EA009591B1

EA009591B1 - Производные пиридо[2,1-а]изохинолина в качестве ингибиторов dpp-iv

Info

Publication number: EA009591B1
Application number: EA200501936A
Authority: EA
Inventors: Маркус Бёрингер; Бернд КУН; Патрицио Маттей; Робер Наркизян
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2003-06-20
Filing date: 2004-06-11
Publication date: 2008-02-28
Also published as: ZA200510298B; CA2529443C; US7122555B2; AU2004251830B8; RS20050939A; KR100730867B1; CN100374439C; RS52397B; BRPI0411713A; ATE489387T1; BRPI0411713B8; DE602004030244D1; HRP20110018T1; CA2529443A1; CO5640155A2; WO2005000848A1; CR8147A; EP1638970A1; UA82242C2; IL172618A0

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)где R, R, Rи Rописаны в описании и в формуле изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения полезны для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с DPP-IV, таких как диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, и пониженная толерантность к глюкозе.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридо[2,1-а]изохинолина, их получению и к их применению в качестве лекарственных средств.

Сущность изобретения

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)

где К¹ представляет собой -ϋ(Ο)-Ν(Κ⁵)Κ⁶ или -Ν(Κ⁵)Κ⁶;

К², К³ и К⁴ каждый независимо представляет собой водород или С₁-С₆алкокси;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой С₁-С₆алкилкарбонил или С₃-С₆циклоалкилкарбонил; или

К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно-, ди- или тризамещенным, независимо, С₁-С₆алкилом, галогенированным С₁-С₆алкилом, оксо, диоксо и/или циано;

и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительно, когда К² представляет собой С1-С6алкокси, К³ представляет собой С1-С₆алкокси, а К⁴ представляет собой водород. Предпочтительно, когда К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой пирролидин, пирролидин-2-он, 4-метилпирролидин-2-он, 4этилпирролидин-2-он, 3-метилпирролидин-2-он, 5-метилпирролидин-2-он, 4-фтор-метилпирролидин-2он, пирролидин-2-карбонитрил, пиперидин, пиперидин-2-он, 4-метилпиперидин-2-он, 5метилпиперидин-2-он, 5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил, азетидин, азепан-2-он, оксазолидин-2-он, 5-метилоксазолидин-2-он, 5фторметилоксазолидин-2-он или [1,3]оксазинан-2-он.

Нижеперечисленные соединения и их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными:

(К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)пирролидин-1-ил-метанон, (К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)тиазолидин-3-ил-метанон, (К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)азетидин-1-ил-метанон, (88)-1 -((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-

3- карбонил)пирролидин-2-карбонитрил,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он, (-)-(8,8,8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он, (+)-(К,К,К)- 1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпиперидин-2-он, (К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пирролидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)4-этилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)азепан-2-он, (К8,К8,К8)-3-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин, (К8,К8,К8)-3-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил )-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н- 1 009591 пиридо [2,1-а]изохинолин-2-иламин, (8.8.8) -3-(1,1-диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-

а]изохинолин-2-иламин, (8В)-1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- ил)-4-метилпирролидин-2-он, (В8,В8,В8,В8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-метилпирролидин-2-он, (В)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он, (8)-1-((В,В,В)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он, (8.8.8.8) -1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4- метилпирролидин-2-он, (В,В,В,В)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он,

1-((В8,В8,К.8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- фторметилпирролидин-2-он,

5- метилпиперидин-2-он, (В8,К.8,К.8)-Ы-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пропионамид, (В8,К.8,К.8)-Ы-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)бутирамид, ((2В8,3В8,11ЬВ8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты, (8В)-1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (В8,В8,В8,В8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (В)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он,

3-((В8,В8,К.8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)- оксазолидин-2-он,

3-((2В8,3В8,11ЬК.8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он,

1-((2В8,3В8,11ЬК.8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-метилпирролидин-2-он,

3-((2В8,3В8,11ЬК.8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-фторметилоксазолидин-2-он,

1-((2В8,3В8,11ЬВ8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-3-метилпирролидин-2-он,

3-((2В8,3В8,11ЬК.8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- ил)-5-метилоксазолидин-2-он.

Наиболее предпочтительными являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли, выбранные из (В8,В8,В8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)тиазолидин-3-ил-метанон, (-)-(8,8,8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он,

1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он, (В8,В8,В8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, (8.8.8) -3-(1,1-диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-

а]изохинолин-2-иламин, (В)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он, (8.8.8.8) -1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он,

1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)- 2 009591

5-метилпиперидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К)-1-((28,38,11Ь§)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а]изохинолин3-ил)-5-метилоксазолидин-2-он.

Также изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), который включает превращение соединения формулы А

где К¹, К², К³ и К⁴ являются такими, как определено в п.1, и Р представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы; в соединение формулы (I)

где К¹, К², К³ и К⁴ являются такими, как определено в п.1. Соединения, полученные вышеописанным способом, являются предпочтительными. Соединения формулы (I) предполагаются для применения в качестве терапевтически активных веществ.

В связи с этим настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, обладающим ингибирующим действием в отношении дипептидилпептидазы IV, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, к способу лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΏΡΡ-Σν, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе, который включает введение соединения формулы (I) человеку или животному, а также к применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΏΡΡ-Σν, особенно таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и/или пониженная толерантность к глюкозе.

Подробное раскрытие изобретения

где К¹ представляет собой -С(О)-Ы(К⁵)К⁶ или -№(К⁵)К⁶;

К², К³ и К⁴ каждый независимо представляет собой водород, галоген, гидрокси, низший алкил, низший алкокси или низший алкенил, где низший алкил, низший алкокси и низший алкенил необязательно могут быть замещены низшим алкоксикарбонилом, арилом или гетероциклилом;

К⁵ представляет собой водород, низший алкил, галогенированный низший алкил или циклоалкил;

К⁶ представляет собой низший алкилсульфонил, галогенированный низший алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, низший алкилкарбонил, галогенированный низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил; или

К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно является

- 3 009591 моно-, ди- или тризамещенным, независимо, низшим алкилом, галогенированным низшим алкилом, оксо, диоксо и/или циано;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Фермент дипептидилпептидаза IV (ЕС,3,4,14,5, далее обозначаемый ΌΡΡ-ΐν) включен в регулирование активностей некоторых гормонов. В частности, ΌΡΡ-ΐν вызывает эффективный и быстрый распад глюкогоноподобного пептида 1 (ΟΕΡ-1), который является одним из самых мощных стимуляторов выработки и секреции инсулина. Ингибирование ΌΡΡ-ΐν будет потенциировать действие эндогенного ΟΌΡ-1 и приводить к повышению концентраций инсулина в плазме. У пациентов, страдающих пониженной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа, повышенная концентрация инсулина в плазме будет сдерживать опасность гиперглицемии и соответственно снижать риск повреждения тканей. Наконец, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν были предложены в качестве лекарственных средств для лечения пониженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа (например, νίΙΙΙιαιιοΓ. АО 98/19998). Другие сведения, относящиеся к общему уровню техники, представлены в АО 99/38501, ΌΕ 19616486, ΌΕ 19834591, АО 01/40180, АО 01/55105, и§ 6110949, АО 00/34241 и и§ 6011155.

Были обнаружены новые ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, которые очень эффективно снижают уровни глюкозы в плазме. Благодаря этому соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или профилактики диабетов, особенно инсулиннезависимых сахарных диабетов, и/или пониженной толерантности к глюкозе, а также других состояний, в которых увеличение действия пептида обычно инактивируется ΌΡΡ-ΐν, что приводит к терапевтическому эффекту. Неожиданно было установлено, что соединения настоящего изобретения также могут использоваться для лечения и/или профилактики ожирения, синдрома воспаленного кишечника, язвенного колита, болезни Крона и/или метаболического синдрома или βклеточной защиты. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться в качестве мочегонных средств и для лечения и/или профилактики гипертензии. Неожиданно было установлено, что соединения настоящего изобретения проявляют улучшенные терапевтические и фармакологические свойства по сравнению с другими ингибиторами ΌΡΡ-ΐν, известными из уровня техники, такие как, например, фармакокинетика и биодоступность.

Если не указано иначе, следующие приведенные далее определения иллюстрируют и определяют значения и объем различных терминов, используемых для описания изобретения.

В настоящем описании термин низший обозначает группу, содержащую от одного до шести, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода.

Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром и йод, где фтор, бром и хлор являются предпочтительными. Наиболее предпочтительным галогеном является фтор.

Термин алкил, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный насыщенный алифатический углеводородный радикал, содержащий от одного до двадцати атомом углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомом углерода. Термин низший алкил, отдельно или в комбинации с другими группами, обозначает разветвленный или линейный моновалентный алкильный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее представлен радикалами, такими как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и им подобные. Предпочтительные низшие алкильные остатки представляют собой метил и этил, где метил является особенно предпочтительным.

Термин галогенированный низший алкил обозначает низшую алкильную группу, где по крайней мере один атом водорода в низшей алкильной группе замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Предпочтительными галогенированными низшими алкильными группами являются трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, где фторметил является особенно предпочтительным.

Термин алкокси обозначает группу К'-О-, где К.' представляет собой алкил. Термин низший алкокси обозначает группу К'-О-, где К' представляет собой низший алкил. Примерами низших алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и гексилокси, где метокси является особенно предпочтительным.

Термин низший алкоксикарбонил обозначает группу К'-О-С(О)-, где К' представляет собой низший алкил.

Термин арил обозначает ароматический моновалентный моно- или поликарбоциклический радикал, такой как фенил или нафтил, предпочтительно фенил, который необязательно может быть моно-, диили тризамещенным, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано, азидо, амино, динизший алкиламино или гидрокси.

Термин циклоалкил обозначает моновалентный карбоциклический радикал, содержащий от трех до шести, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода. Этот термин далее представлен радикалами, такими как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где циклопропил и циклобутил являются предпочтительными. Такие циклоалкильные остатки необязательно могут быть моно-, ди- или тризамещенными, независимо, низшим алкилом или галогеном.

- 4 009591

Термин гетероциклил обозначает 5- или 6-членный ароматический или насыщенный нгетероциклический остаток, который необязательно может содержать другой атома азот или кислорода, такой как имидазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидил, морфолино, пиперазино, пиперидино или пирролидино, предпочтительно пиридил, тиазолил или морфолино. Такие гетероциклические кольца необязательно могут быть моно-, ди- или тризамещенными, независимо, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано, азидо, амино, динизший алкиламино или гидрокси. Предпочтительный заместитель представляет собой низший алкил, где метил является предпочтительным.

Термин 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы обозначает неароматическое гетероциклическое кольцо, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно-, ди- или тризамещенным, независимо, низшим алкилом, галогенированным низшим алкилом, оксо, диоксо и/или циано. Такие насыщенные гетероциклические кольца, например, представляют собой пирролидинил, пиперидинил, азепанил, [1,2]тиазинанил, [1,3]оксазинанил, оксазолидинил, тиазолидинил или азетидинил. Примерами таких ненасыщенных гетероциклических колец являются 5,6-дигидро-1Нпиридин-2-он, пирролинил, тетрагидропиридин или дигидропиридин.

Термин фармацевтически приемлемые соли включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и им подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов. Предпочтительными солями с кислотами являются форматы, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли с метансульфоновой кислотой, где гидрохлориды являются особенно предпочтительными.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения В¹ представляет собой -С(О)-И(В⁵)В⁶. В другом варианте осуществления В¹ представляет собой -Ν(Β⁵)Β⁶.

В другом варианте осуществления В², В³ и В⁴ каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, низший алкокси или низший алкокси, замещенный арилом, гетероциклилом или низшим алкоксикарбонилом.

Предпочтительными арильными остатками в В², В³ и В⁴ являются фенил или фенил, замещенный динизший алкиламино или циано. Предпочтительные гетероциклильные остатки в В², В³ и В⁴ представляют собой морфолино, пиридил, тиазолил или тиазолил, замещенные низшим алкилом.

Предпочтительные низшие алкоксикарбонильные остатки в В², В³ и В⁴ представляют собой метоксикарбонил и этоксикарбонил.

В другом варианте осуществления В², В³ и В⁴ каждый независимо представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси.

В одном предпочтительном варианте осуществления остаток В² представляет собой низший алкокси, предпочтительно метокси, водород или гидрокси. Наиболее предпочтительный остаток В² представляет собой метокси.

В другом предпочтительном варианте осуществления остаток В³ представляет собой низший алкокси, где метокси, этокси, пропокси, н-бутокси и изобутокси являются предпочтительными, или водород или гидрокси. Наиболее предпочтительный остаток В³ представляет собой метокси или гидрокси, где метокси является особенно предпочтительным.

В другом предпочтительном варианте осуществления остаток В⁴ представляет собой низший алкокси, предпочтительно метокси, водород или гидрокси. Наиболее предпочтительный остаток В⁴ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления В⁵ представляет собой водород, низший алкил, галогенированный низший алкил или циклоалкил. Предпочтительные низшие алкильные остатки в В⁵ представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил, где метил и этил являются особенно предпочтительными. Предпочтительные галогенированные низшие алкильные остатки В⁵ представляют собой фторметил, 2-фторэтил и 3-фторпропил, где фторметил является особенно предпочтительным. Предпочтительные циклоалкильные остатки В⁵ представляют собой незамещенный циклопропил и незамещенный циклобутил. Предпочтительно, В⁵ представляет собой водород, низший алкил, такой как метил, или галогенированный низший алкил, такой как фторметил.

В одном варианте осуществления В⁶ представляет собой низший алкилсульфонил, галогенированный низший алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, низший алкилкарбонил, галогенированный низший алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил. Предпочтительные низшие алкилсульфонильные остатки В⁶ представляют собой метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил, где метилсульфонил и этилсульфонил являются особенно предпочтительными. Предпочтительные низшие алкилкарбонильные остатки В⁶ представляют собой метилкарбонил, этилкарбонил и пропилкарбонил, где метилкарбонил и этилкарбонил являются особенно предпочтительными. Предпочтительные галогенированные низшие алкилсульфонильные остатки В⁶ представляют собой этилсульфонил и пропилсульфонил. Предпочтительные галогенированные низшие алкилкарбонильные остатки В⁶ представляют собой пентафторэтилсульфонил

- 5 009591 и 2,2,2-трифторэтилсульфонил. Предпочтительные циклоалкилсульфонильные остатки В⁶ представляют собой циклопропилсульфонил и циклобутилсульфонил. Предпочтительные циклоалкилкарбонильные остатки В⁶ представляют собой циклопропилкарбонил и циклобутилкарбонил.

В предпочтительном варианте осуществления В⁶ представляет собой низший алкилсульфонил, предпочтительно этилсульфонил, или низший алкилкарбонил, предпочтительно этилкарбонил, или циклоалкилкарбонил, предпочтительно циклопропилкарбонил.

В другом варианте осуществления В⁵ и В⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, предпочтительно серы, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно-, ди- или тризамещенным, предпочтительно моно- или дизамещенным, независимо, низшим алкилом, таким как метил или этил, галогенированным низшим алкилом, таким как фторметил, оксо, диоксо и/или циано.

В другом варианте осуществления В⁵ и В⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом серы или атом кислорода в качестве другого гетероатома в кольце, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, низшим алкилом, таким как метилом или этилом, галогенированным низшим алкилом, таким как фторметилом, оксо, диоксо и/или циано.

В предпочтительном варианте осуществления В⁵ и В⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидин, пирролидин-2-он, 4-метилпирролидин-2-он, 4-этилпирролидин-2-он, 3-метилпирролидин-2-он, 5-метилпирролидин-2-он, 4-фтор-метилпирролидин-2-он, пирролидин-2карбонитрил, пиперидин, пиперидин-2-он, 4-метилпиперидин-2-он, 5-метилпиперидин-2-он, 5,6дигидро-1Н-пиридин-2-он, тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2ил, азетидин, азепан-2-он, оксазолидин-2-он, 5-метилоксазолидин-2-он, 5-фторметилоксазолидин-2-он или [1,3]оксазинан-2-он. Наиболее предпочтительно В⁵ и В⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют тиазолидин-3-ил, пиперидин-2-он, 4-метилпирролидин-2-он, 4-фторметилпирролидин-2-он, 5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, 5-метилпиперидин-2-он, 5-метилоксазолидин-2-он и 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где В¹ представляет собой -С(О)-Ы(В⁵)В⁶ или -Ы(В⁵)В⁶; В² представляет собой низший алкокси, такой как метокси; В³ представляет собой низший алкокси, такой как метокси; и В⁴ представляет собой водород; и В⁵ и В⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом серы в качестве другого гетероатома в кольце, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моноили дизамещенным, независимо, низшим алкилом, таким как метилом или этилом, галогенированным низшим алкилом, таким как фторметилом, оксо, диоксо и/или циано.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из следующей группы:

(В8,В8,В8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пирролидин-1-ил-метанон, (В8,В8,В8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)тиазолидин-3-ил-метанон, (В8,В8,В8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)азетидин-1-ил-метанон, (88)-1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- карбонил)пирролидин-2-карбонитрил,

1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он, (-)-(8,8,8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он, (+)-(В,В,В)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он,

4- метилпиперидин-2-он, (В8,В8,В8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пирролидин-2-он,

4-метилпирролидин-2-он,

1-((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-этилпирролидин-2-он, (В8,В8,В8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,

- 6 009591

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)азепан-2-он, (К8,К8,К8)-3-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо [2,1-а]изохинолин-2-иламин, (К8,К8,К8)-3-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо [2,1-а]изохинолин-2-иламин, (8.8.8) -3-(1,1-диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-иламин, (8К)-1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- ил)-4-метилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4 -метилпирролидин-2 -он, (К)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он, (8)-1-((К,К,К)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он, (8.8.8.8) -1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он, (К,К,К,К)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- фторметилпирролидин-2-он,

5- метилпиперидин-2-он, (К8,К8,К8)-Ы-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пропионамид, (К8,К8,К8)-Ы-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)бутирамид, ((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты, (8К)-1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси- 1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-она дигидрохлорид, (К)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-она дигидрохлорид,

3-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)оксазолидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)- [1,3] оксазинан-2-он,

1-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-метилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-фторметилоксазолидин-2-он,

1-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-3-метилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-метилоксазолидин-2-он и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, выбранные из следующей группы:

(К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)тиазолидин-3 -ил-метанон, (-)-(8,8,8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)- 7 009591

4-метилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, (8.8.8) -3-(1,1-диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а] изохинолин-2-иламин, (К)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он, (8.8.8.8) -1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он,

5- метилпиперидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К)-1-((28,38,11Ь8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЬК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-метилоксазолидин-2-он и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы I имеют три или более асимметрических атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей диастереомеров, рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Изобретение включает все эти формы.

В одном предпочтительном варианте осуществления К¹, аминогруппа в положении 2 и водород в положении 11Ь пиридо[2,1-а]изохинолина все находятся в 8-конфигурации, т.е.

ΝΗ₂

В другом предпочтительном варианте осуществления К¹, аминогруппа в положении 2 и водород в положении 11Ь пиридо[2,1-а]изохинолина все находятся в К-конфигурации, т.е.

ΝΗ₀

N

Ясно, что в соединениях общей формулы (I) данного изобретения функциональные группы могут быть замещены для получения производных, которые способны превращаться обратно в исходное соединение ίη νίνο.

Также описан способ получения соединений формулы I. Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом.

В следующих схемах реакций (схемы 1-6) заместители К¹, К², К³, К⁴, К⁵ и К⁶ имеют указанные выше значения, если не указано иное.

Соединения общей формулы I получают из карбамата А способами, известными из уровня техники, предпочтительно с помощью хлористого водорода в диоксане или трифторуксусной кислоты в дихлорметане, когда Р представляет собой Вос. Карбамат А может быть получен из н-бензилкарбамата А' способами, известными из уровня техники, предпочтительно гидрированием при давлении около 3 бар, в присутствии палладия на активированном угле, в растворителе, таком как этанол (схема 1).

Схема 1

Р

А

А'

ΝΗ,

Р представляет собой подходящую защитную группу для аминогруппы, такую как бензилоксикарбонил (Ζ), аллилоксикарбонил (А1ос) и, предпочтительно, трет-бутоксикарбонил (Вос).

Превращение соединения формулы А в соединение формулы I осуществляли отщеплением защит

- 8 009591 ной группы для аминогруппы. Отщепление защитной группы для аминогруппы может осуществляться обычными способами, например, описанными в Р. Кос1еп8к1, Рго1есШщ дгоирз. ТЫете Усг1а§ 81иИдаг1 Νο\ν Уогк 1994, с. 192-201. Предпочтительно, отщепление защитных групп для аминогруппы осуществляли в кислотных условиях. Предпочтительная карбаматная защитная группа для аминогруппы представляет собой трет-бутоксикарбонил, который может быть отщеплен ацидолизом сильными кислотами, такими как соляная кислота или трифторуксусная кислота, или кислотами Льюиса. Предпочтительно, он отщепляется 4М раствором соляной кислоты в диоксане. Альтернативно, защитная группа для аминогруппы отщепляется каталитическим гидрированием в условиях, хорошо известных среднему специалисту в данной области техники.

Синтез амидных производных А1 приведен на схеме 2 и начинается с β-кетоэфира В (К^а = метил или этил). Соединения формулы В являются хорошо известными из уровня техники (например, Не1у. СЫт. Ас1а 1958, 41, 119). Реакция В с ацетатом аммония в растворителе, таком как метанол, приводит к получению β-енаминоэфира С, который восстанавливают, предпочтительно боргидридом натрия/трифторуксусной кислотой, до соответствующего β-аминоэфира. Аминогруппу необязательно бензилировали и затем превращали в трет-бутилкарбамат формулы Ό. Эфирную группу Ό гидролизовали с помощью основания, предпочтительно гидроксида калия или гидроксида натрия в смеси вода/тетрагидрофуран, с получением кислоты Е. Соединение Е подвергали реакции с подходящим амином в присутствии подходящего конденсирующего агента, азобензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония (Н АТИ), этилдиизопропиламина, с получением амида А2.

Схема 2 например, гексафторфосфата О-(7основания, например, н-

К^а = метил или этил, К^р = Н или Р11С'Н₂.

Синтез производных лактама или сультама А2 начинали с карбоновой кислоты Е, и синтез приведен на схеме 3. Кислоту Е превращали в карбамат Р с помощью перегруппировки Курциуса, используя способы, известные из уровня техники (например, Те1гаЬебгоп 1974, 30, 2157 или Те1гаЬебгоп ЬеН. 1984, 25, 3515). Амин О получали из карбамата Р стандартными способами (Н₂, РФ-С, уксусная кислота в случае, когда К^ь = бензил; ВщЦР/ТГФ, ЕЦЛР/СН3СЦ или СзР/ДМФА в случае, когда К^ь = Ме381СН₂СН₂). Амин О подвергали реакции с кислотным хлоридом, сульфонилхлоридом или хлорформатом Н в присутствии основания (например, триэтиламина) с получением амида или сульфонамида К. Альтернативно, амид К получали из С реакцией с лактоном Ф с последующим превращением полученного гидроксила в уходящую группу, с помощью способов, известных из уровня техники. Наконец, циклизация К с помощью основания, например, гидрида натрия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, необязательно в присутствии йодида натрия, приводила к получению А2.

- 9 009591

Схема 3

К А2

В^ь = Ме381СН2СН2 или РйСН2; В^р = Н или РйСН2; V = С или 8(=О); X = уходящая группа, например, С1, Вг или ОТк

Ненасыщенные лактамы формулы А3 получали из амина С в соответствии со схемой 4. Так, алкилирование С алкенилгалогенидом Ь (в присутствии основания, например, триэтиламина), с последующим ацилированием (в присутствии основания, например, триэтиламина) ацилгалогенодом М, приводили к получению амида N. Соединение N подвергали реакции замыкания кольца (Асе. Сйет. Век. 2001, 34, 18) с помощью рутениевого катализатора, например, дихлорида бис-(трициклогексилфосфин)бензилиденрутения (IV), и необязательно кислоты Льюиса, например, тетраизопропилортотитаната, с получением А3.

Схема 4

В^р = Н или РйСН₂; X = уходящая группа, например, С1 или Вг.

Амиды и сульфонамиды формулы А4 получали в соответствии со схемой 5, обработкой амина С (в случае, когда В⁵ = Н) или Р (в случае, когда В⁵ + Н) подходящими кислотными хлоридами или сульфонилхлоридами. Превращение С во вторичный амин Р осуществляли, например, алкилированием, восстановительным алкилированием или ацилированием и последующим восстановлением, способами, известными из уровня техники.

Схема 5

В^р = Н или РйСН₂.

- 10 009591

Кетоэфир В может быть получен из 1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинацетата О через промежуточный диэфир К (схема 6) в соответствии с известными способами (например, Не1у. Опт. Ас!а 1958, 41, 119). Соединения формулы С являются хорошо известными из уровня техники и могут быть получены различными способами (например, 8уп!йе818 1987, 474 и указанные здесь источники).

Схема 6

К^а = метил или этил.

Соединения формулы I имеют три или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей диастереомеров, рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Оптически активные формы могут быть получены, например, фракционной кристаллизацией или асимметричной хроматографией (хроматографией с хиральным адсорбентом или элюантом) рацематов соединений формулы I. Аналогично, синтетические предшественники соединений формулы I могут быть выделены в виде чистых энантиомеров.

В частности, оптически чистые формы 1,2,3,4-тетрагидро-1-изохинолинацетата (0*) могут использоваться в качестве исходных реагентов для синтеза оптически чистых соединений формулы I. Оптически чистые формы С являются хорошо известными и могут быть получены из рацематов фракционной кристаллизацией с помощью хиральных растворяющих агентов, например, винных кислот, как описано ΜοηΙ/ка и др. (И8 3452086). Альтернативно, чистые энантиомеры С* могут быть получены из ахиральных предшественников, например, добавлением кетенсилилацеталей 8 к нитронам формулы Т в присутствии хиральных кислот Льюиса с последующим восстановлением промежуточного соединения и цинком, как описано МцгайазЫ и др. (1. Ат. Сйет. 8ос. 2002, 124, 2888, схема 7).

Схема 7

τ и а

К^а = метил или этил.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) как определено выше, полученным в соответствии с описанным выше способом.

Как описано выше, соединения формулы (I) настоящего изобретения могут использоваться в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ-Γν, таких как диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, пониженная толерантность к глюкозе, синдром воспалительного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или защита β-клеток, предпочтительно инсулиннезависимые сахарные диабеты и/или пониженная толерантность к глюкозе. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут использоваться в качестве мочегонных средств или для лечения и/или профилактики гипертензии.

Описаны фармацевтические композиции, включающие соединение, как описано выше, и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

Кроме того, соединения, как описано выше, могут быть использованы для применения в качестве терапевтически активных веществ, особенно в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡΗν, таких как диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, пониженная толерантность к глюкозе, синдром воспаленного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или защита β-клеток, предпочтительно для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилактики инсулиннезависимых сахарных диабетов и/или пониженной толерантности к глюкозе. Кроме того, соединения, как описано выше, могут быть использованы для применения в качестве мочегонных средств или для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения и/или профилак тики гипертензии.

В другом варианте осуществления описан способ лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ-ΐν, таких как диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, понижен

- 11 009591 ная толерантность к глюкозе, синдром воспаленного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или защита β-клеток, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимых сахарных диабетов и/или пониженной толерантности к глюкозе, где способ включает введение соединения, как описано выше, человеку или животному. Предпочтительно заболеванием является гипертензия или заболевание, для которого полезно применение мочегонного средства.

Соединения, как описано выше, могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ-ΐν, таких как диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, пониженная толерантность к глюкозе, синдром воспаленного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или защита β-клеток, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимых сахарных диабетов и/или пониженной толерантности к глюкозе. Предпочтительно заболеванием является гипертензия, или заболевание, для которого полезно применение мочегонного средства.

Соединения, как описано выше, могут быть использованы для применения для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые связаны с ΌΡΡ-ΐν, таких как диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, пониженная толерантность к глюкозе, синдром воспаленного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или защита β-клеток, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимых сахарных диабетов и/или пониженной толерантности к глюкозе. Такие лекарственные средства включают соединение, как описано выше. Предпочтительно заболеванием является гипертензия или заболевание, для которого полезно применение мочегонного средства.

В отношении способов и применений, указанных выше, следующие заболевания относятся к предпочтительному варианту осуществления: диабеты, особенно инсулиннезависимые сахарные диабеты, пониженная толерантность к глюкозе, ожирение и/или метаболический синдром или защита β-клеток, предпочтительно инсулиннезависимые сахарные диабеты и/или пониженная толерантность к глюкозе.

Соединения формулы (I) могут быть получены описанными далее способами, приведенными в примерах способами или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для конкретных реакционных стадий известны среднему специалисту в данной области техники. Исходные реагенты являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, аналогичными описанным далее способам или приведенным в примерах способам или способам, известным из уровня техники.

Для определения активности соединений формулы I проводили следующие испытания.

Ингибирующую активность в отношении ΌΡΡ-ΐν проверяли с помощью природной ΌΡΡ-ΐν человека, полученной из образцов плазмы человека или с помощью рекомбинантной ΌΡΡ-ΐν человека. Обработанную лимонной кислотой плазму человека от различных доноров собирали, отфильтровывали через мембрану 0,2 мкм в стерильных условиях и аликвоты 1 мл быстро замораживали и хранили при -120°С до использования. В колориметрическом анализе ΌΡΡ-ΐν использовали от 5 до 10 мкл плазмы человека и во фторометрическом анализе использовали 1,0 мкл плазмы человека при общем объеме анализа 100 мкл в качестве источника фермента. Аминокислотную последовательность кДНК ΌΡΡ-ΐν человека 31-766, ограниченную с Ν-конца и в трансмембранном домене, клонировали в ΡίοΗία раЧогШ ΌΡΡ-ΐν человека экспрессировали и очищали из культуральной среды обычной колоночной хроматографией, включающей исключение по размеру, и анионной и катионной хроматографией. Чистота конечного фермента, определенная с помощью кумачевого синего, 8Ό8-ΡΑΟΕ составляла > 95%. В колориметрическом анализе ΌΡΡ-ΐν использовали 20 нг рекомбинантной ΌΡΡ-ΐν человека и во фторометрическом анализе использовали 2 нг рекомбинантной ΌΡΡ-ΐν человека при общем объеме анализа 100 мкл в качестве источника фермента.

Во фторогенном анализе в качестве субстрата использовали А1а-Бго-7-амидо-4трифторметилкумарин (Са1Ыосйет Νο 125510). 20 мМ исходного раствора в 10% ДМФА/Н₂О хранили при -20°С до применения. При определениях 1С₅₀ использовали конечную концентрацию субстрата 50 мкМ. В анализах для определения кинетических параметров К_т, У^, К₁ концентрацию субстрата изменяли от 10 до 500 мкМ.

В колориметрическом анализе в качестве субстрата использовали Η-Α1;·ι-ΡΐΌ-ρΝΑ.ΗΟ1 (Васйет Ь1115). 10 мМ исходного раствора в 10% МеОН/Н₂О хранили при -20°С до применения. При определениях 1С₅₀ использовали конечную концентрацию субстрата 200 мкМ. В анализах для определения кинетических параметров К_т, ν^, К₁ концентрацию субстрата изменяли от 100 до 2000 мкМ.

Флуоресценцию определяли с помощью Бегк|п Е1тег Ьитшексепсе 8рее1готе1ег Ь8 50В при длине волны поглощения 400 нм и длине волны испускания 505 нм непрерывно каждые 15 с в течение от 10 до 30 мин. Начальные константы скорости рассчитывали методом линейной регрессии.

Поглощение ρΝΑ, высвобожденного из колориметрического субстрата, определяли на Баскагб 8рес1гаСоип1 при 405 нм непрерывно каждые 2 мин в течение от 30 до 120 мин. Начальные константы скорости рассчитывали методом линейной регрессии.

Анализы на активность в отношении ΌΡΡ-ΐν осуществляли в 96-ячеечных подложках при 37°С при общем объеме анализа 100 мкл. Буфер для анализа состоял из 50 мМ Тп5/НС1 с рН 7,8, содержащих

- 12 009591

0,1 мг/мл БСА и 100 мМ №С1. Тестируемые соединения растворяли в 100% ДМСО, разбавляли до нужной концентрации 10% ДМСО/Н₂О. Конечная концентрация ДМСО в анализе составляла 1% (об./об.). При этой концентрации инактивация фермента ДМСО составляла < 5%. Соединения предварительно инкубировали с ферментом и без него (10 мин при 37°С). Реакции фермента инициировали с помощью применения субстрата с последующим немедленным перемешиванием.

Значения 1С₅₀ тестируемых соединений рассчитывали методом линейной регрессии ингибирования ΏΡΡ-ΐν по крайней мере для 5 различных концентраций соединения. Кинетические параметры ферментативной реакции рассчитывали по крайней мере для 5 различных концентраций субстрата и по крайней мере для 5 различных концентраций тестируемого соединения.

Соединения настоящего изобретения имеют значения 1С₅₀ в области от 0,1 нМ до 10 мкМ, более предпочтительно 0,1-100 нМ, как показано в следующей таблице:

Пример	1С50 [мкМ]
2	0,041
6	0,023
10	0,0093
12	0,033
16	0,131

Соединения формулы ΐ и/или их фармацевтически приемлемые соли могут использоваться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических составов для энтерального, парентерального или наружного применения. Они могут вводиться, например, перорально, например, в форме таблеток, покрытых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например, в форме свечей, парентерально, например, в форме инъекционных растворов или растворов для вливания, или наружно, например в форме притирок, кремов или масел. Оральное введение является предпочтительным.

Получение фармацевтических составов может осуществляться способами, известными среднему специалисту в данной области техники, введением описанных соединений формулы ΐ и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически активными веществами, в галеновую форму для введения вместе с подходящими нетоксичными инертными терапевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими адъювантами.

Подходящими носителями являются не только неорганические носители, но также органические носители. Так, например, в качестве носителей для таблеток, покрытых таблеток, драже и твердых желатиновых капсул могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (в зависимости от природы ингредиента носители могут не применяться, однако, могут потребоваться для мягких желатиновых капсул). Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар и им подобные. Подходящими носителями для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими носителями для свечей являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы. Подходящими носителями для наружных составов являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.

Полезные стабилизаторы, консерванты, увлажняющие и эмульсифицирующие агенты, агенты, улучшающие консистенцию, отдушки, соли для изменения осмотического давления, буферы, солюбилизаторы, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты могут использоваться в качестве фармацевтических адъювантов.

Дозировка соединений формулы ΐ может изменяться в широких пределах в зависимости от контролируемого заболевания, возраста и индивидуальных особенностей пациента и способа введения, и будет, конечно, зависеть от конкретных требований в каждом конкретном случае. Для взрослых пациентов может использоваться дневная доза от около 1 до около 1000 мг, особенно от около 1 до около 100 мг. В зависимости от серьезности заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение может вводиться в одной или нескольких дозированных единицах в день, например в 1-3 дозированных единицах.

Фармацевтические составы обычно содержат около 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения формулы ΐ.

Следующие примеры служат для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не должны ограничивать объем данного изобретения.

Примеры.

Сокращения: М8 = масс-спектрометрия, водн. = водный, к.т. = комнатная температура, ТГФ = тетрагидрофуран, ЯМР = ядерная магнитная резонансная спектроскопия, ДМФА = диметилформамид, ДМСО = диметилсульфоксид, Ι8Ρ = ионспрей.

- 13 009591

Пример 1.

(К8,К8,К8)-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)пирролидин-1-ил-метанон

ΝΗ, О

О'

а) Этиловый эфир 2-амино-9,10-диметокси-1,6,7,11Ь-тетрагидро-4Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 9,10-диметокси-2-оксо-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (Не1у. СЫш. Ле1а 1958, 41, 119; 4,00 г, 12,0 ммоль) и ацетата аммония (13,9 г, 180 ммоль) в метаноле перемешивали 5 ч при комнатной температуре. После упаривания растворителя остаток разделяли между дихлорметаном и 1 М водн. раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили (Мд8О₄) и растирали с гептаном с получением указанного в заголовке соединения (3,71 г, 93%). Почти белое твердое вещество, М8 (КР) 333,2 (М+Н)⁺.

б) Этиловый эфир (К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты.

Трифторуксусную кислоту (120 мл) добавляли при 0°С к раствору этилового эфира 2-амино-9,10диметокси-1,6,7,11Ь-тетрагидро-4Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (6,90 г, 20,8 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), затем через 30 мин гомогенный раствор обрабатывали боргидридом натрия (1,64 г, 41,5 ммоль) и перемешивали еще в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между 2 М водн. раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане (80 мл) и добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4,98 г, 22,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при к.т. Раствор перемешивали в течение ночи при к.т., концентрировали и остаток растирали с гептаном с получением указанного в заголовке соединения (7,44 г, 83%). Светло-желтое твердое вещество, М8 (КР) 435,4 (М+Н)⁺.

в) (К8,К8,К8)-2-трет-Бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3 -карбоновой кислоты.

Гранулы гидроксида калия (86%, 4,47 г, 68,5 ммоль) добавляли к суспензии этилового эфира (К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (7,44 г, 17,1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/вода 1:1 (140 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в 1М водн. буфер фосфата калия (рН 6,85) и дихлорметан и добавляли этанол до получения прозрачной двухфазной смеси. Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (6,91 г, 99%). Светло-желтое твердое вещество, М8 (КР) 405,3 (М-Н)'.

г) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[9,10-диметокси-3-(пирролидин-1-карбонил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Ν-Этилдиизопропиламин (96 мг, 0,74 ммоль) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (ΗΆΤϋ, 103 мг, 0,27 ммоль) добавляли при к.т. к суспензии (К8,К8,К8)-2трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл), затем через 45 мин добавляли пирролидин (19 мг, 0,27 ммоль). Гомогенный раствор перемешивали 90 мин при к.т., затем разделяли между смесью гексан/этилацетат 1:1 и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали и остаток хроматографировали (81О₂, СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 80:1:0,2) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 51%). Светложелтое твердое вещество, М8 (КР) 460,5 (М+Н)⁺.

д) (К8,К8,К8)-(2-Амино-9,10-диметокси- 1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а] изохинолин-3ил)пирролидин-1-ил-метанон.

Раствор трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-[9,10-диметокси-3-(пирролидин-1-карбонил)1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (55 мг, 0,12 ммоль) в растворе соляной кислоты (4 М в диоксане, 1 мл) перемешивали 1 ч при к.т., затем нейтрализовали с помощью смеси СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 90:10:0,25 и упаривали. Хроматография остатка (81О₂, СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 90:10:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (32 мг, 74%). Белая пена, М8 (КР) 359,6 (М⁺).

Пример 2.

(К8,К8,К8)-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)тиазолидин-3-ил-метанон

- 14 009591

а) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(тиазолидин-3-карбонил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1г из (В8,В8,В8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1в) и тиазолидина. Белое твердое вещество, М8 (18Р) 478,3 (М+Н)⁺.

б) (В8,В8,В8)-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)тиазолидин-3-ил-метанон.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(тиазолидин-3-карбонил)-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белая пена, М8 (18Р) 378,3 (М+Н).

Пример 3.

(В8,В8,В8)-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)азетидин-1-ил-метанон

а) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[3-(азетидин-1-карбонил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1г из (В8,В8,В8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1в) и азетидина. Светло-желтое твердое вещество, М8 (18Р) 446,3 (М+Н)⁺.

б) (В8,В8,В8)-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)азетидин-1-ил-метанон.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[3-(азетидин-1-карбонил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белая пена, М8 (18Р) 346,2 (М+Н)⁺.

Пример 4.

(88)-1 -((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а] изохинолин3-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил

а) трет-Бутиловый эфир [(В8,В8,В8)-3-((88)-2-циано-пирролидин-1-карбонил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1е из (В8,В8,В8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1в) и (8)-2-циано-пирролидина (ЕР 1258476). Желтое твердое вещество, М8 (18Р) 485,5 (М+Н)⁺.

б) (8)-1 -((В8,В8,В8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира [(В8,В8,В8)-3-((8 8)-2-циано-пирролидин-1 -карбонил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (18Р) 385,2 (М+Н)⁺.

Пример 5.

1-((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,5,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он

- 15 009591

а) 2-Триметилсиланилэтиловый эфир (К8,К8,К8)-(2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)карбаминовой кислоты.

Смесь (К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1в, 6,91 г, 17,0 ммоль), дифенилфосфорилазида (7,40 г, 25,6 ммоль), триэтиламина (1,72 г, 17,0 ммоль), 2-(триметилсилил)этанола (30,2 г, 256 ммоль) и толуола (40 мл) нагревали 48 ч при 80°С в потоке азота. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, остаток хроматографировали (8ΐΟ₂, СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 80:1:0,2) и фракции продукта растирали со смесью гексан/этилацетат 1:1 с получением указанного в заголовке соединения (5,22 г, 59%). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 522,4 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты.

Суспензию 2-триметилсиланилэтилового эфира (К8,К8,К8)-(2-трет-бутоксикарбониламино-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)карбаминовой кислоты (5,22 г, 10,0 ммоль) в растворе фторида тетрабутиламмония (1 М в ТГФ, 42 мл, 42 ммоль) нагревали 90 мин при 50°С. Полученный раствор концентрировали в вакууме и хроматографировали (СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 95:5:0,25) с получением указанного в заголовке соединения (3,59 г, 95%). Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 378,4 (М+Н)⁺; !_К = 7,2 и 18,9 мин (СЫга1рак® ΆΌ 25x0,03 см, гептан/этанол/триэтиламин 70:30:0,3, скорость потока 4 мкл/мин).

в) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(5-хлор-пентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

5-Хлорвалерилхлорид (466 мг, 2,91 ммоль) добавляли при 0°С к раствору трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (1,00 г, 2,65 ммоль) и триэтиламина (295 мг, 2,91 ммоль) и полученную суспензию нагревали до к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь затем разделяли между дихлорметаном и водой, органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография остатка (81О₂, СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 80:2:0,2) приводила к получению указанного в заголовке соединения (1,23 г, 94%). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 496,3 (М+Н)⁺.

г) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[9,10-диметокси-3-(2-оксопиперидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Раствор трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(5-хлор-пентаноиламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (1,22 г, 2,46 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (18 мл) обрабатывали йодидом натрия (369 мг, 2,46 ммоль) и гидридом натрия (60% дисперсия в масле, 197 мг, 4,92 ммоль) и перемешивали 2 ч при к.т., затем выливали в лед и разделяли между смесью гептан/этилацетат 1:1 и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография остатка (81О₂, СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 80:2:0,2) приводила к получению указанного в заголовке соединения (769 мг, 68%). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 460,3 (М+Н)⁺.

д) 1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[9,10-диметокси-3-(2-оксопиперидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 360,3 (М+Н)⁺.

Примеры 6 и 7.

(-)-(8,8,8)-1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он

и (+)-(К,К,К)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он

- 16 009591

трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(2-оксопиперидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (580 мг, 1,61 ммоль) растворяли в смеси этанол/гептан 3:2 (5 мл) и подвергали препаративной ВЭЖХ (СЫга1рак® ЛЭ колонка, гептан/этанол 80:20).

(-)-(8,8,8)- 1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он. Светло-желтое полутвердое вещество, 220 мг (38%), 1_В = 32,0 мин (СЫга1рак® ЛЭ 25x0,46 см, гептан/этанол 80:20, скорость потока 1 мл/мин).

(+)-(В,В,В)- 1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он. Светло-желтое полутвердое вещество, 207 мг (36%), 1_В = 55,4 мин (СЫга1рак® ЛЭ

25x0,46 см, гептан/этанол 80:20, скорость потока 1 мл/мин).

Пример 8.

1-((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-метилпиперидин-2-он

а) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[3-(5-хлор-3-метилпентаноиламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 5-хлор-3-метилвалерилхлорида (ΏΕ2621576). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 510,4 (М+н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(4-метил-2-оксопиперидин-1-ил)1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[3-(5-хлор-3-метилпентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 474,3 (М+Н)⁺.

в) 1 -((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-метилпиперидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(4-метил-2-оксопиперидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ)

374,2 (М+Н)⁺.

Пример 9.

(В8,В8,В8)-1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)пирролидин-2-он

а) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[3-(4-хлор-бутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 4-хлорбутирилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 482,4 (м+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из трет

- 17 009591 бутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(4-хлор-бутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 446,3 (М+Н)⁺.

в) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(4-хлор-бутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[9,10-диметокси-3-(2-оксопирролидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 346,2 (М+Н)⁺.

Пример 10.

1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-метилпирролидин-2-он

а) трет-Бутиловый эфир [(К8,К8,К8)-3-(4-хлор-3-метилбутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 4-хлор-3-метилбутирилхлорида (СКет. Вег. 1964, 97, 2544). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 496,3 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир [(К8,К8,К8)-9,10-диметокси-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира [(К8,К8,К8)-3-(4-хлор-3-метилбутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 460,3 (М+Н)⁺.

в) 1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-метилпирролидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира [(К8,К8,К8)-9,10-диметокси-3-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 360,3 (М+Н)⁺.

Пример 11.

1-((К.8,К.8,К.8)-2- Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-этилпирролидин-2-он

а) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(3-хлорметилпентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 3-(хлорметил)валерилхлорида (I. Когеап СКет. 8ос. 1991, 35, 756). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 510,4 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(3-хлорметилпентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ)

474,2 (М+Н)⁺.

в) 1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-этилпирролидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(4-этил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь

- 18 009591 гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, МЗ (ΚΡ) 374,5 (М+Н)⁺.

Пример 12.

(КЗ,КЗ,КЗ)-1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он

а) трет-Бутиловый эфир (КЗ,КЗ,КЗ)-(3-бут-3-ениламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты.

4-Бром-2-бутен (60 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламин (49 мг, 0,49 ммоль) добавляли к раствору третбутилового эфира (КЗ,КЗ,КЗ)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б; 153 мг, 0,41 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником, затем через 18 ч добавляли другую порцию 4-бром-2-бутена (60 мг, 0,45 ммоль) и триэтиламина (49 мг, 0,49 ммоль). Через 24 ч кипячения реакционную смесь выливали в лед и разделяли между 1 М водн. раствором гидроксида натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МдЗО₄) и упаривали. Хроматография (В1О₂, СН₂С1₂/МеОНМН4ОН 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (77 мг, 44%). Белое твердое вещество, Мз (ΐ8Ρ) 432,4 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир (КЗ,КЗ,КЗ)-[3-(акрилоил-бут-3-ениламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Акрилоилхлорид (18 мг, 0,20 ммоль) по каплям добавляли при 0°С к раствору трет-бутилового эфира (КЗ,КЗ ,КЗ)-(3 -бут-3-ениламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо [2,1-а] изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (77 мг, 0,18 ммоль) и триэтиламина (20 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл). Через 30 мин при 0°С реакционную смесь разделяли между 2 М водн. раствором карбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МдЗО₄) и упаривали. Хроматография (З1О₂, СН₂С1₂/МеОН/ХН₄ОН 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (65 мг, 75%). Белое твердое вещество, МЗ (ΚΡ) 486,5 (М+Н)⁺.

в) трет-Бутиловый эфир (КЗ,КЗ,КЗ)-[9,10-диметокси-3-(6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Тетраизопропилортотитанат (7,6 мг, 27 мкмоль) и бис-(трициклогексилфосфин)бензилиденрутений(^)дихлорид (11 мг, 13 мкмоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (КЗ,КЗ,КЗ)-[3-(акрилоил-бут-3-ениламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (65 мг, 0,13 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали 45 мин при к.т., затем разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (МдЗО₄) и упаривали. Хроматография (З1О₂, СН₂С1₂/МеОН/ХН₄ОН 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (59 мг, 96%). Белое твердое вещество, МЗ (ΚΡ) 458,4 (М+Н)⁺.

г) (КЗ,КЗ,КЗ)-1 -(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 6-гексагидро-2Н-пиридо [2,1-а]изохинолин-3ил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (КЗ,КЗ,КЗ)- [9,10-диметокси-3 -(6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-1,3,4,6,7,116гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белая пена, МЗ (^Ρ) 358,2 (М+Н)⁺.

Пример 13.

1-((КЗ ,КЗ,КЗ)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,116-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а]изохинолин-3 ил)азепан-2-он

а) Этиловый эфир (КЗ,КЗ,КЗ)-2-бензиламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты.

Трифторуксусную кислоту (20 мл) добавляли при 0°С к раствору этилового эфира 2-амино-9,10диметокси-1,6,7,11Ъ-тетрагидро-4Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (пример 1а; 2,00 г,

- 19 009591

6,02 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), затем через 30 мин гомогенный раствор обрабатывали боргидридом натрия (474 мг, 12,0 ммоль) и перемешивали в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между 2 М водн. раствором гидроксида натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия. сушили (Мд8О₄) и упаривали. Остаток растворяли в метаноле (37 мл) и уксусной кислоте (9 мл) и обрабатывали бензальдегидом (723 мг, 6,81 ммоль), затем добавляли цианоборгидрид натрия (526 мг, 7,95 ммоль) порциями при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем разделяли между насыщенным водн. раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография остатка (81О₂, СН₂С1₂/Е1ОАс 4:1, после элюирования дибензилированного побочного продукта, СН₂С1₂/МеОН/NН₄ОН 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (1,31 г, 51%). Красное масло, М8 (18Р) 425,2 (М+Н)⁺.

б) Этиловый эфир (К8,К8,К8)-2-(бензил-трет-бутоксикарбониламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а] изохинолин-3 -карбоновой кислоты.

Ди-трет-бутилдикарбонат (752 мг, 3,38 ммоль) добавляли при к.т. к раствору этилового эфира (К8,К8,К8)-2-бензиламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3карбоновой кислоты (1,30 г, 3,07 ммоль) в дихлорметане (13 мл). Через 16 ч раствор упаривали и остаток хроматографировали (81О₂, гептан-ЕЮАс градиент) с получением указанного в заголовке соединения (1,24 г, 77%). Желтая пена, М8 (КР) 525,3 (М+Н)⁺.

в) Бензиловый эфир (В8, ^8,^8)-1 ЗДоензил-трет-бутоксикарбониламиноБЕЮ-диметокси1.3.4.6.7.11Ь-гексагидро-2Н-пиридо [2,1 -а]изохинолин-3 -ил] карбаминовой кислоты.

Гранулы гидроксида калия (86%, 1,53 г, 23,4 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира (К8,К8,К8)-2-(бензил-трет-бутоксикарбониламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-3-карбоновой кислоты (1,20 г, 2,28 ммоль) в смеси вода/тетрагидрофуран 1:1 (24 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения раствор нейтрализовали 1 М водн. буфером фосфата калия (рН 6,85) и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические слои сливали, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Остаток суспендировали в толуоле (24 мл) и обрабатывали триэтиламином (230 мг, 2,28 ммоль) и дифенилфосфорилазидом (659 мг, 2,28 ммоль). Реакцию поддерживали при к.т. в течение 90 мин и нагревали при 80°С в течение 90 мин, затем добавляли бензиловый спирт (369 мг, 3,41 ммоль) и температуру реакции поддерживали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в дихлорметан и промывали 10% водн. раствором лимонной кислоты, 1 М водн. раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография (81О₂, гептан/ЕЮАс градиент) приводила к получению указанного в заголовке соединения (805 мг, 59%). Светло-желтая пена, М8 (18Р) 602,3 (М+Н)⁺.

г) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)бензилкарбаминовой кислоты.

Раствор бензилового эфира (К8,К8,К8)-[2-(бензил-трет-бутоксикарбониламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил]карбаминовой кислоты (802 мг, 1,33 ммоль) в уксусной кислоте (24 мл) гидрировали (1 бар, к.т., 3 ч) в присутствии палладия (10% на активированном угле, 40 мг), затем катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали. Хроматография (81О₂, СН₂С1₂/МеОН/NН₄ОН 90:10:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (402 мг, 65%). Светло-желтая пена, М8 (18Р) 468,4 (М+Н)⁺.

д) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-бензил-[3-(6-хлор-гексаноиламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)бензилкарбаминовой кислоты и 6-хлоргексаноилхлорида. Желтое масло, М8 (18Р)

600.4 (М+Н)⁺.

е) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-бензил-[9,10-диметокси-3-(2-оксоазепан-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-бензил-[3-(6-хлор-гексаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (18Р)

564.4 (М+Н)⁺.

ж) (К8,К8,К8)-1-(2-Бензиламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3 -ил)азепан-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-бензил-[9,10-диметокси-3-(2-оксоазепан-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (18Р)

464.5 (М+Н)⁺.

з) 1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3

- 20 009591 ил)азепан-2-он.

Раствор (К8,К8,К8)-1 -(2-бензиламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 а]изохинолин-3-ил)азепан-2-она (35 мг, 75 мкмоль) гидрировали (3 бар, к.т., 3 ч) в присутствии палладия (10% на активированном угле), затем катализатор удаляли фильтрацией и фильтрат упаривали. Хроматография (8ΐΘ₂, СН₂С1₂/МеОН/ХН₄ОН 95:5:0,25) приводила к получению указанного в заголовке соединения (10 мг, 43%). Светло-желтое твердое вещество, М8 Д8Р) 374,2 (М+Н)⁺.

Пример 14.

(К8,К8,К8)-3-(1,1-Диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин

а) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(3-хлор-пропан-1-сульфониламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 3-хлорпропансульфонилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (БР) 516,3 (М-Н)^-.

б) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(3-хлор-пропан-1-сульфониламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 Д8Р)

482,3 (М+Н)⁺.

в) (К8,К8,К8)-3-(1,1-Диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(1,1-диоксоизотиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белая пена, М8 Д8Р) 382,3 (М+Н)⁺.

Пример 15. (К8,К8,К8)-3-(1,1-Диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин

а) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(4-хлор-бутан-1-сульфониламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 4-хлорбутансульфонилхлорида (ΌΕ 1300933). Белое твердое вещество, М8 Д8Р) 532,3 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(4-хлор-бутан-1-сульфониламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 Д8Р)

496,3 (М+Н)⁺.

в) (К8,К8,К8)-3-(1,1-Диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 Д8Р) 396,3 (М+Н)⁺.

- 21 009591

Пример 16.

(8,8,8)-3-(1,1-Диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-

а]изохинолин-2-иламин

а) Этиловый эфир (8)-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-1-ил)уксусной кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали с >99,5% е.е. из этилового эфира (6,7-диметокси1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-1-ил)уксусной кислоты (ЗупШеыз 1987, 474) фракционной кристаллизацией с (-)-2'-нитровинной кислотой, в соответствии с общей методикой МоШ/ка и др. (И8 3452086).

Светло-желтое твердое вещество, М8 (ΚΡ) 280,2 (М+Н)⁺, ΐ_κ = 6,4 мин (СЫга1се1® ОБН 15x0,21 см, гептан/2-пропанол/триэтиламин 75:25:0,15, скорость потока 150 мкл/мин).

б) трет-Бутиловый эфир (8,8,8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали из этилового эфира (8)-(6,7-диметокси-1,2,3,4тетрагидро-изохинолин-1-ил)уксусной кислоты, в соответствии с синтезом рацемата трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2ил)карбаминовой кислоты (пример 5б). Белое твердое вещество, ΐ_κ = 19,3 мин (СЫга1рак® АБ 25x0,03 см, гептан/этанол/триэтиламин 70:30:0,3, скорость потока 4 мкл/мин).

в) (8,8,8)-3-(1,1-Диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-иламин.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с синтезом рацемата (К8,К8,К8)-3-(1,1диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2иламина (пример 15). Белая пена.

Примеры 17 и 18.

(8К)-1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-метилпирролидин-2-он

и (К8,К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-метилпирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение из 1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметоксиполучали 1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4-метилпирролидин-2-она (пример 10) хроматографическим разделением (8ΐΘ₂, СН₂С1₂/МеОНМН₄ОН 90:10:0,25).

(8К)-1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- ил)-4-метилпирролидин-2-он. Светло-желтое пена, = 0,20.

(К8,К8,К8,К8)-1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-метилпирролидин-2-он. Светло-желтое твердое вещество, = 0,15.

Примеры 19 и 20.

(К)-1-((8,8,8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он

- 22 009591

(8)- 1-((К,К,К)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примеров 6 и 7 из (8К)-1 -((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-она (пример 17).

(К)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он. Белая пена, 1_Е = 40,1 мин (СЫга1рак® ΆΏ 25x0,46 см, гептан/этанол 80:20, скорость потока 1 мл/мин).

(8)- 1-((К,К,К)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)

4-метилпирролидин-2-он. Белая пена, 1_Е = 66,0 мин (СЫга1рак® ΆΏ 25x0,46 см, гептан/этанол 80:20, скорость потока 1 мл/мин).

Примеры 21 и 22.

(8,8,8,8)-1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он

(К,К,К,К)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примеров 6 и 7 из (К8,К8,К8,К8)- 1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а] изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-она (пример 18).

(8,8,8,8)-1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4 метилпирролидин-2-он. Белая пена, 1_Е = 29,4 мин (СЫга1рак® ΆΏ 25x0,46 см, гептан/этанол 80:20, скорость потока 1 мл/мин).

(Κ,Κ,Κ,Κ)-1 -(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)

4-метилпирролидин-2-он. Белая пена, 1_Е = 41,8 мин (СЫга1рак® ΆΏ 25x0,46 см, гептан/этанол 80:20, скорость потока 1 мл/мин).

Пример 23.

1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-он

а) 4-Фторметилдигидрофуран-2-он.

Раствор 4-гидроксиметилдигидрофуран-2-она (Те1гайедгоп 1994, 50, 6839; 1,02 г, 8,78 ммоль) и

- 23 009591 трифторида бис-(2-метоксиэтил)аминосеры (3,88 г, 17,6 ммоль) в хлороформе (4,4 мл) перемешивали при 40°С в течение 1 ч, затем выливали в лед и разделяли между насыщенным водн. раствором гидрокарбоната натрия и дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография (81О₂, гептан-этилацетат градиент) приводила к получению указанного в заголовке соединения (576 мг, 56%). Бесцветная жидкость, М8 (ΕΙ) 118,9 (М+Н)⁺.

б) 3-Хлорметил-4-фтор-бутирилхлорид.

Смесь 4-фторметилдигидрофуран-2-она (871 мг, 7,37 ммоль), тионилхлорида (4,39 г, 36,9 ммоль) и хлорида цинка (60 мг, 0,44 ммоль) перемешивали 72 ч при 80°С, затем избыток тионилхлорида удаляли дистилляцией. Дистилляция Кюгельроха остатка (85°С, 0,2 мбар) приводила к получению указанного в заголовке соединения (450 мг, 35%). Бесцветная жидкость, ¹Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 4,65-4,55 (т, 1Н), 4,50-4,40 (т, 1Н), 3,70-3,60 (т, 2Н), 3,25-3,05 (т, 2Н), 2,80-2,60 (т, 1Н).

в) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-[3-(3-хлорметил-4-фтор-бутириламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5 в из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 3-хлорметил-4-фтор-бутирилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 514,5 (М+Н)⁺.

г) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[3-(4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[3-(3-хлорметил-4-фтор-бутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белая пена, М8 (Ι8Ρ) 478,5 (М+Н)⁺.

д) 1 -((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-[3-(4-фторметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое масло, М8 (Ι8Ρ)

378,5 (М+Н)⁺.

Пример 24.

1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-5-метилпиперидин-2-он

а) 5-Хлор-4-метилпентаноилхлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 23б из 5метилтетрагидропиран-2-она (Те1гаЬес1гоп 1995, 51, 6237). Бесцветная жидкость, ¹Н-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): 3,50-3,40 (т, 2Н), 2,95 (ΐά, 2Н), 2,00-1,85 (т, 2Н), 1,70-1,60 (т, 1Н), 1,04 (ά, 3Н).

б) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[3-(5-хлор-4-метилпентаноиламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 5-хлор-4-метилпентаноилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 510,6 (М+Н)⁺.

в) трет-Бутиловый эфир (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(5-метил-2-оксопиперидин-1-ил)1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[3-(5-хлор-4-метилпентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое масло, М8 (Ι8Ρ)

474,5 (М+Н)⁺.

г) 1-((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-5-метилпиперидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-[9,10-диметокси-3-(5-метил-2-оксопиперидин-1-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 374,5 (М+Н)⁺.

- 24 009591

Пример 25.

(К8,К8,К8)-К-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)пропионамид

N^2 |-|

а) трет-Бутиловый эфир (К8,К8,К8)-(9,10-диметокси-3-пропиониламино-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и пропионилхлорида. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 434,6 (М+Н)⁺.

б) (К8,К8,К8)-№-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)пропионамид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(9,10-диметокси-3-пропиониламино-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 334,5 (М+Н)⁺.

Пример 26.

(К8,К8,К8)-К-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)бутирамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общими способами примера 5в и 1д из трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и бутирилхлорида. Желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 348,5 (М+Н)⁺.

Пример 27.

((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общими способами примера 5в и 1д из трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и циклопропанкарбонилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 346,3 (М+Н)⁺.

Примеры 28 и 29.

(8К)-1 -((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-

3-ил)-4- фторметилпирролидин-2-он

- 25 009591 (К8,К8,К8,К8)- 1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-

Указанное в заголовке соединение получали из 1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-она (пример 23) хроматографическим разделением (81О₂, СН₂С1₂/МеОНМН₄ОН 80:1:0,2, затем 95:5:0,25).

(8К)-1 -((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-

3- ил)-4-фторметилпирролидин-2-он. Желтое масло, Кр = 0,45 (СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 90:10:0,25).

(К8,К8,К8,К8)- 1-(2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-он. Светло-желтое твердое вещество, К_р = 0,40 (СН₂С1₂/МеОНЖН₄ОН 90:10:0,25).

Пример 30.

(8)- 1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)-

4- фторметилпирролидин-2-он дигидрохлорид

а) трет-Бутиловый эфир [(8,8,8)-3-(3-хлорметил-4-фтор-бутириламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (8,8,8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 16б) и 3-хлорметил-4-фтор-бутирилхлорида (пример 23б). Белое твердое вещество.

б) трет-Бутиловый эфир [(8,8,8)-3-((8)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты и трет-бутиловый эфир [(8,8,8)-3-((К)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Гидрид натрия (55-65% дисперсия в масле, 1,14 г, 28,5 ммоль) добавляли к суспензии третбутилового эфира [(8,8,8)-3-(3-хлорметил-4-фтор-бутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (6,72 г, 13,1 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (95 мл) при к.т., затем через 1 ч реакционную смесь выливали в лед и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография (81О₂, циклогексан/2-пропанол 4:1) приводила к получению трет-бутилового эфира [(8,8,8)-3-((8)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (2,40 г, 38%) и эпимера, трет-бутилового эфира [(8,8,8)-3-((К)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (2,73 г, 44%).

трет-Бутиловый эфир [(8,8,8)-3-((8)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтая пена, К_г = 0,6 (81О₂, циклогексан/2-пропанол 1:1).

трет-Бутиловый эфир [(8,8,8)-3-((К)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1 -ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтая пена, Кр = 0,4 (81О₂, циклогексан/2-пропанол 1:1).

в) (8)-1 -((8,8,8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-она дигидрохлорид.

трет-Бутиловый эфир [(8,8,8)-3-((8)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты (2,40 г, 5,02 ммоль) превращали в (8)-1 -((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он в соответствии с общим способом примера 1д. Продукт растворяли в 2-пропаноле (10 мл) и обрабатывали соляной кислотой (5-6 М в 2-пропаноле, 37 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 64 ч при к.т., затем осадок собирали фильтрованием и сушили с по- 26 009591 лучением указанного в заголовке соединения (2,04 г, 91%). Белое твердое вещество, 1_пл > 300°С. Пример 31. (К)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-фторметилпирролидин-2-он дигидрохлорид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 30в из третбутилового эфира [(8,8,8)-3-((К)-4-фторметил-2-оксопирролидин-1-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил] карбаминовой кислоты (пример 30б). Белое твердое вещество, 1_пл. > 300°С.

Пример 32.

3-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-оксазолидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общими способами примера 5в, 5г и 1д из трет-бутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5 б) и 2-хлорэтилхлорформата. Светложелтое твердое вещество, М8 Ц8Р) 348,5 (М+Н)⁺.

Пример 33. 3-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-[ 1,3] оксазинан-2-он

а) 3-Хлор-пропиловый эфир ((К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5 в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5 б) и 3-хлорпропилхлорформата. Белое твердое вещество, М8 Ц8Р) 498,4 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир [(К8,К8,К8)-9,10-диметокси-3-(2-оксо-[1,3]оксазинан-3-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил] карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5 г из 3хлор-пропилового эфира ((К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 Ц8Р) 462,4 (М+Н)⁺.

в) 3-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-[ 1,3] оксазинан-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1д из третбутилового эфира [(К8,К8,К8)-9,10-диметокси-3-(2-оксо-[1,3]оксазинан-3-ил)-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Желтое твердое вещество, М8 (!8Р) 362,5 (М+Н)⁺.

Пример 34. 1-((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-3-ил)-5-метилпирролидин-2-он

- 27 009591

а) 4-Хлор-пентаноилхлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 23б из γвалеролактона. Бесцветная жидкость, ¹Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 4,10-4,00 (т, 1Н), 3,25-3,05 (т, 2Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 2,05-1,95 (т, 1Н), 1,55 (ά, 3Н).

б) трет-Бутиловый эфир [(В8,В8,В8)-3-(4-хлор-пентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (В8,В8,В8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 4-хлор-пентаноилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (18Р) 496,4 (М+Н)⁺.

в) 1 -((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3 ил)-5-метилпирролидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общими способами примера 5г и 1д из трет-бутилового эфира [(В8,В8,В8)-3-(4-хлор-пентаноиламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Желтое твердое вещество, М8 (18Р) 360,1 (М+Н)⁺.

Пример 35.

3-((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-

а) трет-Бутиловый эфир [(В8,В8,В8)-3-(2-хлор-1-фторметилэтоксикарбониламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Пиридин (69 мг, 0,87 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к раствору 1-хлор-3-фторизопропанола (34 мг, 0,29 ммоль) в дихлорметане (0,8 мл), затем раствор нагревали до к.т. в течение 2 ч. После охлаждения опять до 0°С добавляли трет-бутиловый эфир (В8,В8,В8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5 б, 100 мг, 0,26 ммоль), пиридин (23 мг, 0,29 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (1 мг, 8 ммоль). Реакционную смесь оставляли при к. т. на 16 ч, затем разделяли между насыщенным водн. раствором хлорида аммония и диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой, сушили (Мд8О₄) и упаривали. Хроматография (81О₂, гептан-этилацетат градиент) приводила к получению указанного в заголовке соединения (65 мг, 48%). Белое твердое вещество, М8 (18Р) 516,5 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир [(В8,В8,В8)-3-(5-фторметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из третбутилового эфира [(В8,В8,В8)-3-(2-хлор-1-фторметилэтоксикарбониламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (18Р) 480,5 (М+Н)⁺.

в) 3-((В8,В8,В8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-5-фторметилоксазолидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1 д из третбутилового эфира [(В8,В8,В8)-3-(5-фторметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Желтое твердое вещество, М8 (18Р) 380,4 (М+Н)⁺.

Пример 36.

3-метилпирролидин-2-он

- 28 009591

а) 4-Хлор-2-метилбутирилхлорид.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 23 б из γвалеролактона. Бесцветная жидкость, ¹Н-ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): 3,61 (1, 2Н), 3,25-3,15 (т, 1Н), 2,40-2,25 (т, 1Н), 2,00-1,85 (т, 1Н), 1,36 (ά, 3Н).

б) трет-Бутиловый эфир [(К8,К8,К8)-3-(4-хлор-2-метилбутириламино)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5в из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 4-хлор-2-метилбутирилхлорида. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 496,4 (М+Н)⁺.

в) 1 -((К8,К8,К8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-3-метилпирролидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г и 1д из трет-бутилового эфира [(К8,К8,К8)-3-(4-хлор-2-метилбутириламино)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 360,5 (М+Н)⁺.

Пример 37.

3-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

5-метилоксазолидин-2-он

а) 2-Хлор-1-метилэтиловый эфир ((К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 35а из третбутилового эфира (К8,К8,К8)-(3-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-ил)карбаминовой кислоты (пример 5б) и 1-хлор-пропан-2-ола (1. СЬет. 8ос. 1’егкт Ттапз. 1, 1983, 3019). Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 498,4 (М+Н)⁺.

б) трет-Бутиловый эфир [(К8,К8,К8)-9,10-диметокси-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 5г из 2хлор-1-метилэтилового эфира ((К8,К8,К8)-2-трет-бутоксикарбониламино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)карбаминовой кислоты. Белое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 462,4 (М+Н)⁺.

в) 3-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11 Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1 -а]изохинолин-3ил)-5-метилоксазолидин-2-он.

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом примера 1 д из третбутилового эфира [(К8,К8,К8)-9,10-диметокси-3-(5-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1,3,4,6,7,11Ьгексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]карбаминовой кислоты. Светло-желтое твердое вещество, М8 (Ι8Ρ) 362,4 (М+Н)⁺.

- 29 009591

Примеры галеновых форм.

Пример А.

Покрытые пленкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом.

Ингредиенты На таблетку

Ядро:

Соединение формулы (I)	10,0 мг	200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	23,5 мг	43,5 мг
Водная лактоза	60,0 мг	70,0 мг
Повидон КЗО	12,5 мг	15,0 мг
Натрийгликолированный крахмал	12,5 мг	17,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг	4,5 мг
(Вес ядра)	120,0 мг	350,0 мг
Пленочное покрытие;
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,5 мг	7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,8 мг	1,6 мг
Тальк	1,3 мг	2,6 мг
Оксид железа (желтый)	0,8 мг	1,6 мг
Диоксид титана	0,8 мг	1,6 мг

Активный ингредиент просеивали и смешивали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали с натрийглико лированным крахмалом и стеаратом магния и спрессовывали с получением ядер по 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрывали води, раствором/суспензией указанного выше пленочного покрытия.

Пример Б.

Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом.

Ингредиенты На капсулу

Соединение формулы (I) 25,0 мг

Лактоза 150,0 мг

Кукурузный крахмал 20,0 мг

Тальк 5,0 мг

Компоненты просеивали и смешивали и наполняли капсулы размера 2.

Пример В.

Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:

Ингредиенты

Соединение формулы (I) 3,0 мг

Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг

Уксусная кислота до рН 5,0

Вода для инъекционных растворов до 1,0 мл

Активный ингредиент растворяли в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН доводили до 5,0 уксусной кислоты. Объем доводили до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор отфильтровывали, наполняли в сосуды с помощью подходящего оборудования и стерилизовали.

Пример Г.

Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом.

-30009591

Ингредиенты

Содержание капсулы

Соединение формулы (I)

Желтый воск

Гидрированное соевое масло

Частично гидрированные растительные масла

Соевое масло

Вес составляющих капсулы

Желатиновая капсула

Желатин

Глицерин 85 %

Карион 83

Диоксид титана

Желтый оксид железа

5,0 мг

8,0 мг

34,0 мг

110,0 мг

165,0 мг

75,0 мг

32,0 мг

8,0 мг (с1гу таПег)

0,4 мг

1,1 мг

Активный ингредиент растворяли в теплом расплаве других ингредиентов и смесью заполняли желатиновые капсулы подходящего размера. Наполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывали в соответствии с обычными методиками.

Пример Д.

Упаковки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены обычным способом.

Ингредиенты

Соединение формулы (Г) 50,0 мг

Лактоза, тонкоизмельченный порошок 1015,0 мг

Микрокристаллическая целлюлоза (АУ1СЕЕ РН 102) 1400,0 мг

Кар б о кс и мети л целлюлоза натрия 14,0 мг

Поливинилпирролидон К 30 10,0 мг

Стеарат магния 10,0 мг

Отдушки 1,0 мг

Активный ингредиент смешивали с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и карбоксиметилцеллюлозой натрия и гранулировали со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивали со стеаратом магния и отдушками и наполняли им упаковки.

Claims

1. Соединения формулы (I)

ΝΗ.

(I) где К¹ представляет собой -0(Ο)-Ν(Κ⁵)Κ⁶ или -Ν(Κ⁵)Κ⁶;

К², К³ и К⁴ каждый независимо представляет собой водород или С1-С₆алкокси;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой С1-С₆алкилкарбонил или С₃-С₆циклоалкилкарбонил; или

К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее другой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно-, ди- или тризамещенным, независимо, С1-С₆алкилом, галогенированным С1-С₆алкилом, оксо, диоксо и/или циано;

и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где К¹ представляет собой -С(О)-И(К⁵)К⁶.

3. Соединения по п.1, где К¹ представляет собой -Ν(Κ⁵)Κ⁶.

-31 009591

4. Соединения по любому из пп.1-3, где К² представляет собой С₁-С₆алкокси.

5. Соединения по любому из пп.1-4, где К³ представляет собой С₁-С₆алкокси.

6. Соединения по любому из пп.1-5, где К⁴ представляет собой водород.

7. Соединения по любому из пп.1-6, где К⁵ представляет собой водород.

8. Соединения по любому из пп.1-7, где К⁶ представляет собой С₁-С₆алкилкарбонил или С₃С₆циклоалкилкарбонил.

9. Соединения по любому из пп.1-8, где К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее атом серы или атом кислорода в качестве другого гетероатома в кольце, где указанное гетероциклическое кольцо является необязательно моно- или дизамещенным, независимо, С1С₆алкилом, галогенированным С₁-С₆алкилом, оксо, диоксо и/или циано.

10. Соединения по п.9, где К⁵ и К⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представ- ляет собой пирролидин, пирролидин-2-он, 4-метилпирролидин-2-он, 4-этилпирролидин-2-он, 3метилпирролидин-2-он, 5-метилпирролидин-2-он, 4-фторметилпирролидин-2-он, пирролидин-2карбонитрил, пиперидин, пиперидин-2-он, 4-метилпиперидин-2-он, 5-метилпиперидин-2-он, 5,6дигидро-1Н-пиридин-2-он, тиазолидин-3-ил, 1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил, 1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2ил, азетидин, азепан-2-он, оксазолидин-2-он, 5-метилоксазолидин-2-он, 5-фторметилоксазолидин-2-он или [1,3]оксазинан-2-он.

11. Соединения по любому из пп.1-10, выбранные из следующей группы:

(К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пирролидин-1-илметанон.

(К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)тиазолидин-3-ил-метанон, (К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)азетидин-1-ил-метанон, (88)-1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- карбонил)пирролидин-2-карбонитрил,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он, (-)-(8,8,8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он, (+)-(К,К,К)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он,

4-метилпирролидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-этилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)азепан-2-он, (К8,К8,К8)-3-(1,1-диоксо-1,2-тиазолидин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо [2,1-а]изохинолин-2-иламин, (К8,К8,К8)-3-(1,1-диоксин[1,2]тиазинин-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Нпиридо [2,1-а]изохинолин-2-иламин, (8.8.8) -3-(1,1-диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-иламин, (8К)-1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-

3- ил)-4-метилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-метилпирролидин-2-он, (К)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он, (8)-1-((К,К,К)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)4-метилпирролидин-2-он, (8.8.8.8) -1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4метилпирролидин-2-он, (К,К,К,К)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-4

- 32 009591 метилпирролидин-2-он,

4- фторметилпирролидин-2-он,

5- метилиииеридин-2-он, (К8,К8,К8)-Ы-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пропионамид, (К8,К8,К8)-Ы-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)бутирамид, ((2К8,3К8,11ЪК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ηиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)амид циклоироианкарбоновой кислоты, (8К)-1-((К8,К8,К8)-2-аминο-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ηиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин-3ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ъ8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К)-1-((28,38,11Ъ8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он,

3-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин-3ил)оксазолидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЪК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он,

1-((2К8,3К8,11ЪК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-метилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11Ь,К8)-2-амино-9,10-диметокси- 1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо [2,1 а]изохинолин-3-ил)-5-фторметилоксазолидин-2-он,

1-((2К8,3К8,11ЪК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ηиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-3-метилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЪК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин-

3- ил)-5-метилоксазолидин-2-он и их фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединения по любому из пп.1-10, выбранные из следующей группы: (К8,К8,К8)-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-ииридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)- тиазолидин-3-илметанон.

(-)-(8,8,8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3ил)пиперидин-2-он,

1-((К8,К8,К8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

4- метилпирролидин-2-он, (К8,К8,К8)-1-(2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он, (8.8.8) -3-(1,1-диоксо-[1,2]тиазинан-2-ил)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1а]изохинолин-2-иламин, (К)-1-((8,8,8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-3-ил)-

5- метилпиперидин-2-он, (8)-1-((28,38,11Ъ8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (К)-1-((28,38,11Ъ8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он,

3-((2К8,3К8,11ЪК8)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ъ-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-5-метилоксазолидин-2-он и их фармацевтически приемлемые соли.

13. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп.1-12, который включает превращение соединения формулы А

- 33 009591

ΝΗ где В¹, В², В³ и В⁴ являются такими, как определено в п.1, и Ρ представляет собой подходящую защитную

14. Соединения по любому из пп.1-12, полученные способом по п.13.

15. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующим действием в отношении дипептидилпептидазы IV, включающие соединение по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.

16. Соединения по любому из пп.1-12 для применения в качестве терапевтически активных ве ществ.

17. Способ лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΌΡΡ-ΐν, таких как для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе, который включает введение соединения по любому из пп.1-12 человеку или животному.

18. Применение соединений по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с ΌΡΡ-ΐν.

19. Применение соединений по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе.