PT1638970E - Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv - Google Patents

Derivados de pirid(2,1-a)isoquinolina como inibidores de dpp-iv Download PDF

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PT1638970E
PT1638970E PT04739841T PT04739841T PT1638970E PT 1638970 E PT1638970 E PT 1638970E PT 04739841 T PT04739841 T PT 04739841T PT 04739841 T PT04739841 T PT 04739841T PT 1638970 E PT1638970 E PT 1638970E
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pyrido
hexahydro
isoquinolin
amino
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Markus Boehringer
Patrizio Mattei
Bernd Kuhn
Robert Narquizian
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Hoffmann La Roche
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRID(2,1-a)ISOQUINOLINA COMO INIBIDORES DE DPP-IV" A invenção presente diz respeito a novos derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina, ao seu fabrico, e à sua utilização a titulo de medicamentos. A invenção diz respeito em especial a compostos com a fórmula (I)
na qual R1 seja -C(0)-N(R5)R6 ou -N(R5)R6; R2, R3 e R4 sejam cada um deles independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou alcenilo inferior, em que os alquilo inferior, alcoxilo inferior e alcenilo inferior possam ser 2 opcionalmente substituídos com alcoxicarbonilo inferior, com arilo ou com heterociclilo; R5 seja hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado ou cicloalquilo; R6 seja alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior halogenado, cicloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, cicloalquilcarbonilo; ou R5 e R6 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, um anel heterocíclico com 4-, 5-, 6- ou 7- membros, saturado ou insaturado, contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre, tendo o anel heterocíclico referido opcional e independentemente um, dois ou três substituintes alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano; e aos seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico 0 enzima dipeptidilpeptidase IV (EC.3.4.14.5, que doravante se apresenta como uma abreviatura, DPP-IV) está envolvido na regulação das actividades de diversas hormonas. Em especial a DPP-IV degrada eficientemente e rapidamente glucagonas tais como o péptido 1 (GLP-1), que é um dos mais potentes estimuladores da produção e produção de insulina. A inibição de DPP-IV potenciaria o efeito da 3 GLP-1 endógena, e levaria a maiores concentrações de insulina no plasma. Em pacientes que sofram de tolerância deficiente à glucose e de diabetes melitus do tipo 2, uma maior concentração de insulina no plasma moderaria a hipercalcémia perigosa e portanto diminuiria o risco de lesões nos tecidos. Em consequência, os inibidores de DPP-IV têm sido sugeridos como candidatos a fármacos, para o tratamento de deficiência da tolerância à glucose e de diabetes melitus do tipo 2 (por exemplo, veja-se Villhauer, W098/19.998). Pode encontrar-se outra tecnologia existente no WO 99/38.501, na DE 19.616.486, na DE 19.834.591, no WO 01/40.180, no WO 01/55.105, na US 6.110.949, no WO 00/34.241 e na US 6.011.155. A EP 1.308.439 diz respeito a derivados de prolina nos quais se introduziu um substituinte na posição γ, e que demonstram actividade inibidora da DPP-IV.
Obtivemos novos inibidores de DPP-IV que diminuem muito eficientemente os teores em glucose no plasma. Em consequência, os compostos da invenção presente são úteis para o tratamento e/ou para a profilaxia da diabetes, em especial da diabetes melitus não dependente de insulina, e/da deficiência da tolerância à glucose, bem como de outros estados nos quais a amplificação da acção de um péptido normalmente inactivado pela DPP-IV proporcione um beneficio terapêutico. De uma forma surpreendente, os compostos da invenção presente também podem ser utilizados no tratamento e/ou na profilaxia da obesidade, da doença inflamatória dos intestinos, da colite ulcerosa, da doença 4 de Crohn, e/ou da síndrome metabólica ou para a protecçâo de células β. Para além disto, os compostos da invenção presente podem ser utilizados a titulo de agentes diuréticos e para o tratamento e/ou a profilaxia da hipertensão. Inesperadamente, os compostos da invenção presente exibem propriedades terapêuticas e farmacológicas melhoradas, quando se comparam com as de outros inibidores de DPP-IV já conhecidos na técnica, tal como por exemplo no contexto da sua farmacocinética e da sua biodisponibilidade. A não ser aonde se afirmar algo em contrário, incluem-se as definições seguintes para ilustrar e para definir o significado e o âmbito dos diversos termos utilizados neste documento para se descrever a invenção.
Nesta especificação, o termo "inferior" é utilizado para significar um grupo constituído por um a seis, preferivelmente um a quatro, átomo(s) de carbono. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos flúor, cloro e bromo. 0 halogéneo mais preferido é o flúor. 0 termo "alquilo", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo monovalente de um hidrocarboneto alifático com cadeia linear ou ramificada com um a vinte átomos de carbono, preferivelmente um a dezasseis átomos de carbono, mais preferivelmente um a dez 5 átomos de carbono. 0 termo "alquilo inferior", por si só ou em combinação com outros grupos, refere-se a um grupo alquilo monovalente com cadeia linear ou ramificada, com um a seis átomos de carbono, preferivelmente um a quatro átomos de carbono. Exemplifica-se mais pormenorizadamente este termo através de grupos tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo e outros semelhantes. Os resíduos alquílicos preferidos são metilo e etilo, sendo metilo o que é especialmente preferido. 0 termo "alquilo inferior halogenado" refere-se a um grupo alquilo inferior no qual pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior esteja substituído por um átomo de halogéneo, preferivelmente um átomo de flúor ou de cloro, de preferência de flúor. Entre os grupos alquilo inferior preferidos, citam-se os grupos trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo e clorometilo, sendo especialmente preferido o grupo fluorometilo. 0 termo "alcoxilo" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' seja alquilo. 0 termo "alcoxilo inferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' seja alquilo inferior. São exemplos de grupos alcoxilo inferior, por exemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo e hexiloxilo, sendo especialmente preferido o grupo metoxilo. 6 0 termo "alcoxicarbonilo inferior" refere-se ao grupo R'-0-C(0)-, em que R' seja alquilo inferior. 0 termo "arilo" refere-se a um grupo aromático monovalente monocarbociclico ou policarbocíclico, tais como fenilo ou naftilo, preferivelmente fenilo, que podem ter opcionalmente um, dois ou três substituintes, independentemente seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino inferior ou hidroxilo. 0 termo "cicloalquilo" refere-se a um grupo carbociclico monovalente com três a seis, preferivelmente com três a cinco, átomos de carbono. Este termo é exemplificado em mais pormenor por grupos tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo, sendo preferidos ciclopropilo e ciclobutilo. Estes resíduos cicloalquilo alquilo inferior ou halogéneo. 0 termo "heterociclilo" refere-se a um resíduo heterocíclico azotado com 5 ou 6 membros, que pode conter opcionalmente mais um átomo anelar de azoto ou de oxigénio, tal como imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperazino, piperidino ou pirrolidino, preferivelmente piridilo, tiazolilo ou morfolino. Tais anéis heterocíclicos podem opcionalmente ter um, dói ou três substituintes, seleccionados independentemente de entre alquilo inferior, alcoxilo 7 inferior, halo, ciano, azido, amino, di-alquilamino inferior ou hidroxilo. 0 substituinte preferível é alquilo inferior, sendo preferido metilo. A expressão "um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 4, 5, 6 ou 7 membros anelares, contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio ou enxofre" refere-se a um anel heterocíclico não aromático, tendo o anel heterocíclico referido opcionalmente um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano. Estes anéis heterocíclicos saturados são por exemplo pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, [1,2]tiazinanilo, [1,3]oxazinanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo ou azetidinilo. São exemplos destes anéis heterocíclicos insaturados, 5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona, pirrolinilo, tetrahidropiridina ou dihidropiridina. A expressão "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais dos compostos com a fórmula (I) com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido, o ácido fórmico, o ácido maleico, o ácido acético, o ácido fumárico, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido salicílico, o ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes, que são não tóxicos para os organismos vivos. Nos sais com ácidos que são preferidos incluem-se os formatos, os maleatos, os citratos, os cloridratos, os bromidratos e os metanossulfonatos, sendo especialmente preferidos os cloridratos.
Numa concretização da invenção presente, R1 é -C (0) -N (R5) R6. Noutra concretização, R1 é -N(R5)R6.
Noutra concretização, R2, R3 e R4 são cada um deles independentemente hidrogénio, hidroxilo, alcoxilo inferior, ou alcoxilo inferior substituído com arilo, com heterociclilo ou com alcoxicarbonilo inferior. Os grupos arilo preferidos em R2, R3 e R4 são fenilo ou fenilo substituído com di-alquilamino inferior ou com ciano. Os grupos heterociclilo preferidos em R2, R3 e R4 são morfolino, piridilo, tiazolilo ou tiazolilo substituído com alquilo inferior. Os grupos alcoxicarbonilo inferior em R2, R3 e R4 são metoxicarbonilo e etoxicarbonilo.
Noutra concretização, R2, R3 e R4 são cada um deles independentemente hidrogénio, hidroxilo ou alcoxilo inferior.
Numa concretização preferida, o resíduo R2 é alcoxilo inferior, preferivelmente metoxilo, hidrogénio ou hidroxilo. 0 resíduo R2 mais preferível é metoxilo.
Noutra concretização preferida, o resíduo R3 é alcoxilo inferior, sendo preferidos os grupos metoxilo, 9 etoxilo, propoxilo, n-butoxilo e isobutoxilo, ou hidrogénio ou hidroxilo. 0 grupo R3 mais preferido é metoxilo ou hidroxilo, sendo metoxilo especialmente preferido.
Noutra concretização preferida, o residuo R4 é alcoxilo inferior, preferivelmente metoxilo, hidrogénio ou hidroxilo. 0 residuo R4 mais preferível é hidrogénio.
Numa concretização, R5 é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado ou cicloalquilo. Os grupos alquilo inferior preferíveis em R5 são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo, sendo metilo e etilo especialmente preferidos. Os grupos alquilo inferior halogenado R5 preferidos são fluorometilo, 2-fluoroetilo e 3-fluoropropilo, sendo especialmente preferido fluorometilo. Os resíduos cicloalquilo preferidos em R5 são ciclopropilo não substituído e ciclobutilo não substituído. Preferivelmente, R5 será hidrogénio, alquilo inferior tal como metilo ou alquilo inferior halogenado tal como fluorometilo.
Numa concretização, R6 é alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior halogenado, cicloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, cicloalquilcarbonilo. Os grupos alquilsulfonilo inferior preferidos R6 são metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo, sendo especialmente preferidos metilsulfonilo e etilsulfonilo. Os grupos alquilcarbonilo inferior preferidos em R6 são 10 metilcarbonilo, etilcarbonilo e propilcarbonilo, sendo especialmente preferidos metilcarbonilo e etilcarbonilo. Os residuos alquilsulfonilo inferior halogenado preferíveis em R6 são etilsulfonilo e propilsulfonilo. Os grupos alquilcarbonilo inferior halogenado preferíveis em R6 são pentafluoroetilsulfonilo e 2,2, 2-trifluoroetilsulfonilo. Os grupos cicloalquilsulfonilo preferíveis em R6 são ciclopropilsulfonilo e ciclobutilsulfonilo. Os grupos cicloalquilcarbonilo preferíveis em R6 são ciclopropilcarbonilo e ciclobutilcarbonilo.
Numa concretização preferida, R6 é um alquilsulfonilo inferior, preferivelmente etilsulfonilo, ou um alquilcarbonilo inferior, preferivelmente etilcarbonilo, ou um cicloalquilcarbonilo, preferivelmente ciclopropilcarbonilo.
Noutra concretização, R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de azoto ao qual ambos se ligam um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 4, 5, 6 ou 7 membros contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre, preferivelmente enxofre, tendo o referido anel heterocíclico opcionalmente um, dói ou três substituintes, preferivelmente um ou dois substituintes, seleccionados independentemente, sendo estes alquilo inferior tais como metilo ou etilo, alquilo inferior halogenado tal como fluorometilo, oxo, dioxo e/ou ciano. 11
Numa outra concretização ainda, R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico saturado ou insaturado, com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio a título de mais um heteroátomo no anel, tendo o anel heterocíclico referido opcionalmente um ou dois substituintes alquilo inferior, tais como metilo ou etilo, alquilo inferior halogenado tal como fluorometilo, oxo, dioxo e/ou ciano.
Numa concretização preferida, R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 4-metil-pirrolidin-2-ona, 4-etil-pirrolidin-2-ona, 3-metil-pirrolidin-2-ona, 5-metil-pirrolidin-2-ona, 4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2-carbonitrile, piperidina, piperidin-2-ona, 4-metil-piperidin-2-ona, 5-metil-piperidin-2-ona, 5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxo-l,2-tiazolidin-2-ilo, 1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo, azetidina, azepan-2-ona, oxazolidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona, 5-fluorometil-oxazolidin-2-ona, ou [1,3]oxazinan-2-ona. De preferência, R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de azoto a quem ambos se ligam, tiazolidin-3-ilo, piperidin-2-ona, 4-metilpirrolidin-2-ona, 4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, 5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona, 5-metil-piperidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona e 1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo .
Numa outra concretização ainda, a invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I, em que 12 R1 é -C (0)-N (R5) R6 ou -N(R5)R6; R2 é alcoxilo inferior tal como metoxilo; R3 é alcoxilo inferior tal como metoxilo; e R4 é hidrogénio; e R5 e R6 formam em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 4, 5, 6, ou 7 membros, contendo opcionalmente um átomo de enxofre a título de um segundo heteroátomo anelar, tendo o anel heterocíclico referido opcionalmente um ou dois substituintes, independentemente seleccionados de entre alquilo inferior tal como metilo ou etilo, alquilo inferior halogenado tal como fluorometilo, oxo, dioxo e/ou ciano.
Os compostos preferidos com a fórmula geral (I) são aqueles que se seleccionam de entre o conjunto constituído por: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-l-il-metanona, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanona, (SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinoline-3-carbonil)-pirrolidine-2-carbonitrilo, 13 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, (—) — (S,S,S)—1— (2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, (+)-(R,R,R)-l-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-ona, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-lH-piridin-2 ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona, 14 (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-l,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina, (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-2-ilamina, (5.5.5) —3— (1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-2-ilamina, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (R) -1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (S) —1—((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (5.5.5.5) -1- (2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- 15 a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona, (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida, (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida, ( (2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (S)-1- ( (2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (R)-1-((2 S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- 16 a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2 ona, (S)-1- ( (2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2 ona, dicloridrato (R)-1-((2 S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2 ona, dicloridrato, 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona, 1-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5-fluorometil-oxazolidin-2 ona, 1-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona, 17 e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São compostos especialmente preferidos com a fórmula geral (I) , os seleccionados de entre o conjunto constituído por: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona, ( —) — (S,S,S)—1—(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona, (S,S,S)—3— (1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamine, (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 18 (S,S,S,S)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona, (S)-1- ( (2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (R)-1-((2 S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona, bem como os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos com a fórmula I têm três ou mais átomos de carbono assimétricos, e podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente puros, de misturas de diastereómeros, de racematos, ou de misturas de racematos diastereoméricos. A invenção inclui todas estas formas.
Numa concretização preferida, R1, o grupo amino na posição 2, e o hidrogénio na posição 11b do esqueleto de 19 pirido[2,1-a]isoquinolina estão todos em configuração S, isto é, NH2
Noutra concretização preferida, R1, o grupo amino na posição 2 e o hidrogénio na posição 11b do esqueleto de pirido[2,1-a]isoquinolina estão todos em configuração R, isto é,
Entender-se-á que os compostos com a fórmula geral (I) nesta invenção podem ser derivatizados nos grupos funcionais para se obterem derivados que são capazes de serem transformados de volta ao composto de que provêm, in vi vo. A invenção presente também diz respeito a um processo para o fabrico de compostos com a fórmula I. Os compostos da invenção presente podem ser preparados tal como se segue: 20
Nos esquemas reaccionais que se seguem (Esquema 1 a 6) , os substituintes R1, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados tal como se definiram acima, a não ser aonde se mencionar algo em contrário.
Sintetizam-se os compostos com a fórmula geral I a partir do carbamato A por métodos conhecidos na técnica, preferivelmente utilizando uma solução de gás clorídrico em dioxano ou de ácido trifluoroacético em diclorometano quando P for Boc. Pode obter-se o carbamato A a partir do N-benzilcarbamato A' por métodos conhecidos na técnica, preferivelmente por hidrogenação a uma pressão de cerca de 3 bar, na presença de paládio sobre carvão activado, num solvente tal como etanol (Esquema 1).
Esquema 1
P é um grupo protector de amino adequado, tal como benziloxicarbonilo (Z), aliloxicarbonilo (Aloc), e, preferivelmente, terc-butoxicarbonilo (Boc).
Faz-se a transformação de um composto com a fórmula A num composto com a fórmula I clivando o grupo protector de amino. A clivagem do grupo protector de amino 21 pode ser levada a cabo por métodos convencionais, tais como por exemplo os descritos em P. Kocienski, Protecting groups, Thieme Verlag, Stuttgart, New York 1994, páginas 192-201. Preferivelmente, a clivagem da protecção do grupo amino é feita em condições ácidas. O grupo protector preferido para o amino do carbamato é terc-butoxicarbonilo que se pode clivar por acidólise com ácidos fortes tais como o ácido clorídrico ou o ácido trifluoroacético, ou com ácidos de Lewis. Preferivelmente, ele é clivado com uma solução 4 M de gás clorídrico em dioxano. Em alternativa, cliva-se o grupo protector do amino por hidrogenação catalítica em condições que são bem conhecidas dos especialistas da técnica. A síntese dos derivados amida AI está delineada no Esquema 2 e parte do β-cetoéster B (Ra = metilo ou etilo). Os compostos com a fórmula B são bem conhecidos na técnica (por exemplo, Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119) . Por reacção de B com acetato de amónio nem solvente tal como o metanol obtém-se o β-enamino-éster C, que se reduz, preferivelmente com borohidreto de sódio em ácido trifluoroacético, ao β-amino-éster correspondente. Benzila-se opcionalmente o grupo amino e depois transforma-se no carbamato de terc-butilo com a fórmula D. Hidrolisa-se o grupo éster de D utilizando uma base, preferivelmente hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio numa mistura de água com tetrahidrofurano, para se obter o ácido E. Faz-se reagir o composto E com uma amina adequada na presença de um agente de acoplamento adequado, por exemplo o 22 hexafluorofosfato de 0-(7-azobenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU) , e de uma base, por exemplo a N-etildi-isopropilamina, para se obter a amida A2. 22 Esquema 2
Ra = meti lo ou etilo, Rp = H ou φθΗ2
A síntese dos derivados de lactama ou sultama A2 parte do ácido carboxílico E e está delineada no Esquema 3. Transforma-se o ácido E no carbamato F através de uma transposição de Curtius, utilizando métodos conhecidos na técnica (por exemplo Tetrahedron 1974, 30, 2157, ou Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3515) . Produz-se a amina G a partir do carbamato F pelos métodos habituais (H2, Pd-C, ácido acético no caso de Rb = benzilo; BU4NF/THF, Et4NF/CH3CN, ou CsF/DMF no caso de Rb = Me3SiCH2CH2) . Faz-se reagir a amina G com cloreto de acilo, cloreto de sulfonilo, ou o cloroformato H na presença de uma base (por exemplo trietilamina), para se obter a amida ou sulfonamida K. Em alternativa, obtém-se a amida K a partir de G por 23
Esquema 2 reacção com a lactona J, seguida por uma transformação do recém-formado num grupo de saída, utilizando métodos conhecidos na técnica. Por último, por ciclização de K utilizando uma base, por exemplo hidreto de sódio, num solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida, opcionalmente na presença de iodeto de sódio, obtém-se A2.
Esquema 3
f R* O x°=< O O -TjY *°y st , ΓΎ“Λ YYt ΥύΥ R4 R4 K A2
Rb = Me3SiCH2CH3 ou φθΗ2; Rp = H ou φΟΗ2; W = C ou S(=0); X = grupo de saída, por exemplo Cl, Br ou OTs.
Podem sintetizar-se lactamas insaturadas com a fórmula A3 a partir da amina G, de acordo com o Esquema 4 . Deste modo, por alquilação de G com o halogeneto de alcenilo L (na presença de uma base, por exemplo trietilamina), seguida por uma acilação (na presença de uma base, por exemplo trietilamina) com o halogeneto de acilo M, obtém-se a amida N. Submete-se o composto N a uma metátese de fecho de anel (Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18), 24 utilizando um catalisador de ruténio, por exemplo dicloreto de bis (triciclohexilfosfina)-benzilideno-ruténio(IV), e opcionalmente um ácido de Lewis, por exemplo o ortotitanato de tetraisopropilo, para se obter A3.
Esquema 4
Rp = H ou φθΗ2; X = grupo de saída, por exemplo Cl ou Br.
Preparam-se as amidas e as sulfonamidas com a fórmula A4 de acordo com o Esquema 5, por tratamento da amina G (no caso de R5 = H) ou P (no caso de R5 Φ H) , com cloretos de acilo adequados ou com cloreto de sulfonilo. A transformação de G na amina secundária P é levada a cabo, por exemplo por alquilação, alquilação redutora, ou acilação e redução subsequente, utilizando métodos conhecidos na técnica
Esquema 5
Rp = H ou φ0Η2. 25
Pode produzir-se o cetoéster B a partir do 1,2,3, 4-tetrahidro-l-isoquinolina-acetato Q passando por um diéster intermediário R (Esquema 6) , de acordo com processos da literatura (por exemplo Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119) . Os compostos com a fórmula Q são bem conhecidos na técnica e podem ser produzidos por uma grande diversidade de métodos (por exemplo veja-se Synthesis 1987, 474 e as referências citadas nesse artigo). 25 Esquema 6
Ra = metilo ou etilo.
Os compostos com a fórmula I têm três ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos, ou misturas de racematos diastereoméricos. As formas opticamente activas podem ser obtidas por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia assimétrica (cromatografia sobre um adsorvente ou com um eluente, quiral) dos racematos dos compostos com a fórmula I. De igual modo, os precursores sintéticos dos compostos com a fórmula I podem ser separados nos enantiómeros puros. 26
Em especial, as formas opticamente puras do 1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolina-acetato (Q*), podem ser utilizadas a título de matéria-prima para a síntese de compostos com a fórmula I opticamente puros. São bem conhecidas da literatura as formas opticamente puras de Q, que se podem produzir a partir dos racematos por cristalização fraccionada utilizando reagentes de resolução quirais, por exemplo ácidos tartranílicos, tal como descrito por Montzka et al. (US 3.452.086). Em alternativa, podem sintetizar-se os enantiómeros puros de Q* a partir de precursores não quirais, por exemplo por adição de sililacetais de cetenos S a nitronas com a fórmula T, na presença de ácidos de Lewis quirais, seguida de uma redução do intermediário U com zinco, tal como foi descrito por Murahashi e colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2888, Esquema 7). 26 Esquema 7
Ra = metilo ou etilo. A invenção também diz respeito a compostos com a fórmula (I) tal como se definiu acima, quando fabricados de acordo com um processo tal como se definiu acima. 27
Tal como se definiu acima, podem utilizar-se os compostos com a fórmula (I) da invenção presente a título de medicamentos para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV, tais como a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente de insulina, a deficiência na tolerância à glucose, a doença inflamatória dos intestinos, a colite ulcerosa, a doença de Crohn, a obesidade, e/ou a síndrome metabólica, ou para a protecção das células β, preferivelmente a diabetes melitus não dependente da insulina e/ou a deficiência na tolerância à glucose. Para além disto, podem utilizar-se os compostos da invenção presente a título de agentes diuréticos ou no tratamento e/ou na profilaxia da hipertensão. A invenção relaciona-se portanto também com composições farmacêuticas que incluam um composto tal como se definiu acima, e um veículo e/ou um adjuvante aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Para além disto, a invenção diz respeito a compostos tal como se definiram acima, para utilização a título de substâncias activas do ponto de vista terapêutico, em especial a título de substâncias activas do ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV, tais como a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente de insulina, a deficiente tolerância à glucose, a doença inflamatória dos intestinos, a colite ulcerosa, a doença de Crohn, a obesidade, e/ou a síndrome metabólica e 28 a protecção das células β, preferivelmente para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia da diabetes melitus não dependente da insulina e da deficiência na tolerância à glucose. Para além disto, a invenção diz respeito a compostos tal como se definiram acima para utilização a titulo de agentes diuréticos ou para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia da hipertensão.
Noutra concretização, a invenção diz respeito a um método para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV, tais como a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente de insulina, a deficiente tolerância à glucose, a doença inflamatória dos intestinos, a colite ulcerosa, a doença de Crohn, a obesidade, e/ou a síndrome metabólica e a protecção das células β, preferivelmente para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia da diabetes melitus não dependente da insulina e da deficiência na tolerância à glucose, método este que inclui administrar-se um composto tal como se definiu acima a um ser humano ou a um animal. Para além disto, a invenção diz respeito a um método para o tratamento e/ou para a profilaxia tal como se definiu acima, em que a doença seja a hipertensão ou em que um agente diurético tenha um efeito benéfico. 29 A invenção também diz respeito à utilização de compostos tal como se definiram acima para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV, tais como a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente de insulina, deficiência da tolerância à glucose, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerosa, doença de Crohn, obesidade, e/ou sindrome metabólica ou para a protecção das células β, preferivelmente para o tratamento e/ou para a profilaxia da diabetes melitus não dependente da insulina e/ou da deficiente tolerância à glucose. Para além disto, a invenção diz respeito à utilização tal como se definiu acima, em que a doença seja a hipertensão ou a utilização a titulo de agente diurético.
Para além disto, a invenção diz respeito à utilização de compostos tal como se definiram acima para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV, tais como a diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente de insulina, a deficiente tolerância à glucose, a doença inflamatória dos intestinos, a colite ulcerosa, a doença de Crohn, a obesidade, e/ou a sindrome metabólica e a protecção das células β, preferivelmente para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a profilaxia da diabetes melitus não dependente da insulina e da deficiência na tolerância à glucose. Estes medicamentos incluem um composto tal como se definiu acima. Para além disto, a 30 invenção diz respeito à utilização tal como se definiu acima, em que a doença seja a hipertensão, ou à sua utilização para a preparação de agentes diuréticos.
De acordo com os métodos e as utilizações que se definiram acima, as doenças que se seguem dizem respeito a concretizações preferidas: diabetes, em especial a diabetes melitus não dependente da insulina, deficiência da tolerância à glucose, obesidade, e/ou sindrome metabólica ou protecção das células β, preferivelmente diabetes melitus não dependente da insulina e/ou deficiência da tolerância à glucose.
Os compostos com a fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos que se descrevem adiante, pelos métodos que constam dos Exemplos ou por métodos análogos. Os especialistas da técnica conhecem as condições reaccionais apropriadas para os diversos passos reaccionais. As matérias-primas encontram-se comercialmente disponíveis ou então podem ser preparadas por métodos análogos aos métodos que se descrevem adiante ou nos Exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Levaram-se a cabo os seguintes testes para se determinar a actividade dos compostos com a fórmula I.
Testa-se a actividade dos inibidores de DPP-iv utilizando DPP-IV natural humana derivada de uma reserva de plasma humano, ou uma DPP-IV recombinante humana. Junta-se 31 plasma humano com citrato proveniente de diversos doadores, filtra-se através de uma membrana de 0,2 mícron em condições de esterilidade e congelam-se muito rapidamente aliquotas de 1 mL que se armazenam a -120°C até se utilizarem. Na determinação colorimétrica de DPP-IV, utiliza-se como fonte de enzima 5 a 10 pL de plasma humano, e na determinação fluorométrica utiliza-se 1,0 pL de plasma humano, num volume total do ensaio de 100 pL. Clona-se o cADN da sequência de aminoácidos 31 a 766 de DPP-IV humano, restringido no que toca ao terminal N e ao domínio transmembranar, em Pichia pastoris. Expressa-se o DPP-IV humano e purifica-se a partir do meio de cultura, utilizando uma cromatografia em coluna convencional, incluindo exclusão de tamanhos e cromatografia de aniões e de catiões. A pureza da preparação enzimática final de SDS-PAGE de azul de Coomassie é > 95 %. No ensaio colorimétrico de DPP-IV utilizam-se 20 ng de DPP-IV recombinante humano e no ensaio fluorométrico utilizam-se 2 ng de DPP-IV recombinante humano, num volume total de ensaio de 100 pL, a título de fonte de enzima.
No ensaio fluorogénico utiliza-se como substrato Ala-Pro-7-amido-4-trifluorometilcoumarina (Calbiochem, N°. 125.510). Armazena-se uma solução mãe 20 mM em 10 % de DMF/H2O a -20°C até se utilizar. Nas determinações de IC50 utiliza-se uma concentração final de substrato de 50 pM. Nos ensaios para se determinarem os parâmetros cinéticos, tais como Km, Vmax, Ki, a concentração de substrato é variada entre 10 pM e 500 pM. 32
No ensaio colorimétrico utiliza-se como substrato H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115) . Armazena-se uma solução mãe 10 mM em 10 % de Me0H/H20 a -20°C até se utilizar. Nas determinações de IC5o utiliza-se uma concentração final de substrato de 200 μΜ. Nos ensaios para se determinarem os parâmetros cinéticos tais como Km, Vmax, Ki, a concentração de substrato é variada entre 100 μΜ e 2.000 μΜ.
Detecta-se a fluorescência num Espectrómetro de Luminescência Perkin Elmer LS 50B, com um comprimento de onda de excitação de 400 nm e um comprimento de onda de emissão de 505 nm, continuamente de 15 em 15 segundos, ao longo de 10 a 30 minutos. Calculam-se as constantes de velocidade inicial por regressão linear para ajuste óptimo.
Detecta-se a absorção de pNA libertado do substrato colorimétrico num SpectraCount da Packard a 405 nm, continuamente de 2 em 2 minutos durante entre 30 e 120 minutos. Calculam-se as constantes de velocidade inicial por regressão linear para ajuste óptimo.
Levam-se a cabo os ensaios de determinação da actividade da DPP-IV em placas de 96 poços a 37°C com volumes totais de ensaio de 100 pL. O tampão deste ensaio é de Tris/HCl 50 mM a pH 7,8, contendo 0,1 mg/mL de BSA e 100 mM em NaCl. Dissolvem-se os compostos em teste em 100 % de DMSO, dilui-se à concentração pretendida em 10 % DMSO/H2O. A concentração final em DMSO no ensaio são de 1 % (em 33 volume). A esta concentração, a inactivação do enzima pelo DMSO é < 5 %. Os compostos são incubados previamente com o enzima (10 minutos a 37°C), ou não o são. Iniciam-se as reacções enzimáticas aplicando-se o substrato e seguindo-se imediatamente uma mistura.
As determinações de IC5o dos compostos em teste são feitas por cálculo utilizando uma regressão não linear para ajuste, da inibição da DPP-IV a pelo menos 5 concentrações diferentes de cada composto. Calculam-se os parâmetros cinéticos do enzima a partir de pelo menos 5 concentrações diferentes de substrato, e pelo menos 5 concentrações diferentes de composto em teste.
Os compostos da invenção presente exibem valores de IC50 de entre 0,1 nM e 10 μΜ, mais preferivelmente de 0,1 - 100 nM, tal como se evidencia na tabela seguinte: i Exemplo jlCso [μΜ] 1 2 1 0,041 i ) .....6 | 0,023 í 1 io | 0,0093 i I 12 | 0,033 ; 1 16 1 0,131
Podem utilizar-se os compostos com a fórmula I e/ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações 34 farmacêuticas para administração por via entérica, parentérica ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas em gelatina mole ou dura, soluções, emulsões ou suspensões, por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis ou de soluções para infusão, ou por via tópica, por exemplo sob a forma de unguentos, cremes ou óleos. Prefere-se a administração por via oral.
Pode levar-se a cabo a preparação de preparações farmacêuticas de um modo que será do conhecimento de qualquer pessoa com conhecimentos da técnica, transformando os compostos com a fórmula I descritos e/ou os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, opcionalmente em conjunto com outras substâncias com valia terapêutica, a assumir uma forma de administração galénica, em conjunto com materiais adequados, não tóxicos, inertes, compatíveis com a utilização terapêutica, sólidos ou líquidos, a título de veículos e, se tal se pretender, com os adjuvantes farmacêuticos habituais.
Os materiais adequados como veículos são não apenas veículos em material inorgânico, mas também materiais orgânicos veiculares. Assim, por exemplo, podem utilizar-se a título de veículos sólidos a lactose, o amido de milho ou seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, para comprimidos, comprimidos revestidos, 35 drageias e cápsulas em gelatina dura. São veículos adequados para as cápsulas de gelatina mole, materiais tais como, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (consoante a natureza do ingrediente activo podem no entanto não ser necessários quaisquer veículos, no caso das cápsulas em gelatina mole). São materiais veiculares adequados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e outros semelhantes. São materiais veiculares adequados para soluções injectáveis, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. São materiais veiculares adequados para supositórios, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidos ou líquidos. São materiais veiculares adequados para preparações tópicas os acilgliceróis, os acilgliceróis semi-sintéticos e sintéticos, os óleos hidrogenados, as ceras líquidas, as parafinas líquidas, os álcoois gordos líquidos, os esteróis, os polietilenoglicóis e derivados de celulose. São considerados a título de adjuvantes farmacêuticos os estabilizadores habituais, os conservantes, os agentes humectantes e emulsionantes, os agentes que melhoram a consistência, os agentes que melhoram o sabor, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tamponizantes, solubilizantes, corantes e agentes capazes de mascarar sabor bem como antioxidantes. 36 A dosagem dos compostos com a fórmula I pode variar entre limites alargados consoante a doença que se pretende controlar, a idade e o estado individual do paciente e o modo de administração, e serão, evidentemente, ajustados às necessidades individuais em cada caso especifico. Para pacientes adultos, uma dosagem diária de entre cerca de 1 e 1.000 mg, em particular de entre cerca de 1 e 100 mg, é de considerar. Consoante a severidade da doença e o perfil farmacocinético pormenorizado do composto, ele pode ser administrado numa ou em diversas unidades de dosagem ao dia, por exemplo em 1 a 3 unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm, de uma forma conveniente, cerca de 1-500 mg, preferivelmente 1-100 mg, do composto com a fórmula I.
Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção presente em mais pormenor. Não se pretende no entanto que eles limitem de forma alguma o seu âmbito.
Exemplos:
Abreviaturas: MS = espectrometria de massa, aq. = aquoso/a, t.a. = temperatura ambiente, THF tetrahidrofurano, RMN = espectroscopia de ressonância magnética nuclear, DMF = dimetilformamida, DMSO = sulfóxido de dimetilo, ISP = aspersão iónica. 37
Exemplo 1 (RS,RS,RS)-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4, 6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona
a) Éster etílico do ácido 2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,llb-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico
Agitou-se durante 5 h à temperatura ambiente uma mistura de éster etílico do ácido 9,10-dimetoxi-2-oxo-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; 4,00 g, 12,0 mmol) e acetato de amónio (13,9 g, 180 mmol) em metanol. Depois de evaporado o solvente, retomou-se a mistura em diclorometano e solução aq. 1 M de hidróxido de sódio. Secou-se a fase orgânica (MgS04), e triturou-se com heptano para se obter o composto (3,71 g, 93 %) . Sólido branco sujo, MS (ISP) 333,2 (M+H)+. b) Éster etílico do ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico 38
Adicionou-se ácido trifluoroacético (120 mL), a 0°C, a uma solução de éster etílico do ácido 2-amino-9,10-dimetoxi-1,6,7,llb-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (6,90 g, 20,8 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL) , e ao fim de 30 minutos tratou-se a solução homogénea com borohidreto de sódio (1,64 g, 41,5 mmol) e agitou-se durante mais 40 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e retomou-se o resíduo em solução aq. 2 M de hidróxido de sódio e diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (80 mL), e adicionou-se-lhe à t.a. uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (4,98 g, 22,8 mmol) em diclorometano (50 mL) . Agitou-se a solução de um dia para o outro à t.a., concentrou-se, e triturou-se o resíduo com heptano para se obter o composto em título (7,44 g, 83 %). Sólido amarelo Claro, MS (ISP) 435,4 (M+H)+. c) Ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino- 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se pastilhas de hidróxido de potássio (a 86 %, 4,47 g, 68,5 mmol) a uma suspensão de (éster etílico do ácido (RS, RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino- 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a] isoquinolina-3-carboxílico (7,44 g, 17,1 mmol) em tetrahidrofurano/água a 1:1 (140 mL) . Depois de se aquecer 39 durante 5 h ao refluxo, concentrou-se a mistura em vazio. Retomou-se o resíduo numa solução aq. 1 M de tampão de fosfato de potássio (pH 6,85) e diclorometano, e adicionou-se-lhe etanol até se obter uma mistura bifásica límpida. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura e evaporou-se para se obter o composto em título (6,91 g, 99 %) . Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 405, 3 (M-H)“. d) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(pirrolidina-l-carbonil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Adicionaram-se N-etildi-isopropilamina (96 mg, 0,74 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (HATU, 103 mg, 0,27 mmol), à t.a., a uma suspensão de ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (100 mg, 0,25 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 mL), e ao fim de 45 minutos, adicionou-se pirrolidina (19 mg, 0,27 mmol). Agitou-se a solução homogénea durante 90 minutos à t.a., depois retomou-se em hexano/acetato de etilo a 1:1 e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04), e evaporou-se, e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 80:1:0,2) para se obter o composto em título (58 mg, 51%) . Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 460,5 (M+H)+. 40 e) (RSRS,RS)-(2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-l-il-metanona
Agitou-se uma solução de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(pirrolidina-l-carbonil)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (55 mg, 0,12 mmol) numa solução 4 M de gás clorídrico em dioxano (1 mL), durante 1 h à t.a., depois neutralizou-se com ΟΗ2Οΐ2/ΜθΟΗ/ΝΗ4ΟΗ a 90:10:0,25 e evaporou-se. Uma cromatografia do resíduo (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 90:10:0,25) proporcionou o composto em título (32 mg, 74%). Espuma branco-sujo, MS (ISP) 359,6 (M+) .
Exemplo 2 (RS,RS,RS)-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona
41 a) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(tiazolidina-3-carbonil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo ld, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10- dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (Exemplo lc) e de tiazolidina. Sólido branco sujo, MS (ISP) 478,3 (M+H)+. b) (RS,RS,RS)-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(tiazolidina-3- carbonil)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Espuma branca, MS (ISP) 378,3 (M+H)\
Exemplo 3 (RS, RS,RS)-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanona 42
a) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(Azetidina-l-carbonil)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo ld, a partir de ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (Exemplo lc) e de azetidina. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 446,3 (M+H) +. b) (RS,RS,RS)-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanona.
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(azetidina-l-carbonil)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Espuma branca, MS (ISP) 346,2 (M+H)+.
Exemplo 4 43 (SS)-1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
a) Éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-ciano-pirrolidina-l-carbonil)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo ld, a partir de ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (Exemplo lc) e de (S)-2-cianopirrolidina (EP 1.258.476). Sólido amarelo, MS (ISP) 485,5 (M+H)+. b) (S)—1—((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carbonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico 44 do ácido [(RS,RS,RS)-3-((SS)-2-ciano-pirrolidina-l- carbonil)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 385,2 (M+H)+.
Exemplo 5 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona
a) Éster 2-trimetilsilanil-etílico do ácido (RS, RS, RS)-(2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbâmico
Aqueceu-se uma mistura de ácido (RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (Exemplo lc, 6,91 g, 17,0 mmol), difenilfosforilazida (7,40 g, 25,6 mmol), trietilamina (1,72 g, 17,0 mmol), 2-(trimetilsilil)-etanol (30,2 g, 256 mmol) e tolueno (40 mL) , durante 48 h a 80°C sob uma ligeira corrente de azoto. 45
Concentrou-se então a mistura reaccional em vazio, submeteu-se o resíduo a uma cromatografia (S1O2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 80:1:0,2), e trituraram-se as fracções contendo produto em hexano/acetato de etilo a 1:1 para se obter o composto em título (5,22 g, 59 %) . Sólido branco, MS (ISP) 522,4 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico
Aqueceu-se uma suspensão de éster trimetilsilanil-etílico do ácido (RS,RS,RS)-(2-terc- butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbâmico (5,22 g, 10,0 mmol) numa solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M em THF, 42 mL, 42 mmol) durante 90 minutos a 50°C. Concentrou-se a solução resultante em vazio e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia (CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 95:5:0,25) para se obter o composto em título (3,59 g, 95 %). Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 378,4 (M+H)+; tR = 7,2 e 18,9 minutos (Chiralpak® AD 25x0,03 cm, heptano/etanol/trietilamina a 70:30:0,3, caudal de 4 yL/minuto). c) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(S-cloro-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico 46
Accionou-se cloreto de 5-clorovalerilo (466 mg, 2,91 mmol), a 0°C, a uma solução do éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, 7,11b- hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (1,00 g, 2,65 mmol) e trietilamina (295 mg, 2,91 mmol), e deixou-se a suspensão resultante aquecer até à t.a. ao longo de 30 minutos. Retomou-se então a mistura reaccional em diclorometano e água, lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) , e evaporou-se. Por cromatografia do resíduo (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 80:2:0,2) obteve-se 0 composto em título (1,23 g, 94 %) . Sólido branco, MS (ISP) 496,3 (M+H)+. d) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Tratou-se uma solução do éster terc-butílico do ácido (RS, RS,RS)-[3-(5-cloro-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (1,22 g, 2,46 mmol) em N,N-dimetilformamida (18 mL) com iodeto de sódio (369 mg, 2,46 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo, 197 mg, 4,92 mmol), e agitou-se durante 2 h à t.a., depois verteu-se sobre gelo e retomou-se a mistura em heptano/acetato de etilo a 1:1 e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) , e evaporou-se. Uma cromatografia do resíduo (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80:2:0,2) proporcionou o composto em 47 título (769 mg, 68 %). Sólido branco, MS (ISP) 460,3 (M+H)+. e) 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona
Preparou-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 360,3 (M+H)+.
Exemplos 6 e 7 (-)-(S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona
Chiral e (+)-(R,R,R)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona
Chiral
Dissolveu-se éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (580 mg, 1,61 mmol) em etanol/heptano a 3:2 (5 mL) e submeteu-se a uma HPLC preparativa (coluna Chiralpak® AD, heptano/etanol a 80:20). (-)- (S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona: Semi-sólido amarelo-claro, 220 mg (38 %), tR = 32,0 minutos (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptano/etanol a 80:20, caudal 1 mL/minuto). (+)-(R,R,R)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona: Semi-sólido amarelo-claro, 207 mg (36 %), tR = 55,4 minutos (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptano/etanol a 80:20, caudal 1 mL/minuto).
Exemplo 8 49 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-ona
a) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS) - [3-(5-cloro-3-metil-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l, 3, 4, 6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de 5-cloro-3-metilvalerilo (DE 2.621.576). Sólido branco, MS (ISP) 510,4 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-3-metil-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- 50 a] isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 474,3 (M+H)+. c) l-( (RS,RS,RS) -2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-ona
Produziu-se o composto em titulo de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 374,2 (M+H) +.
Exemplo 9 (RS,RS,RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona
a) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico 51
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de 4-clorobutirilo. Sólido branco, MS (ISP) 482,4 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 446, 3 (M+H) +. c) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-[3-(4-cloro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-pirrolidin-l-il) -1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 346,2 (M+H)+.
Exemplo 10 52 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
a) Éster terc-butílico do ácido [ (RS,RS,RS)-3-(4-Cloro-3-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de 4-cloro-3-metilbutirilo (Chem. Ber. 1964, 97, 2544). Sólido branco, MS (ISP) 496,3 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro-3-metil-butirilamino)-9,10- 53
dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 460,3 (M+H)+. c) 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(4-metil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,1 — a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 360,3 (M+H)+.
Exemplo 11 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona
54 a) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-[3-(3-clorometil-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b), e de cloreto de 3-(clorometil)-valerilo (J. Korean Chem. Soc. 1991, 35, 756) . Sólido branco, MS (ISP) 510,4 (M+H) +. b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-etil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 474,2 (M+H)+. c) 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir do éster terc-butílico 55 do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-etil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 374,5 (M+H)+.
Exemplo 12 (RS, RS,RS)-1-(2-Amino-9,10-dimet oxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona
a) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-But-3-enylamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico
Adicionaram-se 4-bromo-2-buteno (60 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (49 mg, 0,49 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b; 153 mg, 0,41 mmol), e aqueceu-se a mistura ao refluxo, e passadas 18 h adicionou-se mais uma porção de 4-bromo-2-buteno (60 mg, 0,45 mmol) e uma de trietilamina (49 mg, 0,49 mmol). 56
Passadas mais 24 h ao refluxo, verteu-se a mistura reaccional por sobre gelo e retomou-se numa solução aq. 1 M de hidróxido de sódio e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04) , e evaporou-se. Uma cromatografia (S1O2, CfbCWMeOH/Nt^OH a 95:5:0,25) proporcionou o composto em titulo (77 mg, 44 %) . Sólido branco sujo, MS (ISP) 432,4 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(acriloíl-but-3-enil-amino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Adicionou-se gota a gota cloreto de acriloílo (18 mg, 0,20 mmol), a 0°C, a uma solução de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-but-3-enilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (77 mg, 0,18 mmol) e trietilamina (20 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Passados 30 minutos a 0°C retomou-se a mistura reaccional em solução aq. 2 M de carbonato de sódio, e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgSCU), e evaporou-se. Uma cromatografia (SÍO2, CEUC^/MeOH/NEhOH a 95:5:0,25) proporcionou o composto em título (65 mg, 75 %) . Sólido branco, MS (ISP) 486,5 (M+H)+. c) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico 57
Adicionaram-se a uma solução de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(acriloil-but-3-enil-amino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (65 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (2,5 mL), ortotitanato de tetraisopropilo (7,6 mg, 27 ymol) e dicloreto de bis(triclohexilfosfina)-benzilideno-ruténio(IV) (11 mg, 13 pmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos à t.a., depois retomou-se em acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04), e evaporou-se. Uma cromatografia (S1O2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 95:5:0,25) proporcionou o composto em titulo (59 mg, 96 %) . Sólido branco, MS (ISP) 458,4 (M+H)+. d) (RS,RS,RS)-l-(2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona
Produziu-se o composto em titulo de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(6-oxo-3,6-dihidro-2H-piridin-l-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Espuma branca, MS (ISP) 358,2 (M+H)\
Exemplo 13 58 1-( (RS, RS, RS) -2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,lllb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona
a) Éster etílico do ácido (RS, RS, RS)-2-benzilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4, 6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico
Adicionou-se ácido trifluoroacético (20 mL), a 0°C, a uma solução de estere etilico do ácido 2-amino-9,10-dimetoxi-l, 6, 7, llb-tetrahidro-4H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (Exemplo la; 2,00 g, 6,02 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL), e passados 30 minutos tratou-se a solução homogénea com borohidreto de sódio (474 mg, 12,0 mmol) e agitou-se durante mais 40 minutos. Concentrou-se a mistura reaccional em vazio e retomou-se o residuo em solução aq. 2 M de hidróxido de sódio e diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgSCq) e evaporou-se. Dissolveu-se o residuo em metanol (37 mL) e ácido acético (9 mL) e tratou-se com benzaldeido (723 mg, 6,81 mmol), e depois com cianoborohidreto de sódio (526 mg, 7,95 mmol), em porções, à t.a. ao longo de 1 h. Agitou-se a mistura reaccional durante mais 15 minutos, e depois retomou-se em solução aq. saturada de hidrogenocarbonato de 59 sódio e diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04), e evaporou-se. Uma cromatografia do resíduo (SÍO2, CH2CÍ2/EtOAc a 4:1, depois da eluição do produto secundário dibenzilado, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 95:5:0,25) proporcionou o composto em título (1,31 g, 51 %) . Óleo encarnado, MS (ISP) 425,2 (M+H)+. b) Éster etílico do ácido (RS,RS,RS)-2-(benzil-terc-butoxicarbonil-amino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico
Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (752 mg, 3,38 mmol), à t.a., a uma solução de éster etílico do ácido (RS,RS,RS)-2-benzylamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolina-3-carboxílico (1,30 g, 3,07 mmol) em diclorometano (13 mL) . Passadas 16 h evaporou-se a solução e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia (Si02, gradiente de heptano-EtOAc) para se obter o composto em título (1,24 g, 77 %). Espuma amarela, MS (ISP) 525,3 (M+H)+. c) Éster benzílico do ácido (RS,RS,RS)-[2-(benzil-terc-butoxicarbonil-amino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il]-carbâmico
Adicionaram-se pastilhas de hidróxido de potássio (a 86 %, 1,53 g, 23,4 mmol) a uma solução de éster etílico 60 do ácido (RS,RS,RS)-2-(benzyl-terc-butoxicarbonil-amino)- 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolina-3-carboxílico (1,20 g, 2,28 mmol) em água/tetrahidrofurano a 1:1 (24 mL), e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 72 h. Depois de arrefecer, neutralizou-se a solução com uma solução aq. 1 M de tampão de fosfato de potássio (pH 6,85) e extraiu-se três vezes com diclorometano. Juntaram-se as fases orgânicas, secou-se (MgSCt) , e evaporou-se. Suspendeu-se o resíduo em tolueno (24 mL) e tratou-se com trietilamina (230 mg, 2,28 mmol) e com difenilfosforilazida (659 mg, 2,28 mmol). Manteve-se a mistura reaccional à t.a. durante 90 minutos e aqueceu-se a 80°C durante 90 minutos, depois adicionou-se-lhe álcool benzílico (369 mg, 3,41 mmol), e manteve-se a temperatura da mistura reaccional a 100°C durante 18 h. Diluiu-se a mistura reaccional com diclorometano e lavou-se com uma solução aq. de ácido cítrico a 10 %, com solução aq. 1 M de hidróxido de sódio, e com salmoura, secou-se (MgS04), e evaporou-se. Uma cromatografia (S1O2, gradiente de heptano/EtOAc) proporcionou o composto em título (805 mg, 59 %). Espuma amarelo-clara, MS (ISP) 602,3 (M+H)+. d) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-benzil-carbâmico
Hidrogenou-se uma solução de éster benzílico do ácido (RS,RS,RS)-[2-(benzil-terc-butoxicarbonil-amino)- 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- 61 a]isoquinolin-3-il]-carbâmico (802 mg, 1,33 mmol) em ácido acético (24 mL), (1 bar, t.a., 3 h) na presença de paládio (a 10 % sobre carvão activado, 40 mg) , depois separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Uma cromatografia (S1O2, CPbCWMeOH/Ní^OH a 90:10:0,25) proporcionou o composto em titulo (402 mg, 65 %) . Espuma amarelo-clara, MS (ISP) 468,4 (M+H)+. e) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS) -benzil-[3-(6-cloro-hexanoílamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4, 6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em titulo de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butilico do ácido (RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-benzil-carbâmico e de cloreto de 6-clorohexanoilo. Óleo amarelo, MS (ISP) 600.4 (M+H)+. f) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS) -benzil-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-azepan-l-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em titulo de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butilico do ácido (RS,RS,RS)-benzil-[3-(6-cloro-hexanoílamino)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- 62 a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco sujo, MS (ISP) 564,4 (M+H) +. g) (RS,RS,RS)-l-(2-Benzilamino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-benzil-[9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-azepan- 1- il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2- il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 464,5 (M+H)+. h) 1— ((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona
Hidrogena-se uma solução de (RS,RS,RS)-1-(2-benzilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona (35 mg, 75 ymol), (3 bar, t.a., 3 h) na presença de paládio (a 10 % sobre carvão activado), depois separou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado. Uma cromatografia (S1O2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 95:5:0,25) proporcionou o composto em título (10 mg, 43 %) . Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 374,2 (M+H)+.
Exemplo 14 63 (RS,RS,RS)-3-(1,1-Dioxo-l,2-tiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
a) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b), e de cloreto de 3-cloropropanossulfonilo. Sólido branco, MS (ISP) 516,3 (M-H)~. b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(1, l-dioxoisotiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a parti de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(3-cloro-propano-l-sulfonilamino)- 64 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco sujo, MS (ISP) 482.3 (M+H)+. c) (RS,RS,RS)-3-(1,1-Dioxo-l,2-tiazolidin-2-il)- 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(1,l-dioxoisotiazolidin-2-il)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Espuma branca, MS (ISP) 382.3 (M+H) +.
Exemplo 15 (RS,RS,RS)-3-(1,1-Dioxo[1,2]tiaz inan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
65 a) Éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-[3-(4-cloro-butano-l-sulfonilamino)-9,10-dimetoxi-l, 3, 4, 6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b), e de 4-clorobutanossulfonilo (DE 1.300.933). Sólido branco, MS (ISP) 532,3 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(1,1-Dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-cloro-butano-l-sulfonilamino)- 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 496,3 (M+H)\ c) (RS, RS, RS) -3- (1,1-Dioxo [1,2] tiazinan-2-il) - 9.10- dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10- 66 dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 396,3 (M+H)+.
Exemplo 16 (S,S,S)-3-(1,1-Dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina
a) Éster etílico do ácido (S)-(6,7-dimetoxi-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-l-il)-acético
Produziu-se o composto em título com um e.e. > 99,5 % a partir do éster etílico do ácido (6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l-il)-acético (Synthesis 1987, 474), por cristalização fraccionada com ácido (—)—2' — nitrotartranílico, de acordo com o processo geral de Montzka et al. (US 3.452.086). Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 280,2 (M+H)+, tR = 6,4 minutos (Chiralcel® ODH 15x0,21 cm, heptano/2-propanol/trietilamina a 75:25:0,15, caudal 150 pL/minuto) . 67 b) Éster terc-butílico do ácido (S,S,S)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,Ιέ] isoquinolin-2-il)-carbâmico
Produziu-se o composto em título a partir de éster etílico do ácido (S)-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-l-il)-acético, de acordo com a síntese do racemato, éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b). Sólido branco sujo, tR = 19,3 minutos (Chiralpak® AD 25x0,03 cm, heptano/etanol/trietilamina a 70:30:0,3, caudal 4 pL/minuto). c) (S,S,S)-3-(1,1-Dioxo-[1,2]tiazinan-2-il) -9,10-dimetoxi-l, 3, 4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-2-ilamina
Produziu-se o composto em título de acordo com a síntese do racemato, (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina (Exemplo 15). Espuma branco sujo.
Exemplos 17 e 18 (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona 68
e (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
Produziram-se o compostos em título a partir de 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona (Exemplo 10), por separação cromatográfica (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 90:10:0,25). (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma amarelo-clara, Rf = 0,20. 69 (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Sólido amarelo-claro, Rf = 0,15.
Exemplos 19 e 20 (R)-1-((S,S,S)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
guiral e (S)-1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dhnetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
guiral
Os compostos em título foram produzidos de acordo com o método geral dos Exemplos 6 e 7, a partir da (SR)-l- 70 ((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona (Exemplo 17). (R) -1-((S,S,S)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma branco sujo, tR = 40,1 minutos (Chiralpak® AD 25χ0,4 6 cm, heptano/etanol a 80:20, caudal 1 mL/minuto). (S) -1-((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma branco sujo, tR = 66,0 minutos (Chiralpak® AD 25χ0,46 cm, heptano/etanol a 80:20, caudal 1 mL/minuto).
Exemplos 21 e 22 (S,S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona e
quiral 71 (R, R, R, R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona
quiral
Produziram-se os compostos em título de acordo com o método geral dos Exemplos 6 e 7, a partir de (RS, RS, RS, RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona (Exemplo 18) . (S,S,S,S)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma branco sujo, tR = 29,4 minutos (Chiralpak® AD 25x0,46 cm, heptano/etanol a 80:20, caudal 1 mL/minuto). (R,R,R,R)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona: Espuma branco sujo, tR = 41,8 minutos (Chiralpak® AD 25χ0,4 6 cm, heptano/etanol a 80:20, caudal 1 mL/minuto).
Exemplo 23 72 1-((RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona
a) 4-Fluorometil-dihidro-furan-2-ona
Agita-se uma solução de 4-hidroximetil-dihidro-furan-2-ona (Tetrahedron 1994, 50, 6839; 1,02 g, 8,78 mmol) e de trifluoreto de bis (2-metoxietil)aminoenxofre (3,88 g, 17,6 mmol) em clorofórmio (4,4 mL) a 40°C durante 1 h, depois verteu-se sobre gelo, e retomou-se em solução aq. saturada de hidrogenocarbonato de sódio e diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgS04), e evaporou-se. Uma cromatografia (S1O2, gradiente de heptano-acetato de etilo) proporcionou o composto em titulo (576 mg, 56 %). Liquido incolor, MS (EI) 118,9 (M+H)+. b) Cloreto de 3-clorometil-4-fluoro-butirilo
Agitou-se uma mistura de 4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona (871 mg, 7,37 mmol), cloreto de tionilo (4,39 g, 36,9 mmol), e cloreto de zinco (60 mg, 0,44 mmol) 73 durante 72 h a 80°C, e depois removeu-se por destilação o excesso de cloreto de tionilo. Uma destilação do resíduo num Kugelrohr (85°C, 0,2 mbar) proporcionou o composto em título (450 mg, 35 %). Líquido incolor, RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 4,65-4,55 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3, 70-3, 60 (m, 2H) , 3,25-3, 05 (m, 2H) , 2,80-2,60 (m, 1H) . c) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-4-fluoro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir do éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de 3-clorometil-4-fluoro-butirilo. Sólido branco, MS (ISP) 514,5 (M+H)+. d) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir do éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(3-clorometil-4-fluoro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H- 74 pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Espuma branco sujo, MS (ISP) 478,5 (M+H)+. e) 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)- 4- fluorometil-pirrolidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Óleo amarelo-claro, MS (ISP) 378,5 (M+H) +.
Exemplo 24 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-3-il)- 5- metil-piperidin-2-ona
a) Cloreto de 5-cloro-4-metil-pentanoílo 75
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 23b, a partir de 5-metil-tetrahidro-piran-2-ona (Tetrahedron 1995, 51, 6237). Líquido incolor, RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : 3, 50-3, 40 (m, 2H) , 2,95 (td, 2H), 2,00-1,85 (m, 2H) , 1,70-1,60 (m, 1H), 1,04 (d, 3H). b) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-4-metil-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de 5-cloro-4-metil-pentanoílo. Sólido branco sujo, MS (ISP) 510,6 (M+H)+. c) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4, 6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[3-(5-cloro-4-metil-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Óleo amarelo-claro, MS (ISP) 474,5 (M+H) +. 76 d) l-( (RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-[9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-piperidin-l-il)-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 374,5 (M+H)+.
Exemplo 25 (RS,RS,RS)-N-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida
a) Éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(9,10-dimetoxi-3-propionilamino-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b- 77 hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de propionilo. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 434,6 (M+H)+. b) (RS,RS,RS)-N-(2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a parti de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(9,10-dimetoxi-3-propionilamino-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico. Sólido branco sujo, MS (ISP) 334,5 (M+H)+.
Exemplo 26 (RS,RS,RS)-N-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral dos Exemplos 5c e le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS, RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi- 78 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de butirilo. Sólido amarelo, MS (ISP) 348,5 (M+H)+.
Exemplo 27 ((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico
o
Produziu-se o composto em titulo de acordo com os métodos gerais dos Exemplos 5c e le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il) -carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de ciclopropanocarbonilo. Sólido branco sujo, MS (ISP) 346,3 (M+H)+.
Exemplos 28 e 29 (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona 79
e (RS,RS,RS,RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona
Produziram-se os compostos em título a partir de 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona (Exemplo 23), por separação cromatográfica (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 80:1:0,2, e depois a 95:5:0,25). (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona: óleo amarelo, Rf = 0,45 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 90:10:0,25). 80 (RS,RS,RS,RS)-1-(2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluorometil-pirrolidin-2-ona: Sólido amarelo-claro, Rf = 0,40 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH a 90:10:0,25).
Exenqplo 30
Dicloridrato de (S)-l-( (S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona
a) Éster terc-butílico do ácido [(S,S,S)-3-(3-clorometil-4-fluoro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em titulo de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butilico do ácido (S,S,S)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 16b) e de cloreto de 3-clorometil-4-fluoro-butirilo (Exemplo 23b). Sólido branco sujo. 81 b) Éster terc-butílico do ácido [(S, S,S)-3-((S)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico e éster terc-butílico do ácido [(S,S,S)-3-((R)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 55-65 % em óleo, 1,14 g, 28,5 mmol) a uma suspensão de éster terc-butílico do ácido [(S, S,S)-3-(3-clorometil-4-fluoro-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6, 7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (6,72 g, 13,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (95 mL) à t.a., e em seguida passada 1 h verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e retomou-se em acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgSCu), e evaporou-se. Uma cromatografia (SiC>2, ciclohexano/2-propanol a 4:1) proporcionou éster terc-butílico do ácido [(S,S,S)-3-( (S)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il] -carbâmico (2,40 g, 38 %) e o seu epímero, éster terc-butílico do ácido [(S, S, S)-3-((R)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico t (2,73 g, 44 %). Éster terc-butílico do ácido [ (S,S,S)-3- ( (S)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi- 82 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico: Espuma amarelo-claro, Rf = 0,6 (S1O2, ciclohexano/2-propanol a 1:1). Éster terc-butílico do ácido [(S,S,S)-3-((R)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico: Espuma amarelo-claro, Rf = 0,4 (S1O2, ciclohexano/2-propanol a 1:1). c) Dicloridrato de (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona
Transformou-se o éster terc-butilico do ácido [(S, S, S)-3-((S)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (2,40 g, 5,02 mmol) em (S)—1— ((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona de acordo com o método geral do Exemplo le. Dissolveu-se o produto em 2-propanol (10 mL) e tratou-se com uma solução de gás clorídrico (5-6 M em 2-propanol, 37 mL) . Agitou-se a suspensão que se formou durante 64 h à t.a., e depois separou-se o precipitado por filtração e secou-se, para se obter o composto em título (2,04 g, 91 %) . Sólido branco, p.f. > 300°C.
Exemplo 31 83
Dicloridrato de (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 30c, a partir de éster terc-butílico do ácido [(S,S,S)-3-((R)-4-fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico (Exemplo 30b). Sólido branco, p.f. > 300 °C.
Exemplo 32 3-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona
84
Produziu-se o composto em título de acordo com os métodos gerais dos Exemplos 5c, 5d, e le, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloroformato de 2-cloroetilo. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 348,5 (M+H)+.
Exemplo 33 3-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
a) Éster 3-cloro-propílico do ácido ((RS,RS,RS)-2-terc-butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico 85 (Exemplo 5b) e de cloroformato de 3-cloropropilo. Sólido branco sujo, MS (ISP) 498,4 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-[l,3]oxazinan-3-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster 3-cloropropílico do ácido ((RS, RS, RS)-2-terc- butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbâmico. Sólido branco sujo, MS (ISP) 462,4 (M+H)+. c) 3-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS, RS,RS)-9,10-dimetoxi-3-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo, MS (ISP) 362,5 (M+H)+.
Exemplo 34 1-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona 86
a) Cloreto de 4-cloro-pentanoílo
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 23b, a partir da γ-valerolactona. Líquido incolor, RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : 4,10-4,00 (m, 1H) , 3,25-3, 05 (m, 2H) , 2,25-2,15 (m, 1H) , 2,05-1, 95 (m, 1H), 1,55 (d, 3H). b) Éster terc-butílico do ácido [ (RS, RS,RS)-3-(4-cloro-pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b), e de cloreto de 4-cloro-pentanoílo. Sólido branco sujo, MS (ISP) 496,4 (M+H)+. c) 1—((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona 87
Produziu-se o composto em título de acordo com os métodos gerais dos Exemplos 5d e le, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-3-(4-cloro- pentanoílamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo, MS (ISP) 360, 1 (M+H)+.
Exemplo 35 3-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluorometil-oxazolidin-2-ona
a) Éster terc-butílico do ácido [ (RS, RS,RS)-3-(2-cloro-l-fluorometil-etoxicarbonilamino)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Adicionou-se gota a gota piridina (69 mg, 0,87 mmol), a 0 °C, a uma solução de l-cloro-3-fluoroisopropanol (34 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (0,8 mL), e depois deixou-se aquecer a solução até à t.a. ao longo de 2 h. 88
Depois de se arrefecer de novo até 0°C, adicionaram-se-lhe éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a] isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b, 100 mg, 0,26 mmol) , piridina (23 mg, 0,29 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (1 mg, 8 ymol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente até à t.a. ao longo de 16 h, e depois retomou-se em solução aq. saturada de cloreto de amónio e éter. Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgS04) , e evaporou-se. Uma cromatografia (Si02, gradiente de heptano-acetato de etilo) proporcionou o composto em titulo (65 mg, 48 %). Sólido branco, MS (ISP) 516,5 (M+H)+. b) Éster terc-butílico do ácido [ (RS, RS,RS)-3-(5-fluorometil-2-oxo-oxiolidin-3-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em titulo de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-3-(2-cloro-l-fluorometil- etoxicarbonilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 480, 5 (M+H)+. c) 3-( (RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-fluorometil-oxazolidin-2-ona 89
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-3-(5-fluorometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo, MS (ISP) 380,4 (M+H)\
Exemplo 36 1-((RS, RS, RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona
a) Cloreto de 4-cloro-2-metil-butirilo
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 23b, a partir de γ-valerolactona. Líquido incolor, RMN de (300 MHz, CDCI3) : 3,61 (t, 2H) , 3,25-3,15 (m, 1H) , 2,40-2,25 (m, 1H) , 2,00-1,85 (m, 1H) , 1,36 (d, 3H). 90 b) Éster terc-butílico do ácido [ (RS, RS,RS)-3-(4-cloro-2-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3, 4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5c, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS,RS,RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il)-carbâmico (Exemplo 5b) e de cloreto de 4-cloro-2-metilbutirilo. Sólido branco sujo, MS (ISP) 496,4 (M+H)+. c) l-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral dos Exemplos 5d e le, a partir de éster terc-butílico do ácido [ (RS,RS,RS)-3-(4-cloro-2-metil-butirilamino)-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo, MS (ISP) 360,5 (M+H)+.
Exemplo 37 3-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona 91
a) Éster 2-cloro-l-metil-etílico do ácido ((RS,RS,RS)-2-terc-Butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 35a, a partir de éster terc-butílico do ácido (RS, RS, RS)-(3-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il) -carbâmico (Exemplo 5b) e de l-cloro-propan-2-ol (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1983, 3019). Sólido branco sujo, MS (ISP) 498,4 (M+H)\ b) Éster terc-butílico do ácido [(RS,RS,RS)-9,10-Dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-il]-carbâmico
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo 5d, a partir de éster 2-cloro-l-metil-etílico do ácido ((RS, RS, RS)-2-terc- butoxicarbonilamino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-carbâmico. Sólido branco, MS (ISP) 462,4 (M+H)\ 92 c) 3-((RS,RS,RS)-2-Amino-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona
Produziu-se o composto em título de acordo com o método geral do Exemplo le, a partir de éster terc-butílico do ácido [(RS,RS, RS)-9,10-dimetoxi-3-(5-metil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-2-il]-carbâmico. Sólido amarelo-claro, MS (ISP) 362,4 (M+H)+. 93
Exemplos Galénlcos
Exemplo A
Podem fabricar-se comprimidos revestidos com um filme contendo os ingredientes que se seguem, de um modo convencional:
Ingredientes
Por comprimido Núcleo:
Composto com a fórmula (I) Celulose microcristalina Lactose hidratada Povidona K30 Amidoglicolato de sódio Estearato de magnésio (Massa do Núcleo)
Filme de Revestimento: Hidroxipropilmetilcelulose Polietilenoglicol 6000 Talco Óxido de ferro (amarelo) Dióxido de titânio 10,0 mg 200,0 mg 23,5 mg 43,5 mg 60,0 mg 70,0 mg 12,5 mg 15,0 mg 12,5 mg 17,0 mg 1,5 mg 4,5 mg 120,0 mg 350,0 mg 3,5 mg 7, 0 mg OO O mg 1, 6 mg 1,3 mg 2, 6 mg OO o mg 1, 6 mg co o mg 1, 6 mg
Peneira-se o ingrediente activo e mistura-se com a celulose microcristalina, granulando-se a mistura com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. Mistura-se o granulado com o amidoglicolato de sódio e com o estearato de magnésio e comprime-se para se obterem núcleos com, respectivamente, 120 ou 350 mg. Revestem-se os núcleos com uma solução aquosa/suspensão do revestimento em filme que se mencionou acima.
Exemplo B 94 Podem fabricar-se cápsulas contendo os ingredientes que se seguem de um modo convencional:
Ingredientes
Por cápsula
Composto com a fórmula (I) Lactose Amido de milho Talco 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg
Peneiram-se as componentes, misturam-se e utiliza-se a mistura para encher cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição:
Ingredientes
Composto com a fórmula (I) Polietilenoglicol 400 Ácido Acético Água para soluções injectáveis
3.0 mg 150.0 mg q.b.p. pH 5,0 q.b.p. 1,0 mL
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura de polietilenoglicol 400 e água para injecção (parte). Ajusta-se o pH a 5,0 com ácido acético. Ajusta-se o volume a 1,0 mL por adição da quantidade residual de água. Filtra-se a solução, utiliza-se para encher ampolas utilizando um equipamento adequado, e esteriliza-se.
Exemplo D 95
Podem fabricar-se cápsulas em gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem, de um modo convencional:
Ingredientes
Conteúdos das cápsulas
Composto com a fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg Óleo de Soja hidrogenado 8,0 mg Óleos de plantas parcialmente 34,0 mg hidrogenados Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg 75.0 mg 32.0 mg 8.0 mg (peso seco) 0,4 mg 1.1 mg Cápsula em gelatina Gelatina Glicerol a 85 %
Karion 83
Dióxido de titânio Amarelo de óxido de ferro
Dissolve-se o ingrediente activo num fundido aquecido do conjunto dos outros ingredientes, e alimenta-se esta mistura a cápsulas em gelatina mole com a dimensão adequada. Tratam-se as cápsulas em gelatina mole já cheias de acordo com os procedimentos habituais.
Exemplo E
Podem manufacturar-se saquetas contendo os ingredientes seguintes, de um modo convencional:
Ingredientes_
Composto com a fórmula (I) 50,0 mg 96
Ingredientes_
Lactose, finamente pulverizada 1015,0 mg
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetilcelulose sódica 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos saborizantes 1,0 mg
Mistura-se o ingrediente activo com a lactose, a celulose microcristalina e a carboximetilcelulose sódica e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com o estearato de magnésio e com os aditivos saborizantes, e utiliza-se como enchimento de saquetas.
Lisboa 6 de Dezembro de 2010.

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I)
(I) na qual R1 seja -C(0)-N(R5)R6 ou -N(R5)R6; R2, R3 e R4 sejam cada um deles independentemente hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior ou alcenilo inferior, em que os alquilo inferior, alcoxilo inferior e alcenilo inferior possam ser opcionalmente substituídos com alcoxicarbonilo inferior, com arilo ou com heterociclilo; R5 seja hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado ou cicloalquilo; R6 seja alquilsulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior halogenado, cicloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo inferior, alquilcarbonilo inferior halogenado, cicloalquilcarbonilo; ou 2 R5 e R1 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, um anel heterocíclico com 4-, 5-, 6- ou 7- membros, saturado ou insaturado, contendo opcionalmente mais um heteroátomo seleccionado de entre azoto, oxigénio e enxofre, tendo o anel heterocíclico referido opcional e independentemente um, dois ou três substituintes alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano; e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais R1 seja -C (0)-N (R5) R1.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais R1 seja -N(R5)R1.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, nos quais R2, R3 e R4 sejam cada um deles independentemente hidrogénio, hidroxilo ou alcoxilo inferior.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, nos quais R2 seja alcoxilo inferior. 1 Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, nos quais R3 seja alcoxilo inferior. 3
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, nos quais R4 seja hidrogénio.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, nos quais R5 seja hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior halogenado.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, nos quais R6 seja alquilsulfonilo inferior, alquilcarbonilo inferior ou cicloalquilcarbonilo.
10. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, nos quais R5 e R6 formem em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam um anel heterociclico saturado ou insaturado, com 4, 5, 6 ou 7 membros, contendo opcionalmente um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio a titulo de mais um heteroátomo anelar, tendo o referido heterociclo opcionalmente um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de entre alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, oxo, dioxo e/ou ciano.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 10, nos quais R5 e R6 sejam em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, 4-metilpirrolidin-2-ona, 4-etil-pirrolidin-2-ona, 3-metil-pirrolidin-2-ona, 5-metilpirrolidin-2-ona, 4-fluoro-metil-pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2-carbonitrile, piperidina, 4 piperidin-2-ona, 4-metil-piperidin-2-ona, 5-metil- piperidin-2-ona, 5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona, tiazolidin-3-ilo, 1,1-dioxo-l,2-tiazolidin-2-ilo, 1,1- dioxo[1,2]tiazinan-2-ilo, azetidina, azepan-2-ona, oxazolidin-2-ona, 5-metil-oxazolidin-2-ona, 5-fluorometil-oxazolidin-2-ona, ou [1,3]oxazinan-2-ona.
12. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, seleccionados de entre o conjunto constituído por: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-l-il-metanona, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6, 7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-tiazolidin-3-il-metanona, (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-azetidin-l-il-metanona, (SS)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinoline-3-carbonil)-pirrolidine-2-carbonitrilo, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, 5 (-)-(S,S,S)-l-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, (+)-(R,R,R)-l-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-piperidin-2-ona, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-pirrolidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-etil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-lH-piridin-2 ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-azepan-2-ona, (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo-l, 2-tiazolidin-2-il) 9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ilamina, 6 (RS,RS,RS)-3-(1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-il) - 9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-2-ilamina, (5.5.5) —3— (1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-2-ilamina, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (R) -1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (S) —1—((R,R,R)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (5.5.5.5) -1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (R,R,R,R)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, 7 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona, (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-propionamida, (RS,RS,RS)-N-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-butiramida, ((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-amida do ácido ciclopropanocarboxílico, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (S)-1- ( (2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (R)-1-((2 S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (S)-1- ( (2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2 ona, dicloridrato (R)-1-((2 S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2 ona, dicloridrato, 3-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-oxazolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-[1,3]oxazinan-2-ona, 1-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5-metil-pirrolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-3-il)-5-fluorometil-oxazolidin-2 ona, 1-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-3-metil-pirrolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona, 9 e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, seleccionados de entre o conjunto constituído por: (RS,RS,RS)-(2-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il) -tiazolidin-3-il-metanona, ( —) — (S,S,S)—1—(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-piperidin-2-ona, 1- ( (RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a] isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (RS,RS,RS)-1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona, (5.5.5) -3-(l,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-il)-9,10-dimetoxi-l, 3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1— a]isoquinolin-2-ilamine, (R)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, (5.5.5.5) -1-(2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-metil-pirrolidin-2-ona, 10 1-((RS,RS,RS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-5-metil-piperidin-2-ona, (S)-1- ( (2S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, (R)-1-((2 S,3S,llbS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, 3-((2RS,3RS,llbRS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-5-metil-oxazolidin-2-ona, e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico
14. Um processo para o fabrico de compostos com a fórmula (I) tal como se definiram em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, processo este que inclua transformar-se um composto com a fórmula A NH
R1 A 11 na qual R1, R2, R3 e R4 sejam tal como se definiram na reivindicação 1 e P seja um grupo protector de amino adequado; num composto com a fórmula (I)
(I) foram na qual R1, R2, R3 e R4 sejam tal como definidos na reivindicação 1.
15. Composições farmacêuticas que incluam um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veiculo e/ou um adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.
16. Composições farmacêuticas que incluam um composto de acordo com a reivindicação 15, para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV.
17. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para utilização a titulo de substâncias activas do ponto de vista terapêutico. 12
18. A utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de doenças que estejam associadas a DPP-IV.
19. A utilização de compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou para a profilaxia de diabetes, diabetes melitus não dependente da insulina, deficiência na tolerância à glucose, doença inflamatória dos intestinos, colite ulcerosa, doença de Crohn, hipertensão, doenças nas quais um agente diurético possua um efeito benéfico, obesidade, e/ou sindrome metabólica ou para a protecção das células β.
20. Um composto de acordo com a reivindicação 1, que seja o dicloridrato de (S)-1-((S,S,S)-2-amino-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,llb-hexahidro-2H-pirido[2,1- a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometil-pirrolidin-2-ona. Lisboa, 6 de Dezembro de 2010.
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