MX2007014494A - Preparaciones de (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. - Google Patents

Preparaciones de (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.

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Stefan Abrecht
Ulrich Zutter
Rudolf Schmid
Patrizio Mattei
Gerard Moinet
Jean-Michel Adam
Alec Fettes
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Esta invencion se relaciona con un proceso para la preparacion del intermediario novedosos (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la formula (I) y con su uso para la elaboracion de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina de la formula (II) los cuales son utiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que estan asociadas con DPP IV. (ver formulas).

Description

PREPARACIÓN DE (S) -4-FLUOROHETIL-DIHIDRQ~ ÜRAN~2- DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de intermediarios novedosos de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula y su uso para la elaboración de derivados de pirido [2 , 1-a] isoquinolina de la fórmula los cuales son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP IV. Los derivados de pirido [2 , 1-a] isoquinolina de fórmula Ref. 187436 donde R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo que consiste de alcoxicarbonilo inferior, arilo y heterociclilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se describen en la Solicitud de Patente Internacional PCT WO 2005/000848. Una tarea principal en la síntesis de los compuestos de fórmula II es la introducción del residuo de (S) -4-fluorometil-pirrolidino quiral el cual en la síntesis actual de acuerdo a la Solicitud Internacional PCT WO 2005/000848 implica el acoplamiento de una porción de amina tricíclica protegida de manera adecuada con un bloque de construcción de cadena lateral racémica (es decir con cloruro de rac-4-cloro-3-fluorometilbutirilo) y el aislamiento del isómero deseado de la mezcla isomérica 1:1 por separación cromatográfica. Ese paso cromatográfico es difícil de llevar a cabo a escala técnica grande y además puede ser logrado únicamente un rendimiento máximo del 50%. El problema a ser resuelto por lo tanto fue encontrar una alternativa de proceso adecuada que de un mayor rendimiento y que pueda ser conducida a escala técnica. Se encontró que con el proceso de la presente invención, como se expone más adelante, el problema podría ser resuelto. A menos que se indique otra cosa, las siguientes definiciones se proporcionan para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos usados para describir la invención aquí. En esta especificación el término "inferior" es usado con el significado de un grupo que consiste de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con el flúor, bromo y cloro siendo los preferidos. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarbúrico alifático, saturado, monovalente, de cadena ramificada o lineal de uno a veinte átomos de carbono, de manera preferible de 1 a 16 átomos de carbono, de manera más preferible de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es ejemplificado además por radicales como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etilbutilo y similares. Preferiblemente los residuos de alquilo inferior son metilo y etilo, con el metilo siendo especialmente preferido. El término "alquilo inferior halogenado" se refiere a un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente, donde al menos uno de los hidrógenos del grupo alquilo inferior está reemplazado por un átomo de halógeno, preferiblemente flúor o cloro. Entre los grupos alquilo inferiores halogenados preferidos están el trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo y clorometilo. El término "alquenilo" como se usa aqui denota un radical de cadena hidrocarbúrica no sustituido o sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene uno o dos enlaces dobles olefínicos, preferiblemente un enlace doble olefínico. Los ejemplos son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo) . El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, donde R' es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi inferiores son por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, con el metoxi siendo especialmente preferido. El término "alcoxicarbonilo inferior" se refiere al grupo R'-O-C(O)-, donde R' es un grupo alquilo inferior como se definió anteriormente. El término "arilo" se refiere a un radical mono o policarbocíclico monovalente aromático , como el fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede estar opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido, independientemente, por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino, di-alquil amino inferior o hidroxi. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de tres a seis, preferiblemente tres a cinco átomos de carbono. Este término es ejemplificado además por radicales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo, con el ciclopropilo y ciclobutilo siendo los preferidos. Esos residuos de cicloalquilo pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri- sustituidos, independientemente, por alquilo inferior o por halógeno. El término "heterociclilo" se refiere a un residuo N-heterocíclico aromático o saturado de 5 ó 6 miembros, el cual puede contener opcionalmente un átomo de nitrógeno u oxígeno adicional, como el imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirimidilo, morfolino, piperacino, piperidino o pirrolidino, preferiblemente piridilo, tiazolilo o morfolino. Esos anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente mono-, di- o tri- sustituido, independientemente por alquilo inferior, alcoxi inferior, halo, ciano, azido, amino, dialquil amino inferior o hidroxi. El sustituyente preferible es alquilo inferior, con el metilo siendo el preferido. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de fórmula II con los ácidos inorgánicos u orgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maléico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido salicílico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales no son tóxicos a los organismos vivientes. Las sales preferidas con ácidos son los formiatos, maleatos, citratos, clorhidratos, bromhidratos y sales de ácido metansulfónico, con los clorhidratos siendo especialmente preferidos. En detalle, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del intermediario novedoso (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula que comprende la conversión de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de fórmula por medio de una hidrogenación catalítica asimétrica en presencia de un catalizador quiral. Convenientemente el catalizador quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rutenio o rodio que contiene un ligando de difosfina quiral. En una modalidad preferida de la presente invención, el ligando de difosfina quiral es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de fórmula IV, V, VI, VII y VIII: VIII donde R5 independientemente entre sí es arilo, heteroarilo, cilcoalquilo o alquilo inferior; R6 es alquilo inferior; R7 es alquilo inferior; R8 es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o -O-C (0) -alquilo inferior; R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dialquilamino inferior; o R8 y R9 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o R9 y R10 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos de R8, tomados juntos son -X- (CH2) n-Y-, donde X es -0- o -C(0)0-, Y es -0- o -N (alquilo inferior)- y n es un entero de 1 a 6; o R8 y R9, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano; R11 independientemente entre sí es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, dialquilamino inferior, morfolino, fenilo y trialquilsililo inferior, naftilo no sustituido, y naftilo sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, dialquil-amino inferior, morfolino, fenilo y trialquilsililo inferior; y R12 independientemente entre sí es alquilo inferior. Si R11 es fenilo, éste está preferiblemente no sustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes como se describió anteriormente. Los catalizadores preferidos son seleccionados de un catalizador complejo de rodio que contiene un ligando de difosfina quiral seleccionada del grupo que consiste de (S)-(+) -TMBTP, (S)-BINAP, (S) -MeOBIPHEP, (S)-BIPHEMP, (S) -Sinfos, (S) -Solios, (S) -(3-Tienil) -MeOBIPHEP, (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP, (S) -3, 5-Xyl-MeOBIPHEP, (S)- (S) -Walfos, (S) - (R) -NMe2-PPh2-Mandifos, y (S,S)-DIOP, o de un catalizador complejo de rutenio que contiene un ligando de difosfina quiral seleccionado del grupo que consiste de (R)-BINAP, (R)-P-Tol-BINAP, (R) -MeOBIPHEP, (R)-BIPHEMP, (R) -BIPHOMP, (R) -DiMeOBIPHEP, (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP, (R)-BIBFUB, (R) - (3, 5-Xyl-MeOBIPHEP) (S-DAIPEN) , (R) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP, (R)-3,5-iPr, 4-MeO-MeOBiPHEP, y (R)-3,5-tBu, 4-MeO-MeOBIPHEP . Cada una de esas difosfinas quirales constituye individualmente una modalidad preferida de la presente invención. Los catalizadores especialmente preferidos son un catalizador complejo de rodio que contiene (S) -(+) -TMBTP como ligando de difosfina quiral o un catalizador complejo de rutenio que contiene (R) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP o (R)-3,5-iPr-MeOBIPHEP como ligando de difosfina quiral. El más preferido entre los catalizadores de rodio es el catalizador complejo de rodio que contiene (S) -(+) -TMBTP como ligando de difosfina quiral y el más preferido entre los catalizadores de rutenio es el catalizador complejo de rutenio que contiene (R)-3,5-tBu-MeOBIPHEP como ligando de difosfina quiral. El catalizador complejo de rodio referido anteriormente, el rodio se caracteriza por el número de oxidación I. Esos complejos de rodio pueden comprender opcionalmente además ligandos, ya sea neutros o aniónicos. Los ejemplos de esos ligandos neutros son por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno, 1, 3-hexadieno, 1, 5-hexadieno, norbornadieno (nbd = biciclo- [2.2.1] hepta-2, 5-dieno) , (Z, Z) -1, 5-ciclooctadieno (cod) u otros dienos los cuales forman complejos fácilmente solubles con rodio o rutenio, benceno, hexametilbenceno, 1, 3, 5-trimetilbenceno, p-cimeno, o también solventes como por ejemplo el tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, metanol y piridina. Los ejemplos de esos ligandos aniónicos son los haluros o el grupo A-COO, donde A representa alquilo inferior, arilo, alquilo inferior halogenado o arilo halogenado. Preferiblemente, A-COO es CH3COO" o CF3COO". Si el complejo de rodio está cargado, están presentes aniones no coordinantes como un haluro, BF4", C104", SbF6", PF6", B (fenil) 4J B (3, 5-di-trifluorometil-fenil) 4", CF3S03", C6H5S03". Los catalizadores preferidos que comprenden rodio y una difosfina quiral son de la fórmula [Rh (difosfina quiral) LX] IX donde X es un haluro como Cl", Br" o I", y L es un ligando neutro como se definió anteriormente. Si L es un ligando que comprende dos enlaces dobles, por ejemplo 1,5-ciclooctadieno, únicamente uno de esos L está presente. Si L es un ligando que comprende únicamente un enlace doble, por ejemplo etileno, dos de esos L están presentes. Un catalizador complejo de rodio puede ser preparado, por ejemplo, por la reacción de precursores de rodio como por ejemplo di-í/ -cloro-bis [? - (Z, Z) -1, 5-ciclo-octadien] dirrodio (I) ( [Rh (cod) Cl] 2) , di-µ-cloro-bis [?*-norbornadien] -dirrodio (I) ( [Rh (nbd) Cl] 2) , tetra-fluoroborato de bis [?74- (Z, Z) -1, 5-ciclooctadien] rodio ( [Rh (cod) 2] BF4) o perclorato de bis [? - (Z, Z) -ciclooctadien] rodio ([Rh(cod)2] C10 ) con un ligando de disfosfina quiral en un solvente orgánico o acuoso inerte adecuado (por ejemplo, de acuerdo al método descrito en Experimen tal Chemistry, 4ta edición, Vol. 18, Organometallic complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen) . En los catalizadores complejos de rutenio referidos anteriormente, el rutenio se caracteriza por el número de oxidación II. Esos complejos de rutenio pueden comprender opcionalmente además ligandos, ya sea neutros o aniónicos. Los ejemplos de esos ligandos neutros son por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1, 5-ciclooctadieno, benceno, hexametilbenceno, 1, 3, 5-trimetilbenceno, p-cimeno, o también solventes como por ejemplo el tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona y metanol. Los ejemplos de esos ligandos aniónicos son CH3COO", CF3COO" o haluros. Si el complejo de rutenio está cargado, están presentes aniones no coordinantes como haluros, BF4", C104", SbF6", PF6", B (fenil) 4", B (3, 5-di-trifluorometilfenil) i , CF3S03", C6H5S03J Los complejos de rutenio adecuados en cuestión pueden ser representados por ejemplo por la siguiente fórmula Ru(Z)2D X donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo, alquilo inferior halogenado o arilo halogenado y D representa un ligando de difosfina quiral. Esos complejos pueden en principio ser elaborados en una forma conocida per se, por ejemplo de acuerdo a B.
Heiser et al., Tetrahedron : Asymmetry 1991, 2, 51 o N. Feiken et al., Organometal lics 1997, 16, 537 o J.-P. Genet, Acc . Chem . Res . 2003, 36, 908 y referencias citadas ahí. De manera conveniente y preferible, los complejos de rutenio son elaborados, por ejemplo, haciendo reaccionar un complejo de fórmula donde Z1 representa halógeno o un grupo A1-COO, A1 representa alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, L1 representa un ligando neutro como se definió anteriormente, m representa el número 1, 2 o 3, p representa el número 1 o 2 y q representa el número 0 o 1, con un ligando de difosfina quiral. Donde m representa el número 2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes. Típicamente, los catalizadores de rutenio ejemplificados dentro de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo al método descrito por M.P. Fleming et al., US 6,545,165 Bl, para la preparación de difosfinas de dicarboxilato de rutenio quirales. Los catalizadores complejos de rodio o rutenio como se describió anteriormente también pueden ser preparados in si tu, es decir justo antes de usarse y sin aislamiento. La solución en la cual ese catalizador es preparado puede ya contener el sustrato para la hidrogenación enantioselectiva o la solución puede ser mezclada con el sustrato justo antes de que se inicie una reacción de hidrogenación. La hidrogenación asimétrica de un compuesto de fórmula III de acuerdo a la presente invención toma lugar a una presión de hidrógeno en el intervalo de 1 bar a 120 bares. Preferiblemente, la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a presión de 1 bar a 20 bares. De manera más preferible es usada una presión de hidrógeno de 3 bares a 7 bares. La temperatura de reacción es elegida convenientemente en el intervalo de 0°C a 120°C. Un proceso, donde la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo a una temperatura de reacción de 20°C a 70°C, es preferido. Esta reacción puede ser efectuada en un solvente orgánico inerte como el diclorometano, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, 2, 2, 2-trifluoroetanol, benzotrifluoruro (Ph-CF3), tetrahidrofurano, acetato de etilo o tolueno, o una mezcla de esos solventes. Preferiblemente, las hidrogenación catalizada con rodio se lleva a cabo en diclorometano o benzotrifluoruro y la hidrogenación catalizada por rutenio se lleva a cabo en un solvente tomado del grupo que consiste de 2,2,2-trifluoroetanol, metanol, etanol, n-propanol y diclorometano, o mezclas de esos solventes. De manera más preferible, la hidrogenación catalizada con rutenio se lleva a cabo en 2, 2, 2-trifluoroetanol o metanol. Una modalidad más de la presente invención es el producto de la hidrogenación asimétrica, es decir la (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula y la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona como componente de una mezcla enantiomérica de (S) y (R) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona que tiene una relación enantiomérica de isómeros (S)- a (R) - de al menos 70:30, de manera más preferible de al menos 90:10. La invención se relaciona además con el educto de la hidrogenación asimétrica, el cual es la 4-fluoro-met il-5H-furan-2-ona de fórmula La preparación de la 4-fluorometil-5H-furan-2-ona puede ser efectuada de acuerdo a los esquemas 1 ó 2 siguientes .
Esquema de Reacción 1 Br-P 3P+CH 2COOEt KtBuO, DCM/THF Ac,0, pi HCl/MeOH HO.
La dihidroxiacetona (1) es en un primer paso diacetilada para formar el 3-acetoxi-2-oxo-propiléster (2) el cual por una reacción de Wittig con carbetoximetilen trifenil fosforano es convertido a etil éster del ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enóico (3). La ciclización en presencia de ácido clorhídrico proporciona la 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (4). De manera alternativa, la 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (4) puede ser obtenida por la reacción directa de dihidroxiacetona (1) con un reactivo de Wittig de carbetoximetilen trifenilfosforano. La conversión de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (4) en la 4-fluorometil-5H-furan-2-ona deseada de fórmula III puede ser efectuada por reacción con un reactivo de desoxifluoración adecuado como el trifluoruro de bis- (2-metoxietil) aminoazufre o fluoruro de perfluorobutan-sulfonilo en presencia de una base de trialquilamina como la diisopropiletilamina (DIPEA) . La reacción con fluoruro de perfluorobutansulfonilo es efectuada de manera ventajosa en presencia de tris (fluorhidrato) de trialquilamina como el (trisfluorhidrato) de diisopropiletilamina. Partiendo de 2-ter-butoximetil-oxirano (5), la 4-fluorometil-5H-furan-2-ona puede ser preparada de acuerdo al método - descrito en el Esquema de Reacción 2. En el primer paso, el anillo de oxirano se abre con difluoruro ácido de potasio para formar l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol (6) el cual es entonces oxidado a la cetona correspondiente (7). La oxidación puede ser llevada a cabo de acuerdo a métodos conocidos como por ejemplo hipoclorito de sodio en presencia de un catalizador como el radical 2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO) . En un siguiente paso la 1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona (7) se hace reaccionar con acetato de ter-butilo en presencia de una base fuerte como la diisopropilamina de litio (LDA) para formar ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico (8) el cual puede ser ciclizado a 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (9) bajo condiciones acidas fuertes (por ejemplo empleando ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico al 95%). Preferiblemente, la ciclización se lleva a cabo con una pequeña cantidad de ácido sulfúrico al 95% (por ejemplo 0.025 equivalentes mol con relación al educto) en un solvente como el 1, 2-dimetoxietano o dioxano. Esos dos últimos pasos pueden ser llevados a cabo alternativamente en un procedimiento en un solo recipiente, por ejemplo sin aislar el ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico (8). En un paso final se obtiene la 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (III) por la deshidratación de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (9). La deshidratación puede ser efectuada de acuerdo a métodos conocidos, por ejemplo con anhídrido acético en presencia de una base de amina como la trietilamina. Los métodos de deshidratación alternativos incluyen el uso de cloruro de tionilo en presencia de piridina o cloruro de mesilo en presencia de trietilamina. En un método de deshidratación alternativo adicional, se hace reaccionar 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (9) con anhídrido acético para formar la 4-acetoxi-fluorometil-dihidro-furan-2-ona intermedia la cual se hace reaccionar entonces con acetato de sodio en agua desionizada para obtener el compuesto de fórmula III Esquema de Reacción 2 oxidación a,A LDA, THF deshidratación c) SOCI2, piridina La invención se relaciona además con el uso de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de la fórmula para la preparación de la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula De manera más específica, la invención se relaciona con el uso de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de la fórmula para la preparación de derivados de pirido [2, 1-a] isoquinolina de la fórmula donde R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo inferior y arilo y heterociclilo; y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Preferiblemente, la invención se relaciona con el uso de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de la fórmula III para la preparación de (S) -1- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-3-il) -4-fluorometil-pirrolidin-2-ona. En una modalidad más de la presente invención la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula o una mezcla enantiomérica del isómero (S)- y (R)-de la 4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona puede ser usada para la preparación de derivados de pirido [2, 1-a] isoquinolina de la fórmula donde R2, R3 y R4 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo inferior, arilo y heterociclilo, y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción: Esquema de Reacción 3 La (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona puede ser abierta en el anillo en presencia de cloruro de zinc y cloruro de tionilo para proporcionar el cloruro de (R)-4-cloro-3-fluorometil-butirilo (XII) correspondiente. El cloruro de ácido puede entonces ser acoplado con el derivado de amino-pirido [2, 1-a] isoquinolina (XIII) para formar el derivado de fluorometil-pirrolidin-2-ona de la pirido [2, 1-a] isoquinolina (XIV) , lo cual después de la desprotección produce el derivado de pirido [2, 1-a] isoquinolina (II) deseado (Esquema de Reacción 3) .
Esquema de Reacción 4 XiV De acuerdo a otra modalidad (Esquema de Reacción 4) la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona es abierta en el anillo en presencia de HBr/ácido acético para proporcionar el etil éster de ácido (R) -4-bromo-3-fluorometil-butírico (XV) respectivo. Este éster puede entonces ser acoplado con el derivado de amino-pirido [2, 1-a] isoquinolina (XIII) para formar el derivado de fluorometil-pirrolidin-2-ona de la pirido [2, 1-a] isoquinolina (XIV), lo cual después de la desprotección produce el derivado de pirido [2, 1-a] isoquinolina (II) deseado.
Esquema de Reacción 5 XIII XIV XV 1 HCl, dioxano 2 HCl, isopropanol De acuerdo a otra modalidad más (Esquema de Reacción 5) la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona es acoplada directamente con el derivado de amino-pirido [2, 1-a] isoquinolina (XIII) para formar el derivado de hidroximetilo de la pirido [2, 1-a] isoquinolina (XIV), la cual fue posteriormente ciclizada al derivado de fluorometil-pirrolidin-2-ona (XV) . El último fue desprotegido para producir el derivado de pirido [2, 1-a] isoquinolina (II) deseado.
Preferiblemente, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de (S) -I- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9, 10-dimetoxi-l, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-3-il) -4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, que comprende el proceso para la preparación de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona como se describió aquí anteriormente, seguido por a) acoplamiento de la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula con ter-butil éster de ácido (2S, 3S, 11£>S) -3-amino-9,10-dimetoxi-l,3,4, 6,7, llb-hexahidro-2H-pirido[2,l-a] isoquinolin-2-il) -carbámico, b) ciclización del ter-butil éster de ácido (2S, 3S, llbS) -3- (3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico obtenido en presencia de una base, y c) desprotección del ter-butil éster de ácido (2S, 3S, llbS) -3- ( (4S) -fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico obtenido. De este modo, en una modalidad preferida, la invención se relaciona con el uso de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula o de una mezcla enantiomérica de (S) y (R) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona que tiene una relación enantiomérica del isómero (S)- a (R)- de al menos 70:30, de manera más preferible de al menos 90:10, para la preparación de un derivado de pirido [2, 1-a] isoquinolina de fórmula donde R2 y R3 son metoxi y R4 es hidrógeno. Los derivados de pirido [2, 1-a] isoquinolina de fórmula (II) como se describe en la Solicitud Internacional PCT WO 2005/000848 son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que están asociadas con DPP IV como la diabetes, particularmente la diabetes mellitus no insulino dependiente, y/o tolerancia a la glucosa deteriorada, así como otras condiciones donde la amplificación de la acción de un péptido normalmente inactivado por DPP-IV da un beneficio terapéutico. De manera sorprendente, los compuestos de la presente invención también pueden ser usados en el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad, enfermedad inflamatoria del intestino, Colitis Ulcerosa, Morbo de Crohn, y/o síndrome metabólico o protección de células-ß. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser usados como agentes diuréticos para el tratamiento, y/o profilaxis de la hipertensión. De manera inesperada, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades terapéuticas y farmacológicas mejoradas comparados con otros inhibidores de DPP-IV en la técnica, como por ejemplo en el contexto de la farmacocinética y biodisponibilidad. Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención sin limitar ésta. Ejemplos Abreviaturas DMF = dimetilformamida, (S) -DAIPEN = 1,1-bis (4-metoxifenil) -3-metil-l, 2-butandiamina (comercialmente disponibles de Strem Chemicals Inc.), R,R-DPEN = (lR,2R)-(+)-1, 2-Difeniletilendiamina (comercialmente disponible de Strem Chemicals Inc.), TA = temperatura ambiente, TBME = ter-butil metil éter, THF = tetrahidrofurano. Acrónimos de los ligandos de difosfina Acrónimos de los ligandos de difosfina (continuación) Acrónimos de los ligandos de difosfina (continuación) Acrónimos de los ligandos de difosfina (contiguación) (1) Estos ligandos son conocidos y/o pueden ser preparados de acuerdo a los ejemplos o métodos como se describe en los documentos de la solicitud de patente EP 0 398 132, WO 92/16535, EP 0 104 375 o EP 0 580 331.
Ejemplo 1 Preparación de 3-aceto?i-2-oxo-propil éster de ácido acético Un reactor de 16 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 1.00 kg (10.9 mol) de 1, 3-dihidroxiacetona y 3.25 L (4.03 mol) de piridina. A esta suspensión se agregaron 3.31 L (34.8 mol) de anhídrido de ácido acético durante 35 min, manteniendo la temperatura entre 15 y 22°C con un baño de enfriamiento. Durante la adición la suspensión se convirtió en una solución ligeramente rojiza, clara. La mezcla se agitó durante 2.5 h a TA antes de que fuera concentrada en un evaporador giratorio a 50-55°C/10 mbar. El residuo oleoso fue disuelto en 10.0 L de diclorometano y lavado dos veces con 5.0 L de ácido clorhídrico 2N, entonces con 5.0 L de agua. La capa orgánica fue concentrada en un evaporador giratorio a 40°C/10 mbar y el residuo oleoso fue secado adicionalmente bajo esas condiciones durante 1.5 h. El producto crudo rojo oscuro (2 kg) fue disuelto en 5.7 L de tolueno y la solución fue calentada a 30°C. Se agregaron 5 L de heptano durante 10 min y la solución turbia resultante fue sembrada con cristales de producto, después de lo cual ocurrió una cristalización rápida. Se agregaron 5 L de heptano a la suspensión para mejorar la capacidad de agitación. Después de agitar durante la noche a TA a la suspensión fue enfriada a 0°C y agitada durante 2 h a temperatura ambiente. Los cristales se filtraron entonces y se lavaron en condiciones totalizando 7 L de heptano preenfriado. Los cristales fueron secados a 30-35°C a <=10 mbares durante el fin de semana, para dar 1.47 kg de 1, 3-diacetoxiacetona (rendimiento del 78%; ensayo: 100%).
Ejemplo 2 Preparación de carbetoximetilen trifenilfosforano Un reactor de 4.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro de Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 450 g (1.03 mol) de bromuro de etoxicarbonilmetil-trifenil fosfonio, 1.0 L de diclorometano y 1.5 L de agua. La mezcla de dos fases fue enfriada a 5°C y se le agregaron 565 ml (1.13 mol) de solución de hidróxido de sodio a 2N durante 30 min, manteniendo la temperatura entre 3 y 7°C. Después de completar la adición la mezcla fue agitada durante 75 min a esa temperatura, entonces se separaron las fases, la capa acuosa extraída con 500 ml de diclorometano y las capas orgánicas combinadas fueron concentradas sobre un evaporador giratorio a 50°C/10 mbares para dar 363 g de producto crudo como cristales ligeramente marrón. Esos fueron disueltos en 450 ml de diclorometano bajo reflujo. Se agregaron 1.35 L de heptano durante 30 min a la mezcla de reflujo hasta que persistió una ligera turbidez. Después de 1 h a 40-45°C la mezcla fue sembrada con cristales de producto y la suspensión se dejó enfriar a 30-32°C durante 3 h. En ese punto se agregaron otros 450 mL de heptano y la mezcla se agitó durante la noche a TA, seguido por 2 h a 0-4°C. Los cristales fueron filtrados, lavados con 450 mL de heptano preenfriado y secado durante la noche a 45°C/10 mbares, para dar 310 g de carbetoximetilen trifenilfosforano (rendimiento de 98%; ensayo: 98.4%) como cristales blancos.
Ejemplo 3 Preparación de etil éster de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico Un reactor de 3.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100 y una entrada de nitrógeno fue cargado con 127 g (731 mmol) de 1, 3-diacetoxiacetona, 1.95 L de TBME y 309 g (877 mmol) de carbetoximetilen trifenilfosforano. La solución fue sometida a reflujo durante 5 h, entonces se dejó enfriar a TA durante 14 h. Entonces se intercambió el TBME con 2.3 L de heptano a 40°C/300 mbares y la mezcla se agitó durante la noche a AT antes de que se agregaran 400 ml de tolueno. La suspensión fue agitada durante 1 h a TA, entonces 2h a 0-4°C, se filtró, y la torta de filtración fue lavada en porciones totalizando 600 ml de tolueno preenfriado. Los filtrados combinados fueron concentrados en un evaporador giratorio a 45°C/10 mbares para dar 193 g de producto crudo como un aceite rojizo. El material fue disuelto en 200 ml de una mezcla de heptano/acetato de etilo (3:1) y se filtró cromatográficamente sobre una columna que contenía 400 g de gel de sílice 60 usando heptano/acetato de etilo (3:1) como el eluyente, para dar 174 g de etil éster de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico (rendimiento del 98%; ensayo: a 99.9%) como un aceite incoloro.
Ejemplo 4 Ejemplo 4a) Preparación de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona En un reactor de 1.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno, se disolvieron 174 g (714 mmol) de etil éster de ácido 4-acetoxi-3-acetoximetil-but-2-enoico en 810 mL de metanol. Se agregaron 5.05 mL (71 mmol) de cloruro de acetilo durante 10 min bajo un ligero enfriamiento, manteniendo la temperatura en 22-23°C. La mezcla fue agitada a TA durante 18 h, entonces durante 2 h a 50°C, enfriada a TA concentrada en un evaporador giratorio a 45°C/10 mbar para dar 80.6 g de producto crudo como un aceite amarillento. El material fue disuelto en 161 mL de diclorometano y la solución fue enfriada ligeramente a -5°C, mientras que a -2°C ocurrió la cristalización. La suspensión fue agitada entre -5 y -10°C durante 30 min, entonces se agregaron lentamente 645 ml de heptano y se continuo agitando durante 30 min. Los cristales fueron filtrados, lavados con 108 mL de heptano frío (preenfriado a -5°C) y secado durante 16 h a TA/10 mbares, para dar 71.6 g de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (rendimiento del 87%; ensayo: 98.6%).
Ejemplo 4b) Síntesis alternativa de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona Un matraz de sulfonación de 350 mL equipado con barra agitadora magnética, termómetro, embudo de goteo y una entrada de argón, fue cargado con 58 mL de diclorometano, 43 ml de agua desionizada y 26.28 g (60 mmol) de bromuro de etoxicarbonilmetiltrifenilfosfonio. Al sistema de dos fases claros se agregaron a 2°C dentro de 15 min 35 mL (70 mmol) de solución de NaOH 2N mientras se agitaba vigorosamente. Después de un tiempo de agitación adicional de 15 min las fases fueron separadas, la fase acuosa fue extraída con 24 mL de diclorometano y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, la solución obtenida fue agregada a un matraz de sulfonación de 200 ml (equipado con barra agitadora magnética, termómetro y una entrada de argón) el cual había sido previamente cargado con 4.596 g (50 mmol) de 1, 3-dihidroxiacetona. Se formó una solución amarilla-anaranjada clara la cual fue agitada a TA durante 22 h. La solución amarilla clara resultante fue agitada vigorosamente 4 veces con 50 mL cada vez de agua desionizada y las fases fueron separadas cada vez. Los extractos acuosos amarillos combinados fueron tratados con 1 g de carbón y filtrados. La solución ahora incolora fue concentrada en un evaporador giratorio a 40°C/ 10 mbares y el residuo fue secado azeotrópicamente con 50 ml de tolueno. El aceite amarillo pálido resultante fue disuelto en 50 ml de diclorometano, y la solución fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar 4.77 g de un aceite amarillo pálido claro. Este material fue disuelto a TA en 15 mL de diclorometano, la solución enfriada a -5°C, sembrada con unos cuantos cristales de semilla por lo que ocurrió la cristalización y la temperatura se elevó a 5°C. La suspensión fue agitada a 5°C durante 15 min, entonces de -5 a -10°C durante 30 min, entonces tratada lentamente con 60 ml de heptano y agitada adicionalmente de -5 a -10°C durante 30 min. Los cristales fueron filtrados, lavados con 15 mL de heptano frío y secados (TA/0.1 mbar/3h) para proporcionar 4.46 g de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona (rendimiento del 78%; pureza por CLAP de 90.4%).
Ejemplo 5 Ejemplo 5a) Preparación de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona Un reactor de 6 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro a Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 500 g (4.38 mmol) de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona y 2.0 L de diclorometano. La solución fue enfriada a -10°C y se le agregaron 1.12 kg (4.82 mol) de trifluoruro de bis- (2-metoxietil) aminoazufre (Deoxo-Flúor) durante 50 min, manteniendo la temperatura en -5 a -10°C con un baño de enfriamiento. Durante la adición se formó una emulsión amarillenta, la cual se disolvió hasta una solución anaranjada-roja después de completar la adición.
Esta solución fue agitada durante 1.5 h a 15-20°C, entonces enfriada a -10°C. Se agregó una solución de 250 ml de agua en 1.00 L de etanol durante 30 min, manteniendo por lo tanto la temperatura entre -5 y -10°C, antes de que la mezcla se dejara alcanzar 15-20°C. Entonces se concentró en un evaporador giratorio hasta un volumen de 1.6 L a 40°C/600-120 mbar. El residuo fue disuelto en 2.0 L de diclorometano y lavado tres veces con 4.0 L de ácido clorhídrico ÍN . Las capas acuosas combinadas fueron extraídas tres veces con 1.4 L de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron evaporadas en un evaporador giratorio para dar 681 g de producto crudo como un líquido marrón oscuro. Este material fue destilado sobre una columna de Vigreux a 0.1 mbar, siendo las fracciones de producto recolectadas entre 71 y 75°C (312 g) . Este material fue redestilado bajo las mismas condiciones, siendo las fracciones recolectadas entre 65 y 73°C, para dar 299 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (rendimiento del 58%; ensayo: 99%) .
Ejemplo 5b Preparación alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona Un matraz de sulfonación de 250 mL equipado con barra agitadora magnética , termómetro , embudo de goteo y entrada/salida de argón fue cargado con 10 . 00 g ( 87 . 64 mmol ) de 4 -hidroximetil-5H-f uran-2 -ona , 75 mL de acetato de etilo y a 0°C (baño de hielo-etanol) con 30 mL (175.3 mmol) de diisopropiletil-amina . La mezcla fue agitada a 0°C durante 5 min. Entonces se agregaron 34 mL (177.9 mmol) de fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo durante 10 min. La solución lechosa se dejó alcanzar TA, por lo que se formó una solución amarillo claro después de 10 min y se agitó a TA durante 3.5 h. La mezcla de reacción negra resultante fue evaporada en un evaporador giratorio y el residuo secado (TA/0.1 mbar/1 h) para proporcionar 46.3 g de un aceite negro. La filtración sobre 70 g de gel de sílice con 1.2 L de hexano/acetato de etilo 1:1 dio 21.8 g de aceite amarillo-marrón, el cual se sometió a destilación sobre una columna de Vigreux de 10 cm para dar 4.37 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (p.e. 60-64°C/0.1 mbar) como un aceite amarillento el cual solidificó tras sembrar con unos cuantos cristales de siembra (rendimiento del 43%).
Ejemplo 5c Preparación alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona Un tubo de Schlenk de 50 mL equipado con un tapón de caucho y entrada/salida de argón fue cargado con 1.03 g (9.027 mmol) de 4-hidroximetil-5H-furan-2-ona, 10 mL de acetato de etilo y 9.35 mL (54.6 mmol) de diisopropiletilamina. Al sistema de dos capas resultantes se agregó por goteo vía jeringas bajo enfriamiento (baño de hielo) 3.42 g (18.07 mmol) de trisfluorhidrato de diisopropiletilamina y entonces 3.45 mL (18.06 mmol) de fluoruro de perfluoro-1-butansulfonilo . La mezcla grisácea-negra resultante se dejó entonces alcanzar a TA y se agitó a TA durante 2.5 h. La mezcla de reacción fue evaporada en el evaporador giratorio y el residuo secado a 0.1 mbar para proporcionar 10.0 g de un aceite negro. La cromatografía sobre 50 g de gel de sílice con hexano/acetato de etilo 1:1 dio 0.87 g de producto crudo como un aceite amarillo. Una cantidad de 760 mg de este aceite fue destilado (bulbo a bulbo, temperatura del horno 110°C/0.1 mbar) para dar 700 mg de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como un aceite incoloro el cual solidificó tras reposar (rendimiento del 76%).
Ejemplo 5d Preparación alternativa de 4 -f luorometil-5H-furan-2-ona (i) 1-ter-Butoxi-3-fluoro-propan-2-ol Un matraz de sulfonación de 4 bocas de 1.5 L equipado con barra agitadora magnética, condensador de reflujo, termómetro y entrada/salida de argón, fue cargado con 333.3 mL de trietilen glicol, 235.2 g (3.012 mol) de un fluoruro ácido de potasio finamente triturado y 200 g (1.536 mol) de 2-ter-butoximetil-oxirano. La suspensión fue calentada bajo agitación a una temperatura interna de 130°C durante 7.5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA durante la noche, se trató con 670 mL de agua y 350 mL de ter-butil metil éter, las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con 350 ml de ter-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 350 L de salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas. El residuo oleoso marrón (286 g) fue destilado para proporcionar 141 g (61%) de l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol como un líquido incoloro, p.e. 80-93°C/70-40 mbares. Composición por GC: 1.1% de 2-ter-butoximetil-oxirano, 95.1% de 1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol y 3.8% de 3-ter-butoxi-2-fluoro-propan-l-ol. ^-RMN (CDC13, 300 MHz): 4.45 (dxm, JH,F= 46, -CH2-F) ; 3.93 (m, amplio, H-C (2); 3.45 (m,-CH2-0); 2.55 (d, amplio, J = 6, OH) ; 1.20 (s, C(CH3)3) • (ii) l-ter-Butoxi-3-fluoro-propan-2-ona Un matraz de sulfonación de 4 bocas, de 2.5 L, equipado con un agitador mecánico, embudo de goteo, termómetro y una entrada/salida de argón, fue cargado con 141 g (938.8 mmol) de l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ol, 400 mL de diclorometano, 30.02 g (357.3 mmol) de bicarbonato de sodio, 400 mL de agua desionizada y 10.68 g (89.78 mmol) de bromuro de potasio. El sistema de dos fases fue enfriado a 0°C y se la agregaron 712.1 mg (4.56 mmol) de radical 2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi (TEMPO). A la mezcla anaranjado claro resultante se le agregaron dentro de 2 h 609.1 g (1.072 mol) de solución de hipoclorito de sodio al 13.1% mientras se agitaba vigorosamente, después de lo cual la temperatura interna se elevó transitoriamente 15°C. La mezcla de reacción fue extinguida a 0°C con 9.71 mL (46.8 mmol) de solución de bisulfito de sodio a 38-40% conduciendo a la desaparición del color anaranjado. Las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída dos veces con 350 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con 400 mL de salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y evaporadas para dar 130.02 g (93.5%) de 1-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona cruda con una pureza por GC del 98.9%. XH-RMN (CDC13, 300 MHz): 5.13 (d, JH,F=48, -CH2-F) ; 4.15 (d, J= 1.5, -CH2-0) ; 1.22 (s, C(CH3)3). (iii) ter-butil éster de ácido 3-ter-Butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutirico A una solución fría de 8.08 g (79.8 mmol) de diisopropilamina en 50 mL de tetrahidrofurano se agregaron vía uña jeringa 50 L de solución de butillitio (1.6 M en hexano, 80 mmol) a una temperatura interna de -20°C a -10°C. La solución Amarillo claro fue agitada a -5°C durante 15 min, entonces enfriada a -74°C y se le agregaron por goteo 9.30 g (80 mmol) de acetato de ter-butilo dentro de 5 min a una temperatura interna inferior a -65°C. La solución se dejó alcanzar a -20°C dentro de un periodo de 30 min, entonces se enfrió nuevamente a -75°C y se le agregaron por goteo 10.8 g (72.9 mmol) de l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona por debajo de -65°C dentro de 5 min. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara a 0°C, se trato con 80 mL de solución saturada de cloruro de amonio y las fases fueron separadas . La capa orgánica fue lavada sucesivamente con 80 mL de solución de cloruro de amonio 5 M, 80 mL de solución de bicarbonato de sodio al 5% y 40 mL de salmuera, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar 19.64 g de aceite ligeramente amarillo que contenía según el análisis por GC 97.2% de ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico; rendimiento 102% en peso/peso, rendimiento corregido por el ensayo de 99%. hi-RMN (CDC13/ 300 MHz): 4.38 (dxm, JH,F= 47, -CH2-F) ; 3.87 (s, OH); 3.37 (d, J = 2.3, -CH2-0); 2.54 (m, -CH2-C(0); 1.47 (s, C (O) O-C (CH3) 3) ; 1.18 (0-C(CH3)3) • (iv) 4-Fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona Una solución de 17.47 g de ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico (de 64.85 mmol de l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona) en 20 mL de ácido trifluoroacético y fue agitada a 40°C durante 30 min. La solución marrón resultante fue evaporada y el residuo sometido a destilación bulbo a bulbo a 150-160°C/0.4 mbares para proporcionar 8.40 g (96.6% de la l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona) de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona como un aceite amarillo. XH-R N (CDC13, 300 MHz): 4.46 (d, J=47, CH2F) ; 4.33 (AB con estructura fina, J = 10 y 2, -CH2-0); 3.33 (s amplio, OH); 2.70 (AB con estructura fina, J = 18, -CH2-C(0) ) . (v) Preparación alternativa de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona : Procedimiento en un recipiente sin aislamiento del ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico Un matraz de sulfonación de 4 bocas, de 750 mL equipado con barra agitadora magnética, termómetro y una entrada/salida de argón, fue cargado con 16.87 g (166.7 mmol) de diisopropilamina y 100 mL tetrahidrofurano. La solución fue enfriada a -74°C y se le agregaron 100 mL de butillitio 1.6M conduciendo a un aumento de la temperatura interna a -55°C. La solución amarillo ligero fue agitada de -50°C a -10°C durante 30 min (baño de de enfriamiento de hielo/etanol) , entonces se enfrió nuevamente a -74°C y se le agregaron por goteo 19.36 g (166.7 mmol) de acetato de ter-butilo. La solución ligeramente turbia fue agitada a -20°C durante 30 min, entonces se enfrío nuevamente a -74°C y se le agregaron por goteo 22.23 g (150 mmol) de l-ter-butoxi-3-fluoro-propan-2-ona cruda dentro de 15 min. El baño de acetato de acetona/C02 fue reemplazado por un baño de hielo/agua y la mezcla de reacción fue agitada a -10°C durante 45 min. Después de enfriar nuevamente a -75°C se agregaron gota por gota 52.5 g (508.5 mmol) de ácido sulfúrico al 95% dentro de 15 min. La mezcla de dos fases resultante se dejó alcanzar a TA (45 min) y entonces se calentó a reflujo durante 2 h (temperatura del baño de aceite a 80°C, temperatura interna de 54-61°C, fuerte desprendimiento de gas). Después de enfriar a TA la mezcla fue tratada con solución de cloruro de sodio al 10% (50 mL) , las fases fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (5 x 150 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL) , secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas (40°C/15 mbar) para proporcionar 15.78 g de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona cruda como aceite amarillo-marrón. Este material contenido es 2% de ácido acético por 1H-RMN. De las capas acuosas combinadas se obtuvieron 1.38 g adicionales de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona cruda por extracción adicional con acetato de etilo (2 x 150 mL) seguidas por trabajo adicional como se describió anteriormente; rendimiento combinado de 17.16 g (85.3%) de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona cruda. XH-RMN (CDC13, 300 MHz): 4.47 (d, J=47, CH2F) ; 4.31 (AB con la estructura fina, J = 10 y 2, -CH2-0) ; 2.84 (s amplio, OH); 2.69 (AB con la estructura fina, J = 18, -CH2-C (O) ) . (vi) 4-Fluorometil-5H-furan-2-ona Un matraz de sulfonación de 4 bocas, de 350 mL equipado con barra agitadora magnética, embudo de goteo, termómetro y una entrada/salida de argón, fue cargado con 16.76 g (125 mmol) de 4-fiuorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona cruda y 100 mL de diclorometano. Se agregaron por goteo a 0-3°C 14.18 mL de anhídrido acético (150 mmol) y 19.26 mL (138.2 mmol) de trietilamina dentro de 5 y dentro de 10 min. Entonces se agregaron 311.7 mg (2.55 mmol) de 4-dimetilaminopiridina como un sólido y fue removido el baño de hielo. La temperatura de reacción interna se elevó a 27°C y la solución de reacción se tornó negro marrón. Después de agitar a TA durante 3.5 h la solución fue enfriada a 0°C, extinguida con 23 mL de etanol, agitada a TA durante 1 h y diluida con 50 mL de diclorometano. La solución fue lavada con solución de HCl ÍN saturada con cloruro de sodio (70 mL, 30 g de cloruro de sodio/100 mL de HCl ÍN) y con salmuera (3 x 35 mL) , secada sobre sulfato de magnesio y filtrada. La solución amarillo-marrón fue lavada adicionalmente con salmuera (2 x 35 mL) , secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y evaporada para proporcionar 13.07 g de aceite amarillo oscuro-marrón. Se obtuvieron 2.05 g adicionales de aceite amarillo oscuro-marrón de las fases acuosas combinadas por extracción con diclorometano (2 x 50 mL) seguidas por lavado de los extractos combinados con salmuera, secado sobre sulfato de magnesio, filtración y evaporación; rendimiento combinado de 15.12 g. De este materia, se sometieron 14.87 g de destilación bulbo a bulbo a 110°C/0.3 mbares para dar 12.6 g (86.8%) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como aceite amarillo claro. La cristalización de 45 mL de ter-butil metil éter a -20°C durante la noche dio, después de la filtración, lavado con 10 mL de ter-butil metil éter frío y secado (TA/ 0.1 mbares/5 h) 8.97 g (61.8%) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como cristales blancos bajo punto de fusión. Se obtuvieron 1.53 g adicionales de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona cristalina blanca de licor madre por concentración a 13 g y almacenando durante la noche a -20°C; rendimiento combinado de 10.50 g (72.4%). ^-RMN (CDC13, 300 MHz): 6.11 (s con estructura fina, H-C(3); 5.33 (d con estructura fina, JH,F = 46, -CH2F) ; 4.89 (s con estructura fina, -CH2-0) .
Ejemplo 5e Preparación alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona ( i ) 4 - Fluorometil- 4 -hidroxi -dihidro- fur an-2 -ona Una solución de 20 . 00 g ( 75 . 67 mmol ) de ter-butil éster de 3-ter-butoximetil-4 -f luoro-3-hidroxi-ácido butírico ( como se preparo en el Ej emplo 5d, paso ( ii ) ) en 15 . 1 ml de 1, 2-dimetoxietano fue tratada con 200 mg (1.94 mmol) de ácido sulfúrico a 95% y la mezcla fue calentada con agitación bajo condiciones de reflujo durante 2.75 h. La solución marrón oscuro fue tratada a TA con 1.03 g (7.57 mmol) de trihidrato de acetato de sodio y la mezcla agitada durante 30 min. Se agregaron acetato de etilo (15 ml) y sulfato de magnesio (4.7 g) y la mezcla fue filtrada. El filtrado fue evaporado (15 mbares/40°C) para proporcionar 10.24 g del aceite marrón oscuro. La destilación (bulbo a bulbo, p.v. de 150°C/0.1 mbares) dio 9.28 g (91%) de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona como un aceite amarillo. Una reacción análoga de 26.4 g (100 mmol) de terbutil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4-fluoro-3-hidroxibutírico en 20 ml de 1,4-dioxano proporcionó, después de la destilación, 12.52 g (93%) de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona como un aceite amarillo. (ii) 4-Fluorometil-5H-furan-2-ona A una solución de 20.5 g (152.9 mmol) de 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona cruda en 350 ml de diclorometano se agregaron a -15°C 22.0 ml (303 mmol) de cloruro de tionilo y posteriormente, dentro de 15 min, 49 ml de piridina. La temperatura se elevó a 0°C. La solución marrón se dejó alcanzar a TA y se agitó durante 4 h. El análisis por GC mostró <3% de material inicial residual. La solución rojo-marrón fue transferida a un embudo de separación con ayuda de 100 ml de diclorometano y la solución fue lavada con ácido clorhídrico a ÍN en solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml y 1 x 50 ml) lo cual condujo a una reacción exotérmica y desprendimiento de gas. La fase orgánica fue lavada adicionalmente con solución saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada para proporcionar 14.49 g de aceite marrón. La destilación (bulbo a bulbo, temperatura del horno de 130°C, 0.2 mbares) dio 13.58 g de aceite amarillo. Este material fue disuelto en 20 ml de ter-butil metil éter y la solución fue almacenada en un congelador a -20°C durante 24 h. Los cristales formados fueron recolectados por filtración, lavados con 10 ml de ter-butil metil éter frío y secados (ta/ 0.1 mbar/2 h) para proporcionar 11.96 g (67%) de 4 -fluorometil-5H-furan-2-ona como polvo cristalino blanco mate.
Ejemplo 5f Preparación alternativa de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona A 76 . 80 g ( 290 . 5 mmol ) de ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximetil-4 -f luoro-3-hidroxibutírico se agregaron a 3°C 170 . 4 g ( 1 . 464 mol ) de ácido trifluoroacético baj o agitación dentro de 12 min . La solución fue agitada a 3°C durante 10 min, entonces a TA durante 4 . 5 h . La solución clara marrón pálida resultante fue evaporada ( 15 mbares/40°C) para proporcionar 49.37 g de aceite marrón oscuro que contenía la 4-fluorometil-4-hidroxi-dihidro-furan-2-ona intermediaria. A este material se agregaron 45.23 ml (478.5 mmol) de anhídrido acético y la solución fue agitada en un evaporador giratorio a una temperatura del baño de agua a 60°C durante 2 h. Después de reposar durante la noche, la solución marrón oscuro fue evaporada (60°C/3 mbares) para proporcionar 53.5 g de aceite marrón oscuro, el cual por 1H-RMN consistió de la 4-acetoxi-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona intermediaria y de ácido acético residual. A la mezcla de este material en 200 ml de agua desionizada se agregaron en una porción 207.6 g (2.506 mol) de acetato de sodio y la suspensión roja-marrón fue agitada a 50°C durante 4.5 h. La solución roja-marrón, ligeramente turbia, resultante fue transferida a un embudo de separación y extraída con diclorometano (6 x 100 ml) . Posteriormente a la 2da, 3ra, 4ta y 5ta extracciones se les agregó cada vez 50 ml de solución de NaCl al 10% para ayudar a romper la emulsión. Los extractos de diclorometano combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y evaporados (40°C/15 mbares) para proporcionar 28.12 g de aceite amarillo-marrón. La destilación dio 25.49 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como líquido incoloro, p.v. a 80°C/0.1 mbares. El destilado fue disuelto en 25 ml de ter-butil metil éter y solución incolora clara fue almacenada a -20°C durante la noche. El precipitado fue aislado por filtración, lavado con 20 ml de ter-butil metil éter frío y secado (0.1 mbar/ta/2.5 h) para proporcionar 22.27 g (66% sobre la base del ter-butil éster de ácido 3-ter-butoximet il-4 -fluoro-3-hidroxibutí rico) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como polvo cristalino blanco, p.f. 30-40°C.
Ejemplo 6 Preparación de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona Ejemplo 6.1 a) preparación In situ de la solución de catalizador En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) se cargó un matraz Erlenmeyer con 21.2 mg de [Rh(COD)Cl]2 (4.31 x 10-5 mol), 55.9 mg (S) -(+) -TMBTP (9.47 x 10-5 mol) y 40 mL de diclorometano. La mezcla se agitó 15 min a temperatura ambiente. b) Hidrogenación asimétrica (S/C 500) En la caja de guantes la solución catalizadora anterior fue agregada a 5.0 g (43.1 mmol) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona previamente colocada en un autoclave de 185 mL. El autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue hidrogenada 18 h a 40°C bajo agitación. En este punto la reacción fue completa de acuerdo al análisis de GC. La mezcla de hidrogenación, una solución naranja, fue removida del autoclave y concentrada in vacuo. El residuo fue destilado a 0.05 mbares y 50-52°C para dar 4.8 g (94%) de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. La pureza química del producto fue de 99.3% (área de GC) y la relación enantiomérica (S)/(R) 96.3:3.7. La pureza química del producto fue determinada usando un Hewlett Packard GC Mod. 6890N con una columna Machery-Nagel Optima-1 (25 m x 0.32 mm) . La relación enantiomérica del producto fue determinada por GC sobre una columna basada en gamma-ciclodextrina BGB-175 (30 m x 0.25 mm; BGB-Analytik AG) .
Ejemplo 6.2 Se llevó a cabo un experimento de manera análoga al experimento descrito en el ejemplo 6.1 usando 1.0 g (8.61 mmol) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona como el sustrato con una relación de sustrato/catalizador incrementada de S/C 1000. Se usaron 2.12 mg [Rh(C0D)Cl]2 (4.31 x 10"6 mol), 5.6 mg (S) -(+) -TMBTP (9.47 x 10"6 mol) y 8 mL de diclorometano. Después de la destilación se obtuvo 1.0 g (98%) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. La pureza química del producto fue de 99.0% (área de GC) y la relación enantiomérica (S)/(R) 96.4:3.6; [a]D -41.4 (c=l, CH2C12) .
Ejemplo 6.3 a) Preparación In situ de la solución de catalizador En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) se cargó un matraz Erlenmeyer con 1.59 mg de [Rh(COD)Cl]2 (3.23 x 10-6 mol), 4.2 mg (S) -(+) -TMBTP (7.11 x 10-6 mol) y 1 mL de diclorometano. La mezcla se agitó 15 min a temperatura ambiente. b) Hidrogenación asimétrica En la caja de guantes la solución de catalizador anterior fue agregada en un frasco a 75 mg (6.46 x 10-6 mol) de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona y el frasco fue colocado en un autoclave. El autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares) . La mezcla de reacción fue hidrogenada 18 h a 40°C bajo agitación. La mezcla de hidrogenación fue removida del autoclave y se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice pequeña para remover la mayoría del catalizador. El producto fue recolectado y analizado por GC como se describió en el ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 95.9:4.1 Ejemplos 6.4 - 6.19 Los experimentos en la Tabla 1 han sido llevados a cabo de manera análoga al ejemplo 6.3 usando varias difosfinas quirales para la formación in si tu del catalizador con [Rh(COD)Cl]2.
Tabla 1 a) solvente = Ph-CF3 b) reacción a escala de 1 g Ejemplo 6.20 En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) se agregaron 9.81 mg de Ru (OAc) 2 ( (R) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP) (8.61 x 10-6 mol) en un frasco a 100 mg de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8.61 x 10-4 mol) seguidos por 1 mL de diclorometano. El frasco fue colocado en un autoclave y el autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares) . La mezcla de reacción fue hidrogenada 18 h a 40°C bajo agitación. La mezcla de hidrogenación fue removida del autoclave y concentrada in va cuo . El residuo fue destilado (bulbo-a-bulbo) y analizado por GC como se describe en el Ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 95.2 : 4.8.
Ejemplo 6.21 - 6.34 Los experimentos en la Tabla 2 se han llevado a cabo de manera análoga al ejemplo 6.20 usando varios catalizadores de rutenio quirales y diclorometano como el solvente (a menos que se establezca otra cosa) . El producto fue separado del catalizador ya sea por destilación o por cromatografía sobre una columna de gel de sílice pequeña.
Tabla 2 a) Condiciones usadas: 75 mg de sustrato en 1 ml de isopropanol + t-BuONa (3.1 mg) como un aditivo, 10 bares de H2 b) Condiciones usadas: 75 mg de sustrato en 1 mL de isopropanol, 10 bares de H2 Ejemplo 6.35 En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) se agregaron 10.77 mg de Ru (OAc) 2 ( (R) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (8.61 x 10-6 mol) en un frasco a 100 mg de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8.61 x 10-4 mol) seguidos por 1 mL de metanol. El frasco fue colocado en un autoclave y el autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue hidrogenada 18 h a 40°C bajo agitación. La mezcla de hidrogenación fue removida del autoclave y concentrada in vacuo . El residuo fue destilado (bulbo a bulbo) y analizado por GC como se describe en el Ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 96.2 : 3.8.
Ejemplos 6.36 - 6.41 Los experimentos en la Tabla 3 se han llevado a cabo de manera análoga al ejemplo 6.35 usando varios catalizadores de rutenio quirales y metanol como el solvente Tabla 3 Ejemplo 6.42 En una caja de guantes (contenido de O2 < 2 ppm) se agregaron 10.77 mg de Ru (OAc) 2 ( (R) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (8.61 x 10-6 mol) (S/C 1000) en un frasco a 1.0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8.61 x 10-3 mol) seguidos por 4 mL de 2,2,2-trifluoroetanol. El frasco fue colocado en un autoclave (35 mL) y el autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares). La mezcla de reacción fue hidrogenada 18 h a 40°C bajo agitación. La mezcla de hidrogenación fue removida del autoclave y concentrada in vacuo . El residuo fue destilado (bulbo a bulbo) y analizado por GC como se describe en el ejemplo 6.1. Se encontró que la conversión era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 99.7 : 0.3.
Ejemplo 6.43 Se hidrógeno 1.0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8.61 x 10-3 mol) en presencia de 10.77 mg de Ru (OAc) 2 ( (R) -3,5-tBu-MeOBIPHEP) (8.61 x 10-6 mol) (S/C 1000) como se describe en el ejemplo 6.42, sin embargo, usando 4 L de etanol como el solvente en lugar de 2 , 2, 2-trifluoroetanol . Se encontró que la conversión era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 96.3 : 3.7.
Ejemplo 6.44 Se hidrogenó 1.0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8.61 x 10-3 mol) en presencia de 10.77 mg de Ru(OAc) 2 ( (R) -3,5-tBu-MeOBIPHEP) (8.61 x 10-6 mol) (S/C 1000) como se describe en el ejemplo 6.42, sin embargo usando 4 mL de n-propanol como el solvente en lugar de 2 , 2 , 2-trifluoroetanol . Se encontró que la conversión era del 100% y la relación enantiomérica del producto (S)/(R) 96.5 : 3.5.
Ejemplo 6.45 En una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) un autoclave de 185 mL equipado con un frasco de vidrio y un agitador mecánico fue cargado con 4.0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (3.45 x 10-2 mol) y 14.36 mg Ru(OAc) 2 ( (R) -3 , 5-tBu-MeOBlPHEP) (1.15 x 10-5 mol) (S/C 3000). Los componentes fueron disueltos en 14 ml de metanol. El autoclave fue sellado y presurizado con hidrógeno (50 bares) . La mezcla de reacción fue hidrogenada 20 h a 40°C bajo agitación. En este punto la reacción fue completa de acuerdo al análisis de GC . La mezcla de hidrogenación fue removida de la autoclave y concentrada in vacuo . El residuo fue destilado (bulbo a bulbo) para dar 3.99 g (98%) de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, XH RMN (400 MHz, CDC13) d 2.41 (dd, J= 17.9, 6.4 Hz, 1 H) , 2.67 (ddd, J = 17.8, 9.2, 0.8 Hz, 1 H) , 2.88-3.04 (m, 1 H) , 4.22 (dd, J= 9.4, 5.6 Hz, 1 H) , 4.37-4.44 (m, 1 H) , 4.44 (ddd, J= 9.3, 7.8 1.2 Hz, 1 H) , 4.52 (ddd, J= 11.9, 9.5, 5.8 Hz, 1 H) ppm; U (H-6, F) = 46.7 Hz. La pureza química del producto fue del 99.5% por el área de GC de acuerdo a lo determinado usando un Hewlett Packard GC Mod. 6890N con columna Machery-Nagel Optima-1 (25 m x 0.32 mm) . La relación enantiomérica del producto fue determinada por GC sobre una columna basada en gamma-ciclodextrina BGB- 175 (30 m x 0.25 mm; BGB-Analytik AG) como (S)/(R) 97.0 : 3.0.
Ejemplo 6.46 Un autoclave de 2 L equipado con un agitador mecánico fue cargado con una solución de 96.0 g de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona (8.27 x 10-1 mol) en 284 mL de metanol. El autoclave fue sellado y presurizado varias veces con argón (7 bares) para remover cualesquier trazas de oxígeno. A ~ 1 bar de argón, se agregó una solución de 82.74 mg de Ru (OAc) 2 ( (R) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP) (6.62 x 10-5 mol) (S/C 12500) en 100 mL de metanol bajo agitación desde un dispositivo de adición de catalizador previamente cargado en una caja de guantes (contenido de O < 2 ppm) y presurizado con argón (7 bares) . La atmósfera de argón en el autoclave fue reemplazada por hidrógeno (5 bares). A esta presión, la mezcla de reacción fue agitada (-800 rpm) durante 20 h a 30°C y entonces removida del autoclave y concentrada in vacuo . El residuo fue destilado para dar 91.8 g (94%) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona . La pureza química del producto fue de 99.7% por el área de GC, y la relación enantiomérica del producto fue determinada como (S)/(R) 97.7 : 2.3.
Ejemplo 7 Preparación de cloruro de (R) -4-cloro-3-fluorometil-butirilo Un reactor de 350 mL equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100 y una entrada de argón fue cargada con 226 g (1.90 mol) de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona, 64.9 g (476 mmol) de cloruro de zinc y 698 ml (9.52 mol) de cloruro de tionilo. La mezcla fue sometida a reflujo durante 66 h, entonces se dejó enfriar a TA. El precipitado blanco, el cual ya se había formado durante la reacción cuando fue filtrado bajo una atmósfera de argón y lavado con una pequeña cantidad de cloruro de tionilo. El filtrado fue destilado como sigue: el cloruro de tionilo fue recolectado como a una primera fracción a una temperatura del baño de aceite de 30°C/20 mbares. Entonces la temperatura del baño de aceite se incrementó lentamente y las fracciones de entre 57 y 62°C/1 mbar fueron recolectadas, para dar 196 g de cloruro de (R) -4-cloro-3-fluorometil-butirilo (rendimiento del 58%; ensayo: 97%) .
Ejemplo 8 Preparación de ter-butil éster de ácido ( 2S, 3S, llJbS) -3- ( (4S) -Fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Un reactor de 4.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 160 g (419 mmol) de ter-butil éster del ácido ( 2 S, 3S, HJ S) -3- (3-amino-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico, 1.50 L de THF seco y 29.3 mL (209 mmol) de trietilamina. La suspensión fue enfriada a 0-5°C y fue agregada durante 90 min, una solución de 97.4 g (544 mmol) de cloruro de (R) -4-cloro-3-fluorometil-butirilo en 417 mL de THF seco, manteniendo la temperatura a 0-5°C. Después de la adición de aproximadamente la mitad de la solución de cloruro de ácido, la mezcla de reacción se tornó espesa, pero permaneció siendo agitable. La mezcla fue agitada durante 1.5 h a 0-5°C, se agregó otra porción de 9.37 g (52.7 mmol) de cloruro de ácido en 35 mL de THF seco y la mezcla fue agitada durante otros 30 min a 0-5°C. Se agregó una suspensión de 145 g (1.26 mol) de ter-butilato de potasio en 900 mL de THF seco durante 35 min, manteniendo la temperatura por debajo de 6°C. Después de completar la adición la mezcla fue agitada durante la noche a 0 °C, vertida sobre 6.2 L de salmuera semisaturada y extraída con 6.2 L de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 3.2 L de salmuera semisaturada, y las fases acuosas combinadas fueron extraídas dos veces con 2.2 L de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron filtradas sobre una almohadilla de 800 g de sulfato de sodio, concentradas en un evaporador giratorio a 45°C/10 mbar y secadas a 40°C/0.1 mbar durante 16 h, para dar 225 g de producto crudo. Este material fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/THF 3:1 como eluyente, para dar 168 g de producto. Este material fue suspendido en 800 mL de metanol, calentado a reflujo y después de 15 min se dejó alcanzar lentamente TA, dando como resultado una suspensión espesa, pero bien agitable. Después de 4 h a TA, la mezcla marrón rojizo fue agitada a 0°C durante la noche, seguida por -15 a -20°C durante 2 h. Los cristales fueron filtrados, lavados en porciones totalizando 250 mL de TBME frío (preenfriado a -15°C) y secados durante 6 h a 45°C/9 mbares, seguido por 15 h a 45°C/0.1 mbar, para dar 127 g de lactama (rendimiento del 64%; ensayo: 100%).
Ejemplo 9 Preparación de ter-butil éster de ácido (2S, 3S, llbS) -3- (3-Fluorometil-4-hidroxi-butirilamino) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Un reactor de 1.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 50 g (128 mmol) de terbutil éster de ácido (2S, 3S, 11£>S) -3-amino-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico, 500 mL tolueno y 2.51 g (25.6 mmol) de 2-hidroxipiridina . A esta suspensión ligeramente marrón, se agregaron por goteo 22.7 g (192 mmol) de (5) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona a TA. No se observó una reacción exotérmica durante la adición. El embudo de goteo fue enjuagado en porciones totalizando 100 mL de tolueno. La suspensión fue calentada a reflujo mientras se tornaba en una solución clara partiendo de 60°C, partiendo de 40 min bajo reflujo se formó nuevamente una suspensión. Después de totalizar 23 h bajo reflujo, la suspensión espesa fue enfriada a TA, diluida con 100 mL de diclorometano y agitada durante 30 min a TA. Después de la filtración, la torta de filtración fue lavada en porciones totalizando 200 mL de tolueno, entonces en porciones totalizando 100 mL de diclorometano. La torta de filtración fue secada a 50°C/10 mbar durante 20 h, para dar 60.0 g de producto (rendimiento del 94%; ensayo: 100%) .
Ejemplo 10 Preparación de ter-butil éster de ácido (2S, 3S, l lbS) -3- ( (4S) -fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Un reactor de 1.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo, un baño de enfriamiento y una entrada de nitrógeno fue cargada con 28 g (56.5 mmol) de ter-butil éster de ácido (2S, 3S, HJS) -3- (3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico y 750 mL de THF. La mezcla fue enfriada a 0°C y se le agregó una solución de 6.17 mL (79 mmol) de cloruro de metansulfonilo en 42 mL de THF durante 10 min, manteniendo la temperatura en 0-5°C. A 0°C se agregó una solución de 12.6 mL (90.2 mmol) de trietilamina en 42 mL de THF durante 15 min. La suspensión resultante fue agitada durante 80 min a 0-5°C, mientras se espesaba gradualmente. Entonces se agregaron 141 mL (141 mmol) de litio-bis (trimetilsilil) amida ÍM a la mezcla durante 15 min, mientras se disolvía la suspensión. La solución se dejó alcanzar TA durante 60 min bajo agitación. Se agregaron 500 mL de agua sin enfriamiento, la mezcla fue extraída y la fase acuosa fue posteriormente extraída con 500 mL y 250 mL de diclorometano. Las capas orgánicas fueron lavadas cada una con 300 mL de salmuera semisaturada, combinadas y evaporadas en un evaporador giratorio. La espuma resultante fue disuelta en 155 mL de diclorometano, filtrada y nuevamente evaporada para dar 30.5 g de producto crudo como una espuma ligeramente marrón. Este material fue disuelto en 122 mL de metanol, dando como resultado una suspensión espesa, la cual se disolvió tras calentar a reflujo. Después de 20 min a reflujo la solución se dejó enfriar gradualmente a TA durante 2 h, mientras comenzaba a cristalizar después de 10 min. Después de 2 h la suspensión fue enfriada a 0°C durante 1 h, seguido por -25°C durante 1 h. Los cristales fueron filtrados vía un embudo sinterizado de vidrio enfriado, lavados en porciones con 78 mL de TBME y secados durante 18 h a 45°C/20 mbares, para dar 21.0 g del producto RO4876706 como cristales blancos (rendimiento del 77%; ensayo: 99.5%) .
Ejemplo 11 Preparación de etil éster de ácido ( R) -4-bromo-3-fluorometil-butirico Un matraz de fondo esférico de 250 mL equipado con un condensador fue cargado con 3.22 g (27.3 mmol) de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. Se agregaron 16 mL (91 mmol) de ácido bromhídrico (33% en ácido acético) en una porción y la mezcla fue agitada a 60°C durante 45 minutos. Se agregó una segunda porción de 16 mL (91 mmol) de ácido bromhídrico (33% en ácido acético) y se continuó agitando a la misma temperatura durante 45 minutos adicionales, después de lo cual se agregaron 96 mL de etanol. La mezcla resultante fue agitada a 60°C durante 65 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida (90 mbar) y el residuo fue disuelto en 300 mL de tolueno. La solución orgánica fue lavada con 300 mL de NaHC03 acuoso saturado y 300 mL de agua. Después de secar sobre Na2S04, la filtración y evaporación del solvente, la mezcla cruda fue destilada bajo presión reducida (82°C/1 mbar) para dar 3.96 g del producto (64%; ensayo de 98.9%).
Ejemplo 12 Preparación de ter-butil éster de ácido ( 2S, 3S, l lbS) -3- ( (4S) -fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico Un vmatraz de fondo esférico] de 25 mL equipado con un condensador fue cargado con 3.00 (7.95 mmol) de ter-butil ester del ácido ( 3-amino-9, 10-dimetoxi-l, 3, 4 , 6, 7 , 11b-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico. Se agregaron 15 mL de di-n-butil éter seguidos por 1.98 g (8.74 mmol) etil éster del ácido (R) -4-bromo-3-fluorometil-butírico y 2.44 g (15.9 mmol) de fluoruro de cesio. La mezcla heterogénea fue sometida a reflujo bajo argón y agitando mecánicamente durante 7.5 horas. Se agregaron 0.36 g (1.59 mmol) adicionales de etil éster de ácido (R) -4-bromo-3-fluorometil-butírico y la mezcla fue sometida a reflujo durante 16.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y fue diluida con 25 mL de diclorometano. La fase orgánica fue lavada con NaHC03 acuoso saturado y salmuera y entonces se concentró hasta sequedad bajo presión reducida (45°C) . El residuo sólido fue recristalizado de metanol para dar 1.62 g de producto como cristales caqui (43%, ensayo del 92.3%). El licor madre fue concentrado hasta sequedad y purificado por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/etanol 93:7 para dar 0.85 g adicionales de producto (22%, ensayo del 99.6%).
Ejemplo 13 Preparación de diclorhidrato de (2S, 3 S, llbS) -1- (2-amino-9, 10-dimetoxi- 1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2,1-a] isoquinolin-3-il) -4 (S) -fluorometil-pirrolidin-2-ona Un reactor de 2.5 L equipado con un agitador mecánico, un termómetro Pt-100, un embudo de goteo y una entrada de nitrógeno fue cargado con 619 g (1.30 mol) de terbutil éster del ácido (2S, 3S, llbS) -3- ( (4S) -fluorometil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -9, 10-dimetoxi-l, 3, 4 , 6, 7 , llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico, 4.2 L de isopropanol y 62 mL de agua y la suspensión fue calentada a 40-45°C. En un segundo recipiente, se enfriaron 1.98 L de isopropanol a 0°C y se les agregó 461 mL (6.50 mol) de cloruro de acetilo durante 35 min, manteniendo la temperatura en 0-7°C. Después de completar la adición, la mezcla se dejó alcanzar 15°C y entonces fue agregada lentamente al primer recipiente durante 1.5 h. Después de completar la adición la mezcla fue agitada durante 18 h a 40-45°C, mientras que la cristalización comenzó después de 1 h. La suspensión blanca fue enfriada a 20°C durante 2 h, agitada a temperatura ambiente durante 1.5 h y filtrada. Los cristales fueron lavados en porciones con 1.1 L de isopropanol y secados durante 72 h a 45°C/20 mbares, para dar 583 g del producto como cristales blancos (rendimiento del 100%; ensayo: 99.0%). Se hace constar que con relación a este fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para la preparación de (S)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula caracterizado porque comprende la conversión de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de fórmula por medio de una de hidrogenación catalítica asimétrica en presencia de un catalizador quiral. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rutenio o rodio que contiene un ligando de difosfina quiral. 3. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el catalizador quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rutenio o rodio que contiene un ligando de difosfina quiral seleccionado del grupo que consiste de las fórmulas IV, V, VI, VII y VIII: donde R3 independientemente entre sí es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo inferior; R6 es alquilo inferior; R7 es alquilo inferior; R8 es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o -O-C (0) -alquilo inferior; R9 y R10 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o dialquilamino inferior; o
  2. R8 y R9 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o R9 y R10 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos de R8, tomados juntos son -X- (CH2) n-Y- , donde
  3. X es -0- o -C(0)0-, Y es -0- o -N (alquilo inferior)- y n es un entero de 1 a 6; o R8 y R9, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano; R11 independientemente entre sí es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no sustituido, fenilo sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, dialquilamino inferior, morfolino, fenilo y trialquilsililo inferior, naftilo no sustituido, y naftilo sustituido por 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, dialquilamino inferior, morfolino, fenilo y trialquilsililo inferior; y R12 independientemente entre sí es alquilo inferior.
  4. 4. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el catalizador quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rodio que contiene un ligando de difosfina quiral seleccionada del grupo que consiste de (S) -(+) -TMBTP, (S)-BINAP, (S)-MeOBIPHEP, (S)-BIPHEMP, (S)-Sinfos, (S) -Solios, (S)-(3-TieniU-MeOBIPHEP, (S) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP, (S)-3,5-Xyl-MeOBIPHEP, (S,S)-DIOP, (S, R) -NMe2-PPh2-Mandifos, y (S,S)-Walfos .
  5. 5. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el catalizador quiral es seleccionado de un catalizador complejo de rutenio que contiene un ligando de difosfina quiral seleccionada del grupo que consiste de (R)-BINAP, (R) -p-Tol-BINAP, (R) -MeOBIPHEP, (R) -BIPHEMP, (R) -BIPHOMP, (R) -DiMeOBIPHEP, (R) -3,5-tBu-MeOBIPHEP, (R) -BIBFUP, (R) -3 , 5-tBu, 4-MeO-MeOBIPHEP, (R) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP, (R) -3, 5-iPr-MeO-MeOBiPHEP, y (R)-(3,5-Xyl-MeOBIPHEP) (S-DAIPEN) .
  6. 6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el catalizador quiral es un catalizador de rodio que contiene (S) -(+) -TMBTP como ligando de disfosfina quiral.
  7. 7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 y 5, caracterizado porque el catalizador quiral es un catalizador de rutenio que contiene (R) -3, 5-tBu-MeOBIPHEP como ligando de difosfina quiral.
  8. 8. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 y 5, caracterizado porque el catalizador quiral es un catalizador de rutenio que contiene (R) -3, 5-iPr-MeOBIPHEP como ligando de difosfina quiral.
  9. 9. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3 y 5, caracterizado porque el catalizador quiral es un catalizador de rutenio que contiene (R) -3 , 5-iPr, 4-MeO-MeOBIPHEP como ligando de difosfina quiral.
  10. 10. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un solvente orgánico inerte.
  11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en un solvente inerte seleccionado del grupo que consiste de diclorometano, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, 2 , 2 , 2-trifluoro-etano, benzotrifluoruro, tetrahidrofurano, acetato de etilo y tolueno.
  12. 12. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4 ó 6, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en diclorometano o benzotrifluoruro .
  13. 13. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, 5 y 7 a 9, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en 2,2,2-trifluoroetanol o metanol.
  14. 14. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica toma lugar a una presión de hidrógeno de 1 bar a 120 bares.
  15. 15. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica toma lugar a una presión de hidrógeno de 1 bar a 20 bares.
  16. 16. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica toma lugar a una temperatura de reacción de 0°C a 120°C.
  17. 17. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la hidrogenación asimétrica toma lugar a una temperatura de reacción de 20°C a 70°C.
  18. 18. (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula
  19. 19. La (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es un componente de una mezcla enantiomérica (S) y (R) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona que tiene una relación enantiomérica del isómero (S) a (R) de al menos 70:30.
  20. 20. La (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque es un componente de una mezcla enantiomérica (S) y (R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona que tiene una relación enantiomérica del isómero (S) a (R) de al menos 90:10.
  21. 21. 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de la fórmula
  22. 22. El uso de la 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de la fórmula para la preparación de (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona.
  23. 23. El uso de 4-fluorometil-5H-furan-2-ona de la fórmula para la preparación de derivados de pirido [2,1-a] isoquinolina de fórmula donde R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo que consiste de alcoxicarbonilo inferior, arilo y heterociclilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  24. 24. El uso de la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula o de una mezcla enantiomérica de (S) y (R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de conformidad con las reivindicaciones 19 ó 20 para la preparación de derivados de pirido [2, 1-a] isoquinolina de la fórmula donde R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo inferior y arilo y heterociclilo; y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 24 de la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula o de una mezcla enantiomérica de (S) y (R)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de conformidad con las reivindicaciones 16 ó 17, para la preparación de un derivado de pirido [2, 1-a] isoquinolina de fórmula donde R2 y R3 son metoxi y R4 es hidrógeno.
  26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 25 para la preparación de (S) -1- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino, 9,10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-3-il) -4-fluorometil-pirrolidin-2-ona.
  27. 27. El uso del proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17 en la preparación de derivados de pirido [2, 1-a] isoquinolina de la fórmula donde R2, R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo inferior y arilo y heterociclilo; y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 27 para la preparación de (S) -1- ( ( 2S, 3S, llbS) -2-amino-9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-3-il) -4-fluorometi1-pirrolidin-2-ona.
  29. 29. Un proceso para la preparación de derivados de pirido [2, 1-a] isoquinolina de la fórmula donde R2, RJ Rq son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, donde el alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar sustituidos opcionalmente por un grupo seleccionado de alcoxicarbonilo inferior y arilo y heterociclilo; caracterizado porque comprende el proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 17, seguida por a) acoplamiento de la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula con un derivado de amino-pirido [2 , 1-a] isoquinolina de fórmula XIII donde R2, R3 y R4 son como se definieron anteriormente, b) ciclización de la amida obtenida de la fórmula XIV en presencia de una base obtenida del compuesto de fórmula c) desprotección del grupo amino
  30. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 29 para la preparación de (S) -1- ( (2S, 3S, llbS) -2-amino-9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-3-il) -4-fluorometil-pirrolidin-2-ona, caracterizado porque comprende el proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, seguido por a) acoplamiento de la (S) -4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona de fórmula con ter-butil éster de ácido (2S, 3S, llbS) -3-amino-9, 10-dimetoxi-1,3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2, 1-a] isoquinolin-2-il) -carbámico, b) ciclización del ter-butil éster de ácido (25, 3S, llbS) -3- (3-fluorometil-4-hidroxi-butirilamino) -9, 10-dimetoxi-1 , 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico obtenido en presencia de una base, y c) desprotección del ter-butil éster de ácido ( 2SJ 3 S, llbS) -3- ( (4S) -fluorometil-2-oxo-pirrolidin-l-il) -9, 10-dimetoxi-1, 3,4,6,7, llb-hexahidro-2H-pirido [2 , 1-a] isoquinolin-2-il] -carbámico obtenido.
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