% en heptano. El tiempo de retención es
de 270 minutos.
EM (ISP): 353,4 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} -57º (c 0,345, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(ejemplo 5) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente isopropanol al 20% en heptano. El tiempo de retención es
de 158 minutos.
EM (ISP): 353,4 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} +57º (c 0,545, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo de color rojo
anaranjado. Este producto se eluye en segundo lugar durante la
cromatografía (ver ejemplo 15).
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(ejemplo 8) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente isopropanol al 20% en heptano. El tiempo de retención es
de 350 minutos.
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} -67,5º (c 0,527, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(ejemplo 8) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente isopropanol al 20% en heptano. El tiempo de retención es
de 200 minutos.
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} +68,8º (c 0,520, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo amarillo. Este
producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 12).
EM (ISP): 354,4(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo amarillo. Este
producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 11).
EM (ISP): 354,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 14).
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 13).
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo de color
anaranjado. Este producto se eluye en primer lugar durante la
cromatografía (ver ejemplo 8).
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(ejemplo 15) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente etanol al 20% en heptano. El tiempo de retención es de 200
minutos.
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} +129º (c 0,511, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado después de
haber separado la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina
(ejemplo 15) a través de una columna Chiralpak AD empleando como
eluyente etanol al 20% en heptano. El tiempo de retención es de 159
minutos.
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+},
[\alpha]_{D} -127º (c 0,597, cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 19).
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 18).
EM (ISP): 354,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 21).
EM (ISP): 368,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 20).
EM (ISP): 368,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 23).
EM (ISP): 367,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 22).
EM (ISP): 367,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 27).
EM (ISP): 367,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 29).
EM (ISP): 379,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
EM (ISP): 370,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 24).
EM (ISP): 367,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
EM (ISP): 381,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 25).
EM (ISP): 379,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en primer lugar durante la cromatografía (ver
ejemplo 31).
EM (ISP): 371,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
Este producto se eluye en segundo lugar durante la cromatografía
(ver ejemplo 30).
EM (ISP): 371,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo
similar al ejemplo 2. Se obtiene en forma de polvo blanco mate.
EM (ISP): 383,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agita a temperatura ambiente durante 5 h una
mezcla de
9,10-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato
de etilo (Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 4,00
g, 12,0 mmoles) y acetato amónico (13,9 g, 180 mmoles) en metanol.
Después de evaporar el disolvente se reparte el residuo entre
diclorometano y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se
seca la capa orgánica (MgSO_{4}) y se tritura con heptano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,71 g, 93%). Sólido blanco
mate, EM (ISP) 333,2 (M+H)^{+}.
A 0ºC se añade ácido trifluoracético (120 ml) a
una solución de
2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,11b-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxilato
de etilo (6,90 g, 20,8 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml), pasados
30 min se trata la solución homogénea con borhidruro sódico (1,64
g, 41,5 mmoles) y se agita durante 40 min más. Se concentra la
mezcla reaccionante con vacío y se reparte el residuo entre una
solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y diclorometano. Se lava la
capa orgánica con salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra por
evaporación. Se disuelve el residuo en diclorometano (80 ml) y se
añade a temperatura ambiente una solución de dicarbonato de
di-tert-butilo (4,98 g, 22,8
mmoles) en diclorometano (50 ml). Se agita la solución durante una
noche a temperatura ambiente, se concentra y se tritura el residuo
en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (7,44 g, 83%).
Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 435,4 (M+H)^{+}.
Se añade hidróxido potásico (86%, 4,47 g, 68,5
mmoles) a una suspensión del
rac-2\alpha-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3\beta-carboxilato
de etilo (7,44 g, 17,1 mmoles) en tetrahidrofurano (70 ml) y agua
(70 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 h
y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en un tampón acuoso
1M de fosfato potásico (pH 6,85) y diclorometano y se añade etanol
hasta obtener una mezcla de dos fases transparentes. Se separa la
fase orgánica, se lava con salmuera y se concentra por evaporación,
obteniéndose el compuesto epigrafiado (6,91 g, 99%). Sólido
ligeramente amarillo, EM (ISN) 405,3
(M-H)^{-}.
Se calienta a 80ºC con una ligera corriente de
nitrógeno durante 48 h una mezcla de ácido
rac-2\alpha-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3\beta-carboxílico
(6,91 g, 17,0 mmoles), difenilfosforil-azida (7,40
g, 25,6 mmoles), trietilamina (1,72 g, 17,0 mmoles),
2-(trimetilsilil)-etanol (30,2 g, 256 mmoles) y
tolueno (40 ml). A continuación se concentra la mezcla reaccionante
con vacío, se cromatografía el residuo (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 80:1:0,2) y se trituran las
fracciones que contienen producto en hexano/acetato de etilo 1:1,
obteniéndose el compuesto epigrafiado (5,22 g, 59%). Sólido blanco,
EM (ISP) 522,4 (M+H)^{+}.
Se calienta a 50ºC durante 90 min una suspensión
de
rac-(2\alpha-tert-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3\beta-il)-carbamato de 2-trimetilsilanil-etilo (5,22 g, 10,0 mmoles) en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 42 ml, 42 mmoles). Se concentra la solución resultante con vacío y se cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,59 g, 95%). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 378,4 (M+H)^{+}.
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3\beta-il)-carbamato de 2-trimetilsilanil-etilo (5,22 g, 10,0 mmoles) en una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 42 ml, 42 mmoles). Se concentra la solución resultante con vacío y se cromatografía (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25), obteniéndose el compuesto epigrafiado (3,59 g, 95%). Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP) 378,4 (M+H)^{+}.
Se añade el
2,5-dimetoxitetrahidrofurano-3-carbaldehído
(73 mg, 0,41 mmoles) a una solución del
rac-(3\beta-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il)-carbamato
de tert-butilo (140 mg, 0,37 mmoles) en ácido
acético (1,7 ml, 29 mmoles) y piridina (1,05 ml, 13 mmoles). Se
calienta la solución homogénea a 100ºC durante 90 min, después se
concentra por evaporación y se cromatografía el residuo (SiO_{2},
gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto
epigrafiado (75 mg, 44%). Sólido blanco, EM (ISP) 456,3
(M+H)^{+}.
En ácido trifluoracético (1 ml) enfriado a 0ºC
se disuelve el
rac-[3\beta-(3-formil-pirrol-1-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il]-carbamato de tert-butilo (75 mg, 0,17 mmoles), se trata con trietilsilano (55 mg, 0,46 mmoles), se agita a 0ºC durante 1 h y se concentra con vacío. Por cromatografía del residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (48 mg, 85%). Sólido blanco, EM (ISP) 342,2 (M+H)^{+}.
11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il]-carbamato de tert-butilo (75 mg, 0,17 mmoles), se trata con trietilsilano (55 mg, 0,46 mmoles), se agita a 0ºC durante 1 h y se concentra con vacío. Por cromatografía del residuo (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0,25) se obtiene el compuesto epigrafiado (48 mg, 85%). Sólido blanco, EM (ISP) 342,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene la cetona del modo descrito en el
ejemplo 1a) empleando el
1,3-dicloro-benceno, en forma de
sólido ligeramente amarillo (40 mg, 11%).
EM (ISP): 372,2 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,38-7,06 (m, 4 H), 6,64 (s, 1 H),
6,59-6,58 (m, 1 H), 4-3,7 (m, 8 H),
3,5-3,35 (m, 1 H), 3,2-2,6 (m, 7
H).
Se disuelve la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(60 mg, 0,16 mmoles) en metanol (10 ml) y cloruro de metileno (5
ml). Se añade el acetato amónico (248 mg, 3,2 mmoles) y se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Se
añade el cianoborhidruro sódico (13 mg, 0,2 mmoles). Después de
agitar durante una hora a temperatura ambiente se diluye la mezcla
reaccionante con agua y se extrae 3 veces con cloruro de metileno.
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con
sulfato sódico y se concentran con vacío. Se cromatografía el
residuo a través de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3 al 25% en agua =
97/3/0,5), obteniéndose el producto que se eluye en primer lugar
como uno de los diastereoisómeros. Se disuelve en éter de dietilo y
se le añade HCl en éter. Se evapora el disolvente, obteniéndose el
producto en forma de sólido ligeramente amarillo (22 mg, 33%).
EM (ISP): 372,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,4-7,10 (m, 4 H), 6,69 (s, 1 H), 6,62
(s, 1 H), 3,9-3,7 (m, 6 H), 3,6-2,35
(m, 10 H), 2-1,9 (m, 1 H). ISP-MS:
m/z = 373,3 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el producto en la cromatografía final
descrita en el ejemplo 1b) en la que se eluye como segundo
compuesto. Se disuelve el producto en éter de dietilo y se añade HCl
1N en éter de dietilo. Se evapora el disolvente, obteniéndose el
producto en forma de sólido ligeramente amarillo (26 mg).
EM (ISP): 373,3 (M+H)^{+}.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta = 7,31-7,15 (m, 4 H), 6,73 (s, 1 H), 6,60
(s, 1 H), 3,9-3,8 (m, 7 H), 3,4-2,2
(m, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-bromo-4-(hidroximetil)piridina
(Lancaster, [CAS 118289-16-0]) (7,3
g) e imidazol (2,65 g) en diclorometano (80 ml) se le añade por
goteo a 0-5ºC durante 15 minutos una solución de
cloruro de tert-butildimetilsililo (5,85 g) en
diclorometano (20 ml). Se agita la mezcla reaccionante a
0-5ºC durante 3 h, se vierte sobre hielo/agua y se
extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, una
solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se seca con
sulfato magnésico y se concentra. Se eluye el producto en bruto a
través de gel de sílice (200 g) empleando diclorometano como
eluyente. Se concentran las fracciones que contienen producto a
sequedad, obteniéndose la
2-bromo-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina
(10,3 g) en forma de líquido incoloro.
EM (ISP): 302,0, 304,1 (M+H)^{+}.
Se concentra a 80ºC con alto vacío una mezcla de
acetato de paladio (0,84 g), tert-butóxido sódico
(9,8 g) y
rac-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-benzo[a]quinolizin-2-ona
(8,90 g) [D. Beke, C. Szantay, Chem. Ber. 95, 2132 (1962)] y
se hacer borbotear argón en ella de tres a cinco veces. A
temperatura ambiente y en atmósfera de argón se añade
tetrahidrofurano desgasificado (200 ml). Se agita la mezcla
reaccionante durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añaden
simultáneamente con una jeringuilla la
tri-tert-butilfosfina (0,76 g) y
2-bromo-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina
(10,3 g). Se agita la mezcla reaccionante a 20-25ºC
en atmósfera de argón durante 18 horas. Se vierte la mezcla
reaccionante en bruto sobre hielo/agua (1 l), se neutraliza con
ácido clorhídrico 2N y se extrae con éter de
tert-butilmetilo. Se lava la fase orgánica con agua
y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra. Se
purifica el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice,
400 g) utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano/acetato de
etilo 1:1, de este modo se obtiene la
rac-3\beta-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-il]-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(6,9 g) en forma de espuma amarilla.
EM (ISP): 483,4 (M+H)^{+}.
A una solución de
rac-3\beta-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridin-2-il]-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(6,85 g) en tetrahidrofurano (340 ml) se le añade fluoruro de
tetrabutilamonio trihidratado (11,2 g). Se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h y se concentra. Al
residuo se le añade agua/hielo y se extrae con diclorometano. Se
lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato
magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía
a través de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol/hidróxido amónico, de este modo se obtiene la
rac-3\beta-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(4,6 g) en forma de polvo amorfo de color amarillo.
EM (ISP): 369,1 (M+H)^{+}
Se prepara este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 2b partiendo de la
rac-3\beta-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(4,6 g), clorhidrato de la hidroxilamina (0,954 g) y acetato sódico
(1,12 g) en etanol (140 ml) obteniéndose la oxima de la
rac-3\beta-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(4,67 g) en forma de cristales ligeramente amarillos.
EM (ISP): 384,3 (M+H)^{+}
Se prepara este compuesto de modo similar al
descrito en el ejemplo 2c partiendo de la oxima de la
rac-3\beta-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona
(4,60 g), después de la cromatografía a través de gel de sílice con
diclorometano/metanol/hidróxido amónico se obtiene el
rac-[2-(2\alpha-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3\beta-il)-piridin-4-il]-metanol
(2,16 g) en forma de sólido ligeramente amarillo.
EM (ISP): 370,3 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
rac-[2-(2\alpha-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3\beta-il)-piridin-4-il]-metanol
(2,15 g) en diclorometano (215 ml) se le añade el dicarbonato de
di-tert-butilo (1,27 g). Se mantiene
la mezcla reaccionante en reflujo durante 2 h, se concentra y se
purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol/hidróxido amónico, de este modo se obtiene el
[rac-3\beta-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-
hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il]-carbamato
de tert-butilo (2,35 g) en forma de sólido
ligeramente amarillo.
EM (ISP): 470,3 (M+H)^{+}
A una solución de
[rac-3\beta-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il]-carbamato
de tert-butilo (0,5 g) en diclorometano (15 ml) se
le añade a 0ºC el trifluoruro de dietilaminoazufre (0,515 g). Se
agita la mezcla reaccionante a 0-5ºC durante 2 h, se
interrumpe la reacción añadiendo hielo/bicarbonato y se extrae con
diclorometano. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con
sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por
cromatografía a través de gel de sílice (50 g) empleando como
eluyente el diclorometano al 2, 4 y 8% en metanol, de este modo se
obtiene el
[rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il]-carbamato
de tert-butilo (0,15 g) en forma de espuma
amarilla.
EM (ISP): 472,4 (M+H)^{+}
A una solución de
[rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-il]-carbamato
de tert-butilo (0,095 g) en dioxano (5,0 ml) se le
añade HCl 4 molar en dioxano (5,0 ml). Se agita la mezcla
reaccionante durante una noche a temperatura ambiente y se le añade
éter de dietilo (75 ml) para precipitar el clorhidrato. Se filtran
los cristales, se lavan con éter y se secan, obteniéndose el
compuesto epigrafiado (0,065 g) en forma de sólido ligeramente
amarillo.
EM (ISP): 372,1 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se filtra una solución del clorhidrato de la
rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina
(0,040 g) en metanol/agua 1:1 (5 ml) a través de una resina básica
de intercambio iónico (IRA-400) empleando como
eluyente el mismo disolvente. Se reúnen las fracciones que contienen
producto y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto
epigrafiado (0,025 g) en forma de espuma de color anaranjado.
EM (ISP): 372,1 (M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Por un método convencional pueden fabricarse
tabletas recubiertas de una película que contienen los ingredientes
siguientes:
Se tamiza el principio activo, se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la
película de recubrimiento recién mencionada.
\vskip1.000000\baselineskip
Por un método convencional pueden fabricarse
cápsulas que contienen los ingredientes siguientes:
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
Se disuelve el principio activo en una mezcla de
polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se ajusta
el pH 5,0 añadiendo ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
añadiendo la cantidad restante de agua. Se filtra la solución, se
envasa en viales empleando un utillaje adecuado y se esteriliza.
\newpage
Por un método convencional pueden fabricarse
cápsulas de gelatina que contengan los ingredientes siguientes:
Se disuelve el principio activo en una mezcla
caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en
cápsulas de gelatina del tamaño adecuado. Se tratan las cápsulas de
gelatina blanda, ya llenas, con arreglo a los procedimientos
usuales.
\vskip1.000000\baselineskip
Por un método convencional pueden fabricarse
sobres (bolsitas) que contengan los ingredientes siguientes:
Se mezcla el principio activo con la lactosa,
celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula
con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el
granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se
envasa en sobres.
Claims (17)
1. Compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se elige entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{9};
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o cicloalquilo;
con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} no sean todos hidrógeno;
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9},
alcoxi C_{1}-C_{9}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado; con la condición de que
R^{7}, R^{8} y R^{9} no sean todos hidrógeno;
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1 que se
ajustan a la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
R^{1} se elige entre
R^{2} es hidrógeno o alcoxi
C_{1}-C_{9};
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} con
independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o cicloalquilo;
con la condición de que R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
R^{6} no sean todos hidrógeno;
R^{7}, R^{8} y R^{9} con independencia
entre sí son hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{9} o
alcoxi C_{1}-C_{9} con la condición de que
R^{7}, R^{8} y R^{9} no sean todos hidrógeno;
R^{10} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 o 2,
en la que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} tienen los significados definidos en las
reivindicaciones 1 ó
2.
4. Compuestos según la reivindicación 3, en los
que R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno y R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o
cicloalquilo.
5. Compuestos según la reivindicación 4, en los
que R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno y R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado o halógeno.
6. Compuestos según la reivindicación 3, en los
que R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{3} y R^{6}
con independencia entre sí son alquilo
C_{1}-C_{9}, alquilo
C_{1}-C_{9} halogenado, halógeno o
cicloalquilo.
7. Compuestos según la reivindicación 3, en los
que R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{3} y R^{6}
con independencia entre sí son alquilo
C_{1}-C_{9} o halógeno.
8. Compuestos según las reivindicaciones 1 o 2,
en los que R^{1} es
y R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen
los significados definidos en las reivindicaciones 1 ó
2.
9. Compuestos según la reivindicación 8, en los
que R^{7} y R^{9} son hidrógeno y R^{8} es alquilo
C_{1}-C_{9} o alcoxi
C_{1}-C_{9}.
10. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2,
en los que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{10} tiene el significado
definido en las reivindicaciones 1 ó
2.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 10, elegidos entre el grupo formado por:
clorhidrato de la
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-m-tolil-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(6-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(6-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(5-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(5-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(R)-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(3-ciclopropil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(6-metoxi-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-isopropil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(3-ciclopropil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-metoxi-2-metil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-pirrol-1-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-fluormetil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ila-
mina,
mina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 10, elegidos entre el grupo formado por:
9,10-dimetoxi-3(R)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-m-tolil-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(S)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(S)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
9,10-dimetoxi-3(R)-(4-metil-piridin-2-il)-1,3,4,6,7,11b(R)-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2(S)-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(4-etil-piridin-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(2,5-dimetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
clorhidrato de la
rac-3\beta-(3-cloro-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\beta-ilamina,
rac-3\beta-(3-fluormetil-fenil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
rac-9,10-dimetoxi-3\beta-(3-metil-pirrol-1-il)-1,3,4,6,7,11b\beta-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2\alpha-ilamina,
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\newpage
13. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12, dicho proceso consiste en convertir un
compuesto de la fórmula
en la que R^{1} tiene el
significado definido en las reivindicaciones 1 ó
2;
en un compuesto de la fórmula (I)
en la que R^{1} tiene el
significado definido en las reivindicaciones 1 ó
2.
14. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 y
un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
16. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones de 1 a 12 para uso como sustancias activas
terapeúticas para el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes, la
diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el trastorno en la
tolerancia de la glucosa, la enfermedad intestinal inflamatoria, la
colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la hipertensión, las
enfermedades en las que un agente diurético pueda tener un efecto
beneficioso, la obesidad y/o el síndrome metabólico o la protección
de las células \beta.
17. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12 para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento y/o profilaxis de la
diabetes, la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el
trastorno en la tolerancia de la glucosa, la enfermedad intestinal
inflamatoria, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la
hipertensión, las enfermedades en las que un agente diurético pueda
tener un efecto beneficioso, la obesidad y/o el síndrome metabólico
o la protección de las células \beta.
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