JP4160616B2 - ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてのピリド〔２，１−ａ〕−イソキノリン誘導体 - Google Patents

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としてのピリド〔２，１−ａ〕−イソキノリン誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン誘導体、それらの製造及びそれらの医薬としての使用に関する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004160616
（式中、
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルであるか；あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、場合により、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／若しくはシアノで、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている）で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩に関する。
酵素ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ．３．４．１４．５。以下では、ＤＰＰ−ＩＶと省略する）は、数種のホルモンの活動の調整に必要とされる。特に、ＤＰＰ−ＩＶは、インシュリンの生産及び分泌の最も強力な刺激因子の一つであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）のようなグルカゴンを、効果的かつ迅速に分解する。ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、内因性ＧＬＰ−１の効果を強め、そしてより高い血漿インシュリン濃度をもたらすであろう。耐糖能異常及び２型糖尿病の患者において、より高い血漿インシュリン濃度は、危険な高血糖を和らげ、それによって組織損傷のリスクを減じさせるだろう。それゆえに、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、耐糖能異常及び２型糖尿病の治療用の医薬の候補として提案されてきた（例えば、Villhauer、ＷＯ９８／１９９９８）。この他、技術水準に関しては、ＷＯ９９／３８５０１、ＤＥ１９６１６４８６、ＤＥ１９８３４５９１、ＷＯ０１／４０１８０、ＷＯ０１／５５１０５、ＵＳ６１１０９４９、ＷＯ００／３４２４１及びＵＳ６０１１１５５に見出すことができる。
本発明者らは、血漿グルコースレベルを非常に効果的に低下させる、新規なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を見出した。よって、本発明の化合物は、糖尿病、特に非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常、並びにＤＰＰ−ＩＶにより通常、不活性化するペプチドの機能の増強が治療上の利益を与える他の状態の治療及び／又は予防に有用である。
驚くべきことに、本発明の化合物は、肥満、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護の治療及び／又は予防にも使用することができる。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として、並びに高血圧の治療及び／又は予防にも使用することができる。予期しないことに、本発明の化合物は、公知の他のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と比較して、改善された治療上及び薬理上の特性（例えば、薬物動力学及びバイオアベイラビリティの関係からの特性）を示す。
断りのない限り、以下の記載は、本明細書において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味と範囲を説明し、定義するために示される。
本明細書において、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいい、フッ素、臭素及び塩素が好ましい。最も好ましいハロゲンはフッ素である。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分岐状又は直鎖状の１価の飽和の脂肪族炭化水素基をいう。用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の、分岐状又は直鎖状の１価のアルキル基をいう。
この用語は、さらには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル等のような基によって例示される。好ましい低級アルキル残基は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。
用語「ハロゲン化低級アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子、好ましくは、フルオロ又はクロロによって、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている低級アルキル基をいう。中でも、好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、フルオロメチルが特に好ましい。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、基Ｒ’−Ｏ−をいう。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−をいう。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
用語「低級アルコキシカルボニル」は、Ｒ’が低級アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいう。
用語「アリール」は、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルのような芳香族の１価のモノ−又はポリ−炭素環式基をいい、これは、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシによって、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子の、１価の炭素環式基をいう。この用語は、さらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような基によって例示され、シクロプロピル及びシクロブチルが好ましい。このようなシクロアルキル残基は、場合により、独立して、低級アルキル又はハロゲンによって、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」は、５−又は６−員の芳香族又は飽和のＮ−ヘテロ環残基をいい、これは、場合により、さらに窒素又は酸素原子を含有していてもよく、例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノ又はピロリジノであり、好ましくは、ピリジル、チアゾリル又はモルホリノである。このようなヘテロ環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、シアノ、アジド、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はヒドロキシによって、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。好ましい置換基は低級アルキルであり、メチルが好ましい。
用語「場合により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環」は、非芳香族ヘテロ環をいい、このヘテロ環は、場合により、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノによって、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている。このような飽和ヘテロ環は、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、〔１，２〕チアジナニル、〔１，３〕オキサジナニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル又はアゼチジニルである。このような不飽和ヘテロ環は、例えば、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、ピロリニル、テトラヒドロピリジン又はジヒドロピリジンである。
用語「薬学的に許容され得る塩」は、式（Ｉ）の化合物と、無機酸又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含し、生命体に対して非毒性である。好ましい酸との塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。他の実施態様において、Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である。
他の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシであるか、又はアリールによって、ヘテロシクリルによって、若しくは低級アルコキシカルボニルによって置換されている低級アルコキシである。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましいアリール残基は、フェニルであるか、又はジ−低級アルキルアミノによって、若しくはシアノによって置換されているフェニルである。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましいヘテロシクリル残基は、モルホリノ、ピリジル、チアゾリルであるか、又は低級アルキルで置換されているチアゾリルである。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましい低級アルコキシカルボニル残基は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルである。
他の実施態様において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシである。
好ましい一実施態様において、残基Ｒ２は、低級アルコキシ（好ましくは、メトキシ）水素又はヒドロキシである。最も好ましい残基Ｒ２はメトキシである。
他の好ましい実施態様において、残基Ｒ３は、低級アルコキシであり、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びイソブトキシが好ましく、あるいは水素又はヒドロキシである。最も好ましい残基Ｒ３はメトキシ又はヒドロキシであり、メトキシが特に好ましい。
他の好ましい実施態様において、残基Ｒ４は、低級アルコキシ（好ましくはメトキシ）、水素又はヒドロキシである。最も好ましい残基Ｒ４は水素である。
一実施態様において、Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルである。Ｒ５の好ましい低級アルキル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルであり、メチル及びエチルが特に好ましい。
好ましいハロゲン化低級アルキル残基Ｒ５は、フルオロメチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルであり、フルオロメチルが特に好ましい。好ましいシクロアルキル残基Ｒ５は、非置換シクロプロピル及び非置換シクロブチルである。好ましくは、Ｒ５は、水素、メチルのような低級アルキルであるか、又はフルオロメチルのようなハロゲン化低級アルキルである。
一実施態様において、Ｒ６は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルである。好ましい低級アルキルスルホニル残基Ｒ６は、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルであり、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが特に好ましい。好ましい低級アルキルカルボニル残基Ｒ６は、メチルカルボニル、エチルカルボニル及びプロピルカルボニルであり、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが特に好ましい。
好ましいハロゲン化低級アルキルスルホニル残基Ｒ６は、エチルスルホニル及びプロピルスルホニルである。好ましいハロゲン化低級アルキルカルボニル残基Ｒ６は、ペンタフルオロエチルスルホニル及び２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルである。好ましいシクロアルキルスルホニル残基Ｒ６は、シクロプロピルスルホニル及びシクロブチルスルホニルである。好ましいシクロアルキルカルボニル残基Ｒ６は、シクロプロピルカルボニル及びシクロブチルカルボニルである。
好ましい実施態様において、Ｒ６は、低級アルキルスルホニルであり、好ましくはエチルスルホニルであるか、又は低級アルキルカルボニル、好ましくはエチルカルボニルであるか、又はシクロアルキルカルボニル、好ましくはシクロプロピルカルボニルである。
他の実施態様において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるさらなるヘテロ原子（好ましくは、硫黄）を含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、場合により、低級アルキル（例えば、メチル又はエチル）、ハロゲン化低級アルキル（例えば、フルオロメチル）、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノによって、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換、好ましくは、モノ−又はジ−置換されている。
さらに他の実施態様において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、環に硫黄原子又は酸素原子をさらなるヘテロ原子として含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、場合により、低級アルキル（例えば、メチル又はエチル）、ハロゲン化低級アルキル（例えば、フルオロメチル）、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノによって、独立して、モノ−又はジ−置換されている。
好ましい実施態様において、Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、４−メチル−ピロリジン−２−オン、４−エチル−ピロリジン−２−オン、３−メチル−ピロリジン−２−オン、５−メチル−ピロリジン−２−オン、４−フルオロ−メチル−ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２−カルボニトリル、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、４−メチル−ピペリジン−２−オン、５−メチル−ピペリジン−２−オン、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル、１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル、アゼチジン、アゼパン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン又は〔１，３〕オキサジナン−２−オンであり、最も好ましくは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−２−オン、４−メチル−ピロリジン−２−オン、４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、５−メチル−ピペリジン−２−オン、５−メチル−オキサゾリジン−２−オン及び１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イルである。
さらなる他の実施態様において、本発明は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；Ｒ２が、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）であり；Ｒ３が、低級アルコキシ（例えば、メトキシ）であり；Ｒ４が、水素であり；Ｒ５とＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、環に硫黄原子をさらなるヘテロ原子として含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は、場合により、低級アルキル（例えば、メチル又はエチル）、ハロゲン化低級アルキル（例えば、フルオロメチル）、オキソ、ジオキソ及び／又はシアノによって、独立して、モノ−又はジ−置換している、式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン、
（ＳＳ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
（−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
（＋）−（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−エチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−プロピオンアミド、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ブチルアミド、
シクロプロパンカルボン酸（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アミド、
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン 二塩酸塩、
（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン 二塩酸塩、
３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン、
１−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン、
１−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、
及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれるものである。
特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
（−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、
及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれるものである。
式（Ｉ）の化合物は、３個以上の不斉炭素原子をもち、光学的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
好ましい一実施態様において、ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン骨格のＲ１、２位のアミノ基及び１１ｂ位の水素は、全てＳ配置、すなわち
Figure 0004160616
である。
他の好ましい実施態様において、ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン骨格のＲ１、２位のアミノ基及び１１ｂ位の水素は、全てＲ配置、すなわち
Figure 0004160616
である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することができ、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を提供することが解されよう。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。本発明の化合物は、以下のようにして製造することができる。
以下の反応スキーム（スキーム１〜６）において、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、断りのない限り、上記の意義を有する。
一般式（Ｉ）の化合物は、公知の方法によって、カルバマートＡから合成することができ、ＰがＢｏｃの場合には、好ましくは、ジオキサン中で塩酸を用いてか、又はジクロロメタンメタン中でトリフルオロ酢酸を用いる。カルバマートＡは、公知の方法で、Ｎ−ベンジルカルバマートＡ’から得ることができ、好ましくは、約３barの圧力で、パラジウム担持活性炭の存在下で、溶媒、例えばエタノールの中で、水素化する（スキーム１）。
Figure 0004160616
Ｐは、適切なアミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）であり、好ましくは、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
式Ａの化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、アミノ保護基の開裂によって行う。アミノ保護基の開裂は、例えば、P.Kocienski, Protecting groups, Thieme Verlag Stuttgart NewYork 1994, pp.192-201に記載されているような慣用の変換方法で行うことができる。好ましくは、アミノ保護基の開裂は、酸性条件下で行われる。好ましいカルバマートアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニルであり、強酸、例えば、塩酸又はトリフルオロ酢酸、あるいはルイス酸により、酸分解して開裂することができる。好ましくは、ジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液で開裂させることができる。あるいは、アミノ保護基は、当業者に周知の条件下で、接触水素化することにより、開裂させることができる。
アミド誘導体Ａ１の合成は、スキーム２に概説され、β−ケトエステルＢ（Ｒａ＝メチル又はエチル）から出発する。化合物Ｂは、周知である（例えば、Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119）。溶媒（例えば、メタノール）中での式Ｂとアンモニウムアセタートとの反応は、β−エナミノ−エステルＣを生成し、好ましくは、ホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸によって、対応するβ−アミノ−エステルに還元する。アミノ基は、場合により、ベンジル化し、次いで式Ｄのｔ−ブチルカルバマートに変換する。式Ｄのエステル基を、水／テトラヒドロフラン混合物中で、塩基、好ましくは、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを用いて加水分解し、酸Ｅを得る。化合物Ｅを、適切なカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）と塩基（例えば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下で、適切なアミンと反応させ、アミドＡ２を得る。
Figure 0004160616
Ｒａ＝メチル又はエチル、Ｒｐ＝Ｈ又はＰｈＣＨ２
ラクタム又はスルタム誘導体Ａ２の合成は、カルボン酸Ｅから出発し、スキーム３に概説される。酸Ｅは、公知の方法によって（例えば、Tetrahedron 1974, 30, 2157又はTetrahedronLett. 1984, 25, 3515）、クルチウス転位を介してカルバマートＦに変換される。アミンＧは、標準的な方法（Ｒｂ＝ベンジルの場合には、Ｈ２、Ｐｄ−Ｃ、酢酸；Ｒｂ＝Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２の場合には、Ｂｕ４ＮＦ／ＴＨＦ、Ｅｔ４ＮＦ／ＣＨ３ＣＮ又はＣｓＦ／ＤＭＦ）を介して、カルバマートＦから調製される。アミンＧは、塩基（例えば、トリエチルアミン）存在下で、酸クロリド、スルホニルクロリド又はクロロホルマートＨと反応させて、アミド又はスルホンアミドＫを与える。あるいは、アミドＫは、公知の方法を用いて、ラクトンＪとの反応、及びそれに続く新しく形成されたヒドロキシルの脱離基への変換により、式Ｇから得られる。最終的に、塩基、例えば、水素化ナトリウムを用いて、溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下で、式Ｋを環化して、式Ａ２を導く。
Figure 0004160616
Ｒｂ＝Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２又はＰｈＣＨ２；Ｒｐ＝Ｈ又はＰｈＣＨ２；Ｗ＝Ｃ又はＳ（＝Ｏ）；Ｘ＝脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ又はＯＴｓ
式Ａ３の不飽和ラクタムは、スキーム４に従って、アミンＧから合成される。このようにして、式ＧのアルケニルハライドＬでのアルキル化（塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で）、それに続くアシルハライドＭでのアシル化（塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で）は、アミドＮを与える。化合物Ｎは、ルテニウム触媒、例えば、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、及び場合により、ルイス酸、例えば、テトライソプロピル−オルトチタナートを用いる、閉環メタセシス（Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18）に付され、式Ａ３を与える。
Figure 0004160616
Ｒｐ＝Ｈ又はＰｈＣＨ２；Ｘ＝脱離基、例えば、Ｃｌ又はＢｒ
式Ａ４のアミド及びスルホンアミドは、スキーム５に従って、適切な酸クロリド又はスルホニルクロリドで、アミンＧ（Ｒ５＝Ｈの場合）又はＰ（Ｒ５≠Ｈの場合）を処理することにより、調製される。式Ｇの第２級アミンＰへの変換は、公知の方法を用いて、例えば、アルキル化、還元的アルキル化、又はアシル化とそれに続く還元によって実施される。
Figure 0004160616
Ｒｐ＝Ｈ又はＰｈＣＨ２
ケトエステルＢは、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンアセタートＱから、ジエステル中間体Ｒ（スキーム６）を介して、文献の手順（例えば、Helv. Chim. Acta, 1958, 41, 119）に従って調製することができる。式Ｑの化合物は、周知であり、様々な方法に従って調製することができる（例えば、Synthesis, 1987, 474及びそこで引用されている文献）。
Figure 0004160616
Ｒａ＝メチル又はエチル
式（Ｉ）の化合物は、３個以上の不斉炭素原子をもち、光学的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、ラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、式（Ｉ）の化合物のラセミ体の分別結晶又は不斉クロマトグラフィー（キラルな吸収剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得られる。同様に、式（Ｉ）の化合物の合成前駆体を、純粋なエナンチオマーに分離することができる。
特に、光学的に純粋な１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリンアセタート（Ｑ＊）の形態は、光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物の合成のための出発物質として使用することができる。光学的に純粋な式Ｑの形態は、文献により周知であり、Montzkaら（ＵＳ３４５２０８６）に記載されたように、キラルな分割剤、例えば、タートラニル酸を用いての分別結晶によって、ラセミ体から調製することができる。あるいは、純粋なエナンチオマーＱ＊は、Murahashi及び共同研究者によって記載されたように、例えば、キラルなルイス酸の存在下での式ＴのニトロンへのケテンシリルアセタールＳの添加、それに続く中間体Ｕの亜鉛での還元により、アキラルな前駆体から合成することができる（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2888、スキーム７）。
Figure 0004160616
Ｒａ＝メチル又はエチル
本発明は、さらに上記のプロセスに従って調製されたところの上記の式（Ｉ）の化合物に関する。
上記のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患、例えば糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護、好ましくは、非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための医薬として使用することができる。さらに、本発明の化合物は、利尿剤として、又は高血圧の治療及び／若しくは予防のために使用することができる。
したがって、本発明はまた、上記の化合物、並びに薬学的に許容され得る担体及び／又はアジュバントを含む製薬組成物に関する。
さらに、本発明は、治療上の有効物質として、特に、ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護の治療及び／又は予防のための治療上の有効物質として使用するための、好ましくは、非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常の治療及び／又は予防のための治療上の有効物質として使用するための上記化合物に関する。さらに、本発明は、利尿剤として使用するための、又は高血圧の治療及び／若しくは予防のための治療上の有効物質として使用するための上記の化合物に関する。
他の実施態様において、本発明は、上記の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護の治療及び／又は予防の方法、好ましくは、非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常の治療及び／又は予防の方法に関する。さらに、本発明は、疾患が高血圧であるか、又は利尿剤が有益な効果をもつ疾患である、上記の治療及び／又は予防の方法に関する。
本発明はさらに、ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護の治療及び／又は予防のための上記の化合物の使用、好ましくは、非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常の治療及び／又は予防ための上記の化合物の使用に関する。さらに、本発明は、疾患が高血圧であるか、又は利尿剤としての使用である、上記の使用に関する。
加えて、本発明は、ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患、例えば、糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための上記の化合物の使用、好ましくは、非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための上記の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記の化合物を含む。さらに、本発明は、疾患が高血圧である上記の使用か、又は利尿剤の製造のための使用に関する。
上記の方法及び使用に関連して、以下の疾患：糖尿病、特に、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、肥満及び／又はメタボリックシンドローム若しくはβ細胞保護、好ましくは、非インシュリン依存性糖尿病及び／又は耐糖能異常が好ましい実施態様に関する。
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法によって、実施例で与えられた方法によって、又は類似の方法によって調製することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は下記の方法若しくは実施例の方法と類似の方法で、又は公知の方法のいずれによっても調製することができる。
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性は、ヒト血漿プールから誘導される天然のヒトＤＰＰ−ＩＶ、又は組み換えヒトＤＰＰ−ＩＶで試験を行う。様々なドナーからのヒトクエン酸血漿をプールし、滅菌条件下で、０．２μ膜を介してろ過し、１mlのアリコートを急激に凍結させ、−１２０℃で使用するまで保存する。アッセイの合計容量１００μ中、ＤＰＰ−ＩＶ比色アッセイでは５〜１０μlのヒト血漿を、そして蛍光定量アッセイでは１．０μlのヒト血漿を、酵素源として使用する。Ｎ末端及び膜貫通ドメインについて限定された、ヒトＤＰＰ−ＩＶのｃＤＮＡのアミノ酸配列３１〜７６６は、ピキアパストリス（Pichia pastoris）内でクローニングする。ヒトＤＰＰ−ＩＶを発現させ、従来のカラムクロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー、アニオンクロマトグラフィー及びカチオンクロマトグラフィーを含む）を用いて、培地から精製する。最終の酵素調製物のクーマシーブルーＳＤＳ−ＰＡＧＥの純度は、９５％超である。アッセイの合計容量１００μl中、ＤＰＰ−ＩＶ比色アッセイではｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ２０ngを、蛍光定量アッセイでは、ｒｅｃ．−ｈＤＰＰ−ＩＶ２ngを、酵素源として使用する。
蛍光アッセイでは、Ａｌａ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン（Calbiochem No125510）を基質として使用する。１０％ＤＭＦ／水中の２０mMストック溶液を、使用するまで−２０℃で保存する。ＩＣ５０の決定では、最終基質濃度５０μMを使用する。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉといった動力学的パラメータを決定するためのアッセイでは、基質濃度を、１０μMと５００μMの間で変化させる。
比色アッセイでは、Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ．ＨＣｌ（BachemL-1115）を基質として使用する。１０％ＭｅＯＨ／水中の１０mMストック溶液を、使用するまで−２０℃で保存する。ＩＣ５０の決定では、最終基質濃度２００μMを使用する。Ｋｍ、Ｖｍａｘ、Ｋｉといった動力学的パラメータを決定するためのアッセイでは、基質濃度を、１００μMと２０００μMの間で変化させる。
蛍光を、Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50Bを用いて、励起波長４００nm及び発光波長５０５nmで、１０〜３０分間、１５秒毎に連続して検出する。初期速度定数を、最も当てはまる線形回帰線によって計算する。
比色基質から遊離したｐＮＡの吸着を、Packard Spectra Countを用いて、４０５nmで、３０〜１２０分間、２分毎に連続して検出する。初期速度定数を、最も当てはまる線形回帰線によって計算する。
ＤＰＰ−ＩＶ活性アッセイは、９６ウェルプレート、３７℃、合計のアッセイ容量１００μlで実施する。アッセイ緩衝液は、０．１mg／mlＢＳＡ及び１００mMＮａＣｌを含む、５０mMトリス／ＨＣｌ pH７．８からなる。試料化合物を、１００％ＤＭＳＯに溶解し、１０％ＤＭＳＯ／水の中で所望の濃度に稀釈する。アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％（ｖ／ｖ）である。この濃度では、ＤＭＳＯによる酵素の不活性化は５％未満である。化合物を、酵素とともにプレインキュベーションし（１０分間、３７℃）、あるいはプレインキュベーションしない。酵素反応は、基質の適用、及びその後の迅速な混合で、開始する。
試料化合物のＩＣ５０の決定は、少なくとも５種の異なる化合物濃度でのＤＰＰ−ＩＶ阻害の非線形回帰線により計算する。酵素反応の動力学的パラメータは、少なくとも５種の異なる基質濃度及び少なくとも５種の異なる試料化合物濃度で計算する。
本発明の化合物は、以下の表に示すように０．１nM〜１０μM、より好ましくは０．１〜１００nMのＩＣ５０値を示す。
Figure 0004160616
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬、例えば、経腸、非経口又は局所的な投与のための製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は懸濁液の形態で、直腸に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射用溶液又は点滴用溶液の形態で、あるいは局所的に、例えば軟膏、クリーム又はオイルの形態で投与することができる。経口投与が好ましい。
製剤の調製は、当業者にとってなじみのある方法で、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容され得る塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切な、非毒性の、不活性な、治療上、共存し得る固体又は液体の担体材料、及び所望ならば、通常の薬学的アジュバントと一緒に、製剤の形態にする。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのための担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルのための適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、並びに半固体及び液体のポリオールである（しかし、有効成分の性質によっては、ソフトゼラチンカプセルの場合には、担体が必要とされない）。溶液及びシロップの調製のための適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖等である。注射用溶液のための適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油である。坐剤のための適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液体又は液体のポリオールである。局所的な剤のための適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成のグリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール並びにセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、粘度改善剤（consistency-improving agent）、香味改善剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤を薬学的なアジュバントとして考慮することができる。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与方法によって、幅広い範囲で変化させることができ、そして当然のことながら、具体的な各症例における個々の要件に適合させることができよう。成人患者に対する一日あたりの用量としては、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgが考慮される。疾患の重篤度及び精確な薬物力学的プロフィールによって、化合物は、１日当り１回から数回、例えば１〜３回の用量単位で投与することができる。
製剤は、便利には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgで含有する。
以下の例は、本発明をより詳細に説明するために提供される。しかし、本発明の範囲を如何ようにも制限することを意図していない。
実施例：
略称：ＭＳ＝質量分析、ａｑ．＝水性、ｒ.ｔ．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル法、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＩＳＰ＝イオンスプレー
例１
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
Figure 0004160616
ａ）２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
メタノール中の９，１０−ジメトキシ−２−オキソ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Helv. Chim. Acta 1958, 41, 119; ４．００ｇ、１２．０mmol）及びアンモニウムアセタート（１３．９ｇ、１８０mmol）の混合物を、５時間、室温で攪拌した。溶媒の留去後、残渣をジクロロメタン及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ヘプタンで粉砕して、標題の化合物を得た（３．７１ｇ、９３％）。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロ酢酸（１２０mL）を、０℃で、テトラヒドロフラン（６０mL）中の２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（６．９０ｇ、２０．８mmol）の溶液に添加し、３０分後、均一な溶液をホウ水素化ナトリウム（１．６４ｇ、４１．５mmol）で処理し、さらに４０分間、攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン（８０mL）中に溶解させ、ジクロロメタン（５０mL）中のジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート（４．９８ｇ、２２．８mmol）の溶液をｒ.ｔ．で添加した。溶液を一晩、ｒ.ｔ．で攪拌し、濃縮し、残渣をヘプタンで粉砕して、標題の化合物を得た（７．４４ｇ、８３％）。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸
水酸化カリウムのペレット（８６％、４．４７ｇ、６８．５mmol）を、テトラヒドロフラン／水 １：１（１４０mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（７．４４ｇ、１７．１mmol）の懸濁液に添加した。加熱し、５時間還流させた後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１Ｍリン酸カリウム緩衝水溶液（pH６．８５）及びジクロロメタンに取り、澄明な２相の混合物が得られるまでエタノールを添加した。有機層を分離して、ブラインで洗浄して、溶媒を留去して標題の化合物を得た（６．９１ｇ、９９％）。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４０５．３（Ｍ−Ｈ）−。
ｄ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９、１０−ジメトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（９６mg、０．７４mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、１０３mg、０．２７mmol）を、ｒ.ｔ．で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸（１００mg、０．２５mmol）の懸濁液に添加し、４５分間後、ピロリジン（１９mg、０．２７mmol）を添加した。均一な溶液を９０分間、ｒ.ｔ．で攪拌し、その後、へキサン／エチルアセタート（１：１）及び水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去して、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：１：０．２）、標題の化合物を得た（５８mg、５１％）。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、１mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５５mg、０．１２mmol）の溶液を、１時間、ｒ.ｔ．で攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５で中和し、溶媒を留去した。残渣のクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）、標題の化合物を得た（３２mg、７４％）。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３５９．６（Ｍ＋）。
例２
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例１ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸（例１ｃ）及びチアゾリジンから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−ｌ，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（チアゾリジン−３−カルボニル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例３
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（アゼチジン−ｌ−カルボニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例１ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸（例１ｃ）及びアゼチジンから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン
標題の化合物を例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（アゼチジン−１−カルボニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例４
（ＳＳ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 0004160616
ａ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（（ＳＳ）−２−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例１ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸（例１ｃ）及び（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン（ＥＰ１２５８４７６）から調製した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（Ｓ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（（ＳＳ）−２−シアノ−ピロリジン−１−カルボニル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例５
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸（例１ｃ、６．９１ｇ、１７．０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（７．４０ｇ、２５．６mmol）、トリエチルアミン（１．７２ｇ、１７．０mmol）、２−（トリメチルシリル）−エタノール（３０．２ｇ、２５６mmol）及びトルエン（４０mL）の混合物を、穏やかな窒素流下で、４８時間、８０℃に加熱した。反応混合物を、その後、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：１：０．２）、生成物の画分を、へキサン／エチルアセタート １：１で粉砕し、標題の化合物を得た（５．２２ｇ、５９％）。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４２mL、４２mmol）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（５．２２ｇ、１０．０mmol）の懸濁液を、９０分間、５０℃に加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーに付し（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）、標題の化合物を得た（３．５９ｇ、９５％）。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ｔＲ＝７．２及び１８．９分（Chiralpak（登録商標）、ＡＤ２５×０．０３cm、ヘプタン／エタノール／トリエチルアミン ７０：３０：０．３、流速４μL／分）。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
５−クロロバレリルクロリド（４６６mg、２．９１mmol）を、０℃で、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．６５mmol）及びトリエチルアミン（２９５mg、２．９１mmol）の溶液に添加し、得られた懸濁液を、３０分間かけて、ｒ.ｔ．に達するようにした。反応混合物を、その後、ジクロロメタン及び水の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残渣のクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：２：０．２）、標題の化合物を得た（１．２３ｇ、９４％）。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（５−クロロ−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．２２ｇ、２．４６mmol）の溶液を、ヨウ化ナトリウム（３６９mg、２．４６mmol）及び水素化ナトリウム（６０％、油中の分散液、１９７mg、４．９２mmol）で処理し、２時間、ｒ.ｔ．で攪拌し、その後、氷上に注ぎ、ヘプタン／エチルアセタート（１：１）及び水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残渣のクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：２：０．２）、標題の化合物を得た（７６９mg、６８％）。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例６及び７
（−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 0004160616
及び（＋）−（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン
Figure 0004160616
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５８０mg、１．６１mmol）を、エタノール／ヘプタン ３：２（５mL）中に溶解させ、分取ＨＰＬＣに付した（Chiralpak（登録商標）ＡＤカラム、ヘプタン／エタノール ８０：２０）。
（−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：明黄色の半固体、２２０mg（３８％）、ｔＲ＝３２．０分（Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．４６cm、ヘプタン／エタノール ８０：２０、流速１mL／分）。
（＋）−（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン：明黄色の半固体、２０７mg（３６％）、ｔＲ＝５５．４分（Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．４６cm、ヘプタン／エタノール ８０：２０、流速１mL／分）。
例８
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（５−クロロ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び５−クロロ−３−メチルバレリルクロリド（ＤＥ２６２１５７６）から調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（４−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（５−クロロ−３−メチル−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（４−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例９
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び４−クロロブチリルクロリドから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１０
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−メチル−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び４−クロロ−３−メチルブチリルクロリド（Chem. Ber. 1964, 97, 2544）から調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−９，１０−ジメトキシ−３−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−メチル−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−９，１０−ジメトキシ−３−（４−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１１
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−エチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（３−クロロメチル−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び３−（クロロメチル）−バレリルクロリド（J. Korean Chem. Soc. 1991, 35, 756）から調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（３−クロロメチル−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−エチル−ピロリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−エチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１２
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−ブト−３−エニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
４−ブロモ−２−ブテン（６０mg、０．４５mmol）及びトリエチルアミン（４９mg、０．４９mmol）を、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ；１５３mg、０．４１mmol）の溶液に添加し、混合物を、加熱して還流させ、１８時間後、４−ブロモ−２−ブテン（６０mg、０．４５mmol）及びトリエチルアミン（４９mg、０．４９mmol）の別のポーションを添加した。さらに２４時間、還流させた後、反応混合物を氷上に注ぎ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びエチルアセタートの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）、標題の化合物を得た（７７mg、４４％）。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（アクリロイル−ブト−３−エニル−アミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
アクリロイルクロリド（１８mg、０．２０mmol）を、０℃で、ジクロロメタン（１．５mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−ブト−３−エニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７７mg、０．１８mmol）及びトリエチルアミン（２０mg、０．２０mmol）の溶液に滴下した。０℃で３０分後、反応混合物を、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液及びエチルアセタートの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）、標題の化合物を得た（６５mg、７５％）。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
テトライソプロピルオルトチタナート（７．６mg、２７μmol）及びビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ベンジリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロリド（１１mg、１３μmol）を、ジクロロメタン（２．５mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（アクリロイル−ブト−３−エニル−アミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６５mg、０．１３mmol）の溶液に添加した。反応混合物を、４５分間、ｒ.ｔ．で攪拌し、その後、エチルアセタート及び水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）、標題の化合物を得た（５９mg、９６％）。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１３
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ベンジルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロ酢酸（２０mL）を、０℃で、テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（例１ａ；２．００ｇ、６．０２mmol）の溶液に添加し、３０分後、均一な溶液を、ホウ水素化ナトリウム（４７４mg、１２．０mmol）で処理し、さらに４０分間、攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残渣をメタノール（３７mL）及び酢酸（９mL）に溶解させ、ベンズアルデヒド（７２３mg、６．８１mmol）で処理し、その後、シアノホウ水素化ナトリウム（５２６mg、７．９５mmol）を、ｒ.ｔ．で、１時間かけて、小分けに添加した。反応混合物を、さらに１５分間、攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残渣のクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ４：１、ジベンジル化した副生成物の溶離後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）、標題の化合物を得た（１．３１ｇ、５１％）。赤色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）４２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−（ベンジル−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
ジ−ｔ−ブチル−ジカルボナート（７５２mg、３．３８mmol）を、ｒ.ｔ．で、ジクロロメタン（１３mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ベンジルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．３０ｇ、３．０７mmol）の溶液に添加した。１６時間後、溶液から溶媒を留去して、残渣をクロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ勾配）、標題の化合物を得た（１．２４ｇ、７７％）。黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔２−（ベンジル−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル〕−カルバミン酸ベンジルエステル
水酸化カリウムのペレット（８６％、１．５３ｇ、２３．４mmol）を、水／テトラヒドロフラン １：１（２４mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−（ベンジル−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．２０ｇ、２．２８mmol）の溶液に添加し、混合物を加熱し、７２時間、還流させた。冷却後、溶液を１Ｍリン酸カリウム緩衝水溶液（pH６．８５）で中和し、ジクロロメタンで３回、抽出した。有機層をプールし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。残渣をトルエン（２４mL）中に懸濁させ、トリエチルアミン（２３０mg、２．２８mmol）及びジフェニルホスホリルアジド（６５９mg、２．２８mmol）で処理した。反応を、ｒ.ｔ．に９０分間、維持し、８０℃に９０分間、加熱し、その後、ベンジルアルコール（３６９mg、３．４１mmol）を添加し、反応温度を、１００℃に１８時間、維持した。反応混合物を、ジクロロメタンで稀釈し、１０％クエン酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）、標題の化合物を得た（８０５mg、５９％）。明黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）６０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−ベンジル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
酢酸（２４mL）中の（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔２−（ベンジル−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル〕−カルバミン酸ベンジルエステル（８０２mg、１．３３mmol）の溶液を、パラジウム（１０％、活性炭担持、４０mg）存在下で、水素化し（１bar、ｒ.ｔ．、３時間）、その後、触媒をろ過により除去し、ろ液から溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）、標題の化合物を得た（４０２mg、６５％）。明黄色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）４６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−ベンジル−〔３−（６−クロロ−ヘキサノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−ベンジル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル及び６−クロロヘキサノイルクロリドから調製した。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）６００．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｆ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−ベンジル−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−ベンジル−〔３−（６−クロロ−ヘキサノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｇ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−ベンジルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−ベンジル−〔９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−アゼパン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｈ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−ベンジルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン（３５mg、７５μmol）の溶液を、パラジウム（１０％、活性炭担持）の存在下で、水素化し（３bar、ｒ.ｔ．、３時間）その後、触媒をろ過により除去し、ろ液から溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５：５：０．２５）、標題の化合物を得た（１０mg、４３％）。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１４
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び３−クロロプロパンスルホニルクロリドから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１６．３（Ｍ−Ｈ）−。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１５
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−クロロ−ブタン−ｌ−スルホニルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び４−クロロブタンスルホニルクロリド（ＤＥ１３００９３３）から調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−クロロ−ブタン−１−スルホニルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例１６
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
Figure 0004160616
ａ）（Ｓ）−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ｌ−イル）−酢酸エチルエステル
標題の化合物を、Montzkaらの（ＵＳ３４５２０８６）の一般手順に従って、（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル）−酢酸エチルエステル（Synthesis, 1987, 474）の（−）−２’−ニトロタートラニル酸での分別結晶により、９９．５％ｅ．ｅ．超で調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、ｔＲ＝６．４分（Chiralcel（登録商標）ＯＤＨ１５×０．２１cm、ヘプタン／２−プロパノール／トリエチルアミン７５：２５：０．１５、流速１５０μL／分）。
ｂ）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、ラセミ体、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸エステルｔ−ブチルエステル（例５ｂ）の合成に従って、（Ｓ）−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−ｌ−イル）−酢酸エチルエステルから調製した。オフホワイトの固体、ｔＲ＝１９．３分（Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．０３cm、ヘプタン／エタノール／トリエチルアミン ７０：３０：０．３、流速４μL／分）。
ｃ）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン
標題の化合物を、ラセミ体、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン（例１５）の合成に従って、調製した。オフホワイトの泡状物。
例１７及び１８
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
及び（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
標題の化合物を、クロマトグラフィー分離により（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）、１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（例１０）から調製した。
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン：明黄色の泡状物、Ｒｆ＝０．２０。
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン：明黄色の固体、Ｒｆ＝０．１５。
例１９及び２０
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
及び（Ｓ）−１−（（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
標題の化合物を、例６及び７の一般手順に従って、（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（例１７）から調製した。
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン：オフホワイトの泡状物、ｔＲ＝４０．１分、Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．４６cm、ヘプタン／エタノール ８０：２０、流速１mL／分）。
（Ｓ）−１−（（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン：オフホワイトの泡状物、ｔＲ＝６６．０分（Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．４６cm、ヘプタン／エタノール ８０：２０、流速１mL／分）。
例２１及び２２
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
及び（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
標題の化合物を、例６及び７の一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン（例１８）から調製した。
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン：オフホワイトの泡状物、ｔＲ＝２９．４分（Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．４６cm、ヘプタン／エタノール ８０：２０、流速１mL／分）。
（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン：オフホワイトの泡状物、ｔＲ＝４１．８分（Chiralpak（登録商標）ＡＤ２５×０．４６cm、ヘプタン／エタノール ８０：２０、流速１mL／分）。
例２３
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロ−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン
クロロホルム（４．４mL）中の４−ヒドロキシメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（Tetrahedron 1994, 50, 6839; １．０２g、８．７８mmol）及びビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（３．８８ｇ、１７．６mmol）の溶液を、４０℃で、１時間、攪拌し、その後、氷上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ヘプタン−エチルアセタート勾配）、標題の化合物を得た（５７６mg、５６％）。無色の液体、ＭＳ（ＥＩ）１１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルクロリド
４−フルオロメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（８７１mg、７．３７mmol）、塩化チオニル（４．３９ｇ、３６．９mmol）及び塩化亜鉛（６０mg、０．４４mmol）の混合物を、８０℃で、７２時間、攪拌し、その後、過剰な塩化チオニルを蒸留により除去した。残渣のクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留により（８５℃、０．２mbar）、標題の化合物を得た（４５０mg、３５％）。無色の液体、１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）：４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルクロリドから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。オフホワイトの泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）４７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｅ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロ−メチル−ピロリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２４
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）５−クロロ−４−メチル−ペンタノイルクロリド
標題の化合物を、例２３ｂの一般手順に従って、５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−オン（Tetrahedron 1995, 51, 6237）から調製した。無色の液体、１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）：３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔｄ，２Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ）。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（５−クロロ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び５−クロロ−４−メチル−ペンタノイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（５−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔３−（５−クロロ−４−メチル−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）４７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｄ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−〔９，１０−ジメトキシ−３−（５−メチル−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３７４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２５
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−プロピオンアミド
Figure 0004160616
ａ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（９，１０−ジメトキシ−３−プロピオニルアミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及びプロピオニルクロリドから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４３４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−プロピオンアミド
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（９，１０−ジメトキシ−３−プロピオニルアミノ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２６
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ブチルアミド
Figure 0004160616
標題の化合物を、例５ｃ及び１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及びブチリルクロリドから調製した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２７
シクロプロパンカルボン酸（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アミド
Figure 0004160616
標題の化合物を、例５ｃ及び１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及びシクロプロパンカルボニルクロリドから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
例２８及び２９
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
及び（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
標題の化合物を、クロマトグラフィー分離により（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８０：１：０．２、その後、９５：５：０．２５）、１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン（例２３）から調製した。
（ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン：黄色の油状物、Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）。
（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン：明黄色の固体、Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：０．２５）。
例３０
（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン 二塩酸塩
Figure 0004160616
ａ）〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例１６ｂ）及び３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルクロリド（例２３ｂ）から調製した。オフホワイトの固体．
ｂ）〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル及び〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
水素化ナトリウム（５５〜６５％、油中の分散液、１．１４ｇ、２８．５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９５mL）中の〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（３−クロロメチル−４−フルオロ−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．７２ｇ、１３．１mmol）の懸濁液に、ｒ.ｔ．で、添加し、１時間後に反応混合物を氷上に注ぎ、エチルアセタート及び水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、シクロへキサン／２−プロパノール ４：１）、〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．４０ｇ、３８％）及びエピマー、〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．７３ｇ、４４％）を得た。
〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：明黄色の泡状物、Ｒｆ＝０．６（ＳｉＯ２、シクロへキサン／２−プロパノール １：１）。
〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：明黄色の泡状物、Ｒｆ＝０．４（ＳｉＯ２、シクロへキサン／２−プロパノール １：１）。
ｃ）（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロ−メチル−ピロリジン−２−オン 二塩酸塩
〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｓ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２．４０ｇ、５．０２mmol）を、例１ｅの一般手順に従って、（Ｓ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オンに変換した。生成物を、２−プロパノール（１０mL）に溶解させ、塩化水素（２−プロパノール中５〜６Ｍ、３７mL）で処理した。形成した懸濁液を、６４時間、ｒ.ｔ．で攪拌し、その後、ろ過により沈殿物を収集し、乾燥させ、標題の化合物を得た（２．０４ｇ、９１％）。白色の固体、m.p.＞３００℃．
例３１
（Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン 二塩酸塩
Figure 0004160616
標題の化合物を、例３０ｃの一般手順に従って、〔（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（（Ｒ）−４−フルオロメチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例３０ｂ）から調製した。白色の固体、m.p.＞３００℃．
例３２
３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン
Figure 0004160616
標題の化合物を、例５ｃ、５ｄ及び１ｅの一般的手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び２−クロロエチルクロロホルマートから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例３３
３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸３−クロロ−プロピルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び３−クロロプロピルクロロホルマートから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−〔１，３〕オキサジナン−３−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸３−クロロ−プロピルエステルから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−オキソ−〔１，３〕オキサジナン−３−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例３４
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）４−クロロ−ペンタノイルクロリド
標題の化合物を、例２３ｂの一般手順に従って、γ−バレロラクトンから調製した。無色の液体、１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）：４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ）。
ｂ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（４−クロロ−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び４−クロロ−ペンタノイルクロリドから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−オン
標題の化合物を、例５ｄ及び１ｅの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（４−クロロ−ペンタノイルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
例３５
３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（２−クロロ−１−フルオロメチル−エトキシカルボニルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
ピリジン（６９mg、０．８７mmol）を、ジクロロメタン（０．８mL）中の１−クロロ−３−フルオロ−イソプロパノール（３４mg、０．２９mmol）の溶液に０℃で滴下し、その後、溶液を２時間かけて、ｒ.ｔ．に達するようにした。再び０℃に冷却後、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ、１００mg、０．２６mmol）、ピリジン（２３mg、０．２９mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１mg、８μmol）を添加した。反応混合物を１６時間かけて、ｒ.ｔ．に達するようにし、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液及びエーテルの間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を留去した。クロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ヘプタン−エチルアセタート勾配）、標題の化合物（６５mg、４８％）を調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５１６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（５−フルオロメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（２−クロロ−ｌ−フルオロメチル−エトキシカルボニルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（５−フルオロメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
例３６
１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）４−クロロ−２−メチル−ブチリルクロリド
標題の化合物を、例２３ｂの一般手順に従って、γ−バレロラクトンから調製した。無色の液体、１Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ３）：３．６１（ｔ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ）。
ｂ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（４−クロロ−２−メチル−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｃの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び４−クロロ−２−メチル−ブチリルクロリドから調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン
標題の化合物を、例５ｄ及び１ｅの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（４−クロロ−２−メチル−ブチリルアミノ）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
例３７
３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
Figure 0004160616
ａ）（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸２−クロロ−１−メチル−エチルエステル
標題の化合物を、例３５ａの一般手順に従って、（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（３−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（例５ｂ）及び１−クロロ−プロパン−２−オール（J. Chem Soc. Perkin Trans.1 1983, 3019）から調製した。オフホワイトの固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｂ）〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−９，１０−ジメトキシ−３−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、例５ｄの一般手順に従って、（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−カルバミン酸２−クロロ−１−メチル−エチルエステルから調製した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｃ）３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン
標題の化合物を、例１ｅの一般手順に従って、〔（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−９，１０−ジメトキシ−３−（５−メチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イル〕−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから調製した。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
製剤例
例Ａ
以下の成分を含む、フィルムコート錠を、常法により、調製することができた。
Figure 0004160616
有効成分をふるいにかけ、微結晶セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒とした。顆粒を、ナトリウムスターチグリコラート及びマグネシウムステアラートと混合し、圧縮し、それぞれ１２０mg又は３５０mgの核を得た。核に、上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗った。
例Ｂ
以下の成分を含むカプセル剤を、常法により、調製することができた。
Figure 0004160616
成分をふるいにかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填した。
例Ｃ
注射用溶液は、以下の組成を有することができた。
Figure 0004160616
有効成分を、ポリエチレングリコール４００及び注射用の水（一部）の混合物中に溶解させた。酢酸でpH５に調整した。残りの水の添加で、容量を１．０mlに調整した。溶液をろ過し、適切な余分量を用いてバイアルに充填し、そして滅菌した。
例Ｄ
以下の成分を含むソフトゼラチンカプセル剤を、常法により、調製することができた。
Figure 0004160616
有効成分を、他の成分の温かい融解物に溶解させ、混合物を適切なサイズのソフトゼラチンカプセルに充填した。充填したソフトゼラチンを、通常の手順にしたがって処理した。
例Ｅ
以下の成分を含むサシェを、常法により、調製することができた。
Figure 0004160616
有効成分を、ラクトース、微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドン混合物で顆粒とした。顆粒を、マグネシウムステアラート及び矯味矯臭剤と混合し、サシェに充填した。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004160616
    （式中、
    Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６又は−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり；
    Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ又は低級アルケニルであり、ここで、低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルケニルは、場合により、低級アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
    Ｒ５は、水素、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル又はシクロアルキルであり；
    Ｒ６は、低級アルキルスルホニル、ハロゲン化低級アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル、ハロゲン化低級アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニルであり；あるいは
    Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、場合により、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／若しくはシアノで、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されている）で示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ又は低級アルコキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ２が、低級アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ３が、低級アルコキシである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ４が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ５が、水素、低級アルキル又はハロゲン化低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ６が、低級アルキルスルホニル、低級アルキルカルボニル又はシクロアルキルカルボニルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ５とＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により、さらなるヘテロ原子として、硫黄原子又は酸素原子を環に含有する、４−、５−、６−又は７−員の飽和又は不飽和ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、場合により、低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、オキソ、ジオキソ及び／若しくはシアノで、独立して、モノ−又はジ−置換されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ５とＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、４−メチル−ピロリジン−２−オン、４−エチル−ピロリジン−２−オン、３−メチル−ピロリジン−２−オン、５−メチル−ピロリジン−２−オン、４−フルオロ−メチル−ピロリジン−２−オン、ピロリジン−２−カルボニトリル、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、４−メチル−ピペリジン−２−オン、５−メチル−ピペリジン−２−オン、５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、チアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル、１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル、アゼチジン、アゼパン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン又は〔１，３〕オキサジナン−２−オンである、請求項１０記載の化合物。
  12. （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン、
    （ＳＳ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−カルボニル）−ピロリジン−２−カルボニトリル、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
    （−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
    （＋）−（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピペリジン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−エチル−ピロリジン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アゼパン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
    （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
    （ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−プロピオンアミド、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−Ｎ−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ブチルアミド、
    シクロプロパンカルボン酸（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−アミド、
    （ＳＲ）−１−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロ−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
    ３−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−オキサゾリジン−２−オン、
    ３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−〔１，３〕オキサジナン−２−オン、
    １−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピロリジン−２−オン、
    ３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−フルオロメチル−オキサゾリジン−２−オン、
    １−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−３−メチル−ピロリジン−２−オン、
    ３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、
    及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  13. （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−チアゾリジン−３−イル−メタノン、
    （−）−（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−ピペリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
    （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−３−（１，１−ジオキソ−〔１，２〕チアジナン−２−イル）−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−２−イルアミン、
    （Ｒ）−１−（（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−１−（２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−メチル−ピロリジン−２−オン、
    １−（（ＲＳ，ＲＳ，ＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−ピペリジン−２−オン、
    （Ｓ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
    （Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−４−フルオロメチル−ピロリジン−２−オン、
    ３−（（２ＲＳ，３ＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド〔２，１−ａ〕イソキノリン−３−イル）−５−メチル−オキサゾリジン−２−オン、
    及びそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
  14. 式Ａ：
    Figure 0004160616
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載のとおりであり、Ｐは、適切なアミノ保護基である）の化合物を、式（Ｉ）：
    Figure 0004160616
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１に記載のとおりである）の化合物に変換することを含む、請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  15. 請求項１４記載の方法により製造される、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
  16. 請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物並びに薬学的に許容され得る担体及び／又はアジュバントを含む製薬組成物。
  17. ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項１６記載の製薬組成物。
  18. 糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果をもつ疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防ための、請求項１６記載の製薬組成物。
  19. 治療上の有効物質として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
  20. ＤＰＰ−ＩＶに関係する疾患の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物の使用。
  21. 糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、耐糖能異常、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、高血圧、利尿剤が有益な効果なもつ疾患、肥満、及び／又はメタボリックシンドロームの治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
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