CN101180282A - （s）-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的制备 - Google Patents

（s）-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的制备 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备新型中间体式(I)的(S)－4－氟甲基－二氢－呋喃－2－酮的方法及其用于制造式(II)的吡啶并[2，1－a]异喹啉衍生物的用途，式(II)的吡啶并[2，1－a]异喹啉衍生物可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病。

Description

（S）-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的制备
本发明涉及制备新型中间体式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的方法，
Figure S2006800178328D00011
还涉及其用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的用途，
Figure S2006800178328D00012
所述吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病。
式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物，
其中
R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基，芳基和杂环基取代，及其药用盐公开于PCT国际专利申请WO2005/000848中。
式II化合物合成中的一个主要任务是引入手性(S)-4-氟甲基-吡咯烷子基残基，这在目前根据PCT国际申请WO2005/000848的合成中包括适当保护的三环胺部分与外消旋侧链链节(即与rac-4-氯-3-氟甲基丁酰氯)的偶联，和通过色谱分离从约1∶1的异构体混合物中分离所需的异构体。这种色谱步骤难以在大的工业规模上进行，而且只能达到最大约50％的产率。因此，所要解决的问题是发现一种合适的替代方法，该方法提供更高的产率并且可以在工业规模上进行。
据发现，采用本发明的方法，如下面所概述的，可以解决上述问题。
除非另外指出，阐述如下定义是说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用以表示由1～6个、优选1～4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，溴和氯。
单独或与其它基团组合的术语“烷基”指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”指1～6个碳原子、优选1～4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢被卤素原子，优选氟或氯取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基。
此处使用的术语“链烯基”表示含有2～6个碳原子，优选2～4个碳原子，并且含有一个或两个烯式双键，优选一个烯式双键的未取代的或取代的烃链基。其实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
术语“烷氧基”指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“低级烷氧羰基”指基团R’-O-C(O)-，其中R’是如上定义的低级烷基。
术语“芳基”指芳香族一价单-或多碳环基，如苯基或萘基，优选苯基，其可任选被低级烷基，低级烷氧基，卤代基，氰基，叠氮基，氨基，二低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。
术语“环烷基”指3～6个，优选3～5个碳原子的一价碳环基。该术语进一步示例为如环丙基，环丁基，环戊基和环己基的基团，优选环丙基和环丁基。这种环烷基可任选被低级烷基或卤素独立地单-、二-或三-取代。
术语“杂环基”指5-或6-元芳香族或饱和的N-杂环残基，其可任选含有更多的氮或氧原子，如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吗啉代，哌嗪子基，哌啶子基或吡咯烷子基，优选吡啶基，噻唑基或吗啉代。这种杂环可任选被低级烷基，低级烷氧基，卤代基，氰基，叠氮基，氨基，二低级烷基氨基或羟基独立地单-、二-或三-取代。优选的取代基是低级烷基，特别优选甲基。
术语″药用盐″包括式II化合物与无机或有机酸形成的盐，所述的酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水杨酸，对甲苯磺酸等，这些盐对活体无毒。优选的与酸形成的盐是甲酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
具体而言，本发明涉及一种制备新型中间体式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的方法，
Figure S2006800178328D00031
包括在手性催化剂存在下通过催化不对称氢化转化式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，
Figure S2006800178328D00041
方便地，手性催化剂选自含有手性二膦配体的钌或铑配位催化剂。
在本发明的一个优选实施方案中，手性二膦配体是选自式IV，V，VI，VII和VIII的化合物：
和
Figure S2006800178328D00043
其中
R5彼此独立地为芳基，杂芳基，环烷基或低级烷基；
R6是低级烷基；
R7是低级烷基；
R8是低级烷基，低级烷氧基，羟基或-O-C(O)-低级烷基；
R9和R10彼此独立地为氢，低级烷基，低级烷氧基或低级二烷基氨基；或连接在同一苯基上的R8和R9，或连接在同一苯基上的R9和R10，或两个
R8，在一起为-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低级烷基)-，并且n是1～6的整数；或
R8和R9，或R9和R10，与它们所连的碳原子一起，形成萘基，四氢萘基或氧芴环；
R11彼此独立地选自：
未取代的苯基，
被独立地选自低级烷基，低级烷氧基，低级二烷基氨基，吗啉代，苯基和低级三烷基甲硅烷基的1～5个取代基取代的苯基，
未取代的萘基，和
被独立地选自低级烷基，低级烷氧基，低级二烷基氨基，吗啉代，苯基和低级三烷基甲硅烷基的1～7个取代基取代的萘基；并且
R12彼此独立地为低级烷基。
如果R11是苯基，优选其是未取代的或被1～3个如上所述的取代基取代。
优选的催化剂选自含有手性二膦配体的铑配位催化剂，其手性二膦配体选自：
(S)-(+)-TMBTP，
(S)-BINAP，
(S)-MeOBIPHEP，
(S)-BIPHEMP，
(S)-Synphos，
(S)-Solphos，
(S)-(3-噻吩基)-MeOBIPHEP，
(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP，
(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP，
(S)-(S)-Walphos，
(S)-(R)-NMe2-PPh2-Mandyphos，
和(S，S)-DIOP，
或者选自含有手性二膦配体的钌配位催化剂，其手性二膦配体选自：
(R)-BINAP，
(R)-p-Tol-BINAP，
(R)-MeOBIPHEP，
(R)-BIPHEMP，
(R)-BIPHOMP，
(R)-DiMeOBIPHEP，
(R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP，
(R)-BIBFUB，
(R)-(3，5-Xyl-MeOBIPHEP)(S-DAIPEN)，
(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP，
(R)-3，5-iPr，4-MeO-MeOBiPHEP，
和(R)-3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP。
这些手性二膦中的每一个独立地构成本发明的优选实施方案。
特别优选的催化剂是含有(S)-(+)-TMBTP作为手性二膦配体的铑配位催化剂或含有(R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP或(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP作为手性二膦配体的钌配位催化剂。铑催化剂中最优选的是含有(S)-(+)-TMBTP作为手性二膦配体的铑配位催化剂，并且钌催化剂中最优选的是含有(R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作为手性二膦配体的钌配位催化剂。
在上面涉及的铑配位催化剂中，铑是以氧化值I为特征的。这种铑配合物可以任选包含更多的配体，这些配体或是中性的或是阴离子性的。
这种中性配体的实例为，例如烯烃，例如乙烯，丙烯，环辛烯，1，3-己二烯，1，5-己二烯，降冰片二烯(nbd＝双环-[2.2.1]庚-2，5-二烯)，(Z，Z)-1，5-环辛二烯(cod)或与铑或钌形成易溶配合物的其它二烯，苯，六甲基苯，1，3，5-三甲基苯，对甲基异丙基苯，或者还有溶剂，例如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈，苄腈，丙酮，甲醇和吡啶。
这种阴离子配体的实例为卤化物或基团A-COO，其中A表示低级烷基，芳基，卤代低级烷基或卤代芳基。优选A-COO是CH3COO-或CF3COO-。如果铑配合物带电荷，则存在非配位的阴离子如卤化物，BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，B(苯基)4 -，B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -，CF3SO3 -，C6H5SO3 -。
优选的包含铑和手性二膦的催化剂是式IX的催化剂，
[Rh(手性二膦)LX]  IX
其中X是卤化物如Cl-，Br-或I-，并且L是如上定义的中性配体。如果L是包含两个双键的配体，例如1，5-环辛二烯，则只存在一个这样的L。如果L是只包含一个双键的配体，例如乙烯，则存在两个这样的L。
可以通过以下方法制备铑配位催化剂，例如，铑前体如二-η4-氯-双[η4-(Z，Z)-1，5-环-辛二烯]二铑(I)([Rh(cod)Cl]2)，二-μ-氯-双[η4-降冰片二烯]-二铑(I)([Rh(nbd)Cl]2)，双[η4-(Z，Z)-1，5-环辛二烯]铑四-氟硼酸盐([Rh(cod)2]BF4)或双[η4-(Z，Z)-环辛二烯]铑高氯酸盐([Rh(cod)2]ClO4)，与手性二膦配体在合适的惰性有机或水溶剂中的反应(例如根据在以下文献中描述的方法：Experimental Chemistry，4th edition，Vol.18，Organometallic complexes，339-344页，Chemical Society of Japan编辑，1991，Maruzen).
在上面涉及的钌配位催化剂中，钌是以氧化值II表征的。这样的钌配合物可以任选包含更多的配体，这些配体或是中性的或是阴离子性的。这种中性配体的实例为例如烯烃，例如乙烯，丙烯，环辛烯，1，3-己二烯，降冰片二烯，1，5-环辛二烯，苯，六甲基苯，1，3，5-三甲基苯，对甲基异丙基苯，或者还有溶剂，例如四氢呋喃，二甲基甲酰胺，乙腈，苄腈，丙酮和甲醇。这种阴离子配体的实例为CH3COO-，CF3COO-或卤化物。如果钌配合物带电荷，则存在非配位的阴离子如卤化物，BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，B(苯基)4 -，B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4 -，CF3SO3 -，C6H5SO3 -。
合适的所述的钌配合物可以由例如下式表示，
Ru(Z)2D    X
其中Z表示卤素或基团A-COO，A表示低级烷基，芳基，卤代低级烷基或卤代芳基，并且D表示手性二膦配体。
这些配合物原则上可以用本身已知的方法制备，例如根据B.Heiser等，Tetrahedron：Asymmetry 1991，2，51或N.Feiken等，Organometallics1997，16，537或J.-P.Genet，Acc.Chem.Res.2003，36，908和其中引用的参考文献。
便利地并且优选地，通过以下方法制备钌配合物，例如，将式XI的配合物
[Ru(Z1)2L1 m]p·(H2O)q XI
其中Z1表示卤素或基团A1-COO，A1表示低级烷基或卤代低级烷基，L1表示如上定义的中性配体，m表示1，2或3，p表示1或2并且q表示0或1，
与手性二膦配体反应。当m表示2或3时，这些配体可以相同或不同。
典型地，本发明中示例的钌催化剂可以根据M.P.Fleming等在US6,545,165B1中所述的用于制备手性钌二羧酸盐二膦的方法制备。
如上所述的铑或钌配位催化剂还可以现场制备，即，在即将使用前并且不用分离。在其中制备这种催化剂的溶液可以已经含有用于对映体选择性氢化的底物，或者该溶液可以在即将开始氢化反应之前与底物混合。
根据本发明的式III化合物的不对称氢化在1巴～120巴的氢压下进行。优选不对称氢化在1巴～20巴的压力下进行。最优选使用3巴～7巴的氢压。反应温度在0℃～120℃范围内便利地选择。优选其中不对称氢化在20℃～70℃的反应温度进行的方法。该反应可以在惰性有机溶剂中进行，所述惰性有机溶剂如二氯甲烷，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，2，2，2-三氟乙醇，三氟甲苯(Ph-CF3)，四氢呋喃，乙酸乙酯或甲苯，或这些溶剂的混合物。优选地，铑催化的氢化在二氯甲烷或三氟甲苯中进行，并且钌催化的氢化在选自2，2，2-三氟乙醇，甲醇，乙醇，正丙醇和二氯甲烷的溶剂中，或这些溶剂的混合物中进行。更优选钌催化的氢化在2，2，2-三氟乙醇或甲醇中进行。
本发明的另一实施方案是不对称氢化的产物，即式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，
Figure S2006800178328D00091
和作为(S)和(R)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的对映体混合物的组分的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，该对映体混合物中(S)-异构体与(R)-异构体的对映体比率至少为70∶30，更优选至少为90∶10。
本发明还涉及不对称氢化的离析物，即式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，
Figure S2006800178328D00092
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的制备可以根据下面的方案1或2进行。
方案1
Figure S2006800178328D00093
二羟基丙酮(1)在第一步中被二乙酰化以形成3-乙酰氧基-2-氧代-丙基酯(2)，该化合物通过与乙酯基亚甲基三苯基膦烷的维蒂希反应转化成4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基-丁-2-烯酸乙酯(3)。在盐酸存在下环化，得到4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮(4)。备选地，4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮(4)可以通过二羟基丙酮(1)与维蒂希试剂乙酯基亚甲基三苯基膦烷的直接反应获得。4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮(4)向所需的式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的转化可以通过在三烷基胺碱如二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下与合适的脱氧氟化试剂如双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫或全氟丁磺酰氟反应而进行。与全氟丁磺酰氟的反应有利地在三烷基胺三(氢氟化物)如二异丙基乙胺(三氢氟化物)的存在下进行。
由2-叔丁氧基甲基-环氧乙烷(5)开始，可以根据方案2中描述的方法制备4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮。在第一步中，用二氟氢钾打开环氧乙烷环，形成1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-醇(6)，然后将其氧化成相应的酮(7)。氧化可以根据已知的方法进行，例如，在催化剂如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)存在下用次氯酸钠进行。在下一步中，在强碱如二异丙胺锂(LDA)的存在下将1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮(7)与乙酸叔丁酯反应，形成3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯(8)，其可以在强酸性条件下(例如采用三氟乙酸或95％硫酸)环化成4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃，2-酮(9)。优选在溶剂如1，2-二甲氧基乙烷或二噁烷中只使用少量的95％硫酸(例如相对于离析物为0.025摩尔当量)进行环化。备选地，可以采用一罐方法进行最后两步，例如不分离3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯(8)。在最后的步骤中，通过4-氟甲基-4-羟基-二氢，呋喃-2-酮(9)的脱水获得4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(III)。脱水可以根据已知的方法进行，例如用乙酸酐在胺碱如三乙胺存在下进行。备选的脱水方法包括在吡啶存在下使用亚硫酰二氯或在三乙胺存在下使用甲磺酰氯。在另一备选脱水方法中，将4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮(9)与乙酸酐反应以形成中间体4-乙酰氧基-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，然后在去离子水中与乙酸钠反应，获得式III的化合物。
方案2
本发明还涉及式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的用途，
Figure S2006800178328D00112
其用于制备式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328D00113
更具体地，本发明涉及式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的用途，
Figure S2006800178328D00114
其用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物
Figure S2006800178328D00121
其中
R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基的基团取代；
及其药用盐。
优选地，本发明涉及式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的用途，其用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。
在本发明的再一实施方案中，可以将式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
或4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的(S)-和(R)-异构体的对映体混合物用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐，
Figure S2006800178328D00123
其中
R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基的基团取代，其是根据以下方案进行的：
方案3
Figure S2006800178328D00131
可以将(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮在氯化锌和亚硫酰二氯的存在下开环，得到相应的(R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯(XII)。然后可以将酰氯与氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(XIII)偶联，形成吡啶并[2，1-a]异喹啉(XIV)的氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物，其在脱保护后得到所需的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(II)(方案3)。
方案4
Figure S2006800178328D00132
根据另一实施方案(方案4)，将(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮在HBr/乙酸存在下开环，得到相应的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸乙酯(XV)。然后将该酯与氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(XIII)偶联，形成吡啶并[2，1-a]异喹啉(XIV)的氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物，其在脱保护后得到所需的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(II)。
方案5
Figure S2006800178328D00141
根据再一实施方案(方案5)，直接将(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮与氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(XIII)偶联，形成吡啶并[2，1-a]异喹啉(XIV)的羟甲基衍生物，随后将其环化成氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物(XV)。可以将后者脱保护，得到所需的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物(II)。
优选地，本发明涉及用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的方法，该方法包括如上所述的制备(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的方法，接着，
a)将式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328D00142
与(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯偶联，
b)在碱存在下环化得到的(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，和
c)将得到的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯脱保护。
因此，在优选的实施方案，本发明涉及式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328D00151
或(S)-异构体与(R)-异构体的对映体比率至少为70∶30，更优选至少为90∶10的(S)和(R)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的对映体混合物的用途，其用于制备式IIa的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物
Figure S2006800178328D00152
其中R2和R3是甲氧基并且R4是氢。
PCT国际申请WO2005/000848中公开的式(II)的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物可用于治疗和/或预防与DPP IV有关的疾病，如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或受损的葡萄糖耐量，以及其中肽被DPP-IV正常钝化作用的放大产生治疗益处的其它病症。令人惊奇的是，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防肥胖，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏病，和/或代谢综合征或β-细胞保护。此外，本发明的化合物可用作利尿剂和用于治疗和/或预防高血压。出人意料的是，本发明的化合物表现出比本领域已知的其它DPP-IV抑制剂改善的治疗和药理性能，例如在药代动力学和生物利用度方面。
以下的实施例将在不限制本发明的情况下说明本发明。
实施例
缩写词
DMF＝二甲基甲酰胺，(S)-DAIPEN＝1，1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺(商购自Strem Chemicals Inc.)，R，R-DPEN＝(1R，2R)-(+)-1，2-二苯基乙二胺(商购自Strem Chemicals Inc.)，RT＝室温，TBME＝叔丁基甲基醚，THF＝四氢呋喃。
二膦配体的首字母缩写词
 (S)-(+)-TMBTP (S)-4，4’-双(二苯膦基)-2，2’，5，5’-四甲基-3，3’-联噻吩(CAS Reg.No.175871-48-4；按照T.Benincori等，J.Org.Chem.2000，65，2043所述的合成，还参见国际专利申请WO96/01831)
 BINAP1) 2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(商购自Fluka)
 MeOBIPHEP1) (6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)(商购自Fluka)
 BIPHEMP1) (6，6′-二甲基联苯-2，2′-二基)双(二苯膦)(CAS Reg.No.’s 91548-06-0(R)或91548-08-2(S))
 (S)-Synphos (S)-(2，2′，3，3′-四氢[5，5′-二-1，4-苯并二氧芑]-6，6′-二基)双(二苯膦)(CAS Reg.No.503538-68-9；按照S.Duprat dePaule等，Org.Proc.Res.Dev.2003，7，399所述合成)
 (S)-Solphos (S)-N，N′-二甲基-7，7′-双(二苯膦基)-3，3′，4，4′-四氢-8，8′-二-2H-1，4-苯并噁嗪，(商购自Strem Chemicals Inc.)
 3-噻吩基-MeOBIPHEP1) (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双[双(3-噻吩基)膦
 3，5-tBu-MeOBIPHEP1) (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(双(3，5-二-叔丁基苯基)膦
 3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP1) (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(双(3，5-二-叔丁基-4-甲氧基苯基)膦
 3，5-iPr-MeOBIPHEP1) (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(双(3，5-二-异丙基苯基)膦
 3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP1) (6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(双(3，5-二-异丙基-4-甲氧基苯基)膦
 3，5-Xyl-MeOBIPHEP1) [6，6′-二甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基]双[双(3，5-二甲基苯基)膦(CAS Reg.No.394248-45-4(R))
 (R，R)-DIOP [[(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基]双(亚甲基)]双(二苯膦)(商购自Fluka)
 (R)-p-Tolyl-BINAP1) (R)-[1，1′-联萘]-2，2′-二基双(双(4-甲基苯基)-膦)(CAS Reg.No.99646-28-3)
 (R)-BIPHOMP [(11aR)-5，7-二氢二苯并[c，e]oxepin-1，11-二基]双(二苯膦)(CAS Reg.No.121843-13-8；按照R.Schmid等，Helv.Chim.Acta 1988，71，897所述合成)
 DiMeOBIPHEP1) (5，5′，6，6′-四甲氧基[1，1′-联苯]-2，2′-二基)双(二苯基-膦)(CAS Reg.No.’s 133545-20-7(S)或133545-19-4(R))
 NMe2-PPh2-Mandyphos 1，1′-双[(二甲基氨基)苯基甲基]-2，2′-双(二苯基二膦基)-二茂铁(商购自Strem Chemicals Inc.)
 Walphos 1-[(1R)-1-[双[3，5-双(三氟甲基)-苯基]膦基]乙基]-2-[2-(二苯膦基)苯基]-二茂铁(商购自Strem Chemicals Inc.)
 (R)-BIBFUP (R)-[4，4′-联氧芴]-3，3′-二基双(二苯膦)(CAS Reg.No.165534-89-4；按欧洲专利申请EP 0 643 065所述制备)
 (S)-DAIPEN 1，1-双(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1，2-丁二胺(商购自Strem Chemicals Inc.)
1)这些配体是已知的和/或可以根据专利申请文件EP 0 398 132，WO92/16535，EP 0 104 375或EP 0 580 331中所述的实施例或方法制备。
实施例1
乙酸3-乙酰氧基-2-氧代-丙酯的制备
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、回流冷凝器和氮气入口的16L反应器装入1.00kg(10.9mol)1，3-二羟基丙酮和3.25L(4.03mol)吡啶。向该悬浮液中加入3.31L(34.8mol)乙酸酐，历时35min，同时用冷却浴将温度保持在15和22℃之间。在加入期间，悬浮液变成澄清的略带红色的溶液。将混合物在RT搅拌2.5h，之后将其在旋转蒸发器上于50-55℃/10mbar浓缩。将油状残余物溶解在10.0L二氯甲烷中并且用5.0L 2N盐酸洗涤两次，然后用5.0L水洗涤。将有机层在旋转蒸发器于40℃/10mbar浓缩，并且将油状残余物在这些条件下进一步干燥1.5h。将暗红色粗制品(2kg)溶解在5.7L甲苯中并且将溶液温热到30℃。在10min内加入5L庚烷，将得到的浑浊溶液用产物晶体接种，而发生快速结晶。将5L庚烷加入到悬浮液中以提高搅拌性。在RT搅拌过夜后，将悬浮液冷却到0℃并且在该温度搅拌2h。然后将晶体滤出并且用总共7L预冷的庚烷分批洗涤。将晶体在30-35℃于＜＝10mbar干燥过周末，得到1.47kg 1，3-二乙酰氧基丙酮(78％产率；分析：100％)。
实施例2
乙酯基亚甲基三苯基膦烷的制备
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的4.5L反应器装入450g(1.03mol)乙氧羰基甲基-三苯基溴化鏻，1.0L二氯甲烷和1.5L水。将两相混合物冷却到5℃并且在30min内加入565ml(1.13mol)2N氢氧化钠溶液，同时将温度保持在3和7℃之间。在完成加入后，将混合物在该温度下搅拌75min，然后分离各相，水层用500ml二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层在旋转蒸发器上于50℃/10mbar浓缩，得到363g粗制品，为略带褐色的晶体。将这些晶体溶解在回流下的450ml二氯甲烷中。在30min内将约1.35L庚烷加入到回流的混合物，直至略微浑浊持续。在40-45℃下1h后，将混合物用产物晶体接种，并且让悬浮液在3h内冷却到30-32℃。此时，加入另外的450mL庚烷，并且将混合物在RT搅拌过夜，接着在0-4℃搅拌2h。将晶体滤出，用450mL预冷的庚烷洗涤，并且在45℃/10mbar干燥过夜，得到310g乙酯基亚甲基三苯基膦烷(98％产率；分析：98.4％)，为白色晶体。
实施例3
4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基-丁-2-烯酸乙酯的制备
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计和氮气入口的3.5L反应器装入127g(731mmol)1，3-二乙酰氧基丙酮，1.95L TBME和309g(877mmol)乙酯基亚甲基三苯基膦烷。将溶液回流5h，然后让其在14h内冷却到RT。然后在40℃/300mbar用2.3L庚烷交换TBME，并且将混合物在RT搅拌过夜，然后加入400ml甲苯。将悬浮液在RT搅拌1h，然后在0-4℃搅拌2h，过滤，将滤饼用总共600ml预冷的甲苯分批洗涤。将合并的滤液在旋转蒸发器上于45℃/10mbar浓缩，得到193g粗制品，为微红的油状物。将该物质溶解在200ml的庚烷/乙酸乙酯(3∶1)混合物中，并且在含有400g硅胶60的柱子上，使用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂，进行色谱过滤，得到174g 4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基-丁-2-烯酸乙酯(98％产率；分析：99.9％)，为无色油状物。
实施例4
实施例4a)
4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮的制备
在装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1.5L反应器中，将174g(714mmol)4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基-丁-2-烯酸乙酯溶解在810mL甲醇中。在略微冷却下，于10min内加入5.05mL(71mmol)乙酰氯，同时将温度保持在22-23℃。将混合物在RT搅拌18h，然后在50℃搅拌2h，冷却到RT并且在旋转蒸发器上于45℃/10mbar浓缩，得到80.6g粗制品，为淡黄色油状物。将该物质溶解在161mL二氯甲烷中，并且将溶液缓慢冷却到-5℃，在-2℃发生结晶。将悬浮液在-5和-10℃之间搅拌30min，然后缓慢加入645ml庚烷并且继续搅拌30min。将晶体滤出，用108mL冷庚烷(预冷到-5℃)洗涤并且在16h内于RT/10mbar干燥，得到71.6g 4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮(87％产率；分析：98.6％)。
实施例4b)
4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮的备选合成
向装备有磁性搅拌棒，温度计，滴液漏斗和氩气入口的350mL磺化烧瓶，装入58mL二氯甲烷、43ml去离子水和26.28g(60mmol)乙氧羰基甲基三苯基溴化鏻。在约2℃于15min内向该澄清的两相体系中加入35mL(70mmol)的2N NaOH溶液，同时剧烈搅拌。在另外搅拌15min后，分离各相，水相用24mL二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相用硫酸镁干燥。过滤后，将得到的溶液加入到200ml磺化烧瓶(装备有磁性搅拌棒，温度计和氩气入口)中，该烧瓶中已经预先装有4.596g(50mmol)的1，3-二羟基丙酮。将形成的澄清橙黄色溶液在RT搅拌22h。将得到的澄清黄色溶液与每次50mL的去离子水一起剧烈搅拌4次，每次分离各相。将合并的黄色水性萃取物用1g木炭处理并且过滤。将现在无色的溶液在旋转蒸发器上于40℃/10mbar浓缩，并且将残余物与50ml甲苯一起共沸干燥。将得到的浅黄色油状物溶解在50ml二氯甲烷中，并且将溶液用硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到4.77g的澄清浅黄色油状物。将该物质在RT溶解在15mL二氯甲烷中，将溶液冷却到-5℃，用少量接种晶体接种，从而发生结晶，并且温度升高到5℃。将悬浮液在5℃搅拌15min，再在-5～-10℃搅拌30min，然后用60ml庚烷缓慢处理，并且在-5～-10℃进一步搅拌30min。将晶体滤出，用15mL冷庚烷洗涤并且干燥(RT/0.1 mbar/3h)，得到4.46g 4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮(78％产率；HPLC纯度90.4％)。
实施例5
实施例5a)
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的制备
向装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的6L反应器装入500g(4.38mmol)4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮和2.0L二氯甲烷。将溶液冷却到-10℃，在50min内加入1.12kg(4.82mol)双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)，同时用冷却浴将温度保持在-5～-10℃。在加入期间，形成淡黄色的乳液，在加入完成后其溶解成橙红色溶液。将该溶液在15-20℃搅拌1.5h，然后冷却到-10℃。在30min内加入250ml水在1.00L乙醇中的溶液，同时将温度保持在-5和-10℃之间，之后让混合物达到15-20℃。然后在旋转蒸发器中于40℃/600-120mbar浓缩至体积约1.6L。将残余物溶解在2.0L二氯甲烷中并且用4.0L 1N盐酸洗涤3次。将合并的水层用1.4L二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层在旋转蒸发器中蒸发，得到681g粗制品，为暗棕色液体。将该物质在Vigreux柱上于0.1mbar蒸馏，在71和75℃之间收集产物馏分(312g)。将该物质在相同的条件下再蒸馏，在65和73℃之间收集馏分，得到299g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(58％产率；分析：99％)。
实施例5b
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的备选制备
向装备有磁性搅拌棒，温度计，滴液漏斗和氩气入口/出口的250mL磺化烧瓶装入10.00g(87.64mmol)4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮，75mL乙酸乙酯，并且在0℃(冰-乙醇浴)装入30mL(175.3mmol)二异丙基乙基-胺。将混合物在0℃搅拌5min。然后在10min内加入34mL(177.9mmol)全氟-1-丁磺酰氟。让乳状溶液达到RT，在约10min后形成澄清黄色溶液并且在RT搅拌3.5h。将得到的黑色反应混合物在旋转蒸发器上蒸发并且干燥残余物(RT/0.1 mbar/1h)，得到46.3g的黑色油状物。使用约1.2L的1∶1己烷/乙酸乙酯在70g哇胶上过滤，得到21.8g的棕黄色油状物，将其在10cm Vigreux柱上蒸馏，得到4.37g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(b.p.60-64℃/0.1mbar)，为淡黄色油状物，其在用少量接种晶体接种后固化(43％产率)。
实施例5c
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的备选制备
向装备有橡胶隔片和氩气入口/出口的50mL Schlenk管装入1.03g(9.027mmol)4-羟甲基-5H-呋喃-2-酮，10mL乙酸乙酯和9.35mL(54.6mmol)二异丙基乙胺。在冷却下(冰浴)向得到的两层体系中通过注射器滴加3.42g(18.07mmol)二异丙基乙胺三氢氟化物，然后滴加3.45mL(18.06mmol)全氟-1-丁磺酰氟。让得到的淡绿色-黑色混合物达到RT并且在RT搅拌2.5h。将反应混合物在旋转蒸发器上蒸发并且将残余物在0.1mbar干燥，得到10.0g的黑色油状物。使用1∶1己烷/乙酸乙酯在50g硅胶上进行层析，得到0.87g黄色油状的粗制品。将定量的760mg该油状物蒸馏(球管-到-球管(bulb-to-bulb)，炉温110℃/0.1mbar)，得到700mg无色油状的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，其在静置后固化(76％产率)。
实施例5d
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的备选制备
(i)1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-醇
向装备有磁性搅拌棒，回流冷凝器，温度计和氩气进口/出口的1.5L 4-颈磺化烧瓶装入333.3mL三甘醇，235.2g(3.012mol)精细研磨的二氟氢钾和200g(1.536mol)2-叔丁氧甲基-环氧乙烷。将悬浮液在搅拌下于130℃的内部温度加热7.5h。将混合物冷却到RT过夜，用670mL水和350mL叔丁基甲基醚处理，分离各相并且用350ml叔丁基甲基醚萃取水相。将合并的有机相用350mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。蒸馏棕色油状残余物(286g)，得到141g(61％)1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-醇，为无色液体，b.p.80-93℃/70-40mbar。GC组成：1.1％2-叔丁氧甲基-环氧乙烷，95.1％1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-醇和3.8％的3-叔丁氧基-2-氟-丙-1-醇。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.45(dxm，JH，F＝46，-CH2-F)；3.93(m，br，H-C(2)；3.45(m，-CH2-O)；2.55(d，br，J＝6，OH)；1.20(s，C(CH3)3)。
(ii)1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮
向装备有机械搅拌器，滴液漏斗，温度计和氩气进口/出口的2.5L 4-颈磺化烧瓶，装入141g(938.8mmol)1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-醇，400mL二氯甲烷，30.02g(357.3mmol)碳酸氢钠，400mL去离子水和10.68g(89.78mmol)溴化钾。将该两相体系冷却到0℃并且加入712.1mg(4.56mmol)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)。在2h内向得到的浅橙色混合物中加入609.1g(1.072mol)的13.1％次氯酸钠溶液，同时剧烈搅拌，于是内部温度升高到15℃。用9.71mL(46.8mmol)的38-40％亚硫酸氢钠溶液在0℃猝灭反应混合物，导致橙色消失。分离各相并且将水层用350mL二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用400mL盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到130.02g(93.5％)粗制的1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮，GC纯度为98.9％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：5.13(d，JH，F＝48，-CH2-F)；4.15(d，J＝1.5，-CH2-O)；1.22(s，C(CH3)3)。
(iii)3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯
向8.08g(79.8mmol)二异丙胺在50mL四氢呋喃中的冷却溶液中，在-20℃～-10℃的内部温度，通过注射器加入50mL丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液，80mmol)。将浅黄色溶液在-5℃搅拌15min，然后冷却到-74℃，并且在-65℃以下的内部温度，在5min内滴加9.30g(80mmol)乙酸叔丁酯。让溶液在30min内达到-20℃，然后再冷却到-75℃，在5min内在-65℃之下一滴接一滴地加入10.8g(72.9mmol)1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮。让反应混合物达到0℃，用80mL饱和氯化铵溶液处理并且分离各相。将有机层依次用80mL 5M氯化铵溶液、80mL 5％碳酸氢钠溶液和40mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到19.64g浅黄色油状物，其含有经GC分析纯度为97.2％的3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯；102％产率(重量/重量)；99％分析-校正的产率。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.38(dxm，JH，F＝47，-CH2-F)；3.87(s，OH)；3.37(d，J＝2.3，-CH2-O)；2.54(m，-CH2-C(O)；1.47(s，C(O)O-C(CH3)3)；1.18(O-C(CH3)3)。
(iv)4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮
将17.47g粗制的3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯(来自64.85mmol 1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮)在20mL三氟乙酸中的溶液在40℃搅拌30min。蒸发得到的棕色溶液，将残余物在150-160℃/0.4 mbar进行球管-到-球管蒸馏，得到8.40g(96.6％，由1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮开始)4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮，为黄色油状物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.46(d，J＝47，CH2F)；4.33(具有精细结构的AB，J＝10和2，-CH2-O)；3.33(s br，OH)；2.70(具有精细结构的AB，J＝18，-CH2-C(O))。
(v)4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮的备选制备：不分离3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯的一罐方法
向装备有磁性搅拌棒，温度计和氩气进口/出口的750mL 4-颈磺化烧瓶，装入16.87g(166.7mmol)二异丙胺和100mL四氢呋喃。将溶液冷却到-74℃并且加入100mL的1.6M丁基锂的己烷溶液，使内部温度升高到-55℃。将浅黄色溶液在-50℃～-10℃搅拌30min(冰/乙醇冷却浴)，然后再冷却到-74℃并且滴加19.36g(166.7mmol)乙酸叔丁酯。将略微浑浊的溶液在-20℃搅拌30min，然后再冷却到-74℃并且在15min内滴加22.23g(150mmol)粗制的1-叔丁氧基-3-氟-丙-2-酮。用冰/水浴代替丙酮/CO2浴，并且将反应混合物在约-10℃搅拌45min。在再冷却到-75℃后，在15min内一滴接一滴地加入52.5g(508.5mmol)95％硫酸。让得到的两相混合物达到RT(45min)然后在回流下加热2h(油浴温度80℃，内部温度54-61℃，强烈的气体放出)。在冷却到RT后，将混合物用10％氯化钠溶液(50mL)处理，分离各相，并且用乙酸乙酯(5×150mL)萃取水层。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发(40℃/15mbar)，得到15.78g粗制的4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮，为黄棕色油状物。经1H-NMR分析，该物质含有2％乙酸。由合并的水层，经过进一步用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，接着进一步进行如上所述的处理，获得另外的1.38g粗制的4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮；总产量17.16g(85.3％)的粗制的4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.47(d，J＝47，CH2F)；4.31(具有精细结构的AB，J＝10和2，-CH2-O)；2.84(s br，OH)；2.69(具有精细结构的AB，J＝18，-CH2-C(O))。
(vi)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮
向装备有磁性搅拌棒，滴液漏斗，温度计和氩气进口/出口的350mL 4-颈磺化烧瓶，装入16.76g(125mmol)粗制的4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮和100mL二氯甲烷。在0-3℃，在5和10min内滴加14.18mL乙酸酐(150mmol)和19.26mL(138.2mmol)三乙胺。然后以固体形式加入311.7mg(2.55mmol)4-二甲基氨基吡啶并且除去冰浴。内部反应温度升高到27℃并且反应溶液变成淡棕色-黑色。在RT搅拌3.5h后，将溶液冷却到0℃，用23mL乙醇猝灭，在RT搅拌1h并且用50mL二氯甲烷稀释。将溶液用氯化钠饱和的1N HCl溶液(70mL，约30g氯化钠/100mL 1N HCl)和盐水(3×35mL)洗涤，硫酸镁干燥并且过滤。将暗黄色-棕色溶液进一步用盐水(2×35mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到13.07g暗黄色-棕色油状物。由合并的水相，经过用二氯甲烷(2×50mL)萃取，接着用盐水洗涤合并的萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，获得另外的2.05g暗黄色-棕色油状物；合并产量15.12g。将14.87g的该物质在约110℃/0.3mbar进行球管-到-球管蒸馏，得到12.6g(86.8％)的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，为浅黄色油状物。在-20℃于45mL叔丁基甲基醚中结晶过夜，过滤后，用10mL冷的叔丁基甲基醚洗涤并且干燥(RT/0.1 mbar/5h)，得到8.97g(61.8％)的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，为白色低熔点晶体。将母液浓缩至13g并且在-20℃储存过夜，获得另外的1.53g白色结晶4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮；总产量10.50g(72.4％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：6.11(s，具有精细结构，H-C(3)；5.33(d，具有精细结构，JH，F＝46，-CH2F)；4.89(s，具有精细结构，-CH2-O)。
实施例5e
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的备选制备
(i)4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮
将20.00g(75.67mmol)3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基-丁酸叔丁酯(如实施例5d，步骤(ii)制备)在15.1ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液用200mg(1.94mmol)95％硫酸处理，并且将混合物在回流下搅拌的同时加热2.75h。将暗棕色溶液在RT用1.03g(7.57mmol)三水乙酸钠处理，并且将混合物搅拌30min。加入乙酸乙酯(15ml)和硫酸镁(4.7g)，并且过滤混合物。将滤液蒸发(15mbar/40℃)，得到10.24g的暗棕色油状物。蒸馏(球管-到-球管，b.p.约150℃/0.1mbar)得到9.28g(91％)4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮，为黄色油状物。
将26.4g(100mmol)3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯在20ml 1，4-二噁烷中的类似反应，在蒸馏后，得到12.52g(93％)的4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮，为黄色油状物。
(ii)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮
向20.5g(152.9mmol)的粗制4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮在350ml二氯甲烷中的溶液中，在-15℃加入22.0ml(303mmol)亚硫酰二氯，接着在15min内加入49ml吡啶。温度升高到0℃。让棕色溶液达到RT，并且搅拌4h。GC分析显示剩余＜3％的原料。借助于100ml二氯甲烷将红棕色溶液转移到分液漏斗，并且将溶液用在饱和氯化钠溶液中的1N盐酸(2×100ml和1×50ml)洗涤，导致放热反应和气体放出。将有机相进一步用饱和氯化钠溶液(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到14.49g的棕色油状物。蒸馏(球管-到-球管，炉温约130℃，0.2mbar)得到13.58g的黄色油状物。将该物质溶解在20ml叔丁基甲基醚并且将溶液在冰箱中于-20℃储存24h。通过过滤收集形成的晶体，用10ml冷叔丁基甲基醚洗涤并且干燥(rt/0.1 mbar/2h)，得到11.96g(67％)的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，为灰白色结晶粉末。
实施例5f
4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的备选制备
在搅拌下，在3℃，于12min内向76.80g(290.5mmol)3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯中加入170.4g(1.464mol)三氟乙酸。将溶液在3℃搅拌10min，然后在RT搅拌4.5h。将得到的浅棕色澄清溶液蒸发(15mbar/40℃)，得到49.37g的含有中间体4-氟甲基-4-羟基-二氢-呋喃-2-酮的暗棕色油状物。向该物质中加入45.23ml(478.5mmol)乙酸酐并且将溶液在60℃的水浴温度在旋转蒸发器上旋转2h。在静置过夜后，将暗棕色溶液蒸发(60℃/3mbar)，得到53.5g的暗棕色油状物，经1H-NMR证实，其由中间体4-乙酰氧基-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮和残余的乙酸组成。
向该物质在200ml去离子水中的混合物中一次性加入207.6g(2.506mol)乙酸钠，并且将红棕色悬浮液在50℃搅拌4.5h。将得到的红棕色略微浑浊的溶液转移到分液漏斗中，并且用二氯甲烷(6×100ml)萃取。在第2、3、4和5次萃取后，每次加入50ml 10％NaCl溶液以帮助破坏乳液。将合并的二氯甲烷萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发(40℃/15mbar)，得到28.12g的黄色-淡棕色油状物。蒸馏得到25.49g的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，为无色液体，b.p.约80℃/0.1mbar。将蒸馏物溶解在25ml叔丁基甲基醚并且将澄清的无色溶液在-20℃储存过夜。通过过滤分离沉淀物，用20ml冷叔丁基甲基醚洗涤并且干燥(0.1mbar/rt/2.5h)，得到22.27g(66％，基于3-叔丁氧甲基-4-氟-3-羟基丁酸叔丁酯)的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮，为白色结晶粉末，m.p.约30-40℃。
实施例6
(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的制备
实施例6.1
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将21.2mg[Rh(COD)Cl]2(4.31×10-5mol)，55.9mg(S)-(+)-TMBTP(9.47×10-5mol)和40mL二氯甲烷装入锥形瓶中。将混合物在室温搅拌15min。
b)不对称氢化(S/C500)
在手套箱中，将上述催化剂溶液加入到预先放入185mL高压釜中的5.0g(43.1mmol)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮中。将高压釜密封并且用氢气加压(50巴)。将反应混合物在搅拌下于40℃氢化18h。根据GC分析反应完全的点。将氢化混合物橙色溶液从高压釜中移出，并且真空浓缩。将残余物在0.05mbar和50-52℃蒸馏，得到4.8g(94％)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。产物的化学纯度为99.3％(GC面积)并且对映体比率(S)/(R)为96.3∶3.7。使用具有Machery-Nagel Optima-1柱(25m×0.32mm)的HewlettPackard GC Mod.6890N测定产物的化学纯度。产物的对映体比率是通过GC在BGB-175(30m×0.25mm；BGB-Analytik AG)γ-环糊精基柱上测定的。
实施例6.2
类似于实施例6.1中所述的实验，使用具有增加的底物/催化剂比率S/1000的1.0g(8.61mmol)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮作为底物，进行实验。使用2.12mg[Rh(COD)Cl]2(4.31×10-6mol)，5.6mg(S)-(+)-TMBTP(9.47×10-6mol)和作为溶剂的8mL二氯甲烷。在蒸馏后，得到1.0g(98％)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。产物的化学纯度为99.0％(GC面积)并且对映体比率(S)/(R)为96.4∶3.6；[α]D-41.4(c＝1，CH2Cl2)。
实施例6.3
a)催化剂溶液的现场制备
在手套箱(O2含量＜2ppm)中。将1.59mg[Rh(COD)Cl]2(3.23×10-6mol)，4.2mg(S)-(+)-TMBTP(7.11×10-6mol)和1mL二氯甲烷装入锥形瓶。将混合物在室温搅拌15min。
b)不对称氢化
在手套箱中，将上述催化剂溶液在试管中加入到75mg(6.46×10-6mol)4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮中，并且将试管置于高压釜中。将高压釜密封并且用氢气(50巴)加压。将反应混合物在搅拌下在40℃氢化18h。将氢化混合物移出高压釜并且通过小硅胶柱以除去大多数催化剂。收集产物，并且如实施例6.1所述用GC进行分析。测得的转化率为100％并且产物的对映体比率(S)/(R)为95.9∶4.1。
实施例6.4-6.19
类似于实施例6.3，使用用于现场形成具有[Rh(COD)Cl]2的催化剂的各种手性二膦，进行表1中的实验。
表1
实施例编号 二膦  S/C 转化率％  er(S)/(R)
 6.4 (R)-(S)-NMe2-PPh2-Mandyphos  100  100  15.2∶84.8
 6.5 (R)-(S)-Walphos  100  100  17.5∶82.5
 6.6 (S)-BINAP  100  100  79.6∶20.4
 6.7a) (S)-BINAP  100  100  81.6∶18.4
 6.8b) (S)-BINAP  200  100  80.2∶19.8
 6.9 (S)-MeOBIPHEP  100  100  77.3∶22.7
 6.10a) (S)-MeOBIPHEP  100  100  78.8∶21.2
 6.11 (S)-BIPHEMP  100  100  76.2∶23.8
 6.12a) (S)-BIPHEMP  100  100  78.5∶21.5
 6.13 (S)-Synphos  100  100  77.8∶22.2
 6.14 (S)-Solphos  100  100  76.9∶23.1
 6.15 (S)-(3-噻吩基)-MeOBIPHEP  100  100  73.4∶26.6
 6.16 (S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP  100  100  71.7∶28.3
 6.17a) (S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP  100  100  73.0∶27.0
 6.18 (S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP  100  100  72.6∶27.4
 6.19 (R，R)-DIOP  100  100  22.4∶77.6
a)溶剂＝Ph-CF3
b)1g级别的反应
实施例6.20
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将9.81mg Ru(OAc)2((R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)(8.61×10-6mol)在试管中加入到100mg 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.61×10-4mol)中，接着加入1mL二氯甲烷。将试管置于高压釜中，将高压釜密封并且用氢气(50巴)加压。将反应混合物在搅拌下于40℃氢化18h。将氢化混合物移出高压釜并且真空浓缩。将残余物蒸馏(球管-到-球管)并且如实施例6.1所述进行GC分析。测得的转化率为100％并且产物的对映体比率(S)/(R)为95.2∶4.8。
实施例6.21-6.34
类似于实施例6.20，使用各种手性钌催化剂和作为溶剂的二氯甲烷(除非另外声明)，进行表2中的实验。通过蒸馏或通过小型硅胶柱层析，从催化剂中分离产物。
表2
 实施例  手性钌催化剂 S/C 转化率％  er(S)/(R)
 6.21  Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP) 100  100  95.0∶5.0
 6.22  Ru(OAc)2((R)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP) 100  100  90.9∶9.1
 6.23a)  RuCl2((R)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S-DAIPEN) 10  100  90.6∶9.4
 6.24  Ru(OAc)2((R)-BIPHEMP) 50  100  90.5∶9.5
 6.25  Ru(OAc)2((R)-p-Tol-BINAP) 50  100  89.5∶10.5
 6.26  Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100  100  89.0∶11.0
 6.27  Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP) 100  100  88.9∶11.1
 6.28  Ru(OAc)2((R)-DiMeOBIPHEP) 100  100  87.6∶12.4
 6.29  Ru(OAc)2((R)-BIPHOMP) 100  100  85.9∶14.1
 6.30  Ru(PhCOO)2((R)-MeOBIPHEP) 100  100  83.0∶17.0
 6.31  Ru(OAc)2((R)-BIBFUP) 50  100  81.4∶18.5
 6.32b)  RuH(BH4)((R)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R-DPEN) 10  100  25.7∶74.3
 6.33  Ru(OAc)2((S)-3，5-tBu，4-MeO-BIPHEP 100  100  10.2∶89.8
 6.34  Ru(OAc)2((S)-3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP 100  100  5.3∶94.7
a)采用的条件：在1mL异丙醇中的75mg底物+作为添加剂的叔丁醇钠(3.1mg)，10巴H2
b)采用的条件：在1mL异丙醇中的75mg底物，10巴H2
实施例6.35
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将10.77mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61×10-6mol)在试管中加入到100mg 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.61×10-4mol)中，接着加入1mL甲醇。将试管置于高压釜中，将高压釜密封并且用氢气(50巴)加压。将反应混合物在搅拌下于40℃氢化18h。将氢化混合物移出高压釜并且真空浓缩。将残余物蒸馏(球管-到-球管)并且如实施例6.1所述进行GC分析。测得的转化率为100％并且产物的对映体比率(S)/(R)为96.2∶3.8。
实施例6.36-6.41
类似于实施例6.35，使用各种手性钌催化剂和作为溶剂的甲醇进行表3中的实验。
表3
 实施例  手性钌催化剂 S/C 转化率％  er(S)/(R)
 6.36  Ru(OAc)2((R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP) 100  100  95.7∶4.3
 6.37  Ru(OAc)2((R)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP) 100  100  90.6∶9.4
 6.38  Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100  100  88.4∶11.6
 6.39  Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP) 100  100  84.2∶15.8
 6.40  Ru(OAc)2((S)-3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP) 100  100  6.6∶93.4
 6.41  Ru(OAc)2((S)-3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP) 100  100  4.2∶95.8
实施例6.42
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将10.77mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61×10-6mol)(S/C1000)在试管中加入到1.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.61×10-3mol)中，接着加入4mL 2，2，2-三氟乙醇。将试管置于高压釜(35mL)中并且将高压釜密封，用氢气(50巴)加压。将反应混合物在搅拌下于40℃氢化18h。将氢化混合物移出高压釜并且真空浓缩。将残余物蒸馏(球管-到-球管)并且如实施例6.1所述进行GC分析。测得的转化率为100％并且产物的对映体比率(S)/(R)为99.7∶0.3。
实施例6.43
如实施例6.42所述，但是使用4mL乙醇作为溶剂代替2，2，2-三氟乙醇，在10.77mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61×10-6mol)(S/C1000)的存在下氢化1.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.61×10-3mol)。测得的转化率为100％并且产物的对映体比率(S)/(R)为96.3∶3.7。
实施例6.44
如实施例6.42所述，但是使用4mL正丙醇作为溶剂代替2，2，2-三氟乙醇，在10.77mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(8.61×10-6mol)(S/C1000)存在下氢化1.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.61×10-3mol)。测得的转化率为100％并且产物的对映体比率(S)/(R)为96.5∶3.5。
实施例6.45
在手套箱(O2含量＜2ppm)中，将4.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(3.45×10-2mol)和14.36mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(1.15×10-5mol)(S/C3000)装入装备有玻璃试管和机械搅拌器的185mL高压釜。将各组分溶解在14mL甲醇中。密封高压釜并且用氢气(50巴)加压。将反应混合物在搅拌下于40℃氢化20h。根据GC分析反应完全的点。将氢化混合物移出高压釜并且真空浓缩。将残余物蒸馏(球管-到-球管)，得到3.99g(98％)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(dd，J＝17.9，6.4Hz，1H)，2.67(ddd，J＝17.8，9.2，0.8Hz，1H)，2.88-3.04(m，1H)，4.22(dd，J＝9.4，5.6Hz，1H)，4.37-4.44(m，1H)，4.44(ddd，J＝9.3，7.81.2Hz，1H)，4.52(ddd，J＝11.9，9.5，5.8Hz，1H)ppm；2J(H-6，F)＝46.7Hz。由使用具有Machery-Nagel Optima-1柱(25m×0.32mm)的Hewlett Packard GC Mod.6890N测定的GC面积计算的产物的化学纯度为99.5％。通过GC在BGB-175(30m×0.25mm；BGB-Analytik AG)γ-环糊精基柱上测定的产物的对映体比率为(S)/(R)97.0∶3.0。
实施例6.46
将96.0g 4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮(8.27×10-1mol)在284mL甲醇中的溶液装入装备有机械搅拌器的2L高压釜。密封高压釜并且用氩气(7巴)加压几次以除去痕量的氧气。在～1巴氩气下，将82.74mg Ru(OAc)2((R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(6.62×10-5mol)(S/C12500)在100mL甲醇中的溶液在搅拌下从预先装入手套箱(O2含量＜2ppm)并且用氩气(7巴)加压的催化剂添加装置加入。将高压釜中的氩气气氛用氢气(5巴)代替。在此压力下，将反应混合物在30℃搅拌(～800rpm)20h，然后移出高压釜并且真空浓缩。蒸馏残余物，得到91.8g(94％)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。通过GC面积确定的产物的化学纯度为99.7％，测定的产物的对映体比率为(S)/(R)97.7∶2.3。
实施例7
(R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯的制备
将226g(1.90mol)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，64.9g(476mmol)氯化锌和698ml(9.52mol)亚硫酰二氯装入装备有机械搅拌器、Pt-100温度计和氩气入口的350mL反应器。将混合物回流66h，然后让其冷却到RT。在氩气气氛下将已经在反应过程中形成的白色沉淀滤出并且用少量的亚硫酰二氯洗涤。如下蒸馏滤液：收集亚硫酰二氯作为在30℃油浴温度/20mbar的第一馏分。然后缓慢升高油浴温度，并且收集在57和62℃/1mbar之间的馏分，得到196g(R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯(58％产率；分析：97％)。
实施例8
(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将160g(419mmol)(2S，3S，11bS)-3-(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯1.50L无水THF和29.3mL(209mmol)三乙胺装入装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的4.5L反应器。将悬浮液冷却到0-5℃并且在90min内加入97.4g(544mmol)(R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯在417mL无水THF中的溶液，同时将温度保持在0-5℃。在加入约一半的酰氯溶液后，反应混合物变稠，但是仍然可以搅拌。将混合物在0-5℃搅拌1.5h，加入另一部分在35mL无水THF中的9.37g(52.7mmol)酰氯，并且将混合物在0-5℃再搅拌30min。在35min内加入145g(1.26mol)叔丁醇钾在900mL无水THF中的悬浮液，同时保持温度低于6℃。在完成加入后，将混合物在0℃搅拌过夜，倒在6.2L半饱和的盐水上并且用6.2L乙酸乙酯萃取。将有机层用3.2L半饱和的盐水洗涤，并且将合并的水相用2.2L乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层在800g硫酸钠的垫上过滤，在旋转蒸发器上于45℃/10mbar浓缩并且在40℃/0.1mbar干燥16h，得到225g粗产物。使用3∶1的二氯甲烷/THF作为洗脱剂，在硅胶上层析该物质，得到168g产物。将该物质悬浮在800mL甲醇中，加热至回流，并且在15min后让其缓慢达到RT，得到稠的但可良好地搅拌的悬浮液。在RT下4h后，将红棕色混合物在0℃搅拌过夜，接着在-15～-20℃搅拌，历时2h。将晶体滤出，用总共250mL冷TBME(预冷到-15℃)分批洗涤并且在45℃/9mbar干燥6h，接着在45℃/0.1mbar干燥15h，得到127g内酰胺(64％产率；分析：100％)
实施例9
(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将50g(128mmol)(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，500mL甲苯和2.51g(25.6mmol)2-羟基吡啶装入装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的1.5L反应器。向该略带棕色的悬浮液中，在RT滴加22.7g(192mmol)的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。在加入过程中没有观察到放热。用总共100mL甲苯分批冲洗滴液漏斗。将悬浮液加热到回流，其从60℃开始变成澄清溶液，在回流下加热40min后再次形成悬浮液。在回流下总共加热23h后，将稠的悬浮液冷却到RT，用100mL二氯甲烷稀释并且在RT搅拌30min。过滤后，滤饼用总共200mL甲苯分批洗涤，然后用总量为100mL的二氯甲烷分批洗涤。将滤饼在50℃/10mbar干燥20h，得到60.0g产物(94％产率；分析：100％)。
实施例10
(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将28g(56.5mmol)的(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯和750mL THF装入装备有机械搅拌器，Pt-100温度计，滴液漏斗，冷却浴和氮气入口的1.5L反应器。将混合物冷却到0℃并且在10min内加入6.17mL(79mmol)甲磺酰氯在42mL THF中的溶液，同时将温度保持在0-5℃。在0℃，在15min内加入12.6mL(90.2mmol)三乙胺在42mL THF中的溶液。将得到的悬浮液在0-5℃搅拌80min，其逐渐变得更加粘稠。然后将141mL(141mmol)1M锂-双(三甲基甲硅烷基)酰胺在15min内加入到混合物中，从而使悬浮液溶解。让溶液在搅拌下于60min内达到RT。在不冷却的情况下加入500mL水，萃取混合物并且随后用500mL和250mL二氯甲烷萃取水相。将有机层分别用300mL半饱和盐水洗涤，合并并且在旋转蒸发器上蒸发。将得到的泡沫溶解在155mL二氯甲烷中，过滤并且再次蒸发，得到30.5g粗制品，为略带棕色的泡沫。将该物质溶解在122mL甲醇中，得到稠的悬浮液，将其加热至回流而溶解。回流20min后，让溶液在2h内逐渐冷却到RT，其在10min后开始结晶。2h后，将悬浮液冷却到0℃1h，接着冷却到-25℃1h。将晶体通过预冷的玻璃烧结的漏斗滤出，用78mL TBME分批洗涤并且在45℃/20mbar干燥18h，得到21.0g产物RO4876706，为白色晶体(77％产率；分析：99.5％)。
实施例11
(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸乙酯的制备
将3.22g(27.3mmol)(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮装入装备有冷凝器的250mL圆底烧瓶。将16mL(91mmol)氢溴酸(33％的乙酸溶液)一次性加入，并且将混合物在60℃搅拌45分钟。加入第二部分的16mL(91mmol)氢溴酸(33％的乙酸溶液)并且在相同温度下再继续搅拌45分钟，之后加入96mL乙醇。将得到的混合物在60℃搅拌65分钟。在减压(90mbar)下蒸发溶剂，并且将残余物溶解在300mL甲苯中。将有机溶液用300mL饱和NaHCO3水溶液和300mL水洗涤。接着用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发溶剂，将粗制的混合物减压(82℃/1mbar)蒸馏，得到3.96g产物(64％；分析98.9％)。
实施例12
(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制备
将3.00(7.95mmol)(3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯装入装备有冷凝器的25mL圆底烧瓶。加入15mL二-正丁基醚，接着加入1.98g(8.74mmol)(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸乙酯和2.44g(15.9mmol)氟化铯。将多相混合物在氩气下回流并且机械搅拌7.5小时。加入另外的0.36g(1.59mmol)(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸乙酯并且将混合物回流16.5小时。让反应混合物冷却到环境温度并且用25mL二氯甲烷稀释。将有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后在减压下(45℃)浓缩至干。将固体残余物在甲醇中重结晶，得到1.62g产物，为米色晶体(43％，分析92.3％)。将母液浓缩至干，并且通过在用93∶7乙酸乙酯/乙醇洗脱的硅胶上层析进行纯化，得到另外的0.85g产物(22％，分析99.6％)。
实施例13
(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的制备
将619g(1.30mol)的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，4.2L异丙醇和62mL水装入装备有机械搅拌器、Pt-100温度计、滴液漏斗和氮气入口的2.5L反应器，并且将悬浮液加热到40-45℃。在第二容器中，将1.98L异丙醇冷却到0℃，并且在35min内加入461mL(6.50mol)乙酰氯，同时将温度保持在0-7℃。在加入完成后，让混合物达到约15℃，然后在1.5h内缓慢加入到第一容器中。在加入完成后，将混合物在40-45℃搅拌18h，而在1h后开始结晶。将白色悬浮液在2h内冷却到20℃，在该温度搅拌1.5h并且过滤。将晶体用1.1L异丙醇分批洗涤，并且在45℃/20mbar干燥72h，得到583g产物，为白色晶体(100％产率；分析：99.0％)。

Claims (31)

1.用于制备式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的方法，
Figure S2006800178328C00011
该方法包括在手性催化剂存在下通过催化不对称氢化转化式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮：
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述的手性催化剂选自含有手性二膦配体的钌或铑配位催化剂。
3.根据权利要求1～2的方法，其特征在于所述的手性催化剂选自含有手性二膦配体的钌或铑配位催化剂，所述手性二膦配体选自式IV，V，VI，VII和VIII：
Figure S2006800178328C00013
Figure S2006800178328C00021
和
其中
R5彼此独立地是芳基，杂芳基，环烷基或低级烷基；
R6是低级烷基；
R7是低级烷基；
R8是低级烷基，低级烷氧基，羟基或-O-C(O)-低级烷基；
R9和R10彼此独立地是氢，低级烷基，低级烷氧基或低级二烷基氨基；或连接在同一苯基上的R8和R9，或连接在同一苯基上的R9和R10，或两个
R8，在一起为-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或
-N(低级烷基)-，并且n是1～6的整数；或
R8和R9，或R9和R10，与它们所连的碳原子一起，形成萘基，四氢萘基或氧芴环；
R11彼此独立地选自：
未取代的苯基，
被1～5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自低级烷基，
低级烷氧基，低级二烷基氨基，吗啉代，苯基和低级三烷基甲硅烷基，
未取代的萘基，和
被1～7个取代基取代的萘基，所述取代基独立地选自低级烷基，
低级烷氧基，低级二烷基氨基，吗啉代，苯基和低级三烷基甲硅烷基；并且
R12彼此独立地为低级烷基。
4.根据权利要求1～3的方法，其特征在于所述的手性催化剂选自含有手性二膦配体的铑配位催化剂，所述手性二膦配体选自：
(S)-(+)-TMBTP，(S)-BINAP，(S)-MeOBIPHEP，(S)-BIPHEMP，(S)-Synphos，(S)-Solphos，(S)-(3-噻吩基)-MeOBIPHEP，(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP，(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP，(S，S)-DIOP，(S，R)-NMe2-PPh2-Mandyphos和(S)-(S)-Walphos。
5.根据权利要求1～3的方法，其特征在于所述的手性催化剂选自含有手性二膦配体的钌配位催化剂，所述手性二膦配体选自：
(R)-BINAP，(R)-p-Tol-BINAP，(R)-MeOBIPHEP，(R)-BIPHEMP，(R)-BIPHOMP，(R)-DiMeOBIPHEP，(R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP，(R)-BIBFUP，(R)-3，5-tBu，4-MeO-MeOBIPHEP，(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP，(R)-3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP和(R)-(3，5-Xyl-MeOBIPHEP)(S)-DAIPEN。
6.根据权利要求1～4的方法，其特征在于所述的手性催化剂是含有(S)-(+)-TMBTP作为手性二膦配体的铑催化剂。
7.根据权利要求1～3和5的方法，其特征在于所述的手性催化剂是含有(R)-3，5-tBu-MeOBIPHEP作为手性二膦配体的钌催化剂。
8.根据权利要求1～3和5的方法，其特征在于所述的手性催化剂是含有(R)-3，5-iPr-MeOBIPHEP作为手性二膦配体的钌催化剂。
9.根据权利要求1～3和5的方法，其特征在于所述的手性催化剂是含有(R)-3，5-iPr，4-MeO-MeOBIPHEP作为手性二膦配体的钌催化剂。
10.根据权利要求1～9中任一项的方法，其特征在于所述的不对称氢化是在惰性有机溶剂中进行的。
11.根据权利要求1～10中任一项的方法，其特征在于所述的不对称氢化是在惰性有机溶剂中进行的，所述惰性有机溶剂选自二氯甲烷，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，2，2，2-三氟乙醇，三氟甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯和甲苯。
12.根据权利要求1～4或6的方法，其特征在于所述的不对称氢化是在二氯甲烷或三氟甲苯中进行的。
13.根据权利要求1～3，5和7～9的方法，其特征在于所述的不对称氢化是在2，2，2-三氟乙醇或甲醇中进行的。
14.根据权利要求1～13的方法，其特征在于所述的不对称氢化在1巴～120巴的氢气压力下发生。
15.根据权利要求1～14的方法，其特征在于所述的不对称氢化在1巴～20巴的氢气压力下发生。
16.根据权利要求1～15的方法，其特征在于所述的不对称氢化在0℃～120℃的反应温度发生。
17.根据权利要求1～16的方法，其特征在于所述的不对称氢化在20℃～70℃的反应温度发生。
18.式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328C00041
19.根据权利要求18的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，其特征在于其是(S)-和(R)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的对映体混合物的组分，所述对映体混合物的(S)-异构体与(R)-异构体的对映体比率至少为70∶30。
20.根据权利要求18的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，其特征在于其是(S)-和(R)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的对映体混合物的组分，所述对映体混合物的(S)-异构体与(R)-异构体的对映体比率至少为90∶10。
21.式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328C00051
22.式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的用途，
Figure S2006800178328C00052
其用于制备(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮。
23.式III的4-氟甲基-5H-呋喃-2-酮的用途，
Figure S2006800178328C00053
其用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐，
Figure S2006800178328C00054
其中
R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基的基团取代。
24.式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328C00061
或者根据权利要求19或20的(S)-和(R)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的对映体混合物的用途，其用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐，
Figure S2006800178328C00062
其中
R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基的基团取代。
25.式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮
Figure S2006800178328C00063
或根据权利要求16或17的(S)-和(R)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮的对映体混合物的根据权利要求24的用途，其用于制备式IIa的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物，
Figure S2006800178328C00064
其中R2和R3是甲氧基并且R4是氢。
26.根据权利要求25的用途，其用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。
27.根据权利要求1～17的方法在制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐中的应用，
其中
R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基的基团取代。
28.根据权利要求27的用途，其用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮。
29.用于制备式II的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，
Figure S2006800178328C00072
其中R2，R3和R4各自独立地选自氢，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基，低级烷氧基和低级链烯基可以任选被选自低级烷氧羰基，芳基和杂环基的基团取代，
该方法包括根据权利要求1～17的方法，接着
a)将式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，
Figure S2006800178328C00081
与式XIII的氨基-吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物偶联，
Figure S2006800178328C00082
式XIII中的R2，R3和R4如上定义，
b)将获得的式XIV的酰胺在碱存在下环化，
Figure S2006800178328C00083
获得式XV的化合物，
Figure S2006800178328C00084
和
c)将氨基去保护。
30.根据权利要求29的方法，该方法用于制备(S)-1-((2S，3S，11bS)-2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮，该方法包括根据权利要求1～14的方法，接着
a)将式I的(S)-4-氟甲基-二氢-呋喃-2-酮，
Figure S2006800178328C00091
与(2S，3S，11bS)-3-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯偶联，
b)将获得的(2S，3S，11bS)-3-(3-氟甲基-4-羟基-丁酰氨基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯在碱存在下环化，和
c)将获得的(2S，3S，11bS)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯去保护。
31.如上所述的新方法，中间体和用途。
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