JPH0632780A - 不斉還元方法 - Google Patents
不斉還元方法Info
- Publication number
- JPH0632780A JPH0632780A JP5114776A JP11477693A JPH0632780A JP H0632780 A JPH0632780 A JP H0632780A JP 5114776 A JP5114776 A JP 5114776A JP 11477693 A JP11477693 A JP 11477693A JP H0632780 A JPH0632780 A JP H0632780A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- general formula
- compound
- lower alkyl
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 （Ｓ）−又は（Ｒ）−の式（Ｉ）［式中、Ｒ
は、それぞれ独立して、アルキル、アリールメチル、ア
リール、アルコキシ、アリールメトキシ又はアリールオ
キシを表すか；又は二つのＲは、一緒になって、メチレ
ン、エチレン若しくは１，２−フェニレンを表し、ｎは
１、２又は３を表す］の化合物の製造法であって、光学
的に活性なルテニウム−ジホスフィン錯体の存在下に、
式（II）［式中、二つのＲ及びｎは上記と同義である］
で示される３−カルボキシ−３−ピラゾリン、３−カル
ボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン又は
３−カルボキシ−１，２−ジアザ−３−シクロヘプテン
誘導体又はそれらの塩を不斉水素化することを特徴とす
る方法。 【化２７】 【効果】上記方法により、抗高血圧剤の有用な中間体で
ある（Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ
−６，１１−ジオキソピリダジノ［１，２−ｂ］フタラ
ジン−１−カルボン酸を高い光学純度で製造することが
できる。
は、それぞれ独立して、アルキル、アリールメチル、ア
リール、アルコキシ、アリールメトキシ又はアリールオ
キシを表すか；又は二つのＲは、一緒になって、メチレ
ン、エチレン若しくは１，２−フェニレンを表し、ｎは
１、２又は３を表す］の化合物の製造法であって、光学
的に活性なルテニウム−ジホスフィン錯体の存在下に、
式（II）［式中、二つのＲ及びｎは上記と同義である］
で示される３−カルボキシ−３−ピラゾリン、３−カル
ボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン又は
３−カルボキシ−１，２−ジアザ−３−シクロヘプテン
誘導体又はそれらの塩を不斉水素化することを特徴とす
る方法。 【化２７】 【効果】上記方法により、抗高血圧剤の有用な中間体で
ある（Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ
−６，１１−ジオキソピリダジノ［１，２−ｂ］フタラ
ジン−１−カルボン酸を高い光学純度で製造することが
できる。
Description
【０００１】本発明は、有用であり、一部は公知の中間
体である（Ｓ）−又は（Ｒ）−型の一般式（Ｉ）：
体である（Ｓ）−又は（Ｒ）−型の一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１６】
【０００３】（式中、Ｒは、それぞれ独立して、アルキ
ル、アリールメチル、アリール、アルコキシ、アリール
メトキシ若しくはアリールオキシを表すか；又は二つの
Ｒは、一緒になって、メチレン、エチレン若しくは１，
２−フェニレンを表し；そしてｎは１、２又は３を表わ
す）で示される化合物の、触媒作用による新規な製造法
に関する。
ル、アリールメチル、アリール、アルコキシ、アリール
メトキシ若しくはアリールオキシを表すか；又は二つの
Ｒは、一緒になって、メチレン、エチレン若しくは１，
２−フェニレンを表し；そしてｎは１、２又は３を表わ
す）で示される化合物の、触媒作用による新規な製造法
に関する。
【０００４】本発明の方法は、光学的に活性なルテニウ
ム−ジホスフィン錯体の存在下に、一般式（II）：
ム−ジホスフィン錯体の存在下に、一般式（II）：
【０００５】
【化１７】
【０００６】（式中、二つのＲ及びｎは上記と同義であ
る）で示される、相当する３−カルボキシ−３−ピラゾ
リン、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリダジン若しくは３−カルボキシ−１，２−ジアザ−
３−シクロヘプテン誘導体又はそれらの塩を不斉水素化
することを特徴とする。
る）で示される、相当する３−カルボキシ−３−ピラゾ
リン、３−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリダジン若しくは３−カルボキシ−１，２−ジアザ−
３−シクロヘプテン誘導体又はそれらの塩を不斉水素化
することを特徴とする。
【０００７】式（Ｉ）及び（II）に関して用いられた
「アルキル」は、特にＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、より
大きな（Ｃ3 −Ｃ6 ）アルキル基は直鎖又は分岐状であ
ると理解されるべきである。このようなアルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど
である。「アルコキシ」は、アルキル残基が前記の意義
を有する基である。Ｒがアリールである場合、好適には
置換していてもよいフェニルである。置換されたフェニ
ル基は一つ以上の置換基を有することができ、この場
合、置換基は、特に低級アルキル及び低級アルコキシ基
（それぞれ、６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐
状のアルキル及びアルコキシ基）及びハロゲン原子、す
なわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子である。これ
は、Ｒの定義に同様に用いられたアリールメチル、アリ
ールメトキシ及びアリールオキシ基のアリール分に対し
ても適用される。
「アルキル」は、特にＣ1 −Ｃ6 アルキルであり、より
大きな（Ｃ3 −Ｃ6 ）アルキル基は直鎖又は分岐状であ
ると理解されるべきである。このようなアルキル基の例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなど
である。「アルコキシ」は、アルキル残基が前記の意義
を有する基である。Ｒがアリールである場合、好適には
置換していてもよいフェニルである。置換されたフェニ
ル基は一つ以上の置換基を有することができ、この場
合、置換基は、特に低級アルキル及び低級アルコキシ基
（それぞれ、６個までの炭素原子を有する直鎖又は分岐
状のアルキル及びアルコキシ基）及びハロゲン原子、す
なわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子である。これ
は、Ｒの定義に同様に用いられたアリールメチル、アリ
ールメトキシ及びアリールオキシ基のアリール分に対し
ても適用される。
【０００８】式（II）のカルボキシ化合物の塩として
は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム及びトリエチルアンモニウム塩のようなアルカリ
金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩が特に考慮
される。
は、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム及びトリエチルアンモニウム塩のようなアルカリ
金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩が特に考慮
される。
【０００９】さらに、本発明で用いた”楔形”の記号
は、相当する置換基が分子の平面の上に位置することを
示すものである。
は、相当する置換基が分子の平面の上に位置することを
示すものである。
【００１０】本発明の方法に用いるルテニウム触媒（光
学的に活性なルテニウム−ジホスフィン錯体）として
は、一般式（III ）又は（IV）：
学的に活性なルテニウム−ジホスフィン錯体）として
は、一般式（III ）又は（IV）：
【００１１】
【化１８】
【００１２】〔式中、Ｘ1 はハロゲン化物イオン、陰イ
オンＡ−ＣＯＯ- 又は陰イオンＡ−ＳＯ2 - を表し；Ｘ
2 はハロゲン化物イオンを表し；Ｘ3 はベンゼン、ヘキ
サメチルベンゼン又はｐ−シメンを表し；Ｘ4 はハロゲ
ン化物イオン、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4-又はＢ（フェニル）4
- を表し；ｍは１又は２の数を表し；Ａは低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルキル又はアリールを表し；そし
てＬは光学的に活性なアトロプ異性体のジホスフィン配
位子、特に一般式（Ｖ）又は（VI）：
オンＡ−ＣＯＯ- 又は陰イオンＡ−ＳＯ2 - を表し；Ｘ
2 はハロゲン化物イオンを表し；Ｘ3 はベンゼン、ヘキ
サメチルベンゼン又はｐ−シメンを表し；Ｘ4 はハロゲ
ン化物イオン、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4-又はＢ（フェニル）4
- を表し；ｍは１又は２の数を表し；Ａは低級アルキ
ル、ハロゲン化低級アルキル又はアリールを表し；そし
てＬは光学的に活性なアトロプ異性体のジホスフィン配
位子、特に一般式（Ｖ）又は（VI）：
【００１３】
【化１９】
【００１４】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立し
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル又は保護されたヒドロキシメチルを表す
か；又はＲ1 及びＲ2 は、一緒になって、下記式：
て、低級アルキル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒド
ロキシメチル又は保護されたヒドロキシメチルを表す
か；又はＲ1 及びＲ2 は、一緒になって、下記式：
【００１５】
【化２０】
【００１６】で示される二価の基を表し；Ｒ3 及びＲ4
は、それぞれ独立して、低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シク
ロアルキル、置換していてもよいフェニル、５員環の複
素芳香環又は下記式：
は、それぞれ独立して、低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シク
ロアルキル、置換していてもよいフェニル、５員環の複
素芳香環又は下記式：
【００１７】
【化２１】
【００１８】で示される基を表し；Ｒ5 は低級アルキル
又は低級アルコキシを表し；Ｒ6 は低級アルキル、置換
していてもよいフェニル又は置換していてもよいベンジ
ルを表し；Ｒ7 は低級アルキルを表すか；又は二つのＲ
は、一緒になって、ジ−若しくはトリメチレンを表し；
Ｒ8 はハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミ
ノ、アセトアミド、ニトロ又はスルホを表し；ｐはゼロ
又は１、２若しくは３の数を表し；そしてｑは３、４又
は５の数を表す）で示される錯体が特に考慮される。
又は低級アルコキシを表し；Ｒ6 は低級アルキル、置換
していてもよいフェニル又は置換していてもよいベンジ
ルを表し；Ｒ7 は低級アルキルを表すか；又は二つのＲ
は、一緒になって、ジ−若しくはトリメチレンを表し；
Ｒ8 はハロゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミ
ノ、アセトアミド、ニトロ又はスルホを表し；ｐはゼロ
又は１、２若しくは３の数を表し；そしてｑは３、４又
は５の数を表す）で示される錯体が特に考慮される。
【００１９】式（III ）〜（VI）の上記の定義及び以下
の説明において、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。「低級アル
キル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような
１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアル
キル基である。「低級アルコキシ」は、アルキル残基が
前記の意義を有する基である。これは、ハロゲン化低級
アルキル及びジ（低級アルキル）アミノのような「低級
アルキル」を含む他の基に対しても適用される。いま述
べた「ハロゲン化低級アルキル」基は、同一又は異なる
ハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素で一置換若し
くは多置換された低級アルキルであると理解されるべき
である。好適には、ハロゲン原子は−ＣＯＯ- のα位
（残基Ａの）に位置する。好ましいハロゲン化低級アル
キル基は多塩素化及び多フッ素化低級アルキル基、例え
ば、それぞれトリクロロメチル及びペンタフルオロエチ
ルである。「アリール」は、非置換又は同一若しくは異
なる低級アルキル基及び／又はハロゲン原子で一置換若
しくは多置換された、フェニル、ビフェニル若しくはナ
フチルであり、ペルクロロフェニル及びペルフルオロフ
ェニルは、好適なハロゲン化アリール基Ａである。Ｒ
3 、Ｒ4 又はＲ6 の残基は、置換していてもよいフェニ
ル、又はＲ6 だけに関しては、置換していてもよいベン
ジルである場合、置換基として（ベンジルの場合には、
そのフェニル分に対して）、特にフッ素、低級アルキル
又はアルコキシ基（好適には、メチル又はメトキシ）、
ジ（低級アルキル）アミノ（好適には、ジメチルアミ
ノ）、トリ（低級アルキル）シリル（好適には、トリメ
チルシリル）及びフェニルが考慮される。ヒドロキシ又
はヒドロキシメチル基の保護基（保護されたヒドロキシ
又は保護されたヒドロキシメチルとしてのＲ1 及び／又
はＲ2 ）は、例えばベンジル、アリル、ベンジルオキシ
メチル、低級アルコキシメチル又は２−メトキシエトキ
シメチルなどのような、通常のエーテルを形成する基が
特に考慮される。「５員環の複素芳香環」は、式
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）：
の説明において、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。「低級アル
キル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような
１ないし４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアル
キル基である。「低級アルコキシ」は、アルキル残基が
前記の意義を有する基である。これは、ハロゲン化低級
アルキル及びジ（低級アルキル）アミノのような「低級
アルキル」を含む他の基に対しても適用される。いま述
べた「ハロゲン化低級アルキル」基は、同一又は異なる
ハロゲン原子、特にフッ素及び／又は塩素で一置換若し
くは多置換された低級アルキルであると理解されるべき
である。好適には、ハロゲン原子は−ＣＯＯ- のα位
（残基Ａの）に位置する。好ましいハロゲン化低級アル
キル基は多塩素化及び多フッ素化低級アルキル基、例え
ば、それぞれトリクロロメチル及びペンタフルオロエチ
ルである。「アリール」は、非置換又は同一若しくは異
なる低級アルキル基及び／又はハロゲン原子で一置換若
しくは多置換された、フェニル、ビフェニル若しくはナ
フチルであり、ペルクロロフェニル及びペルフルオロフ
ェニルは、好適なハロゲン化アリール基Ａである。Ｒ
3 、Ｒ4 又はＲ6 の残基は、置換していてもよいフェニ
ル、又はＲ6 だけに関しては、置換していてもよいベン
ジルである場合、置換基として（ベンジルの場合には、
そのフェニル分に対して）、特にフッ素、低級アルキル
又はアルコキシ基（好適には、メチル又はメトキシ）、
ジ（低級アルキル）アミノ（好適には、ジメチルアミ
ノ）、トリ（低級アルキル）シリル（好適には、トリメ
チルシリル）及びフェニルが考慮される。ヒドロキシ又
はヒドロキシメチル基の保護基（保護されたヒドロキシ
又は保護されたヒドロキシメチルとしてのＲ1 及び／又
はＲ2 ）は、例えばベンジル、アリル、ベンジルオキシ
メチル、低級アルコキシメチル又は２−メトキシエトキ
シメチルなどのような、通常のエーテルを形成する基が
特に考慮される。「５員環の複素芳香環」は、式
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）：
【００２０】
【化２２】
【００２１】〔式中、Ｙは酸素、硫黄又はＮＲ10を表
し；Ｒ9 はハロゲン、低級アルキル（特にメチル）又は
低級アルコキシ（特に、メトキシ）を表し；そしてＲ10
は低級アルキル（特に、メチル）を表す〕で示される置
換基である。
し；Ｒ9 はハロゲン、低級アルキル（特にメチル）又は
低級アルコキシ（特に、メトキシ）を表し；そしてＲ10
は低級アルキル（特に、メチル）を表す〕で示される置
換基である。
【００２２】式（VI）におけるｐが１ないし３の数であ
る場合、両者の、又は少なくとも二つの残基Ｒ8 は、
５，５’位に位置するのが好ましい。
る場合、両者の、又は少なくとも二つの残基Ｒ8 は、
５，５’位に位置するのが好ましい。
【００２３】本発明の式（II）の化合物又はそれらの塩
の、式（Ｉ）の化合物への不斉水素化は、反応条件下で
不活性な適切な有機溶媒中で行うことができる。このよ
うな溶媒は、例えばメタノール及びエタノールのような
低級アルコール；例えば酢酸エチルのような脂肪族エス
テル類；例えば塩化メチレンのようなハロゲン化脂肪族
炭化水素類；例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン
のような環状エーテル類；及び水；及び上記の溶媒の混
合溶媒が特に考慮される。水素化は、約０°Ｃないし約
１５０°Ｃの温度、好適には約２０°Ｃないし約１００
°Ｃの温度範囲、約１ないし約１００バール、好適には
約５ないし約４０バールの圧力で、好都合に行なわれ
る。ルテニウム触媒におけるルテニウムの、水素化され
る式（II）の化合物又はその塩（「基質」）に対するモ
ル百分率は、約０．０００５ないし約５〔基質：触媒
（Ｓ／Ｃ）の約２００，０００ないし約２０のモル比に
相当する〕、好適には約０．００１ないし約０．０１
（Ｓ／Ｃは約１００，０００ないし約１０，０００）が
好都合である。
の、式（Ｉ）の化合物への不斉水素化は、反応条件下で
不活性な適切な有機溶媒中で行うことができる。このよ
うな溶媒は、例えばメタノール及びエタノールのような
低級アルコール；例えば酢酸エチルのような脂肪族エス
テル類；例えば塩化メチレンのようなハロゲン化脂肪族
炭化水素類；例えばテトラヒドロフラン及びジオキサン
のような環状エーテル類；及び水；及び上記の溶媒の混
合溶媒が特に考慮される。水素化は、約０°Ｃないし約
１５０°Ｃの温度、好適には約２０°Ｃないし約１００
°Ｃの温度範囲、約１ないし約１００バール、好適には
約５ないし約４０バールの圧力で、好都合に行なわれ
る。ルテニウム触媒におけるルテニウムの、水素化され
る式（II）の化合物又はその塩（「基質」）に対するモ
ル百分率は、約０．０００５ないし約５〔基質：触媒
（Ｓ／Ｃ）の約２００，０００ないし約２０のモル比に
相当する〕、好適には約０．００１ないし約０．０１
（Ｓ／Ｃは約１００，０００ないし約１０，０００）が
好都合である。
【００２４】式（II）の化合物の塩が出発物質として用
いられる場合、これは、例えば水素化媒質中に約１モル
当量（遊離体の量に基づいて）の塩基を加えることによ
って、その場所で塩を生じさせることができる。特に適
切な塩基は、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カ
ルシウム；第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テ
トラメチルアンモニウム及び水酸化テトラブチルアンモ
ニウム；並びにアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ンである。
いられる場合、これは、例えば水素化媒質中に約１モル
当量（遊離体の量に基づいて）の塩基を加えることによ
って、その場所で塩を生じさせることができる。特に適
切な塩基は、アルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カ
ルシウム；第四級水酸化アンモニウム、例えば水酸化テ
トラメチルアンモニウム及び水酸化テトラブチルアンモ
ニウム；並びにアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ンである。
【００２５】後処理は、塩の場合でも、一般に、非常に
簡単な方法、例えば鉱酸、例えば塩酸を用いて酸性にさ
れた、ある程度濃縮した水素化溶液からの結晶化によっ
て行うことができる。生成物は再結晶によって高純度で
得ることができる。
簡単な方法、例えば鉱酸、例えば塩酸を用いて酸性にさ
れた、ある程度濃縮した水素化溶液からの結晶化によっ
て行うことができる。生成物は再結晶によって高純度で
得ることができる。
【００２６】光学的に活性なルテニウム−ジホスフィン
錯体、例えば式（III ）及び（IV）の錯体は、公知であ
るか又はそれ自体公知の方法、例えば欧州特許第３９
７，０４２号明細書及びJ. Chem. Soc. Chem. Commun.,
1989, 1208-1210 (K. Mashimaら) に記載された方法に
準じて製造することができる。式（Ｖ）及び（VI）の配
位子自体は、例えば欧州特許第１０４，３７５及び３９
８，１３２号又は特開昭５３−１３６，６０５号の各明
細書から公知であるか、又は既知の配位子の製造法に準
じて得ることができる。これらの出版物はＲ3 及びＲ4
が同一である式（Ｖ）及び（VI）の配位子の製造法に関
するものである。Ｒ3 及びＲ4 が、互いに異なる化合物
は、二工程であるけれども、例えば以下の反応図式：
錯体、例えば式（III ）及び（IV）の錯体は、公知であ
るか又はそれ自体公知の方法、例えば欧州特許第３９
７，０４２号明細書及びJ. Chem. Soc. Chem. Commun.,
1989, 1208-1210 (K. Mashimaら) に記載された方法に
準じて製造することができる。式（Ｖ）及び（VI）の配
位子自体は、例えば欧州特許第１０４，３７５及び３９
８，１３２号又は特開昭５３−１３６，６０５号の各明
細書から公知であるか、又は既知の配位子の製造法に準
じて得ることができる。これらの出版物はＲ3 及びＲ4
が同一である式（Ｖ）及び（VI）の配位子の製造法に関
するものである。Ｒ3 及びＲ4 が、互いに異なる化合物
は、二工程であるけれども、例えば以下の反応図式：
【００２７】
【化２３】
【００２８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及
びｐは、上記と同義であり、Ｒ11は脱離基、例えばハロ
ゲン特に塩素若しくは臭素を表すか；又はアルコキシ特
にメトキシ若しくはエトキシを表す）によって同様に得
ることができる。ただ一つのヨウ素原子だけがリチウム
原子で置換されることを保証するために、相当する反応
は、ほぼ当量の反応試薬を用いて好都合に行なわれる。
びｐは、上記と同義であり、Ｒ11は脱離基、例えばハロ
ゲン特に塩素若しくは臭素を表すか；又はアルコキシ特
にメトキシ若しくはエトキシを表す）によって同様に得
ることができる。ただ一つのヨウ素原子だけがリチウム
原子で置換されることを保証するために、相当する反応
は、ほぼ当量の反応試薬を用いて好都合に行なわれる。
【００２９】本発明の不斉水素化の実施には、光学的に
活性なルテニウム−ジホスフィン錯体、例えば式（III
）又は（IV）の錯体が最初に作られ、次いで水素化さ
れる式（II）の化合物又はそれらの塩の溶液が加えられ
る。しかしながら、別な方法では、水素化される化合物
の存在又は不存在の何れでもよいが、ルテニウム触媒を
反応する場所で製造することができる。
活性なルテニウム−ジホスフィン錯体、例えば式（III
）又は（IV）の錯体が最初に作られ、次いで水素化さ
れる式（II）の化合物又はそれらの塩の溶液が加えられ
る。しかしながら、別な方法では、水素化される化合物
の存在又は不存在の何れでもよいが、ルテニウム触媒を
反応する場所で製造することができる。
【００３０】本発明の方法で、出発物質として用いられ
る一般式（II）の３−カルボキシ−３−ピラゾリン、３
−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリダジ
ン及び３−カルボキシ−１，２−ジアゾ−３−シクロヘ
プテン誘導体及びそれらの塩は、新規であり、本発明の
別の目的を構成する。これらの化合物は、例えば以下の
反応図式：
る一般式（II）の３−カルボキシ−３−ピラゾリン、３
−カルボキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリダジ
ン及び３−カルボキシ−１，２−ジアゾ−３−シクロヘ
プテン誘導体及びそれらの塩は、新規であり、本発明の
別の目的を構成する。これらの化合物は、例えば以下の
反応図式：
【００３１】
【化２４】
【００３２】（式中、Ｒ及びｎは上記と同義である）に
よって製造することができる。式（IX）の化合物は公知
であるか、又はそれ自体公知の方法によって製造される
かの何れかである。
よって製造することができる。式（IX）の化合物は公知
であるか、又はそれ自体公知の方法によって製造される
かの何れかである。
【００３３】式（IX）の化合物の、式（Ｘ）の化合物へ
の異性化は、有機溶媒中、ほぼ室温ないし反応混合物の
還流温度の温度で、さらに塩基の存在下に行なわれる。
特に適切な有機溶媒は、環状エーテル、例えばジオキサ
ン又はテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水素、例え
ばトルエンであり、特に適切な塩基は、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン又はｔｅ
ｒｔ−酪酸カリウムである。
の異性化は、有機溶媒中、ほぼ室温ないし反応混合物の
還流温度の温度で、さらに塩基の存在下に行なわれる。
特に適切な有機溶媒は、環状エーテル、例えばジオキサ
ン又はテトラヒドロフラン、又は芳香族炭化水素、例え
ばトルエンであり、特に適切な塩基は、１，５−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン又はｔｅ
ｒｔ−酪酸カリウムである。
【００３４】次のけん化は、酢酸又はギ酸の作用の下で
好都合に行なわれる。反応混合物は、例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、三フッ化ホウ素エーテラート又はトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルのよう
な触媒の存在下に、約６０°Ｃないし反応混合物の還流
温度の温度で、適切にけん化される。好都合には、遊離
体〔式（Ｘ）の化合物〕の量に基づいて、４〜１２０％
モル量の触媒が用いられる。
好都合に行なわれる。反応混合物は、例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、三フッ化ホウ素エーテラート又はトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルのよう
な触媒の存在下に、約６０°Ｃないし反応混合物の還流
温度の温度で、適切にけん化される。好都合には、遊離
体〔式（Ｘ）の化合物〕の量に基づいて、４〜１２０％
モル量の触媒が用いられる。
【００３５】直ちに塩が生成しない場合には、得られた
式（II）の化合物は、それ自体公知の方法により所望の
塩に変換することができる。同様に、それ自体公知の方
法により、得られた式（II）の化合物の塩は、式（II）
のそれぞれの化合物に変換することができる。
式（II）の化合物は、それ自体公知の方法により所望の
塩に変換することができる。同様に、それ自体公知の方
法により、得られた式（II）の化合物の塩は、式（II）
のそれぞれの化合物に変換することができる。
【００３６】式（IX）の化合物の異性化の別法として、
式（Ｘ）の化合物は、以下の反応図式：
式（Ｘ）の化合物は、以下の反応図式：
【００３７】
【化２５】
【００３８】（式中、Ｒ及びｎは上記と同義である）に
よって製造することができる。式（XI）の化合物は公知
であるか、又はそれ自体公知の方法によって製造される
かの何れかである。
よって製造することができる。式（XI）の化合物は公知
であるか、又はそれ自体公知の方法によって製造される
かの何れかである。
【００３９】別法の第一工程（XI→XII ）に用いられる
ヒドラジンは、ヒドラジン塩、例えば塩酸塩又は硫酸塩
も使用することができるけれども、特にヒドラジン水和
物である。それぞれの反応は、アルコール性溶媒中、約
０°Ｃないし反応混合物の還流温度の温度で好都合に行
なわれるが、さらに塩基を加えてもよい。特に適切なア
ルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール又はこのようなアルコールの水性混合溶媒、例
えば水の９０重量％まで、好適には１０ないし２５重量
％よりなるメタノールと水の混合溶媒である。塩基が用
いられる場合、塩基は、特に低級トリアルキルアミン、
例えばトリエチルアミン；窒素を含む複素環、例えばピ
リジン；アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸
カリウム又は重炭酸ナトリウム；又はアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムである。炭酸カリウム
は、この目的に特に適していることが分った。約５°Ｃ
の反応温度及び４ないし７のｐＨ範囲は、反応に含まれ
るヒドラゾン形成に有利な条件であることが分った。こ
のｐＨ範囲は、ヒドラジン水和物溶液に塩酸又は好適に
は酢酸を最初に加え、反応の間に炭酸カリウム溶液を徐
々に加えることによって達成される。中間に生成したヒ
ドラゾンを式（XII ）の環状化合物への次の変換を促進
するために、反応混合物は同じｐＨ値で還流温度に好都
合に加熱される、その際、追加の塩基はゆっくりと加え
ることが必要である。
ヒドラジンは、ヒドラジン塩、例えば塩酸塩又は硫酸塩
も使用することができるけれども、特にヒドラジン水和
物である。それぞれの反応は、アルコール性溶媒中、約
０°Ｃないし反応混合物の還流温度の温度で好都合に行
なわれるが、さらに塩基を加えてもよい。特に適切なア
ルコール性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール又はこのようなアルコールの水性混合溶媒、例
えば水の９０重量％まで、好適には１０ないし２５重量
％よりなるメタノールと水の混合溶媒である。塩基が用
いられる場合、塩基は、特に低級トリアルキルアミン、
例えばトリエチルアミン；窒素を含む複素環、例えばピ
リジン；アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、例えば炭酸
カリウム又は重炭酸ナトリウム；又はアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化ナトリウムである。炭酸カリウム
は、この目的に特に適していることが分った。約５°Ｃ
の反応温度及び４ないし７のｐＨ範囲は、反応に含まれ
るヒドラゾン形成に有利な条件であることが分った。こ
のｐＨ範囲は、ヒドラジン水和物溶液に塩酸又は好適に
は酢酸を最初に加え、反応の間に炭酸カリウム溶液を徐
々に加えることによって達成される。中間に生成したヒ
ドラゾンを式（XII ）の環状化合物への次の変換を促進
するために、反応混合物は同じｐＨ値で還流温度に好都
合に加熱される、その際、追加の塩基はゆっくりと加え
ることが必要である。
【００４０】式（XII ）の化合物と式（XIII）の酸無水
物、例えばフタール酸無水物（二つのＲは１，２−フェ
ニレンを形成している）との次の反応は縮合（水の脱
離）である。この反応は、塩基と共に又は塩基無しでの
塩化チオニルの作用、又は塩基の存在下での無水酢酸の
作用により、有機溶媒中、ほぼ室温ないし反応混合物の
還流温度の温度で好都合に行なわれる。特に適切な塩基
は、低級トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、又は窒素を含む複素環、例えばピリジンである。用
いられる溶媒は、適切には、低級塩素化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、低級脂肪族エステル、例えば酢酸エチ
ル、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンである。塩化
メチレンが好適に用いられる。
物、例えばフタール酸無水物（二つのＲは１，２−フェ
ニレンを形成している）との次の反応は縮合（水の脱
離）である。この反応は、塩基と共に又は塩基無しでの
塩化チオニルの作用、又は塩基の存在下での無水酢酸の
作用により、有機溶媒中、ほぼ室温ないし反応混合物の
還流温度の温度で好都合に行なわれる。特に適切な塩基
は、低級トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、又は窒素を含む複素環、例えばピリジンである。用
いられる溶媒は、適切には、低級塩素化炭化水素、例え
ば塩化メチレン、低級脂肪族エステル、例えば酢酸エチ
ル、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンである。塩化
メチレンが好適に用いられる。
【００４１】上記の総ての工程において、後処理及びそ
れぞれの生成物の分離は、それ自体公知の方法で行なわ
れる。
れぞれの生成物の分離は、それ自体公知の方法で行なわ
れる。
【００４２】式（II）の出発物質の製造法（両方の多段
階の方法）は、本発明の別の目的である。
階の方法）は、本発明の別の目的である。
【００４３】本発明の水素化法によって、式（Ｉ）の化
合物を高い光学純度で製造することが可能である。
（Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−
６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジ
ン−１−カルボン酸（二つのＲは、一緒になって、１，
２−フェニレンを表し、ｎは２を表す式（Ｉ）の化合
物、すなわち下記式：
合物を高い光学純度で製造することが可能である。
（Ｓ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−
６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジ
ン−１−カルボン酸（二つのＲは、一緒になって、１，
２−フェニレンを表し、ｎは２を表す式（Ｉ）の化合
物、すなわち下記式：
【００４４】
【化２６】
【００４５】で示される化合物）の製造に特に好まし
い。この化合物は「シラザプリル（cilazapril）」の名
前で知れられる抗高血圧剤の合成に有用な中間体であ
る。
い。この化合物は「シラザプリル（cilazapril）」の名
前で知れられる抗高血圧剤の合成に有用な中間体であ
る。
【００４６】
【実施例】以下の実施例により、本発明を例示する。こ
れらの実施例において、使用した略語は以下の意義を有
している： ＯＡｃ アセチルオキシ ＴＦＡ トリフルオロアセチルオキシ ＣＯＤ （Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン ＧＣ キャピラリーガスクロマトグラフィー；試料をビストリメチル シリルアセトアミドでシリル化し、ＰＶＭＳ−５４パ−マフェ ーズ（Permaphase）カラム（Perkin-Elmer製）を用いてクロマ トグラフィーに付した。 ｅ．ｅ． 対掌体の過剰量（enantiomeric excess ）。水素化生成物のｅ ．ｅ．は、α−ＡＰＧ（「α−酸糖タンパク質、キラル−Ａ ＧＰ」、Chromtek社、スエーデン）による高圧液体クロマトグ ラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。 ｏ．ｐ． 光学純度 Ｓ／Ｃ 基質／触媒モル比 デヒドロフタロ イル酸 ３、４、６、１１−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソピリダ ジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸 (S) 酸 （Ｓ）−又は（Ｒ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒド (R) 酸 ロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジ ン−１−カルボン酸 BIPHEMP （６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ ジフェニルホスフィン） MeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス （ジフェニルホスフィン） (3,4,5-MeO)- MeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス 〔ジ（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン〕 チエニルBIPHEMP （６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔 ジ（２−チエニル）ホスフィン〕 トリMeOBIPHEP （４、４’、５、５’、６、６’−ヘキサメトキシビフェニル −２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） ジMeOBIPHEP （５，５’，６，６’−テトラメトキシビフェニル−２，２’ −ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） BIPHOMP （５，７−ジヒドロジベンズ〔ｃ，ｅ〕オキセピン−１，１１ −ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） p-TolMeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス 〔ジ（ｐ−トリル）ホスフィン〕 p-TolBIPHEMP （６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔 ジ（ｐ−トリル）ホスフィン〕 p-TolBINAP （１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル）ビス〔ジ（ｐ− トリル）ホスフィン Cy4MeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス （ジシクロヘキシルホスフィン）
れらの実施例において、使用した略語は以下の意義を有
している： ＯＡｃ アセチルオキシ ＴＦＡ トリフルオロアセチルオキシ ＣＯＤ （Ｚ，Ｚ）−１，５−シクロオクタジエン ＧＣ キャピラリーガスクロマトグラフィー；試料をビストリメチル シリルアセトアミドでシリル化し、ＰＶＭＳ−５４パ−マフェ ーズ（Permaphase）カラム（Perkin-Elmer製）を用いてクロマ トグラフィーに付した。 ｅ．ｅ． 対掌体の過剰量（enantiomeric excess ）。水素化生成物のｅ ．ｅ．は、α−ＡＰＧ（「α−酸糖タンパク質、キラル−Ａ ＧＰ」、Chromtek社、スエーデン）による高圧液体クロマトグ ラフィー（ＨＰＬＣ）で定量した。 ｏ．ｐ． 光学純度 Ｓ／Ｃ 基質／触媒モル比 デヒドロフタロ イル酸 ３、４、６、１１−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソピリダ ジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸 (S) 酸 （Ｓ）−又は（Ｒ）−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒド (R) 酸 ロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジ ン−１−カルボン酸 BIPHEMP （６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ ジフェニルホスフィン） MeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス （ジフェニルホスフィン） (3,4,5-MeO)- MeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス 〔ジ（３，４，５−トリメトキシフェニル）ホスフィン〕 チエニルBIPHEMP （６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔 ジ（２−チエニル）ホスフィン〕 トリMeOBIPHEP （４、４’、５、５’、６、６’−ヘキサメトキシビフェニル −２，２’−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） ジMeOBIPHEP （５，５’，６，６’−テトラメトキシビフェニル−２，２’ −ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） BIPHOMP （５，７−ジヒドロジベンズ〔ｃ，ｅ〕オキセピン−１，１１ −ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン） p-TolMeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス 〔ジ（ｐ−トリル）ホスフィン〕 p-TolBIPHEMP （６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス〔 ジ（ｐ−トリル）ホスフィン〕 p-TolBINAP （１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル）ビス〔ジ（ｐ− トリル）ホスフィン Cy4MeOBIPHEP （６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス （ジシクロヘキシルホスフィン）
【００４７】また、温度は、総て摂氏度である。
【００４８】実施例１： ａ） Ru(OAc)2[(S)-p-TolMeOBIPHEP]の１６．５mg
（０．０１９２mmol）を、グローブボックス（酸素含量
＜１ppm ）中で５０ml容量のメスフラスコに２０°Ｃで
メタノール５０mlに溶解し、この溶液を２分間撹拌して
透明な橙色の溶液（触媒溶液）を得た。
（０．０１９２mmol）を、グローブボックス（酸素含量
＜１ppm ）中で５０ml容量のメスフラスコに２０°Ｃで
メタノール５０mlに溶解し、この溶液を２分間撹拌して
透明な橙色の溶液（触媒溶液）を得た。
【００４９】ｂ） グローブボックス（酸素含量＜１pp
m ）中で５００ml容量のオートクレーブに、デヒドロフ
タロイル酸８．０ｇ（３１．０mmol）、トリエチルアミ
ン３．１４ｇ（３１．０mmol）、メタノール１４８ml及
び上記の触媒溶液２mlを充填した。純粋な水素の４０バ
ールの一定圧力下で激しく撹拌しながら６０°Ｃで水素
化を行なった。１時間後のＧＣによる変換率は１００％
であった。黄色の水素化溶液を、ロータリエバポレータ
ーを用い、５０°／２２０mbarで２５ｇの重量まで濃縮
した。残留溶液に、撹拌しながら、２０〜３５°で２５
％塩酸溶液４．４２ml、次いで水２７mlを滴下した。
（Ｓ）酸は、約２５°で沈澱し始めた。懸濁液を２０°
で１時間、０°で１時間撹拌した。濾過し、乾燥した後
に（Ｓ）酸７．７ｇ（９６％）を、略白色の結晶として
得た；〔α〕436 ＝−８３３．０°（ｃ＝１、メタノー
ル）；光学純度９８．９％；１００％ｅ．ｅ．
m ）中で５００ml容量のオートクレーブに、デヒドロフ
タロイル酸８．０ｇ（３１．０mmol）、トリエチルアミ
ン３．１４ｇ（３１．０mmol）、メタノール１４８ml及
び上記の触媒溶液２mlを充填した。純粋な水素の４０バ
ールの一定圧力下で激しく撹拌しながら６０°Ｃで水素
化を行なった。１時間後のＧＣによる変換率は１００％
であった。黄色の水素化溶液を、ロータリエバポレータ
ーを用い、５０°／２２０mbarで２５ｇの重量まで濃縮
した。残留溶液に、撹拌しながら、２０〜３５°で２５
％塩酸溶液４．４２ml、次いで水２７mlを滴下した。
（Ｓ）酸は、約２５°で沈澱し始めた。懸濁液を２０°
で１時間、０°で１時間撹拌した。濾過し、乾燥した後
に（Ｓ）酸７．７ｇ（９６％）を、略白色の結晶として
得た；〔α〕436 ＝−８３３．０°（ｃ＝１、メタノー
ル）；光学純度９８．９％；１００％ｅ．ｅ．
【００５０】実施例２〜１１：デヒドロフタロイル酸を
（Ｓ）酸に変換するために、実施例１に記載した方法に
準じて、式（III ）のルテニウム触媒〔Ｒｕ（Ｘ1 ）2
Ｌ〕を用いて水素化を行なった。触媒、Ｓ／Ｃ、水素化
時間及び光学純度（ｏ．ｐ．）又は対掌体の過剰量
（ｅ．ｅ．）をそれぞれ第１表に示した。
（Ｓ）酸に変換するために、実施例１に記載した方法に
準じて、式（III ）のルテニウム触媒〔Ｒｕ（Ｘ1 ）2
Ｌ〕を用いて水素化を行なった。触媒、Ｓ／Ｃ、水素化
時間及び光学純度（ｏ．ｐ．）又は対掌体の過剰量
（ｅ．ｅ．）をそれぞれ第１表に示した。
【００５１】
【表１】
【００５２】第１表中のｏ．ｐ．値は結晶した（Ｓ）酸
のものであり、実施例１１のｅ．ｅ．値は粗生成物のも
のである。実施例２〜１０において、結晶酸の収率は９
０％ないし９５％であった。
のものであり、実施例１１のｅ．ｅ．値は粗生成物のも
のである。実施例２〜１０において、結晶酸の収率は９
０％ないし９５％であった。
【００５３】実施例１２：Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＯＡｃ）2
の２５．３５mg（０．０７７５mmol）及び（Ｓ）−Ｃｙ
4 ＭｅＯＢＩＰＨＥＰの４７．０mg（０．０７７５mmo
l）を、グローブボックス（酸素含量＜１ppm ）中で５
０ml容量のシュレンク管中のジエチルエ−テル６ml及び
テトラヒドロフラン２mlに溶解し、この溶液を４０°で
１．５時間撹拌した。透明な赤色触媒溶液を得て、これ
を水素化に使用した。
の２５．３５mg（０．０７７５mmol）及び（Ｓ）−Ｃｙ
4 ＭｅＯＢＩＰＨＥＰの４７．０mg（０．０７７５mmo
l）を、グローブボックス（酸素含量＜１ppm ）中で５
０ml容量のシュレンク管中のジエチルエ−テル６ml及び
テトラヒドロフラン２mlに溶解し、この溶液を４０°で
１．５時間撹拌した。透明な赤色触媒溶液を得て、これ
を水素化に使用した。
【００５４】水素化及び後処理は、実施例１ｂ）と同様
に行なった。
に行なった。
【００５５】（Ｓ）酸の７．４ｇ（９２％）を略白色の
結晶として得た；９９．２％ｅ．ｅ．
結晶として得た；９９．２％ｅ．ｅ．
【００５６】実施例１３：〔Ｒｕ（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩ
ＰＨＥＰ）（ｐ−シメン）Ｃｌ〕Ｃｌの６８．８mg
（０．０７７５mmol）をグローブボックス（酸素含量＜
１ppm ）中でメタノール５０mlに２０°で溶解し、この
溶液を１０分間撹拌した。透明な橙赤色触媒溶液を得て
水素化に使用した。
ＰＨＥＰ）（ｐ−シメン）Ｃｌ〕Ｃｌの６８．８mg
（０．０７７５mmol）をグローブボックス（酸素含量＜
１ppm ）中でメタノール５０mlに２０°で溶解し、この
溶液を１０分間撹拌した。透明な橙赤色触媒溶液を得て
水素化に使用した。
【００５７】水素化及び後処理は、実施例１ｂ）と同様
に行なった。
に行なった。
【００５８】（Ｓ）酸の７．３ｇ（９１％）を略白色の
結晶として得た；１００％ｅ．ｅ．
結晶として得た；１００％ｅ．ｅ．
【００５９】実施例１４：〔Ｒｕ（（Ｓ）−ＢＩＰＨＥ
ＭＰ）（ｐ−シメン）ＣＨ3 ＣＮ〕〔ＢＦ4 〕2の７
７．４９mg（０．０７７５mmol）をグローブボックス
（酸素含量＜１ppm ）中でメタノール５０mlに２０°で
溶解し、この溶液を１０分間撹拌した。透明な橙赤色触
媒溶液を得て水素化に使用した。
ＭＰ）（ｐ−シメン）ＣＨ3 ＣＮ〕〔ＢＦ4 〕2の７
７．４９mg（０．０７７５mmol）をグローブボックス
（酸素含量＜１ppm ）中でメタノール５０mlに２０°で
溶解し、この溶液を１０分間撹拌した。透明な橙赤色触
媒溶液を得て水素化に使用した。
【００６０】水素化及び後処理は、実施例１ｂ）と同様
に行なった。
に行なった。
【００６１】（Ｓ）酸の６．８ｇ（８５％）を略白色の
結晶として得た；９８．８％ｅ．ｅ．
結晶として得た；９８．８％ｅ．ｅ．
【００６２】実施例１５：Ｒｕ（ＯＡｃ）2 〔（Ｓ）−
ｐ−ＴｏｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の１０．６３mg（０．
０１２４mmol）をグローブボックス（酸素含量＜１ppm
）中でメタノール５０mlに２０°で溶解し、この溶液
を１０分間撹拌して透明な橙色触媒溶液を得た。
ｐ−ＴｏｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の１０．６３mg（０．
０１２４mmol）をグローブボックス（酸素含量＜１ppm
）中でメタノール５０mlに２０°で溶解し、この溶液
を１０分間撹拌して透明な橙色触媒溶液を得た。
【００６３】５００ml容のオートクレーブにデヒドロフ
タロイル酸３２．０ｇ（１２３．９mmol）、トリエチル
アミン１２．５４ｇ（１２３．９mmol）、上記の触媒溶
液、メタノール１３ml及び水７mlを充填した。水素化を
純粋な水素の７バールの一定圧力下に激しく撹拌しなが
ら６０°で行なった。２０時間後のＧＣによる変換率は
１００％であった。（Ｓ）酸を遊離するために、（Ｓ）
酸０．５ｇを含む水素化溶液の一部をメタノールに希釈
し、アンバーリスト（Amberlyst ）１５（商標名 ）カ
ラムを通過させた。酸の全部が溶離するまでカラムをメ
タノールで洗浄した。粗生成物（０．５ｇ）のｅ．ｅ．
値は９９．５％であった。
タロイル酸３２．０ｇ（１２３．９mmol）、トリエチル
アミン１２．５４ｇ（１２３．９mmol）、上記の触媒溶
液、メタノール１３ml及び水７mlを充填した。水素化を
純粋な水素の７バールの一定圧力下に激しく撹拌しなが
ら６０°で行なった。２０時間後のＧＣによる変換率は
１００％であった。（Ｓ）酸を遊離するために、（Ｓ）
酸０．５ｇを含む水素化溶液の一部をメタノールに希釈
し、アンバーリスト（Amberlyst ）１５（商標名 ）カ
ラムを通過させた。酸の全部が溶離するまでカラムをメ
タノールで洗浄した。粗生成物（０．５ｇ）のｅ．ｅ．
値は９９．５％であった。
【００６４】実施例１６：Ｒｕ（ＯＡｃ）2 〔（Ｓ）−
ｐ−ＴｏｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の１３．３mg（０．０
１５５mmol）を、グローブボックス（酸素含量＜１ppm
）中で５０ml容量のメスフラスコのメタノール５０ml
に２０°で溶解し、この溶液を１０分間撹拌して透明な
橙色触媒溶液を得た。
ｐ−ＴｏｌＭｅＯＢＩＰＨＥＰ〕の１３．３mg（０．０
１５５mmol）を、グローブボックス（酸素含量＜１ppm
）中で５０ml容量のメスフラスコのメタノール５０ml
に２０°で溶解し、この溶液を１０分間撹拌して透明な
橙色触媒溶液を得た。
【００６５】次いで、グローブボックス中で５００ml容
のオートクレーブに、デヒドロフタロイル酸８．０ｇ
（３１．０mmol）、メタノール１４０ml及び上記の触媒
溶液１０mlを充填した。水素化を純粋な水素の７bar の
一定圧力下に激しく撹拌しながら６０°で行なった。２
３時間後のＧＣによる変換率は９８％であった。黄色の
僅かに濁った水素化溶液をセライト（Celite、珪藻土）
（商標名）を通して濾過し、ロータリエバポレーターを
用いて５０°／２２０mbarで濃縮して淡黄色の結晶性
（Ｓ）酸を６０°／０．０１mbarで乾燥した。（Ｓ）酸
の収量は７．７ｇ（９６％）であり、そのｅ．ｅ．値は
９９．１％であった。
のオートクレーブに、デヒドロフタロイル酸８．０ｇ
（３１．０mmol）、メタノール１４０ml及び上記の触媒
溶液１０mlを充填した。水素化を純粋な水素の７bar の
一定圧力下に激しく撹拌しながら６０°で行なった。２
３時間後のＧＣによる変換率は９８％であった。黄色の
僅かに濁った水素化溶液をセライト（Celite、珪藻土）
（商標名）を通して濾過し、ロータリエバポレーターを
用いて５０°／２２０mbarで濃縮して淡黄色の結晶性
（Ｓ）酸を６０°／０．０１mbarで乾燥した。（Ｓ）酸
の収量は７．７ｇ（９６％）であり、そのｅ．ｅ．値は
９９．１％であった。
【００６６】実施例１７：グローブボックス（酸素含量
＜１ppm ）中で５００ml容量のオートクレーブに、デヒ
ドロフタロイル酸６４．０ｇ（２４７．８mmol）、トリ
エチルアミン２５．０８ｇ（２４７．８mmol）、メタノ
ール８７．５ml及びＲｕ（ＯＡｃ）2 〔（Ｒ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰ〕の４．９７mg（０．００６２mmol）を充
填した。水素化を純粋な水素の４０bar の一定圧力下に
１００°で行なった。水素化６時間後のＧＣによる変換
率は１００％であった。水素化溶液を、ある程度濃縮
し、２５％塩酸３４．４ml及び水２１６mlを滴下するこ
とにより（Ｒ）酸が水素化生成物として沈澱した。
（Ｒ）酸の６１．１ｇ（理論量の９４．７％）を白色結
晶として得た；１００％ｅ．ｅ．
＜１ppm ）中で５００ml容量のオートクレーブに、デヒ
ドロフタロイル酸６４．０ｇ（２４７．８mmol）、トリ
エチルアミン２５．０８ｇ（２４７．８mmol）、メタノ
ール８７．５ml及びＲｕ（ＯＡｃ）2 〔（Ｒ）−ＭｅＯ
ＢＩＰＨＥＰ〕の４．９７mg（０．００６２mmol）を充
填した。水素化を純粋な水素の４０bar の一定圧力下に
１００°で行なった。水素化６時間後のＧＣによる変換
率は１００％であった。水素化溶液を、ある程度濃縮
し、２５％塩酸３４．４ml及び水２１６mlを滴下するこ
とにより（Ｒ）酸が水素化生成物として沈澱した。
（Ｒ）酸の６１．１ｇ（理論量の９４．７％）を白色結
晶として得た；１００％ｅ．ｅ．
【００６７】実施例１８：ａ） グローブボックス（酸
素含量＜１ppm ）中で、ジ（η2 −アセタト）−（η4
−シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（II）
〔B. Heiser ら, Tetrahedron: Asymmetry 2, 51(199
1)〕の１０．１４mg（０．０３１mmol）及び〔（Ｓ）−
６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル〕
ビス（ジイソプロピルホスフィン）１３．８３mg（０．
０３１mmol）をジエチルエーテル６ml及びテトラヒドロ
フラン２mlに溶解し、この溶液を４０°で１．５時間撹
拌した。透明な赤色触媒溶液を得た。
素含量＜１ppm ）中で、ジ（η2 −アセタト）−（η4
−シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム（II）
〔B. Heiser ら, Tetrahedron: Asymmetry 2, 51(199
1)〕の１０．１４mg（０．０３１mmol）及び〔（Ｓ）−
６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル〕
ビス（ジイソプロピルホスフィン）１３．８３mg（０．
０３１mmol）をジエチルエーテル６ml及びテトラヒドロ
フラン２mlに溶解し、この溶液を４０°で１．５時間撹
拌した。透明な赤色触媒溶液を得た。
【００６８】出発物質として用いた〔（Ｓ）−６，６’
−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル〕ビス（ジ
イソプロピルホスフィン）は、テトラヒドロフラン中で
（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’
−ジイル）ビス（ホスホン酸ジフェニルエステル）と４
−イソプロピルマグネシウムブロミドとのグリニャール
反応、次いで生成した（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシ
ビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジイソプロピル
ホスフィンオキシド）を、トリブチルアミンの存在下
に、キシレン中トリクロロシランで還元して製造した。
−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル〕ビス（ジ
イソプロピルホスフィン）は、テトラヒドロフラン中で
（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’
−ジイル）ビス（ホスホン酸ジフェニルエステル）と４
−イソプロピルマグネシウムブロミドとのグリニャール
反応、次いで生成した（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシ
ビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジイソプロピル
ホスフィンオキシド）を、トリブチルアミンの存在下
に、キシレン中トリクロロシランで還元して製造した。
【００６９】ｂ） デヒドロフタロイル酸８．０ｇ（３
１．０mmol）、トリエチルアミン３．１４ｇ（３１．０
mmol）、メタノール１５０ml及び上記の触媒溶液を充填
した５００ml容量のオートクレーブで水素化を行なっ
た。水素化を純粋な水素の４０bar の一定圧力下に激し
く撹拌しながら６０°で行なった。５時間後のＧＣによ
る変換率は９９．９％であった。黄色の水素化溶液をロ
ータリエバポレーターを用いて５０°／２２０mbarで、
２５ｇの重量まで濃縮して、濃縮溶液に２０〜３５°で
撹拌しながら２５％塩酸４．４２ml及び水２７mlを順次
滴下した。（Ｓ）−酸は約２５°で沈澱し始めた。懸濁
液を２０°で１時間、０°で１時間撹拌した。濾過して
乾燥後、略白色の結晶として９６．５％ｅ．ｅ．の対掌
体純度を有する（Ｓ）−酸７．７ｇ（９６％）を得た。
ｅ．ｅ．値はα−ＡＰＧカラムによるＨＰＬＣで測定し
た。
１．０mmol）、トリエチルアミン３．１４ｇ（３１．０
mmol）、メタノール１５０ml及び上記の触媒溶液を充填
した５００ml容量のオートクレーブで水素化を行なっ
た。水素化を純粋な水素の４０bar の一定圧力下に激し
く撹拌しながら６０°で行なった。５時間後のＧＣによ
る変換率は９９．９％であった。黄色の水素化溶液をロ
ータリエバポレーターを用いて５０°／２２０mbarで、
２５ｇの重量まで濃縮して、濃縮溶液に２０〜３５°で
撹拌しながら２５％塩酸４．４２ml及び水２７mlを順次
滴下した。（Ｓ）−酸は約２５°で沈澱し始めた。懸濁
液を２０°で１時間、０°で１時間撹拌した。濾過して
乾燥後、略白色の結晶として９６．５％ｅ．ｅ．の対掌
体純度を有する（Ｓ）−酸７．７ｇ（９６％）を得た。
ｅ．ｅ．値はα−ＡＰＧカラムによるＨＰＬＣで測定し
た。
【００７０】実施例１９：３，４，６，１１−テトラヒ
ドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フ
タラジン−１−カルボン酸メチルエステル中間体の製法
（第一の変法）１，４，６，１１−テトラヒドロ−６，
１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−
１−カルボン酸メチルエステル４６．４ｇ（１６５．３
mmol；純度約９７％）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１．２７ml（８．２
７mmol；５mol ％；純度約９７％）を、アルゴンを通気
し撹拌しながらジオキサン４５０mlに順次加えた。内温
を５０°に高めた後、得られた淡黄色の溶液を同じ条件
下で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。平衡反
応制御の証明は、薄層クロマトグラフィー及びＧＣによ
って行なった；ＧＣによる３，４，６，１１−化合物
（生成物）の、１，４，６，１１−化合物（出発物質）
に対する比は９０．３：９．７であった。
ドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フ
タラジン−１−カルボン酸メチルエステル中間体の製法
（第一の変法）１，４，６，１１−テトラヒドロ−６，
１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−
１−カルボン酸メチルエステル４６．４ｇ（１６５．３
mmol；純度約９７％）及び１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン１．２７ml（８．２
７mmol；５mol ％；純度約９７％）を、アルゴンを通気
し撹拌しながらジオキサン４５０mlに順次加えた。内温
を５０°に高めた後、得られた淡黄色の溶液を同じ条件
下で１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。平衡反
応制御の証明は、薄層クロマトグラフィー及びＧＣによ
って行なった；ＧＣによる３，４，６，１１−化合物
（生成物）の、１，４，６，１１−化合物（出発物質）
に対する比は９０．３：９．７であった。
【００７１】次いで、内温を５°に下げた。反応混合物
を、撹拌することなく５°に１６時間放置した後の１，
４，６，１１−化合物から３，４，６，１１−化合物へ
の１００％変換が行なわれたことを、薄層クロマトグラ
フィー及びＧＣによって再度調べた。
を、撹拌することなく５°に１６時間放置した後の１，
４，６，１１−化合物から３，４，６，１１−化合物へ
の１００％変換が行なわれたことを、薄層クロマトグラ
フィー及びＧＣによって再度調べた。
【００７２】固形物を１８°に加温して溶融し、得られ
た懸濁液を、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸水和
物６．２８ｇ（３３．０mmol）で直接に処理した。薄い
ベージュ色の懸濁液を、室温まで徐々に加温しながら３
時間撹拌し、次いで無水の酢酸ナトリウム２．７２ｇ
（３３．２mmol）を加えた。１時間の撹拌後、反応混合
物を、２５°の浴温で高真空下に濃縮した。湿った残渣
を塩化メチレン３００mlに溶解し、この溶液を１０％塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合わせ無水の
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を、濾去した硫酸ナトリ
ウムの塩化メチレン洗浄液と一緒にして減圧（水流ポン
プによる減圧）下に約４０°で恒量になるまで濃縮し
た。かくして、ＧＣにより略１００％純粋な３，４，
６，１１−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソピリダジ
ノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸メチルエ
ステルよりなる黄褐色の結晶性物質４５．８ｇを得た。
粗収率は略１００％であった。
た懸濁液を、撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸水和
物６．２８ｇ（３３．０mmol）で直接に処理した。薄い
ベージュ色の懸濁液を、室温まで徐々に加温しながら３
時間撹拌し、次いで無水の酢酸ナトリウム２．７２ｇ
（３３．２mmol）を加えた。１時間の撹拌後、反応混合
物を、２５°の浴温で高真空下に濃縮した。湿った残渣
を塩化メチレン３００mlに溶解し、この溶液を１０％塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合わせ無水の
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾液を、濾去した硫酸ナトリ
ウムの塩化メチレン洗浄液と一緒にして減圧（水流ポン
プによる減圧）下に約４０°で恒量になるまで濃縮し
た。かくして、ＧＣにより略１００％純粋な３，４，
６，１１−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソピリダジ
ノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸メチルエ
ステルよりなる黄褐色の結晶性物質４５．８ｇを得た。
粗収率は略１００％であった。
【００７３】粗生成物（４５．８ｇ）を熱塩化メチレン
２５０mlに溶解し、この混合物を５°で約６５時間放置
した。その後、生成した懸濁液を濾過し、濾紙上の残渣
をｎ−ヘキサン１０mlで洗浄し、水流ポンプの減圧下
に、５０°で約１６時間乾燥した。かくして、ＧＣによ
り所望の生成物１００％よりなる、融点１６０〜１６１
°の黄色結晶４０．３ｇを得た。収率は９０％であっ
た。
２５０mlに溶解し、この混合物を５°で約６５時間放置
した。その後、生成した懸濁液を濾過し、濾紙上の残渣
をｎ−ヘキサン１０mlで洗浄し、水流ポンプの減圧下
に、５０°で約１６時間乾燥した。かくして、ＧＣによ
り所望の生成物１００％よりなる、融点１６０〜１６１
°の黄色結晶４０．３ｇを得た。収率は９０％であっ
た。
【００７４】母液を濃縮乾固した後、３，４，６，１１
−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，
２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸メチルエステル
（純度略１００％）のさらなる６．６ｇを黄褐色結晶と
して得た。
−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，
２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸メチルエステル
（純度略１００％）のさらなる６．６ｇを黄褐色結晶と
して得た。
【００７５】実施例２０：３，４，６，１１−テトラヒ
ドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フ
タラジン−１−カルボン酸メチルエステル中間体の製法
（第二の変法） ａ） ヒドラジン水和物３６３ml（３７４ｇ、７．４７
mol ）を、撹拌しながら、メタノール４．４リットル及
び脱イオン水５００mlの混合溶媒に溶解した。この溶液
に、室温で１５分を要して、撹拌を続けながら氷酢酸１
２０ml（２．１０mmol）を滴下した。この溶液を４〜６
°に冷却し、この温度で３時間を要してメタノール９０
０mlに溶解した粗製の５−ブロモ−２−オキソペンタン
酸メチルエステル１５８７ｇ（６．６０mol ；ＧＣによ
る純度約８７％）の溶液を加えた、その際、この溶液の
４分の３の添加後、反応混合物のｐＨ値が４ないし７で
あるように３M 炭酸カリウム水溶液２００mlを少しづつ
加えた。５−ブロモ−２−オキソペンタン酸メチルエス
テル溶液の添加終了後、撹拌しながら３０分を要して内
温を６２〜６３°（還流）に高め、脱イオン水に溶解し
た３M 炭酸カリウム１．１リットルを同時に加えてｐＨ
値を４ないし７に維持した。炭酸カリウム溶液の添加終
了後、反応混合物をさらに２．５時間、還流温度で撹拌
した。
ドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フ
タラジン−１−カルボン酸メチルエステル中間体の製法
（第二の変法） ａ） ヒドラジン水和物３６３ml（３７４ｇ、７．４７
mol ）を、撹拌しながら、メタノール４．４リットル及
び脱イオン水５００mlの混合溶媒に溶解した。この溶液
に、室温で１５分を要して、撹拌を続けながら氷酢酸１
２０ml（２．１０mmol）を滴下した。この溶液を４〜６
°に冷却し、この温度で３時間を要してメタノール９０
０mlに溶解した粗製の５−ブロモ−２−オキソペンタン
酸メチルエステル１５８７ｇ（６．６０mol ；ＧＣによ
る純度約８７％）の溶液を加えた、その際、この溶液の
４分の３の添加後、反応混合物のｐＨ値が４ないし７で
あるように３M 炭酸カリウム水溶液２００mlを少しづつ
加えた。５−ブロモ−２−オキソペンタン酸メチルエス
テル溶液の添加終了後、撹拌しながら３０分を要して内
温を６２〜６３°（還流）に高め、脱イオン水に溶解し
た３M 炭酸カリウム１．１リットルを同時に加えてｐＨ
値を４ないし７に維持した。炭酸カリウム溶液の添加終
了後、反応混合物をさらに２．５時間、還流温度で撹拌
した。
【００７６】後処理のために、水流ポンプによる減圧下
で反応混合物を４０°で濃縮し、全量で約５リットルの
メタノールを留去した。残渣の褐色懸濁液を水１リット
ルで希釈し、塩様の沈殿物を溶解し、水溶液を酢酸エチ
ルの３リットルづつで５回洗浄した。各々の有機相を水
１リットルで洗い、有機相を合わせ（約５リットル）、
水流ポンプによる減圧下に４５°で恒量になるまで濃縮
した。黄色の結晶性物質１０９３ｇを得た。この粗製物
を酢酸エチル１リットル及びトルエン２リットルの混合
溶媒に溶解し、得られた溶液を飽和量の半分量の塩化ナ
トリウム水溶液の２５０mlづつで２回洗浄し、ハイフロ
（Hyflo ；濾過助剤）（商標名）を用いて濾過し、濃縮
した。（水で洗浄することによって、極性の、正確には
未同定の副生成物を除去した、洗浄しなければ最終生成
物の純度に不利な影響がある。）
で反応混合物を４０°で濃縮し、全量で約５リットルの
メタノールを留去した。残渣の褐色懸濁液を水１リット
ルで希釈し、塩様の沈殿物を溶解し、水溶液を酢酸エチ
ルの３リットルづつで５回洗浄した。各々の有機相を水
１リットルで洗い、有機相を合わせ（約５リットル）、
水流ポンプによる減圧下に４５°で恒量になるまで濃縮
した。黄色の結晶性物質１０９３ｇを得た。この粗製物
を酢酸エチル１リットル及びトルエン２リットルの混合
溶媒に溶解し、得られた溶液を飽和量の半分量の塩化ナ
トリウム水溶液の２５０mlづつで２回洗浄し、ハイフロ
（Hyflo ；濾過助剤）（商標名）を用いて濾過し、濃縮
した。（水で洗浄することによって、極性の、正確には
未同定の副生成物を除去した、洗浄しなければ最終生成
物の純度に不利な影響がある。）
【００７７】次いで、残渣をトルエン及びｎ−ヘキサン
の１：１混合溶媒５００mlで処理し、得られた懸濁液を
５０°で短時間撹拌し、室温に冷却した。結晶を吸引濾
過し、フィルターケーキをトルエン２５０ml及びｎ−ヘ
キサン２５０mlの混合溶媒で洗浄し、水流ポンプによる
減圧下、５０°で恒量になるまで乾燥した。かくして、
所望の１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジン
カルボン酸メチルエステルの僅かに黄色を帯びた結晶６
１０．７ｇを得た。引き続き、濾液を濃縮し、残渣にト
ルエン及びｎ−ヘキサンの１：１混合溶媒２００mlを加
え、室温で短時間撹拌して濾過した。フィルターケーキ
をトルエン１０ml及びｎ−ヘキサン６０mlの混合溶媒で
洗浄し、水流ポンプによる減圧下に、５０°で乾燥し
て、中間体の黄色結晶のさらなる４５．３ｇを得た。
の１：１混合溶媒５００mlで処理し、得られた懸濁液を
５０°で短時間撹拌し、室温に冷却した。結晶を吸引濾
過し、フィルターケーキをトルエン２５０ml及びｎ−ヘ
キサン２５０mlの混合溶媒で洗浄し、水流ポンプによる
減圧下、５０°で恒量になるまで乾燥した。かくして、
所望の１，４，５，６−テトラヒドロ−３−ピリダジン
カルボン酸メチルエステルの僅かに黄色を帯びた結晶６
１０．７ｇを得た。引き続き、濾液を濃縮し、残渣にト
ルエン及びｎ−ヘキサンの１：１混合溶媒２００mlを加
え、室温で短時間撹拌して濾過した。フィルターケーキ
をトルエン１０ml及びｎ−ヘキサン６０mlの混合溶媒で
洗浄し、水流ポンプによる減圧下に、５０°で乾燥し
て、中間体の黄色結晶のさらなる４５．３ｇを得た。
【００７８】濾液を濃縮乾固し、分子蒸留装置により赤
黒色の油状残渣（３７３ｇ）を、１２８°／０．０４〜
０．０６mbarで蒸留した。部分的に結晶した黄色留出物
（１７６ｇ）を酢酸エチル７５０mlに溶解し、この溶液
を飽和量の半分量の塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗
浄し、濃縮乾固した。残渣にトルエン及びｎ−ヘキサン
の１：１混合溶媒１５０mlを加え、短時間撹拌して濾過
した。フィルターケーキをトルエン２５ml及びｎ−ヘキ
サン２５mlの混合溶媒で洗浄し、水流ポンプの減圧下
に、５０°で乾燥した。１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジンカルボン酸メチルエステルの黄色結晶
のさらなる４２．０ｇを得た。
黒色の油状残渣（３７３ｇ）を、１２８°／０．０４〜
０．０６mbarで蒸留した。部分的に結晶した黄色留出物
（１７６ｇ）を酢酸エチル７５０mlに溶解し、この溶液
を飽和量の半分量の塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗
浄し、濃縮乾固した。残渣にトルエン及びｎ−ヘキサン
の１：１混合溶媒１５０mlを加え、短時間撹拌して濾過
した。フィルターケーキをトルエン２５ml及びｎ−ヘキ
サン２５mlの混合溶媒で洗浄し、水流ポンプの減圧下
に、５０°で乾燥した。１，４，５，６−テトラヒドロ
−３−ピリダジンカルボン酸メチルエステルの黄色結晶
のさらなる４２．０ｇを得た。
【００７９】黄色結晶としての１，４，５，６−テトラ
ヒドロ−３−ピリダジンカルボン酸メチルエステルは、
全収量が６９８ｇ（理論収率の７４％）であり、薄層ク
ロマトグラフィー及びＧＣにより純粋であった。
ヒドロ−３−ピリダジンカルボン酸メチルエステルは、
全収量が６９８ｇ（理論収率の７４％）であり、薄層ク
ロマトグラフィー及びＧＣにより純粋であった。
【００８０】ｂ） １，４，５，６−テトラヒドロ−３
−ピリダジンカルボン酸メチルエステル〔ａ）に記載し
た方法によって製造された〕の２１３．２ｇ（１．５０
mol ）、 フタール酸無水物２４０ｇ（１．６２mol ）
及び塩化メチレン２リットルの混合物を、撹拌しながら
４０°（還流温度）で１７時間加熱した。得られた懸濁
液を冷却し、塩化メチレン１００mlに溶解した塩化チオ
ニル１４０ml（１．２９mol ）の溶液を１７〜２１°で
１１０分を要して加え、次いで２時間反応させた。
−ピリダジンカルボン酸メチルエステル〔ａ）に記載し
た方法によって製造された〕の２１３．２ｇ（１．５０
mol ）、 フタール酸無水物２４０ｇ（１．６２mol ）
及び塩化メチレン２リットルの混合物を、撹拌しながら
４０°（還流温度）で１７時間加熱した。得られた懸濁
液を冷却し、塩化メチレン１００mlに溶解した塩化チオ
ニル１４０ml（１．２９mol ）の溶液を１７〜２１°で
１１０分を要して加え、次いで２時間反応させた。
【００８１】後処理のために、反応混合物を、水流ポン
プの減圧下に、４０°で大部分を濃縮し、固体の残渣を
メタノール１リットルで処理し、十分に撹拌のできる黄
色懸濁液を得た。これを濃縮してメタノールの５００ml
づつで２回処理し、毎回濃縮した。次いで、得られた黄
色結晶性スラリーをメタノール１５０mlに懸濁し、懸濁
液を濾過した。最後に、フィルターケーキをメタノール
の３００mlづつに懸濁して、毎回吸引乾燥し、そして水
流ポンプの減圧下に５０°で約１６時間乾燥した。かく
して、３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，１１−ジ
オキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カル
ボン酸メチルエステル３６８．３ｇ（理論収率の９０
％）を、融点１５６〜１５７°を有する黄色の均質な結
晶性粉末として得た。この生成物は薄層クロマトグラフ
ィーにより純粋であることが判明している。
プの減圧下に、４０°で大部分を濃縮し、固体の残渣を
メタノール１リットルで処理し、十分に撹拌のできる黄
色懸濁液を得た。これを濃縮してメタノールの５００ml
づつで２回処理し、毎回濃縮した。次いで、得られた黄
色結晶性スラリーをメタノール１５０mlに懸濁し、懸濁
液を濾過した。最後に、フィルターケーキをメタノール
の３００mlづつに懸濁して、毎回吸引乾燥し、そして水
流ポンプの減圧下に５０°で約１６時間乾燥した。かく
して、３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，１１−ジ
オキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カル
ボン酸メチルエステル３６８．３ｇ（理論収率の９０
％）を、融点１５６〜１５７°を有する黄色の均質な結
晶性粉末として得た。この生成物は薄層クロマトグラフ
ィーにより純粋であることが判明している。
【００８２】実施例２１：３，４，６，１１−テトラヒ
ドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フ
タラジン−１−カルボン酸の製法 ３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソ
ピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸
メチルエステル（実施例１９又は２０に記載した方法に
準じて製造された）の７５ｇ（２７５mmol）を、アルゴ
ンを通気し撹拌しながら酢酸３００mlに溶解した。次い
で、この溶液をダルコＫＢ−Ｂ（Darco；粉末状活性
炭；ＩＣＩ製）（商標名）５ｇで処理し、内温を約６５
°に高め、得られた懸濁液をこの温度で３０分間撹拌し
た。温懸濁液を、次にジカライト（Dicalite；濾過助
剤；Dicalite Europe Nord S. A.製）（商標名）の約１
０ｇにより濾過し、ジカライト助剤を酢酸１５０mlで洗
浄した。酢酸相を合わせ、水流ポンプの減圧下に、５０
〜５５°である程度濃縮し、残渣の黄色溶液を酢酸８０
mlで希釈した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン
酸１ml（１１．４mmol）を加えて、１０２°で２０時間
撹拌した。（最初の透明黄色溶液は約３０分後に濁りを
生じ、その後、徐々に、数分間のうちに濃厚になる色の
うすい沈澱を生じた。懸濁液は、終始、十分に撹拌が可
能であった。）
ドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フ
タラジン−１−カルボン酸の製法 ３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，１１−ジオキソ
ピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸
メチルエステル（実施例１９又は２０に記載した方法に
準じて製造された）の７５ｇ（２７５mmol）を、アルゴ
ンを通気し撹拌しながら酢酸３００mlに溶解した。次い
で、この溶液をダルコＫＢ−Ｂ（Darco；粉末状活性
炭；ＩＣＩ製）（商標名）５ｇで処理し、内温を約６５
°に高め、得られた懸濁液をこの温度で３０分間撹拌し
た。温懸濁液を、次にジカライト（Dicalite；濾過助
剤；Dicalite Europe Nord S. A.製）（商標名）の約１
０ｇにより濾過し、ジカライト助剤を酢酸１５０mlで洗
浄した。酢酸相を合わせ、水流ポンプの減圧下に、５０
〜５５°である程度濃縮し、残渣の黄色溶液を酢酸８０
mlで希釈した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン
酸１ml（１１．４mmol）を加えて、１０２°で２０時間
撹拌した。（最初の透明黄色溶液は約３０分後に濁りを
生じ、その後、徐々に、数分間のうちに濃厚になる色の
うすい沈澱を生じた。懸濁液は、終始、十分に撹拌が可
能であった。）
【００８３】後処理のために、反応混合物を２５°に冷
却し、脱イオン水４００mlを加えて室温で１．５時間撹
拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥する
までよく吸引した。最後に、フィルターケーキを脱イオ
ン水の１８０mlづつで３回、メタノールの２５０mlづつ
で２回よく洗浄し、毎回吸引乾燥し、そして、水流ポン
プの減圧下、乾燥炉中５５°で約１６時間乾燥した。か
くして、３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，１１−
ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カ
ルボン酸６２．６ｇ（理論収率の８８％）を得た。ＧＣ
による純度は９８面積％を有していた。
却し、脱イオン水４００mlを加えて室温で１．５時間撹
拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを乾燥する
までよく吸引した。最後に、フィルターケーキを脱イオ
ン水の１８０mlづつで３回、メタノールの２５０mlづつ
で２回よく洗浄し、毎回吸引乾燥し、そして、水流ポン
プの減圧下、乾燥炉中５５°で約１６時間乾燥した。か
くして、３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，１１−
ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−１−カ
ルボン酸６２．６ｇ（理論収率の８８％）を得た。ＧＣ
による純度は９８面積％を有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/50 7537−4Ｈ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ 7419−4Ｈ 61/00 ３００ (72)発明者 イーヴォ・クラメリ スイス国、ツェーハー−4104 オーベルヴ ィル、 ホーエシュトラーセ 103 (72)発明者 マルカルト・イムフェルト スイス国、ツェーハー−4102 ビニンゲ ン、 ベンケンシュトラーセ 76 (72)発明者 フランソワ・モンタヴォン スイス国、ツェーハー−2800 ドレモン、 リュ・デ・ロマン（番地なし) (72)発明者 エーリッヒ・ヴィドマー スイス国、ツェーハー−4142 ミュンヘン シュタイン、ミッテルヴェーク 47
Claims (7)
- 【請求項１】 （Ｓ）−又は（Ｒ）−型の一般式
（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、それぞれ独立して、アルキル、アリール
メチル、アリール、アルコキシ、アリールメトキシ若し
くはアリールオキシを表すか；又は二つのＲは、一緒に
なって、メチレン、エチレン若しくは１，２−フェニレ
ンを表し；ｎは１、２又は３を表す）で示される化合物
の製造法であって、光学的に活性なルテニウム−ジホス
フィン錯体の存在下に、一般式（II）： 【化２】 （式中、二つのＲ及びｎは上記と同義である）で示され
る、３−カルボキシ−３−ピラゾリン、３−カルボキシ
−１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン又は３−カ
ルボキシ−１，２−ジアザ−３−シクロヘプテン誘導体
又はそれらの塩を不斉水素化することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 光学的に活性なルテニウム錯体が、一般
式（III ）又は（IV）： 【化３】 （式中、Ｘ1 はハロゲン化物イオン、陰イオンＡ−ＣＯ
Ｏ- 又は陰イオンＡ−ＳＯ2 Ｏ- を表し；Ｘ2 はハロゲ
ン化物イオンを表し；Ｘ3 はベンゼン、ヘキサメチルベ
ンゼン又はｐ−シメンを表し；Ｘ4 はハロゲン化物イオ
ン、ＢＦ4 - 、ＣｌＯ4 - 又はＢ（フェニル）4 -を表
し；ｍは１又は２の数を表し；Ａは低級アルキル、ハロ
ゲン化低級アルキル又はアリールを表し；そしてＬは光
学的に活性なアトロプ異性体のジホスフィン配位子を表
す）で示される錯体である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 光学的に活性なアトロプ異性体のジホス
フィン配位子Ｌが、一般式（Ｖ）又は一般式（VI）： 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、それぞれ独立して、低級アル
キル、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、ヒ
ドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシメチル若
しくは保護されたヒドロキシメチルを表すか；又はＲ1
とＲ2 は、一緒になって、下記式： 【化５】 で示される二価の基を表し；Ｒ3 及びＲ4 は、それぞれ
独立して、低級アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル、
置換していてもよいフェニル、５員環複素芳香族基又は
下記式： 【化６】 で示される基を表し；Ｒ5 は低級アルキル又は低級アル
コキシを表し；Ｒ6 は低級アルキル、置換していてもよ
いフェニル又は置換していてもよいベンジルを表し；Ｒ
7 は低級アルキルを表すか；又は二つのＲ7 は、一緒に
なって、ジ−若しくはトリメチレンを表し；Ｒ8 はハロ
ゲン、ヒドロキシ、メチル、エチル、アミノ、アセトア
ミド、ニトロ又はスルホを表し；ｐはゼロ又は１、２若
しくは３の数を表し；そしてｑは３、４又は５の数を表
す）を有する請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ３，４，６，１１−テトラヒドロ−６，
１１−ジオキソピリダジノ〔１，２−ｂ〕フタラジン−
１−カルボン酸を、（Ｓ）−１，２，３，４，６，１１
−ヘキサヒドロ−６，１１−ジオキソピリダジノ〔１，
２−ｂ〕フタラジン−１−カルボン酸へ水素化する請求
項１ないし３の何れか１項記載の方法。 - 【請求項５】 一般式（II）： 【化７】 （式中、Ｒは、それぞれ独立して、アルキル、アリール
メチル、アリール、アルコキシ、アリールメトキシ若し
くはアリールオキシを表すか；又は二つのＲは、一緒に
なって、メチレン、エチレン若しくは１，２−フェニレ
ンを表し；そしてｎは１、２又は３を表す）で示される
化合物及びそれらの塩。 - 【請求項６】 一般式（II） 【化８】 （式中、Ｒは、それぞれ独立して、アルキル、アリール
メチル、アリール、アルコキシ、アリールメトキシ若し
くはアリールオキシを表すか；又は二つのＲは、一緒に
なって、メチレン、エチレン若しくは１，２−フェニレ
ンを表し；そしてｎは１、２又は３を表す）で示される
化合物又はそれらの塩の製造方法であって、一般式（I
X）： 【化９】 （式中、Ｒ及びｎは上記と同義である）で示される化合
物を、一般式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、Ｒ及びｎは上記と同義である）で示される相当
する化合物に異性化し、そしてこの化合物を一般式（I
I）で示される化合物にけん化し、所望により、式（I
I）の化合物を、その塩に変換することを特徴とする方
法。 - 【請求項７】 一般式（II）： 【化１１】 （式中、Ｒは、それぞれ独立して、アルキル、アリール
メチル、アリール、アルコキシ、アリールメトキシ若し
くはアリールオキシを表すか；又は二つのＲは、一緒に
なって、メチレン、エチレン若しくは１，２−フェニレ
ンを表し；そしてｎは１、２又は３を表す）で示される
化合物又はそれらの塩の製造方法であって、一般式（X
I）： 【化１２】 （式中、ｎは１、２又は３を表す）で示される２−オキ
ソブロモアルカン酸メチルエステルをヒドラジンと反応
させ、得られた一般式（XII ）： 【化１３】 （式中、ｎは上記と同義である）の化合物を、一般式
（XIII）： 【化１４】 （式中、Ｒは上記と同義である）で示される酸無水物に
より、一般式（Ｘ）： 【化１５】 （式中、Ｒ及びｎは上記と同義である）で示される化合
物に変換し、この化合物を一般式（II）で示される化合
物にけん化し、所望により、式（II）の化合物を、その
塩に変換することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1582/92-8 | 1992-05-18 | ||
| CH158292 | 1992-05-18 | ||
| CH72993 | 1993-03-11 | ||
| CH729/93-3 | 1993-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0632780A true JPH0632780A (ja) | 1994-02-08 |
| JP3526310B2 JP3526310B2 (ja) | 2004-05-10 |
Family
ID=25685509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11477693A Expired - Lifetime JP3526310B2 (ja) | 1992-05-18 | 1993-05-17 | 不斉還元方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750690A (ja) |
| EP (1) | EP0570764B1 (ja) |
| JP (1) | JP3526310B2 (ja) |
| AT (1) | ATE203242T1 (ja) |
| DE (1) | DE59310189D1 (ja) |
| DK (1) | DK0570764T3 (ja) |
| ES (1) | ES2164056T3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506800A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | キラルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
| JP2010208993A (ja) * | 2009-03-10 | 2010-09-24 | Nippon Chem Ind Co Ltd | ２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物及びその製造方法並びに該化合物を配位子とする金属錯体 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 2004-07-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
| US6222039B1 (en) | 1998-07-13 | 2001-04-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the preparation of chiral lactones |
| EP0974590A1 (en) * | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE60115419T2 (de) * | 2000-05-04 | 2006-08-17 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Assymetrische synthese von piperazinsäure und ihre derivate |
| EP2221299A3 (en) | 2009-02-11 | 2010-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of cilazapril intermediates |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331818A (en) * | 1980-03-19 | 1982-05-25 | The Procter & Gamble Company | Chiral phospine ligand |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DK350383A (da) * | 1982-08-27 | 1984-02-28 | Hoffmann La Roche | Phosphorforbindelser |
| EP0272787B1 (en) * | 1986-11-14 | 1992-05-06 | Takasago International Corporation | Catalytic production of optically active carboxylic acid |
| DK0398132T3 (da) * | 1989-05-18 | 1995-12-18 | Hoffmann La Roche | Phosphorforbindelser |
| JPH0692427B2 (ja) * | 1989-07-11 | 1994-11-16 | 高砂香料工業株式会社 | ２，２’―ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）―６，６’―ジメチル―１，１’―ビフェニルを配位子とする錯体，およびその錯体を用いた有機カルボン酸とそのエステルの製造方法 |
| EP0579797B1 (de) * | 1992-01-31 | 1999-04-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diphosphinliganden |
-
1993
- 1993-05-05 EP EP93107272A patent/EP0570764B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 ES ES93107272T patent/ES2164056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 DK DK93107272T patent/DK0570764T3/da not_active Application Discontinuation
- 1993-05-05 DE DE59310189T patent/DE59310189D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-05 AT AT93107272T patent/ATE203242T1/de active
- 1993-05-17 JP JP11477693A patent/JP3526310B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-26 US US08/690,215 patent/US5750690A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007506800A (ja) * | 2003-09-29 | 2007-03-22 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | キラルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
| JP2011037886A (ja) * | 2003-09-29 | 2011-02-24 | F Hoffmann La Roche Ag | キラルプロピオン酸誘導体の製造方法 |
| JP2010208993A (ja) * | 2009-03-10 | 2010-09-24 | Nippon Chem Ind Co Ltd | ２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物及びその製造方法並びに該化合物を配位子とする金属錯体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0570764A2 (de) | 1993-11-24 |
| EP0570764A3 (en) | 1994-06-29 |
| ATE203242T1 (de) | 2001-08-15 |
| DE59310189D1 (de) | 2001-08-23 |
| ES2164056T3 (es) | 2002-02-16 |
| JP3526310B2 (ja) | 2004-05-10 |
| EP0570764B1 (de) | 2001-07-18 |
| DK0570764T3 (da) | 2001-11-05 |
| US5750690A (en) | 1998-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gardinier et al. | Enforced Helicity: Efficient Access to Self‐Organized Helical Molecular Strands by the Imine Route | |
| JP2022520047A (ja) | 鏡像異性的に濃縮されたｊａｋ阻害剤を調製するための方法 | |
| US6281360B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for making them | |
| JP3526310B2 (ja) | 不斉還元方法 | |
| JP2579677B2 (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| JPH08319290A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| JPH02183A (ja) | 光学活性ホスフィン化合物 | |
| JP2011098957A (ja) | ピリジルホスフィン化合物を有する金属錯体、及びアルキルメタクリレートの製造方法 | |
| JP5099830B2 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| JP2004537405A (ja) | パラジウム触媒 | |
| US5374727A (en) | Asymmetric hydrogenation of dihydro-pyrido [1,2-a]indoles | |
| CN101605773A (zh) | 二苯并氧杂化合物的制造方法 | |
| JP3107834B2 (ja) | １−アリール−４−オキソピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法 | |
| CN109575075B (zh) | 一种制备喹啉酮生物碱的中间体 | |
| JP2000044552A (ja) | キラルラクトンの製造方法 | |
| CN111592549B (zh) | 一种喹唑啉酮衍生物的制备方法 | |
| JP3624304B2 (ja) | 新規パラジウム−イミダゾール錯体 | |
| US6426417B1 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| JP4011819B2 (ja) | インドール誘導体の製造法およびその中間体 | |
| JP2011519340A (ja) | 置換アルカン酸調製のためのエナンチオ選択的プロセスこの米国特許正規出願は、２００７年１０月３０日に提出された米国特許仮出願第６１／００１，００４号、及び２００８年２月２９日に提出された米国特許仮出願第６１／０６７，８４２号の権利を主張する。 | |
| EP2303855A2 (en) | Catalytic process for asymmetric hydrogenation | |
| JP3454435B2 (ja) | ４−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP3624302B2 (ja) | 新規パラジウム−ピリジニルピラゾール錯体 | |
| JP2022517411A (ja) | テトラヒドロピリドピリミジン類の調製方法 | |
| KR20240027603A (ko) | 바이사이클릭 피페라진 고리 또는 이의 염을 갖는 벤조옥사졸 유도체의 제조방법 및 이의 원료의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040115 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040210 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040213 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090227 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100227 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110227 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110227 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120227 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120227 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130227 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130227 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140227 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |