KR20240027603A

KR20240027603A - 바이사이클릭 피페라진 고리 또는 이의 염을 갖는 벤조옥사졸 유도체의 제조방법 및 이의 원료의 제조방법

Info

Publication number: KR20240027603A
Application number: KR1020237043708A
Authority: KR
Inventors: 타케시 쓰무라; 사토시 이시키; 마사유키 오쿠에; 토시로 사사키; 켄이치 후시하라; 신수케 모리
Original assignee: 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤
Priority date: 2021-06-30
Filing date: 2022-06-30
Publication date: 2024-03-04
Also published as: CA3223354A1; JPWO2023277120A1; IL309736A; AU2022300611A1; WO2023277120A1; EP4365174A1; CN117295744A; TW202311242A; BR112023025934A2; AR126290A1; JP7476431B2

Abstract

화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서, 상기 방법은:

하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용함으로써 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 B: 및

[화학식 (2)에서,
R^a는 수소 원자 또는 임의로 치환된 아릴메틸기를 나타내고,
R^b는 임의로 치환된 알킬 또는 사이클릭 알킬기를 나타내고,
R³은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 티아졸-2-일기를 나타내고,
X^a는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다],

[화학식 (3)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기를 나타낸다],
화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용함으로써 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 C를 포함하는, 제조방법.

Description

바이사이클릭 피페라진 고리 또는 이의 염을 갖는 벤조옥사졸 유도체의 제조방법 및 이의 원료의 제조방법

본 발명은 바이사이클릭 피페라진 고리를 갖는 벤조옥사졸 유도체 또는 이의 염의 제조방법, 및 이의 물질의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로)[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염의 제조방법, 및 이 원료의 2-알콕시벤조[d]옥사졸 유도체 또는 이 염의 제조방법에 관한 것이다.

1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 (후술하는 화학식 (1)로 표시되는 화합물)은 바이사이클릭 피페라진 고리를 갖는 벤조옥사졸 유도체이고, 우수한 포스포디에스테라제 유형 4(PDE4) 선택적 저해 활성을 갖는다 (특허문헌 1: 국제공개번호 WO 2018/124060).

1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 및 이의 염은 예를 들어, 이민화 반응, 교차-커플링 반응, 탈보호 반응(de-O-benzylation) 등을 통해 4-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]옥사졸-2-티올로부터 중간 생성물인 터트-부틸 3-(4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (후술하는 화학식 (3)으로 표시되는 화합물)를 얻고, 추가로 중간 생성물에 관능기 전환, 탈보호 반응 등을 수행함으로써 제조되는 것으로 알려져 있다 (WO 2018/124060 A).

한편, 상기 제조방법에 사용되는 4-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]옥사졸-2-티올은 예를 들어 2-니트로레조르시놀로부터 5단계를 거쳐 제조되는 것으로 알려져 있다: 디-O-벤질 에테르화 반응(보호기 형성), 부분 탈보호 반응(부분 디-O-벤질화), 브롬화 반응, 환원 반응, 및 이탈기(티올기)를 포함하는 고리화 반응 (WO 2018/124060 A).

국제공개번호 WO 제2018/124060호

4-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]옥사졸-2-티올을 이용한 기존의 제조방법에서는 4-(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]옥사졸-2-티올의 제조와 이를 이용한 상기 기술한 중간 생성물의 제조는 개선의 여지가 있는 단계가 포함된 것 같다: 예컨대, (i) 보호기 형성을 위해 눈물을 흘리게 하고 독성이 있는 벤질 브로마이드의 사용 (ii) 보호기 형성을 위해 독성이 강한 삼염화붕소의 사용 (iii) 일본 소방법에 따라 특수 가연성 물질로 분류되는 독성이 강한 이황화탄소를 티올기를 수반하는 고리화 반응에 사용하고, 반응 중 독성이 강한 황화수소를 생성 (iv) 티올기가 포함된 고리화 반응 중에 티올기 위치가 이미노기로 치환되어 독성이 강한 황화수소가 생성되는 등. 따라서, 이 제조방법은 독성이 강한 시약의 사용, 취급작업의 위험성 등의 문제점을 안고 있다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 이루어진 것으로, 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3)-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염의 신규한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이 방법은 안전성 및 취급성이 더 좋고, 공업적 생산에 적합하다.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 예의 연구한 결과, 하기 화학식 (2)로 표시되는 2-알콕시벤조[d]옥사졸 유도체 또는 이의 염을 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염의 원료로 사용하는 것을 발견하였다. 구체적으로, 화학식 (2)로 표시되는 화합물 및 이의 염은 독성이 높고 취급이 어려운 시약이나 고위험 작업을 필요로 하지 않고, 또한 반응하는 동안 독성 물질의 생성을 수반하지 않는 방법으로 제조될 수 있다.

또한, 이를 이용한 중간 생성물인 터트-부틸 3-(4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 또는 이의 염의 제조 및 이를 이용한 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염의 제조는 독성이 강하고 취급이 어려운 시약이나 고위험 작업이 모두 필요하지 않는다. 또한, 본 발명자들은 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조방법이 기존의 제조방법에 비해 공정(단계) 수를 줄일 수 있음과 동시에, 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 또는 이의 염을 기존 제조방법과 동등한 높은 수율로 얻을 수 있음을 발견하였다.

따라서, 본 발명자들은 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 사용함으로써 안전성 및 취급성이 매우 우수한 신규한 공업적 제조방법을 제공할 수 있음을 발견하여 본 발명의 완성에 이르렀다. 구체적으로, 본 발명은 이하에 나타내는 발명을 제공한다.

[1] 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조방법으로서, 상기 방법은:

하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용함으로써, 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 B: 및

[화학식 (2)에서,

R^a는 수소 원자 또는 임의로 치환된 아릴메틸기를 나타내고,

R^b는 임의로 치환된 알킬 또는 사이클릭 알킬기를 나타내고,

R³은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 티아졸-2-일기를 나타내고,

X^a는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다],

[화학식 (3)에서, Boc은 터트-부톡시카르보닐기를 나타낸다],

화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용함으로써 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 C를 포함하는, 제조방법.

[2] 상기 [1]에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 B는,

R^a가 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³가 할로겐 원자이고, X^a가 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-1)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여, 화학식 (4)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (4)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R³는 할로겐 원자이고, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],

금속 촉매 하에서 교차-커플링 반응을 통해 하기 화학식 (4)로 표시되는 화합물에 티아졸-2-일기를 도입하여 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (5)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],

화학식 (5)로 표시되는 화합물을 유기산과 반응시켜 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.

[3] 상기 [1]에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 B는,

R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이고, R³는 할로겐 원자이고, X^a는 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-1)에 금속 촉매 존재 하에서 교차-커플링 반응에 의해 티아졸-2-일기를 도입하여, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이고, R³는 티아졸-2-일기이고, X^a는 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-11)을 제조하는 단계,

화합물 (2-11)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[4] 상기 [1]에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 B는,

R^a가 수소 원자이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³가 수소 원자이고, X^a가 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-2)을 브롬화제와 반응시켜서, R^a가 수소 원자이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³가 브롬 원자이고, X^a가 브롬 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-21)을 제조하는 단계,

화합물 (2-21)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (8)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],

금속 촉매 존재 하에서 교차-커플링 반응에 의해 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물에 티아졸-2-일기를 도입하여 하기 화학식 (9)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (9)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],

화학식 (9)로 표시되는 화합물을 금속과 반응시켜 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.

[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 제조방법에 있어서,

하기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용하여 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 A을 포함하는, 제조방법:

[화학식 (10)에서,

R¹은 하이드록시기, 할로겐 원자, 또는 아릴메틸옥시기를 나타내고,

R²는 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,

R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 티아졸-2-일기를 나타낸다.]

[6] 상기 [5]에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 A는,

R¹이 할로겐 원자이고, R²가 할로겐 원자이고, R³가 수소 원자인 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 (10-1)을 벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (10-11)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (10-11)에서, R²는 할로겐 원자이고, Bn은 벤질기이다],

화학식 (10-11)으로 표시되는 화합물을 브롬화제와 반응시켜 화학식 (10-12)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (10-12)에서, R²는 할로겐 원자이고, Bn은 벤질기이다],

화학식 (10-12)로 표시되는 화합물을 알칼리성 용액(alkaline solution)과 반응시켜 화학식 (10-13)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (10-13)에서, Bn은 벤질기이다],

화학식 (10-13)으로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 (14)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (14)에서, Bn은 벤질기이다],

화학식 (14)로 표시되는 화합물을 산 촉매 하에서 테트라알콕시메탄과 반응시켜 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.

[7] 상기 [5]에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 A는,

R¹이 히드록시기이고, R²가 히드록시기이고, R³가 수소 원자인 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 (10-2)을 환원시킨 후, 산 촉매 존재 하에서 테트라알콕시메탄과 반응시키고, 이어서 브롬화제와 반응시켜 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.

[8] 화학식 (15)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (15)에서, Bn은 벤질기이고, Et는 에틸기이다.]

[9] 화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (6)에서, Bn은 벤질기이고, Et는 에틸기이다.]

[10] 화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (7)에서, Et는 에틸기이다.]

[11] 화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (8)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다.]

본 발명에 따르면, 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(화학식 (1)로 표시되는 화합물) 또는 이의 염의 신규한 제조방법을 제공할 수 있으며, 상기 방법은 안전성 및 취급성이 우수하고, 공업적 생산에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르면, 앞에서 설명된 제조방법에서 바람직하게 사용할 수 있는 원료로서 2-알콕시벤조[d]옥사졸 유도체(화학식 (2)로 표시되는 화합물) 또는 이의 염 및 이의 제조방법을 제공하는 것도 또한 가능하다.

이하, 하기 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조방법 및 본 발명의 상기 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 제조방법에 사용되는 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조방법에 대해 실시예에 기초하여 상세히 설명될 것이다; 그러나 본 발명은 제시된 특정 실시예의 범위로 제한되지 않는다.

본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 화합물의 제조방법은, 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용하여 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 B, 및 상기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용하여 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 C를 포함한다 (이하, 이 방법을 간단히 「본 발명의 제조 방법」이라고 하는 경우가 있다).

본 발명의 제조방법으로 얻어진 화합물은 하기 화학식 (1)로 표시되는 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올이다:

이 화합물은 PDE4(포스포디에스테라제 유형 4) 저해 활성이 우수하며, 대사안정성도 우수하다(WO 2018/124060 A).

본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 화합물은, 본 발명에 따른 화학식 (1)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (1)"이라 하는 경우가 있음)의 염일 수 있으며, 상기 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 염이다.

약리학적으로 허용되는 염은 산부가염 형태인 것이 바람직하며, 산부가염으로 사용되는 산의 예는 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 및 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산; 황산, 질산, 인산, 과수산, 및 탄산과 같은 무기산; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히드록시아세트산, 젖산, 구연산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레산, 프로피온산, 포름산, 및 말산과 같은 유기 카르복실산; 아스파르트산, 및 글루타민산과 같은 산성 아미노산; 메탄술폰산과 같은 알킬술폰산; 및 p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산을 포함한다.

화합물 (1) 및 이의 염은 하기 화학식(3)으로 표시되는 터트-부틸 3-(4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(이하, "화합물 (3)"이라고 하는 경우가 있음) 또는 이의 염을 이용하여 얻어질 수 있다:

[화학식 (3)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기를 나타낸다]

화합물 (3)으로부터 화합물 (1)을 얻는 방법으로는 공지의 방법 또는 공지의 방법과 유사한 방법을 적절히 채용할 수 있고, 예를 들면 WO 2018/124060 A에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 그의 바람직한 형태를 포함하여 화합물 (3)의 염은 화합물 (1)의 염에 대해 기재된 것과 동일하다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 화합물 (3) 또는 이의 염은 본 발명에 따른 화학식 (2)로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (2)"로 칭하는 경우가 있음) 또는 이의 염을 이용하여 얻어진다 (단계 B). 화합물 (2)은 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물이다:

화학식 (2)에서, R^a는 수소 원자 또는 임의로 치환된 아릴메틸기를 나타내고, R^b는 임의로 치환된 알킬 또는 사이클릭 알킬기를 나타내고, R³은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 티아졸-2-일기를 나타내고, X^a는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 「아릴메틸기(arylmethyl group)」의 예는, 페닐메틸기(벤질기), 디페닐메틸기(벤즈히드릴기), 트리페닐메틸기(트리틸기) 등을 포함하며, 벤질기가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 R^a로 표시되는 아릴메틸기는 1개의 치환기 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.

본 명세서에 있어서, "아릴메틸옥시기(arylmethyloxy group)"란, 하기 화학식: -OA로 표시되는 기이다. 여기서, A는 아릴메틸기를 나타낸다. 아릴메틸기의 예는 전술한 기를 포함하며, 벤질기가 특히 바람직하다. 본 발명에 따른 하기에서 설명되는 R¹으로 표시되는 아릴메틸옥시기는 아릴메틸기가 1개의 치환기로 임의로 치환되거나, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.

본 명세서에 있어서, "알킬기(alkyl group)"란 선형 또는 분지형 알킬기를 의미하며, 탄소수 1~6이 바람직하고, 탄소수 1~3이 보다 바람직하다. 본 발명에 따른 R^b로 표시되는 알킬기는 1개의 치환기 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 알킬기의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, 이소부틸기, 터트-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 포함한다.

본 명세서에 있어서, "사이클릭 알킬기(cyclic alkyl group)"란 환상(ring-shaped)의 알킬기를 말하며, 탄소 원자수, 즉 환원의 수는 3~8개가 바람직하고, 3~6개가 보다 바람직하다. 본 발명에 따른 R^b로 표시되는 사이클릭 알킬기는 1개의 치환기 또는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 사이클릭 알킬기의 예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기, 사이클로옥틸기 등을 포함한다.

본 명세서에 있어서 "할로겐 원자(halogen atom)"란 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 가리킨다.

또한, 본 명세서에 있어서 "임의로 치환된(optionally substituted)"이란 임의의 1개 또는 2개 이상의 수소 원자 각각이 수소 이외의 원자 또는 기(치환체)로 치환될 수 있음을 나타낸다. 2개 이상의 수소 원자가 치환되는 경우, 치환기(원자, 기)는 서로 같을 수도 있고 상이할 수도 있다. 이러한 치환기의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 카르보닐기, 카르복시기, 알킬기, 알콕시기, 사이클릭 알콕시기, 알킬아미노기, 사이클릭 알킬아미노기, 아지드기 등을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물 (2)의 예는 하기 화합물을 포함한다: 2-메톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-프로폭시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-이소프로폭시벤조[d]옥사졸-4-올, 2- 부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-이소부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(sec-부톡시)벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(터트-부톡시)벤조[d] 옥사졸-4-올, 2-펜톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(펜탄-2-일옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 2-[(3-메틸부탄-2-일)옥시]벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(터트-펜틸옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(헥실옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 2-사이클로프로폭시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-사이클로부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(사이클로펜틸옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 2-(사이클로헥실옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 2-벤질옥시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-메톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-프로폭시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-이소부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(sec-부톡시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(터트-부톡시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-펜톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(펜탄-2-일옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-[(3-메틸부탄-2-일)옥시]벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(터트-펜틸옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(헥실옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-사이클로프로폭시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-사이클로부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-사이클로부톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(사이클로펜틸옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤조[d]옥사졸-4-올, 5,7-디브로모-2-벤질옥시벤조[d]옥사졸-4-올, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-메톡시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-프로폭시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-이소프로폭시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-부톡시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-이소부톡시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(sec-부톡시)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(터트-부톡시)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-펜톡시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(펜탄-2-일옥시)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-[(3-메틸부탄-2-일)옥시]벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(터트-펜틸옥시)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(헥실옥시)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-사이클로프로폭시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-사이클로부톡시벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(사이클로펜틸옥시)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤조[d]옥사졸, 2,4-디(벤질옥시)-7-브로모벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-메톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-에톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-프로폭시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-이소프로폭시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-부톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-이소부톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(sec-부톡시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(터트-부톡시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-펜톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(펜탄-2-일옥시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-[(3-메틸부탄-2-일)옥시]-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(터트-펜틸옥시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(헥실옥시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-사이클로프로폭시-7-(티아졸-2-일)벤조[d] 옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-사이클로부톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(사이클로펜틸옥시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸, 4-(벤질옥시)-2-(사이클로헥실옥시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸 및 2,4-디(벤질옥시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸. 그러나 본 발명은 이들 특정 실시예에 제한되지 않는다.

이들 예 중에서, 본 발명에 따른 화합물 (2)로서 바람직한 것은 2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올, 하기 화학식 (7)로 표시되는 5,7-디브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올:

[화학식 (7)에서, Et는 에틸기이다],

하기 화학식 (15)로 표시되는 4-(벤질옥시)-7-브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸: 및

[화학식 (15)에서, Bn은 벤질기이고, Et는 에틸기이다],

하기 화학식 (6)으로 표시되는 4-(벤질옥시)-2-에톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸:

[화학식 (6)에서, Bn은 벤질기이고, Et는 에틸기이다]이다.

이의 바람직한 형태를 포함하여 본 발명에 따른 화합물 (2)의 염은, 화합물 (1)의 염에 대해 기재된 것과 동일하다.

본 발명에 따른 화합물 (2) 또는 이의 염은 하기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물(이하, "화합물 (10)"이라고 하는 경우가 있음) 또는 이의 염을 이용하여 화합물 (2) 또는 이의 염을 제조하는 단계 A에 의해 얻어지는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물 (1) 또는 이의 염은 하기 반응식 1에 나타낸 대표적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

반응식 1:

상기 반응식 1의 각 화학식에서, R¹은 하이드록시기 또는 할로겐 원자 또는 아릴메틸옥시기를 나타내고, R²는 하이드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R^a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 임의로 치환된 아릴메틸기를 나타내고, R^b는 임의로 치환된 알킬 또는 사이클릭 알킬기를 나타내고, R³은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 티아졸-2-일기를 나타내고, X^a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.

상기 반응식 1에서, 먼저 단계 A의 바람직한 형태으로서, 화학식 (10)으로 표시되는 화합물의 니트로기가 환원반응에 의해 환원되어 화학식 A로 표시되는 화합물(이하, "화합물 A"라고 하는 경우가 있음)을 제조하고, 이어서 화합물 A의 고리화 반응에 의해 화합물 (2)를 얻는다.

이어서, 반응식 1에서, 단계 B의 바람직한 형태로서, 얻어진 화합물 (2)의 2-알콕시기(OR^b)를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(치환 반응)로 치환하여, 화학식 B로 표시되는 화합물(이하, 경우에 따라 "화합물 B"라고 함) 또는 화합물 (3)을 얻는다. 또한, 화합물 B는 교차-커플링 반응에 의해 티아졸-2-일기를 도입하고, 탈보호 반응에 의해 R^a의 보호기를 제거하며, X^a가 수소 원자가 아닌 경우, X^a를 적절하게 수소 원자로 전환하여 화합물 (3)을 얻는다.

그 후, 상기 단계 C의 바람직한 형태로서, 상기 화합물 (3)을 O-알킬화하여 화학식 C로 표시되는 화합물(이하, "화합물 C"라고 하는 경우가 있음)을 얻고, 그 다음 탈보호 반응에 의해 터트-부톡시카르보닐기(이하, "Boc"로 표시하는 경우도 있음)를 제거하여 화합물 (1)을 얻는다.

본 발명의 제조방법은 바람직하게는 단계 A로서, 바람직하게는 화합물 (10)으로서 R¹ 및 R²가 할로겐 원자이고, R³은 수소 원자인 화합물 (10-1), 보다 바람직하게는 R¹ 및 R²는 플루오르 원자이고 R³은 수소 원자인 2,6-디플루오로니트로벤젠으로부터, 또는 화합물 (10)으로서 R¹ 및 R²가 히드록시기이고, R³은 수소 원자인 화합물 (10-2), 즉 2-니트로레조르시놀로부터 화합물 (2) 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함한다.

화합물 (10)으로서 화합물 (10-1) 또는, 보다 바람직하게는 2,6-디플루오로니트로벤젠을 사용하는 경우, 예를 들어 먼저 화합물 (10-1)(바람직하게는 2,6-디플루오로니트로벤젠)은 벤질알코올과 반응하여(부분 치환반응), 하기 화학식 (10-11)로 표시되는 화합물(화합물 (10-11))을 제조한다:

화학식 (10-11)에서, Bn은 벤질기(이하 동일)이고, R²는 할로겐 원자이다. R²는 더욱 바람직하게는 플루오르 원자이다. 이어서, 화합물 (10-11)을 브롬화제와 반응(브롬화 반응)시켜 하기 화학식 (10-12)으로 표시되는 화합물(화합물 (10-12))을 제조한다:

화학식 (10-12)에서, R²는 할로겐 원자이고, R²는 플루오르 원자인 것이 보다 바람직하다. 이어서, 화합물 (10-12)을 알칼리성 용액과 반응(수화 반응)시켜 하기 화학식 (10-13)으로 표시되는 화합물(화합물 (10-13))을 제조한다:

또한, 화합물 (10-13)을 환원제와 반응시켜(환원 반응) 화합물 A로서 하기 식 (14)로 표시되는 화합물(화합물 (14))을 얻는다:

이어서, 화합물 (14)를 테트라알콕시메탄과 반응(알콕시기를 포함하는 고리화 반응)시킴으로써 화합물 (2)(예를 들어 상기 화학식 (15)로 표시되는 화합물) 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

한편, 화합물 (10)으로서 화합물 (10-2)(2-니트로레조르시놀)을 사용하는 경우, 예를 들어 먼저 화합물 (10-2)에 환원제를 반응(환원 반응)시켜 화합물 (10-21) (2-아미노레조르시놀)을 제조하고, 그리고 화합물 (10-21)을 테트라알콕시메탄과 반응시켜(알콕시기를 포함하는 고리화 반응) 화합물 (10-22)(2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올)을 제조한다. 이어서, 화합물 (10-22)과 브롬화제를 반응(브롬화 반응)시킴으로써 화합물 (2)(예를 들어, 상기에 설명된 화학식 (7)로 표시되는 화합물) 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

또한, 본 발명의 제조방법은 단계 B로서 바람직하게는 화합물 (2)로서 R^a가 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이고, R³은 할로겐 원자이고, X^a는 수소 원자(보다 바람직하게는 R^a가 벤질기인 화합물)인 바람직하게는 화합물 (2-1), 또는 화합물 (2)로서 R^a는 수소 원자이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이고, R³은 수소 원자이고, X^a는 수소 원자(보다 바람직하게는 R^b가 에틸기인 화합물)인 화합물 (2-2)로부터 화합물 (3) 또는 이의 염을 제조하는 단계를 포함한다.

화합물 (2)로서 화합물 (2-1)을 사용한 경우, 예를 들면 화합물 (2-1)의 OR^b(보다 바람직하게는 R^a가 벤질기이고, R³이 브롬 원자인 화합물)가 먼저 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환(치환 반응)되어 하기 화학식 4로 표시되는 화합물(화합물 (4), 화합물 B)이 제조된다:

화학식 (4)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R³은 할로겐 원자이다. 화학식 (4)에 있어서, R^a는 벤질기인 것이 바람직하고, R³은 브롬 원자인 것이 바람직하다. 이어서, 금속 촉매 하에서 교차-커플링 반응을 통해 화합물 (4)에 티아졸-2-일기를 도입하여 화학식 (5)로 표시되는 화합물 (화합물 (5), 화합물 B)을 제조한다:

화학식 (5)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이다. 화학식 (5)에서 R^a는 벤질기인 것이 바람직하다. 이어서, 화합물 (5)과 유기산을 반응(탈보호 반응)시킴으로써 화합물 (3) 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

한편, 화합물 (2)로서 화합물 (2-1)을 사용하는 다른 방법에서는, 예를 들어 먼저 금속 촉매 하에서 교차-커플링 반응을 통해 화합물 (2-1)(보다 바람직하게는 R^a는 벤질기이고, R^b는 에틸기인 화합물)에 티아졸-2-일기를 도입하여, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이며, R³은 티아졸-2-일기이고, X^a는 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-11)을 제조한다. 화합물 (2-11)은 하기 화학식 (6)으로 표시되는 화합물(화합물 (6))인 것이 바람직하다:

화학식 (6)에서, Et는 에틸기(이하 같다)이다. 이어서, 화합물 (2-11)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환(치환 반응)하여 화합물 (5)을 제조한다(R^a는 벤질기이다). 이어서, 화합물 (5)과 유기산을 반응(탈보호 반응)시킴으로써 화합물 (3) 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (2)로서 화합물 (2-2)을 사용하는 경우에는, 예를 들어 먼저 화합물 (2-2)(보다 바람직하게는 R^b가 에틸기인 화합물)과 브롬화제를 반응시켜서, R^a가 수소 원자이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³이 브롬 원자이고, X^a가 브롬 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-21)을 제조한다. 화합물 (2-21)은 하기 화학식 (7)로 표시되는 화합물(화합물 (7))인 것이 바람직하다:

이어서, 화합물 (2-21)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환(치환 반응)하여 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물(화합물 (8), 화합물 B)을 제조한다:

이어서, 금속 촉매 하에서 교차-커플링 반응을 통해 화합물 (8)에 티아졸-2-일기를 도입하여 하기 화학식 (9)로 표시되는 화합물(화합물 (9), 화합물 B)을 제조한다:

이어서, 화합물 (9)과 금속을 반응(전환 반응)시킴으로써 화합물 (3) 또는 이의 염을 제조할 수 있다.

상기 반응식 1의 단계에서 중간체 역할을 하는 각 화합물은 분리될 수 있으나 반드시 분리될 필요는 없으며, 화합물이 분리되지 않은 경우에는 반응이 연속적으로 진행될 수 있다.

이하, 반응식 1의 각 반응에 대해 더욱 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 설명에서 "당량(equivalent)"은 화학적 등가를 의미하며, 각 반응에서 반응하는 작용기(기능기)에 대해 반응에서 기질(substrate)의 작용기가 완전히 반응하는데 필요한 분자의 양(물질의 양)이 하나의 당량으로 지정된다.

(부분 치환 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (10-1)을 벤질알코올과 반응시켜 부분 치환 반응에 의해 화합물 (10-11)을 얻는다. 부분 치환 반응은 염기 존재 또는 부재 하에 적당한 용매 중에서 기질(이 경우 화합물 (10-1))과 벤질알코올을 반응시켜 수행하는 것이 바람직하며, 바람직한 반응 조건은 다음과 같다.

용매로는, 예를 들어 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸 사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 것을 사용하는 것 또는 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 상기 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화바륨과 같은 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2-(디메틸아미노)에탄올, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 피콜린, 4-(디메틸아미노)피리딘, 2,6-루티딘 및 2,4,6-콜리딘과 같은 아민; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화바륨, 수소화칼슘과 같은 금속 수소화물; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 및 칼륨 터트-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드와 같은 금속아미드; 칼륨 트리메틸실록사이드; 등으로부터 선택된 것을 단독으로 사용하거나, 이 중 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 터트-부톡사이드 및 칼륨 터트-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 탄산칼륨 및 나트륨 터트-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다. 부분 치환 반응에 사용되는 염기의 양은 기질 대비 0.01~20 당량, 바람직하게는 0.1~10 당량, 더욱 바람직하게는 1~5 당량이다.

부분 치환 반응에 사용되는 벤질알코올의 양은 기질 대비 0.8~5 당량, 바람직하게는 0.9~2 당량이다.

부분 치환 반응의 반응 온도는 0~200 ℃이고, 바람직하게는 50~150 ℃, 더욱 바람직하게는 80~120 ℃ 범위이다.

부분 치환 반응의 반응시간은 1~100 시간, 바람직하게는 5~50 시간, 더욱 바람직하게는 10~30 시간이다.

(브롬화 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (2-2)를 브롬화제와 반응시켜 브롬화 반응에 의해 화합물 (2-21)을 얻는다. 또한, 화합물 (10-11)을 브롬화제와 반응시켜 브롬화 반응에 의해 화합물 (10-12)을 얻는다. 또한, 화합물 (10-22)을 브롬화제와 반응시켜 브롬화 반응에 의해 화합물 (2)을 얻는다. 브롬화 반응은 기질(이 경우에는 화합물 (2-2), 화합물 (10-11) 또는 화합물 (10-22))과 브롬화제를 적당한 용매 중에서 산 촉매의 존재 또는 부재 하에서 반응시킴으로써 수행하는 것이 바람직하고, 이에 대한 바람직한 조건을 하기에 나타낸다.

용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부탄올과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸 사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있고, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

산촉매의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 젖산, 숙신산, 시트르산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캠퍼술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산고 같은 유기산; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 12 몰리브도(VI) 인산 수화물, 및 12 텅스토(VI) 인산 수화물과 같은 무기산; 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착체, 삼불화 붕소 디에틸 에테르 착체, 삼염화 붕소, 삼브롬화 붕소, 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘 디에틸 에테르 착체, 염화 아연, 염화 제2주석, 염화 제2철, 염화 알루미늄, 사염화 티타늄, 및 사염화 지르코늄과 같은 루이스산; 등을 포함한다. 상기 예에는 또한 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, 클로로트리이소프로필실란, 클로로이소프로필디메틸실란, 클로로디에틸이소프로필실란, 터트-부틸클로로디메틸실란, 터트-부틸클로로디페닐실란, 트리벤질실릴 클로라이드, 클로로트리페닐실란, 클로로메틸디페닐실란 및 디-터트-부틸클로로메틸실란 등과 같은 클로로실란도 포함한다. 이들 산 촉매 중 하나를 단독으로 사용할 수도 있고, 이 중에서 선택된 둘 이상의 산 촉매를 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수도 있다.

이들 예 중에서, 바람직하게는, 산 촉매는 아세트산, 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 착체 및 클로로트리메틸실란으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있고, 더욱 바람직하게는 독성이 낮다는 관점에서 아세트산 및 클로로트리메틸실란으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있다.

브롬화 반응에 사용되는 산 촉매의 양은 기재 대비 0~1 당량, 바람직하게는 0~0.7 당량이다.

브롬화제로는, 예를 들어 브롬, 브롬-1,4-디옥산 착체, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 트리브로마이드, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센 수소 트리브로마이드, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드, 4-디메틸아미노피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드, N-브로모아세트아미드, N-브로모숙신이미드, N-브로모프탈이미드, N-브로모사카린, 디브로모시아누르산, 브로모시아누르산나트륨, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 브로모디메틸술포늄 브로마이드, 비스(2,4,6-트리메틸피리딘)브로모늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모트리메틸실란, 사브롬화탄소, 브로모트리클로로메탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄, 5,5-디브로모멜드럼산, 2,4,4,6 -테트라브로모-2,5-사이클로헥사디에논, 삼브롬화붕소, 삼브롬화인 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 상기 브롬화제는 브롬, 테트라부틸암모늄 트리브로마이드, 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드, N-브로모숙신이미드, N-브로모사카린 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 N-브로모숙신이미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있다.

브롬화 반응에 사용되는 브롬화제의 양은 기질의 1 분자당 브롬 원자 하나를 도입하는 경우, 기질 대비 0.8~5 당량, 바람직하게는 1~2 당량이다. 한편, 기질 1분자당 브롬 원자 2개를 도입하는 경우, 상기 양은 기질 대비 1.8~5 당량, 바람직하게는 2~3 당량이다.

브롬화 반응의 반응 온도는 -50~100 ℃, 바람직하게는 -25~50 ℃, 보다 바람직하게는 -10~30 ℃ 범위이다.

브롬화 반응의 반응 시간은 10분 내지 12시간 범위이고, 바람직하게는 20분 내지 6시간 범위이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 4시간 범위이다.

(수화 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (10-12)을 알칼리성 용액과 반응시켜 수화 반응에 의해 화합물 (10-13)을 얻는다. 수화 반응은 적당한 용매 중의 기질(이 경우 화합물 (10-12))을 알칼리성 용액과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하며, 바람직한 조건은 하기에 나타낸다.

용매로는, 예를 들어 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸 사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐 에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있고, 보다 바람직하게는 N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

알칼리성 용액으로는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 수용액으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이들 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 알칼리성 수용액은 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)의 수용액일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나 (바람직하게는 하나)의 수용액일 수 있다. 수화 반응에 있어서 알칼리성 수용액의 농도는 특별히 제한되지 않으며 적절히 조절할 수 있다.

수화 반응의 반응 온도는 0~200 ℃, 바람직하게는 25~150 ℃, 보다 바람직하게는 50~100 ℃ 범위이다.

수화 반응의 반응 시간은 10분 내지 20시간 범위이고, 바람직하게는 20분 내지 10시간 범위이고, 보다 바람직하게는 30분 내지 5시간 범위이다.

(환원 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (10-13)을 환원제와 반응시켜 환원 반응에 의해 화합물 (14)을 얻는다. 한편, 화합물 (10-2)을 환원제와 반응시켜 환원 반응을 통해 화합물 (10-21)을 얻는다. 환원 반응은 적절한 용매 중에서 기질(이 경우 화합물 (10-13), 화합물 (10-2))과 환원제를 반응시켜 수행하는 것이 바람직하며, 바람직한 조건을 하기에 나타낸다.

용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부탄올과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐-함유 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸아세테이트 및 n-부틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물, 에탄올, 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다. 또한, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 또는 톨루엔술폰산과 같은 산, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화리튬, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 염기를 용매에 적절하게 첨가할 수 있다.

환원제로서는, 예를 들어 아연, 알루미늄, 주석, 염화 제1주석, 및 철과 같은 금속; 팔라듐, 백금, 로듐, 및 니켈과 같은, 수소원과 함께 사용되며 적절하게 담체(support)와 함께 사용할 수 있는 수소화 촉매; 디티온산나트륨과 같은 무기염; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 환원제는 아연, 철, 활성탄-담지 팔라듐, 및 디티온산나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 활성탄-담지 팔라듐 및 디티온산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있다.

환원 반응에서 환원제가 전술한 금속 및/또는 전술한 무기염 중 어느 하나인 경우에는 이를 대폭 과량으로 사용하며, 그 양은 (둘 다 함유하는 경우에는 총량) 기질 대비 20 당량 이하인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10 당량 이하이다. 환원제가 전술한 수소화 촉매 중 어느 하나인 경우, 이는 촉매량으로 사용되며, 그 양은 투입원료의 전체 중량(wt)에 대하여 바람직하게는 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 5 중량% 이하이다.

환원 반응의 반응 온도는 -10~100 ℃, 바람직하게는 -5~80 ℃, 보다 바람직하게는 0~50 ℃ 범위이다.

환원 반응의 반응 시간은 10분 내지 24시간이고, 바람직하게는 20분 내지 12시간이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 6시간이다.

(알콕시기를 포함하는 고리화 반응(cyclization reaction))

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (14)을 테트라알콕시메탄과 반응시켜 알콕시기를 수반하는 고리화 반응에 의해 화합물 (2)을 얻는다. 또한, 화합물 (10-21)을 테트라알콕시메탄과 반응시켜 알콕시기를 수반하는 고리화 반응에 의해 화합물 (10-22)을 얻는다.

알콕시기를 수반하는 고리화 반응은 바람직하게는 산 촉매의 존재 하에 적절한 용매 중에서 기질(이 경우 화합물 (14) 또는 화합물 (10-21))을 테트라알콕시메탄과 반응시킴으로써 수행되며, 이에 대한 바람직한 조건은 다음과 같다.

용매로는, 예를 들어 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 n-헥산, n-헵탄, 톨루엔, 자일렌, 메틸 터트-부틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트 및 터트-부틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 톨루엔 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

산 촉매로서는, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 젖산, 숙신산, 구연산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캠퍼술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 과염소산과 같은 무기산; 삼불화붕소 디에틸에테르 착체, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 디에틸에테르 착체, 염화아연, 염화제2철, 염화알루미늄, 사염화티타늄, 및 사염화지르코늄과 같은 루이스산; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

낮은 독성의 관점에서, 산 촉매는 아세트산 및 염산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)인 것이 바람직하고, 아세트산인 것이 더욱 바람직하다.

알콕시기를 수반하는 고리화 반응에 사용되는 산 촉매의 양은 기질에 대하여 0.01 내지 1 당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.6 당량이다.

테트라알콕시메탄으로는, 예를 들어 테트라메톡시메탄, 테트라에톡시메탄, 테트라프로폭시메탄, 테트라이소프로폭시메탄, 테트라부톡시메탄, 테트라이소부톡시메탄, 테트라(sec-부톡시)메탄, 테트라(터트-부톡시)메탄, 테트라펜탄옥시메탄, 테트라(펜탄-2-일옥시)메탄, 테트라[(3-메틸부탄-2-일)옥시]메탄, 테트라(터트-펜틸옥시)메탄, 테트라(헥실옥시)메탄, 테트라사이클로프로폭시메탄, 테트라사이클로부톡시메탄, 테트라(사이클로펜틸옥시)메탄, 테트라(사이클로헥실옥시)메탄 등으로부터 선택된 하나를 단독으로, 또는 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 테트라알콕시메탄은 테트라메톡시메탄, 테트라에톡시메탄 및 테트라벤질옥시메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 테트라에톡시메탄일 수 있다.

알콕시기를 수반하는 고리화 반응에 사용되는 테트라알콕시메탄의 양은 기질에 대하여 0.9 내지 5 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.

알콕시기를 수반하는 고리화 반응의 반응 온도는 0~200 ℃, 바람직하게는 50~150 ℃, 보다 바람직하게는 70~120 ℃ 범위이다.

알콕시기를 수반하는 고리화 반응의 반응 시간은 5분 내지 10시간 범위이고, 바람직하게는 10분 내지 5시간 범위이고, 보다 바람직하게는 20분 내지 3시간 범위이다.

(치환 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (2)(예를 들어 화합물 (2-1), 화합물 (2-11) 또는 화합물 (2-21))의 2-알콕시기(OR^b)을 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여 치환 반응에 의해 화합물 B(예를 들어, 화합물 (4), 화합물 (5), 화합물 (8))를 얻는다. 치환 반응은 바람직하게는 산 촉매의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매 중에서 기질(이 경우 화합물 (2))을 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트와 반응시킴으로써 수행되고, 그에 대한 바람직한 조건을 하기에 나타낸다.

산 촉매로서는, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 젖산, 숙신산, 구연산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캠퍼술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 과염소산과 같은 무기산; 삼불화붕소 디에틸에테르 착물, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 염화아연, 염화제2주석, 염화제2철, 염화알루미늄, 사염화티타늄, 및 사염화지르코늄과 같은 루이스산; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

치환 반응에 사용되는 산 촉매의 양은 기질 대비 0.01~1 당량, 바람직하게는 0.1~0.6 당량이다.

치환 반응에 사용되는 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트의 양은 기질에 대하여 0.9~3 당량, 바람직하게는 1~1.5 당량이다.

용매로는, 예를 들어 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이, n-부틸프로피오네이트, 이소부틸프로피오네이트 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

치환 반응의 반응 온도는 0~200 ℃이고, 바람직하게는 30~150 ℃, 더욱 바람직하게는 60~130 ℃ 범위이다.

치환 반응의 반응 시간은 10분~10시간, 바람직하게는 20분~5시간, 더욱 바람직하게는 30분~3시간이다.

(교차-커플링 반응)

본 발명의 제조방법에서 화합물 (2) 또는 화합물 B의 R³가 티아졸-2-일기가 아닌 경우, 티아졸-2-일기는 교차-커플링 반응에 의해 적절하게 이 위치에 도입된다. 바람직하게는, 금속 촉매의 존재 하에서 교차-커플링 반응에 의해 화합물 (2) 또는 화합물 B(예를 들어, 화합물 (4), 화합물 (2-1), 화합물 (8))의 7 위치에 티아졸-2-일기가 도입되어, R³가 티아졸-2-일기인 화합물 B (예를 들어, 화합물 (5), 화합물 (2-11), 화합물 (9))를 얻는다.

교차-커플링 반응으로는 Kumada-Tamao-Corriu 커플링 반응, Migita-Kosugi-Stille 커플링 반응, Suzuki-Miyaura 커플링 반응, Negishi 커플링 반응, Buchwald-Hartwig 커플링 반응, 히야마 커플링 반응 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 Kumada-Tamao-Corriu 커플링 반응, Suzuki-Miyaura 커플링 반응, 또는 Negishi 커플링 반응을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 Negishi 커플링 반응을 사용할 수 있다.

교차 커플링 반응은 바람직하게는 금속 촉매 존재 하, 리간드의 존재 또는 부재 하, 염기의 존재 또는 부재 하의 적절한 용매 중에서, 기질(이 경우 화합물 (2) 또는 화합물 B)을 2-할로티아졸(적절하게 반응물과 반응하거나 반응하지 않음)과 반응시킴으로써 수행되며, 그 바람직한 조건을 하기에 나타낸다.

용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부탄올과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 및 트리플루오로메틸벤젠과 같은 할로겐-함유 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 사이클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 물, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 상기 군에서 톨루엔, 테트라히드로푸란 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

"2-할로티아졸(2-halothiazole)"은 위치 2에서 할로겐 원자로 치환된 티아졸을 의미한다. 할로겐 원자는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자일 수 있고, 바람직하게는 브롬 원자 또는 요오드 원자, 더욱 바람직하게는 브롬 원자이다.

반응물은 2-할로티아졸의 할로겐 원자를 다른 반응성 작용기로 치환하기 위한 것이며, 금속 교환 반응 등을 수행하기 위한 것일 수 있다. 반응물은 피나콜디보란, 피나콜보란, 또는 하이포디붕산과 같은 붕소 화합물; 그리나드(Grignard) 시약; 아연 가루; 등과 같은 보란 화합물과 Miyaura-Ishiyama 보릴화(borylation) 반응에 사용되는 후술하는 촉매와의 조합이 바람직하다.

교차-커플링 반응에 사용되는 2-할로티아졸의 양은 기질 대비 1~20 당량, 바람직하게는 1~10 당량이다.

금속 촉매로서는, 예를 들어 금속팔라듐, 염화팔라듐(II), 브롬화팔라듐(II), 요오드화팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 삼불화아세트산팔라듐(II), 팔라듐(II) 프로피오네이트, 팔라듐(II) 피발레이트, 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 헥사플루오로아세틸아세토네이트, 팔라듐(II) 시안화물, 팔라듐(II) 황산염, 팔라듐(II) 질산염, 팔라듐(II) 산화물, 팔라듐(π) - 신나밀) 클로라이드 이량체, 팔라듐(II)[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판] 비스(벤조니트릴) 비스-테트라플루오로보레이트, 트랜스-비스(디아세토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 트랜스-비스(디사이클로헥실아미노)팔라듐(II) 아세테이트, 비스[(디사이클로헥실)(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(디사이클로헥실포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, [1,4-비스(디페닐포스피노)부탄]디클로로팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로팔라듐(II), 비스[디-(터트-부틸)(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(0), 비스[트리스-(2-메틸페닐)포스핀] 팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐(0), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐( II), 비스(벤조니트릴)디브로모팔라듐(II), (2,2'-비피리딘)디클로로팔라듐(II), (2-부테닐)클로로팔라듐 이량체, [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]팔라듐(II) 트리플루오로메탄술포네이트, [1,2-비스(페닐술피닐)에탄]팔라듐(II) 아세테이트, 디아세토 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II), [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]디브로모팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디브로모팔라듐(II), (1,5-사이클로옥타디엔)디브로모팔라듐(II), [2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]디클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 아세톤 부가물, 비스(메틸디페닐포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II), (1,10-페난트롤린) 디클로로팔라듐(II), (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민)디클로로팔라듐(II), 비스[디-터트-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀]디클로로팔라듐(II), 알릴팔라듐(II) 클로라이드 이량체, (에틸렌디아민)팔라듐(II) 클로라이드, 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)메틸팔라듐(II), (1,5-사이클로옥타디엔)디클로로팔라듐(II), 비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스(트리-o-톨릴포스핀)디클로로팔라듐(II), 2-(2'-디-ㅌ터트-부틸포스핀)비페닐팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(아세토니트릴)팔라듐(II) 테트라플루오로보레이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 이들 중 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 상기 금속 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 클로로포름 부가물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 팔라듐(II) 아세테이트 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있다.

리간드로서는, 예를 들어 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-터트-부틸포스핀, 트리-터트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 트리옥틸포스핀, 트리사이클로헥실포스핀, 트리사이클로헥실포스핀 테트라플루오로보레이트, 트리스(디메틸아미노)포스핀, 트리스(디에틸아미노)포스핀, 트리스(3,5-디메틸페닐)포스핀, 트리스(4-트리플루오로메틸페닐)포스핀, 트리스(2,4,6-트리메틸페닐)포스핀, 트리스(2,4,6-트리메톡시페닐)포스핀, 트리스(히드록시메틸)포스핀, 트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 트리스(펜타플루오로페닐)포스핀, 트리스(o-메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀 옥사이드, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리 (o-톨릴)포스핀 테트라플루오로보레이트, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀, 비스(디사이클로헥실포스피노페닐)에테르, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(디-터트-부틸포스피노)페로센, 비스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐][2',6'-비스(이소프로폭시)-3,6-디메톡시비페닐-2-일]포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리-1-나프틸포스핀, 트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스핀, 트리스(4-클로로페닐)포스핀, 5-(디-터트-부틸포스피노)-1',3',5'-트리페닐-1'H-[1,4']비피라졸, 5-(디-터트-부틸포스피노)-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸, 트리알릴포스핀, 트리이소프로필포스핀, 및 트리이소프로필포스포늄 테트라플루오로보레이트로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 리간드는 트리페닐포스핀, 트리(o-톨릴)포스핀, 트리(m-톨릴)포스핀, 트리(p-톨릴)포스핀, 트리(2-푸릴)포스핀 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 트리(p-톨릴)포스핀 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)일 수 있다.

그 바람직한 형태를 포함하여 염기는 전술한 (부분 치환 반응)과 동일할 수 있다.

교차-커플링 반응에 사용되는 금속 촉매의 양은 투입되는 원료 (용매 제외)의 전체 양(몰)에 대하여 0.01~20 몰%, 바람직하게는 0.1~15 몰% 이다.

리간드 및/또는 염기를 사용하는 경우, 금속 촉매와 리간드의 비율 (금속 촉매:리간드) 및 금속 촉매와 염기의 비율(금속 촉매:염기)은 각각 독립적으로 몰비로 1:0.25 내지 20, 바람직하게는 1:1 내지 5이다.

교차-커플링 반응의 반응 온도는 0~200℃, 바람직하게는 30~150℃, 보다 바람직하게는 60~120℃ 범위이다.

상기 교차-커플링 반응의 반응 시간은 1분 내지 48시간 범위이고, 바람직하게는 15분 내지 12시간 범위이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 6시간 범위이다.

(탈보호 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 탈보호 반응으로는 수소화분해 반응, 루이스산을 이용한 탈보호 반응, 또는 유기산 등을 이용한 탈보호 반응을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 루이스산 및/또는 유기산을 이용한 탈보호 반응을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 유기산을 이용한 탈보호 반응을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에서는, 화합물 B의 R^a가 보호기(예를 들어 벤질기)를 갖는 경우, 상기 보호기가 제거된다. 바람직하게는, 화합물 B(예를 들어, 화합물 (5))와 유기산을 반응시켜 R^a의 보호기를 제거하여 화합물 (3)을 얻는다. 한편, 화합물 C를 유기산과 반응시켜 Boc를 제거하여 화합물 (1)을 얻는다. 탈보호 반응은 기질(이 경우 화합물 (5) 또는 화합물 C)을 적절한 용매 중에서 유기산과 반응시켜 수행하는 것이 바람직하며, 바람직한 조건을 하기에 나타낸다.

용매로는, 예를 들어 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기 용매; 및 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나 이들 중 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 상기 용매는 톨루엔, 자일렌 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 톨루엔 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

유기산으로는, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 디클로로아세트산, 클로로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캠퍼술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산으로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용할 수 있거나, 또는 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다. 유기산은 바람직하게는 트리플루오로아세트산일 수 있다.

탈보호 반응에 사용되는 유기산의 양은 기질 대비 1~50 당량, 바람직하게는 5~20 당량이다.

탈보호 반응의 반응 온도는 0~200℃ 범위이고, 바람직하게는 20~150℃ 범위이다.

탈보호 반응의 반응 시간은 5분 내지 48시간 범위이고, 바람직하게는 20분 내지 24시간 범위이다.

(보호 반응)

참고로, 상기에서 설명된 반응식 1의 조건 하에서 화합물 B의 보호기인 N-Boc도 화합물 B의 탈보호 반응에 의해 제거되고, 화합물 (3)의 유리 염기 형태가 형성된다. 이러한 이유로 Boc를 다시 부착하는 것(Boc로 대체하여 보호를 수행하기 위해)이 바람직하다. 이 경우, 화합물 (3)의 유리 염기 형태를 분리한 후, 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 Boc를 다시 부착시킬 수 있다. 대안적으로, 이러한 보호는 상기 탈보호 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 중성 내지 염기성 조건으로 조정한 후, 기질(이 경우 화합물 (3)의 유리 염기 형태)을 적절한 보조 용매의 존재 또는 부재 하에 디-터트-부틸 디카보네이트와의 반응 혼합물에서 반응시켜 수행할 수 있다. 후자의 방법이 바람직하다. 후자의 보호 반응의 바람직한 조건은 다음과 같다.

보조 용매로서는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 터트-부탄올과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 유기 용매; 사염화탄소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소계 유기 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸ㅌ터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양자성 극성 용매; 등으로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 디클로로메탄, 클로로포름 및 에틸아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물, 메탄올, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

반응 혼합물을 중성 내지 염기성 조건으로 조정하기 위해서는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화바륨과 같은 염; 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 아닐린, 디메틸아민, 디에틸아민, 디부틸아민, 디사이클로헥실아민, 비스트리메틸실릴아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2-(디메틸아미노)에탄올, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N,N,N',N'- 테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 피콜린, 4-(디메틸아미노)피리딘, 2,6-루티딘, 및 2,4,6-콜리딘과 같은 아민; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 및 칼륨 터트-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 젖산, 숙신산, 시트르산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 10-캠퍼술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 및 과염소산과 같은 무기산; 삼불화붕소 디에틸에테르 착체, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 염화마그네슘, 브롬화마그네슘 디에틸에테르 착체, 염화아연, 염화주석, 염화제2철, 염화알루미늄, 사염화티타늄, 및 사염화지르코늄과 같은 루이스산; 등으로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

이들 예 중 독성이 낮은 관점에서 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 염산, 황산, 질산 등으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)인 것이 바람직하며, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 염산 및 황산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)가 더욱 바람직할 수 있다. 여기서, 반응 혼합물의 pH는 약 6.8~12.0으로 조절되며, 바람직하게는 약 7.0~9.5로 조절된다.

사용되는 디-터트-부틸 디카보네이트는 기질 대비 0.9~5 당량, 바람직하게는 1~2 당량이다.

보호반응의 반응 온도는 0~100℃, 바람직하게는 10~80℃, 더욱 바람직하게는 20~60℃ 범위이다.

보호 반응의 반응 시간은 10분 내지 24시간 범위이고, 바람직하게는 20분 내지 12시간 범위이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 6시간 범위이다.

(전환 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서 할로겐 원자에서 수소 원자로의 전환 반응으로는 금속 교환 반응, 환원 반응 등에 의해 할로겐 원자를 제거하는 방법을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 촉매적 수소화에 의한 환원 반응 또는 금속과의 환원 반응을 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 금속과의 환원 반응을 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법에 있어서, 화합물 B의 X^a가 수소 원자가 아닌 할로겐 원자인 경우, 할로겐 원자는 수소 원자로 변환된다. 바람직하게는, 화합물 B(예를 들어, 화합물 (9))와 금속을 반응시켜 X^a의 할로겐 원자를 수소 원자로 변환시켜 화합물 (3)을 얻는다. 전환 반응은 산 또는 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매 중에서 기질(이 경우 화합물 B)과 금속을 반응시켜 수행하는 것이 바람직하며, 바람직한 조건을 하기에 나타내었다.

용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부탄올과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 사이클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양성자성 극성 용매로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 물, 1,4-디옥산, 및 에탄올로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.

산으로서는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 및 질산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 및 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산; 탄산암모늄, 포름산암모늄, 및 아세트산암모늄과 같은 카르복실산의 암모늄염; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화바륨과 같은 염; 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 아닐린, 디메틸아민, 디에틸아민, 디부틸아민, 디사이클로헥실아민, 비스트리메틸실릴아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2-(디메틸아미노)에탄올, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 피콜린, 4-(디메틸아미노)피리딘, 2,6-루티딘 및 2,4,6-콜리딘과 같은 아민; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 및 칼륨 터트-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 등으로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포름산암모늄 또는 아세트산암모늄으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 수산화나트륨 또는 포름산암모늄으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

전환 반응에 사용되는 산 또는 염기의 양은 기질 대비 10~50 당량, 바람직하게는 20~40 당량, 더욱 바람직하게는 20~30 당량이다.

금속으로는, 예를 들어 요오드화 사마륨(II)(samarium(II) iodide), 요오드화 이테르븀(III)(ytterbium(III) iodide), 알루미늄, 아연, 철, 주석, 사마륨, 이테르븀 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이들 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 금속은 아연 및 철로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)인 것이 바람직하고, 아연인 것이 더욱 바람직하다.

전환 반응에 사용되는 금속의 양은 기질 대비 10~50 당량, 바람직하게는 20~40 당량, 더욱 바람직하게는 20~30 당량이다.

전환 반응의 반응 온도는 0~200℃ 범위, 바람직하게는 30~150℃ 범위, 더욱 바람직하게는 60~120℃ 범위이다.

전환 반응의 반응 시간은 30분 내지 24시간 범위이고, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 범위이고, 보다 바람직하게는 2시간 내지 6시간 범위이다.

(O-알킬화 반응)

본 발명의 제조방법에 있어서, 바람직하게는 화합물 (3)의 4번 위치의 수산기를 O-알킬화 반응에 의해 디알킬화하여 화합물 C를 얻는다. 상기 O-알킬화 반응은 바람직하게는 기질(이 경우 화합물 (3))을 염기의 존재 또는 부재 하에 적절한 용매 중에서 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트와 함께 반응시킨 후, 유기 금속 시약으로 디알킬화를 수행하는 것이고, 이에 대한 바람직한 조건을 하기에 나타내었다.

용매로는, 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올, n-부탄올, 2-부탄올, 및 터트-부탄올과 같은 양성자성 용매; 석유 에테르, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 및 자일렌과 같은 탄화수소계 용매; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 메틸 터트-부틸에테르, 메틸사이클로펜틸에테르, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 및 디페닐에테르와 같은 에테르계 유기 용매; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, n-프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 이소부틸아세테이트, 터트-부틸아세테이트, 벤질아세테이트, 메틸프로피오네이트, 에틸프로피오네이트, n-프로필프로피오네이트, 이소프로필프로피오네이트, n-부틸 프로피오네이트, 이소부틸 프로피오네이트, 및 터트-부틸 프로피오네이트와 같은 에스테르계 유기 용매; 아세톤, 2-부타논, 메틸이소부틸케톤, 사이클로헥사논, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 및 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 비양성자성 극성 용매 등으로부터 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 또는 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용하는 것이 가능하다.

바람직하게는, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

염기로서는, 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및 수산화바륨과 같은 염; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 2-(디메틸아미노)에탄올, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N,N'-디메틸피페라진, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 피리딘, 피콜린, 4-(디메틸아미노)피리딘, 2,6-루티딘 및 2,4,6-콜리딘과 같은 아민; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화바륨, 및 수소화칼슘과 같은 금속 수소화물; 리튬메톡사이드, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 나트륨 터트-부톡사이드, 및 칼륨 터트-부톡사이드와 같은 금속 알콕사이드; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬-2,2,6,6-테트라메틸피페리디드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드와 같은 금속 아미드; 칼륨 트리메틸실록사이드; 등으로부터 선택된 하나를 단독으로 사용하거나, 이 중에서 선택하여 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 수소화나트륨 및 나트륨 터트-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 및 나트륨 터트-부톡사이드로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

O-알킬화 반응(에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트와의 반응)에 사용되는 염기의 양은 기질 대비 1~20 당량, 바람직하게는 2~5 당량이다.

O-알킬화 반응에 사용되는 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트의 양은 기질 대비 1~10 당량, 바람직하게는 2~6 당량이다.

O-알킬화 반응(에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트와의 반응)의 반응 온도는 0~100℃ 범위, 바람직하게는 10~60℃ 범위, 더욱 바람직하게는 15~40℃ 범위이다.

O-알킬화 반응(에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트와의 반응)의 반응 시간은 5분 내지 24시간 범위, 바람직하게는 10분 내지 12시간 범위, 보다 바람직하게는 20분 내지 6시간 범위이다.

유기 금속 시약으로는, 예를 들어 유기 마그네슘 시약, 유기 리튬 시약, 유기 아연 시약, 유기 붕소 시약, 유기 주석 시약, 유기 규소 시약, 유기 비스무트 시약, 유기 게르마늄 시약, 유기 수은 시약 등에서 선택되는 하나를 단독으로 사용하거나, 또는 이 중에서 선택된 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 유기 금속 시약은 유기 마그네슘 시약, 유기 리튬 시약 및 유기 아연 시약으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 (바람직하게는 하나)인 것이 바람직하고, 유기 마그네슘 시약인 것이 더욱 바람직하다.

O-알킬화 반응에 사용되는 유기 금속 시약의 양은 기질 대비 2~10당량, 바람직하게는 2.5~5당량이다.

O-알킬화 반응(유기 금속 시약과의 반응)의 반응 온도는 0~100℃, 바람직하게는 10~60℃, 보다 바람직하게는 15~40℃이다.

O-알킬화 반응(유기 금속 시약과의 반응)의 반응 시간은 5분 내지 24시간, 바람직하게는 10분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 20분 내지 6시간이다.

[실시예]

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다. 이하의 실시예는 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 응용, 변경, 수정 등을 가할 수 있다.

아래에 설명된 실시예의 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다.

M: 몰/L

¹H-NMR: 획득된 화합물의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼의 결과

Pd-C: 활성탄에 담지된 팔라듐 촉매

THF: 테트라히드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸 설폭사이드

Boc: 터트-부톡시카르보닐기

(Boc)₂O: 디-터트-부틸 디카보네이트

Bn: 벤질기.

(실시예 1)

[합성예 1] 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로페놀

2,6-디플루오로니트로벤젠(52.75g, 331.6mmol)을 DMSO(158mL)에 용해시킨 후, 벤질알코올(35.86g, 331.6mmol)과 탄산칼륨(91.65g, 663mmol)을 첨가하고 90℃에서 24시간 동안 교반하여, R²가 플루오르 원자인 상기 화학식 (10-11)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응액을 얻었다. 반응액을 냉각시킨 후, 에틸아세테이트(422mL)로 희석하고, 물 211mL 및 0.1M 염산 211mL로 순차적으로 세척하였다. 용매를 아세토니트릴로 치환하는 동안, 얻어진 유기층을 농축하여, 아세토니트릴 용액 211 mL를 얻었다. 얻어진 용액에 아세토니트릴(211 mL), N-브로모석신이미드(88.53 g, 497.4 mmol), 및 아세트산(4.75 mL, 83.1 mmol)을 첨가하고 10℃ 이하로 냉각한 후 클로로트리메틸실란( 18.02 g, 165.9 mmol)을 첨가하고 10℃ 이하에서 2시간 동안 교반함으로써, R²가 플루오르 원자인 상기 설명된 화학식 (10-12)로 표시되는 화합물을 포함하는 반응액을 얻었다. 반응액에 물(164mL) 및 20% 아황산수소나트륨 수용액(164mL)을 첨가하여 교반한 후, 톨루엔(528mL)을 첨가하여 교반하고, 수층(aqueous layer)을 제거하였다. 얻어진 유기층을 2M 수산화나트륨 수용액(249 mL)으로 2회 세척하고 DMSO(492 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축하여 톨루엔을 증발시켰다. 얻어진 용액에 6.25M 수산화나트륨 수용액(127 mL)을 첨가하고 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 톨루엔(633mL) 및 물(1266mL)을 첨가하고 교반하였다. 그 후, 유기층을 제거하였다. 얻어진 수층에 톨루엔(791mL) 및 6M 염산(146mL)을 첨가하고 교반한 후 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 물로 세척한 후, 용매를 2-프로판올로 치환하면서 농축하여, 2-프로판올(370 mL) 용액을 얻었다. 용액에 물(296 mL)을 첨가한 후 냉각하고 교반하여 고체를 침전시켰다. 이후 고체를 분리하고 2-프로판올/물=1/2의 혼합액으로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 84.08g을 얻었다(수율: 78.2%).

¹H-NMR(400MHz, CDCl3) δppm: 9.81(s, 1H), 7.61(d, J = 9.1Hz, 1H), 7.45-7.32(m, 5H), 6.55(d, J = 9.1Hz, 1H ), 5.20(s, 2H).

[합성예 2] 2-아미노-3-벤질옥시-6-브로모페놀

아디티온산나트륨(Sodium dithionite)(순도: 90.6%)(118.58g, 617mmol)을 물(480mL)에 용해시킨 후 10℃로 냉각시켰다. 합성예 1에서 얻어진 3-벤질옥시-6-브로모-2-니트로페놀(40.0g, 123.4mmol)을 에탄올(560mL)에 용해시킨 후 아디티온산나트륨 수용액에 첨가하고 3~10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(1200mL)을 첨가하고 교반하였다. 다음, 형성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 29.9 g을 얻었다(수율: 82.4%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.45-7.33 (m, 5H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H).

[합성예 3] 터트-부틸 3-(4-벤질옥시-7-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

합성예 2에서 얻어진 2-아미노-3-벤질옥시-6-브로모페놀(10.0g, 33.99mmol)을 톨루엔(20mL)에 현탁시키고, 아세트산(0.98mL, 17.1mmol)과 테트라에톡시메탄(7.84mL, 37.3mmol)을 첨가한 후, 30분간 가열 환류함으로써 하기 화학식 (15)로 표시되는 화합물을 함유하는 반응액을 얻었다. 반응액에 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(8.79g, 44.3mmol) 및 톨루엔(6mL)을 첨가하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 톨루엔(40 mL)으로 희석시키고, 5% 탄산수소나트륨 수용액(40 mL) 및 물(40 mL)로 순차적으로 세척한 후, 24 mL로 농축하였다. 얻어진 용액에 n-헵탄(180 mL)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 냉각 및 교반한 후 고체를 여과하여 수집하고, n-헵탄으로 세척 및 건조하여 표제 화합물 15.93 g을 얻었다(수율: 93.7%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.35-4.20 (m, 4H), 3.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).

[합성예 4] 터트-부틸 3-(4-벤질옥시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

아연 가루(6.47g, 98.9mmol)를 DMF(22.5mL)에 현탁시킨 다음, 클로로트리메틸실란(0.6mL, 4.7mmol)을 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 2-브로모티아졸(6.7 mL, 75.6 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서, 합성예 3에서 얻어진 터트-부틸 3-(4-벤질옥시-7-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(7.5 g, 15.0 mmol)의 톨루엔(15 mL) 용액에 염화구리(I)(0.15 g, 1.5 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(0.61 g, 0.75 mmol)을 첨가한 후 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 톨루엔(225mL) 및 1M 염산(225mL)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 그 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 수층을 제거하고, 얻어진 유기층을 물로 세척한 후 농축하였다. 농축 잔류물에 2-프로판올(75 mL)을 첨가하고 교반하였다. 형성된 결정을 여과하고, 얻어진 결정을 2-프로판올로 세척한 후, 감압 건조하여 표제 화합물 6.67g을 얻었다(수율: 88%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.88 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38-7.25 (m, 4H), 6.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.45-4.25 (m, 4H), 3.83 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 1.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).

[합성예 5] 터트-부틸 3-(4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

합성예 4에서 얻어진 터트-부틸 3-(4-벤질옥시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(50.0 g, 99.09 mmol)을 톨루엔(150 mL)에 현탁시킨 후 트리플루오로아세트산(150 mL, 1960 mmol)을 첨가하고 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 약 실온까지 냉각시키고, 미리 약 5℃로 냉각시킨 메탄올(300mL), 물(200mL) 및 디클로로메탄(480mL)을 첨가하였다. 이어서 5M 수산화나트륨 수용액(400 mL)을 첨가하고 실온에서 교반한 후 6M 염산으로 pH를 약 8.6으로 조정하였다. (Boc)₂O(25.0mL, 109.0mmol)를 첨가한 후 30℃로 가열하였다. 20분 후 5% 탄산수소나트륨 수용액(83.2 mL, 49.50 mmol)을 첨가하고, 30분 후 5% 탄산수소나트륨 수용액(83.2 mL, 49.50 mmol)을 추가로 첨가한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응액의 수층과 유기층을 분리하고 수층을 디클로로메탄(100 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 약 250 mL로 농축한 후, 아세토니트릴(300 mL)을 첨가하고 약 250 mL로 감압 하에 농축하는 과정을 2회 반복하였다. 30분 동안 실온에서 결정화 및 숙성시킨 후 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1시간에 걸쳐 온도를 실온으로 낮추어 숙성시킨 후 얼음욕조에서 1시간 동안 추가 숙성시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 냉각된 아세토니트릴(75mL)로 세척한 후 통류 건조시켰다. 얻어진 조 표제 화합물에 아세토니트릴(250mL)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2시간에 걸쳐 온도를 실온으로 낮추어 숙성시킨 후, 얼음욕조에서 1시간 동안 추가 숙성시켰다. 고체를 여과하고 냉각된 아세토니트릴(75 mL)로 세척한 후 40℃에서 감압 건조하여 표제 화합물의 모노아세토니트릴 용매화물 42.2 g을 얻었다(수율: 93.5%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.44 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38-4.18 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).

[합성예 6] 터트-부틸 3-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

합성예 5에서 얻어진 터트-부틸 3-(4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(50.0g, 120.6 (mmol)을 아세토니트릴(225mL)에 용해시키고, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(46.7mL, 361.9mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (54.0 mL, 361.9 mmol)을 첨가하고, 이어서 30℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 약 0℃까지 냉각시키고, 미리 냉각한 톨루엔(750mL)과 0.3M 염산을 첨가하여 교반하고, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 물(250mL)로 2회 세척하고, 황산마그네슘(5g)을 첨가한 후 여과하였다. 여과액을 250 mL로 감압 농축하고, 톨루엔(250 mL)을 첨가한 후 250 mL로 감압 농축하였다. 얻어진 용액을 5℃로 냉각하고, 1.08M 메틸마그네슘브로마이드 THF 용액(336mL, 361.9mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 약 0℃로 냉각하고 톨루엔(500mL)과 1M 염산(500m)을 첨가한 후 교반하고 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층을 0.1M 수산화나트륨 수용액(500mL), 10% 황산수소칼륨 수용액(500mL), 및 물(500mL)로 순차적으로 세척한 후, 250mL로 감압 농축하였다. 얻어진 용액에 활성탄(5g)을 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 250 mL까지 감압 농축한 후 에탄올(750 mL)을 첨가하고, 250 mL까지 감압 농축한 후 다시 동일한 작업을 수행하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하여 결정이 침전되도록 하였다. 형성된 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올(100mL)로 세척하였다. 결정에 에탄올(500mL)을 첨가한 후, 70℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 그 후 2시간에 걸쳐 온도를 실온으로 낮추고 밤새 교반하였다. 용액을 0℃ 이하로 냉각시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 결정을 10℃ 이하에서 에탄올(2vol)로 세척한 후 감압 건조하여 표제 화합물의 모노에탄올 용매화물 50.69g을 얻었다(수율: 73.9%).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.05 (s, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (s, J = 4.0 Hz, 1H), 7.79 (s, J = 10.0 Hz, 1H), 7.21 (s, J = 10.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.38-3.70 (m, 6H), 2.70-2.55 (m, 1H), 1.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.27 (S, 9H).

[합성예 7] 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올

합성예 6에서 얻어진 터트-부틸 3-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(10g, 19.2mmol)를 디클로로메탄(25mL)에 용해시킨 후 트리플루오로아세트산(18.3mL, 238.8mmol)을 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올(30mL) 및 디클로로메탄(165mL)을 첨가한 후, 30℃ 이하에서 5N 수산화나트륨 수용액(100mL)을 첨가하고 교반하였다. 수층과 유기층을 분리하고 수층을 다시 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층에 메탄올(30mL)과 물(100mL)을 첨가하고 교반하였다. 수층과 유기층을 분리하고 수층을 다시 디클로로메탄(10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 100 mL로 농축하고, 톨루엔(50 mL)을 첨가한 후 50 mL로 농축하였다. 농축액에 톨루엔(100 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안, 55℃에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 1시간 이상 교반하였다. 그 후, 형성된 고체를 여과하여 수집하였다. 얻어진 고체를 10℃ 이하로 냉각시킨 톨루엔(30 mL)으로 세척하고 감압 건조하였다. 그 후, 표제 화합물의 조결정 6.76g을 얻었다(수율: 90.9%).

[합성예 8]

합성예 7에서 얻어진 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 조결정(20 g)을 85% 에탄올 수용액(300 mL)에 용해시켰다. 용액을 70℃로 가열하였다. 조 결정의 용해가 관찰된 후, 용액을 40℃로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 100 mL까지 감압 농축하고, 에탄올(100 mL)을 첨가한 후, 100 mL까지 감압 농축한 후 동일한 작업을 2회 수행하였다. 액체 농축액을 0℃에서 밤새 교반하자 고체가 침전되었다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 미리 냉각된 에탄올(40 mL)로 세척한 후, 감압 건조하였다. 그 후, 재결정화된 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(1,3-티아졸-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 17.8g을 얻었다(수율: 89.0%).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 6H).

(실시예 2)

[합성예 1] 4-벤질옥시-7-브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸

실시예 1의 합성예 2에서 얻어진 2-아미노-3-벤질옥시-6-브로모페놀(8.83g, 30.0mmol)을 톨루엔(27mL)에 용해시키고, 아세트산(0.86mL, 15.0mmol) 및 테트라에톡시메탄(6.34g, 33.0 mmol)을 첨가한 후 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액과 물로 순차적으로 세척하였다. 용매를 2-프로판올로 치환함과 동시에 얻어진 유기층을 농축하여 72 mL의 용액을 얻었고, 이 용액을 교반하여 고체를 석출시켰다. 냉각 후 생성된 고체를 여과하고 2-프로판올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 9.84g을 얻었다(수율: 94.3%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.68 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

[합성예 2] 4-벤질옥시-2-에톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸

아연 가루(1.57g, 24.0mmol)을 DMF(15mL)에 현탁시키고, 클로로트리메틸실란(0.25mL, 2.0mmol)을 첨가하고 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 60℃로 승온하고 2-브로모티아졸(1.8 mL, 20.3 mmol)을 첨가한 후 교반하였다. 이어서, 합성예 1에서 얻어진 4-벤질옥시-7-브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸(3.48 g, 10.0 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.24 g, 0.29 mmol) 및 DMF (10 mL)를 첨가하고 80℃ 이상에서 1시간 동안 교반한 후 냉각시켰다. 반응액에 톨루엔(35mL), DMF(18mL) 및 20배 희석된 황산(18mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 수층을 제거하였다. 얻어진 유기층에 DMF(18 mL) 및 20배 희석된 황산(18 mL)을 첨가하고 교반한 후 수층을 제거하였다. 생성된 유기층을 물로 세척하였다. 다시 동일한 작업을 수행하여 동일한 양의 유기층을 얻었다. 얻어진 유기층을 혼합하고, 용매를 2-프로판올로 치환하면서 농축하여 70 mL 용액을 얻었다. 용액을 교반하여 고체가 침전되었다. 냉각 후 고체를 여과하여 수집하고, 2-프로판올로 세척 및 건조하여 표제 화합물 6.06g을 얻었다(수율: 86.0%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.72 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

[합성예 3] 터트-부틸 3-(4-벤질옥시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

합성예 2에서 얻어진 4-벤질옥시-2-에톡시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸(3.0 g, 8.5 mmol)을 톨루엔(12 mL)에 용해시키고, 터트-부틸 3,6 -디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(1.86 g, 9.4 mmol) 및 아세트산(0.25 mL, 4.4 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 톨루엔으로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차적으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 농축하고, 용매를 2-프로판올로 치환하여 30 mL 용액을 얻었다. 이 용액을 교반하여 고체가 침전되었다. 냉각 후 고체를 여과하여 수집하고, 2-프로판올로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 3.97g을 얻었다(수율: 92.5%). ¹H-NMR은 실시예 1의 합성예 4에서 얻은 화합물과 동일하였다.

(실시예 3)

[합성예 1] 5,7-디브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올

2-니트로레조르시놀(5.0g, 32.235mmol)을 에틸아세테이트(50mL)에 용해시키고, 10% Pd-C(PE 유형)(0.25g)을 첨가한 후 수소 분위기 하 실온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반하여, 2-아미노레조르시놀이 포함된 반응액을 얻었다. 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(30 mL를 여러번에 걸쳐)로 세척하고, 여과액을 감압 하에 50 mL로 농축하였다. 이 용액에 질소 분위기 하에서 에틸아세테이트(25mL), 아세트산(0.92mL, 16.060mmol), 및 테트라에톡시메탄(10.1mL, 48.330mmol)을 첨가하고, 85℃에서 1시간 동안 교반하여 2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올을 함유하는 반응액을 얻었다. 반응액을 냉각한 후, 5% 탄산수소나트륨 수용액(50mL) 및 물(50mL)로 순차적으로 세척하고, 감압 하에 50mL로 농축하였다. 얻어진 용액에 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고, N-브로모석신이미드(12.05 g, 67.770 mmol)를 빙냉 하에 조금씩 첨가하였다. 온도를 실온으로 승온한 후 1시간 동안 교반하여 표제 화합물을 포함하는 반응액을 얻었다. 반응액에 아세트산에틸(50mL)을 첨가하고, 20% 아황산수소나트륨 수용액(50mL)으로 세척하고, 5% 염화나트륨 수용액(50mL)으로 2회 순차적으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 50 mL까지 감압 농축한 후, 에탄올(50 mL)을 첨가하고 50 mL까지 감압 농축하는 과정을 2회 반복하였다. 상기 용액에 물(100 mL)을 적가하여 고체를 석출시킨 후 빙냉 하에서 1시간 동안 숙성시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고 에탄올/물=1/3(40 mL를 여러번에 걸쳐)로 세척한 후 감압 건조하여 표제 화합물 8.73 g을 얻었다(수율: 80.4%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.45 (s, 1H), 4.65 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 6.9 Hz, 3H).

[합성예 2] 터트-부틸 3-(5,7-디브로모-4-히드록시벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

합성예 1에서 얻어진 5,7-디브로모-2-에톡시벤조[d]옥사졸-4-올(7.00 g, 20.773 mmol) 및 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(4.94) g, 24.916 mmol)을 톨루엔(70 mL)에 용해시킨 후 125℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 감압 하에 35 mL 용액으로 농축하였다. 그 후, n-헥산(175 mL)을 적가하여 고체를 석출시킨 후 빙냉 하에서 1시간 동안 숙성시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고 톨루엔/n-헥산=1/4(35mL를 여러번에 걸쳐)으로 세척한 후 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 THF(90 mL)에 용해시키고, 감압 하에 48 mL로 농축하였다. 에틸 아세테이트(63mL)를 첨가하고 감압 하에 48mL로 농축하는 것을 3회 반복하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 30분 동안 교반한 후 실온으로 온도를 낮춘 후 빙냉 하에서 1시간 동안 숙성시켰다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고 차가운 에틸아세테이트 (18 mL를 여러번에 걸쳐)로 세척한 후, 감압 건조하여 표제 화합물 7.77 g을 얻었다(수율: 84.8%).

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.65 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.02-4.26 (m, 4H), 3.66 (br d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.53-2.63 (m, 1H), 1.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).

[합성예 3] 터트-부틸 3-(5-브로모-4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

무수염화리튬(2.22g, 51.11mmol) 및 아연 가루(5.01g, 76.65mmol)을 THF(10mL)에 현탁시키고, 질소분위기 하에서 클로로트리메틸실란(0.45mL, 3.58mmol)을 첨가한 후, 2시간 동안 60℃에서 격하게 교반하였다. 2-브로모티아졸(4.53 mL, 51.11 mmol)을 천천히 적가하고, 합성예 2에서 얻어진 터트-부틸 3-(5,7-디브로모-4-히드록시벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(5.00 g, 10.22 mmol)의 DMF(15 mL) 용액, 팔라듐(II) 아세테이트(0.229 g, 1.022 mmol) 및 트리(p-톨릴)포스핀(1.24 g, 4.09 mmol)을 DMF(15 mL)를 이용하여 신속하게 첨가하였다. 그 후, 온도를 85℃로 승온하고 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 얼음으로 냉각하고, 클로로포름(50mL), 톨루엔(25mL), DMF(50mL), 및 1.8M 황산 수용액(50mL)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 방치 후 수층을 분리하고, 얻어진 유기층을 DMF(50mL)와 1.8M 황산 수용액(50mL)의 혼합액으로 세척하였다. 얻어진 수층을 이전 수층과 합한 후 클로로포름(40 mL)과 톨루엔(20 mL)의 혼합 용액으로 다시 추출하였다. 얻어진 유기층을 이전 유기층과 합친 후 물(100 mL)로 2회 세척하였다. 유기층에 활성탄(0.5g) 및 20% 아황산수소나트륨 수용액(100mL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 셀라이트로 여과하고, 여과 케이크를 클로로포름으로 세척하고, 여과액을 액체-액체 분리하였다. 얻어진 유기층을 물(100 mL)로 2회 세척한 후, 유기층을 감압 하에 30 mL로 농축하였다. 얻어진 용액에 톨루엔(100 mL)을 첨가하고 30 mL까지 감압 농축하는 과정을 2회 반복하였다. 이어서, 에탄올(100mL)을 첨가하고 30mL까지 감압 농축하는 과정을 2회 반복하였다. 얻어진 용액을 얼음으로 냉각하여 결정화 및 숙성시킨 후, 결정을 여과하여 수집하고, 감압 건조하여 표제 화합물 4.88g을 얻었다(수율: 96.8%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.32 (br m, 4H), 3.78 (br d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.66-2.83 (m, 1H), 1.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).

[합성예 4] 터트-부틸 3-(4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트

합성예 3에서 얻어진 터트-부틸 3-(5-브로모-4-히드록시-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트(0.469 g, 0.951 mmol), 암모늄 포름산염(1.50 g, 23.79 mmol), 아연 가루(1.554 g, 23.77 mmol)을 에탄올(7 mL)에 현탁시킨 후, 질소 분위기 하에서 2시간 동안 환류시켰다. 현탁액을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(4.7 mL)를 첨가하고 교반하였다. 그 후, 셀라이트를 통해 여과를 수행하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트(9.4 mL를 여러번에 걸쳐)로 세척하였다. 여과액을 5% 황산수소칼륨 수용액(9.4mL) 및 5% 염화나트륨 수용액(9.4mL)으로 연속적으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 4.7 mL까지 감압 농축하고, 아세토니트릴(9.4 mL)을 첨가하고 4.7 mL까지 감압 농축하는 것을 2회 반복하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음으로 1시간 동안 냉각하여 결정화 및 숙성하여, 표제 화합물의 모노아세토니트릴 용매화물 397 mg(수율: 91.7%)을 얻었다. ¹H-NMR은 실시예 1의 합성예 5에서 얻어진 화합물과 동일하였다.

[산업상 이용가능성]

본 발명에 따르면, 1-{[2-(3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일)-7-(티아졸-2-일)벤조[d]옥사졸-4-일]옥시}-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(화합물 (1)) 또는 이의 염의 신규한 제조방법을 제공할 수 있으며, 상기 방법은 안전성 및 취급성이 우수하고 공업적 생산에 적합하다. 또한, 본 발명에 따르면, 화합물 (1) 또는 이의 염의 제조방법에 사용 가능한 원료로서 2-알콕시벤조[d]옥사졸 유도체(화합물 (2)) 또는 이의 염, 뿐만 아니라 이의 제조방법을 제공하는 것도 가능하다.

본 발명에 따른 화합물 (2)는 독성이 높고 취급이 어려운 시약이나 위험성이 높은 작업을 필요로 하지 않으며, 또한 반응 중에 독성 물질이 생성되지 않는 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (2)을 사용하여 화합물 (1) 또는 이의 염을 제조하는데에는 독성이 높고 취급이 어려운 시약이나 위험성이 높은 작업이 필요하지 않는다. 또한, 본 발명에 따르면, 기존의 제조방법으로 조성물의 단계 수를 줄이는 것도 가능하며, 기존의 제조방법에 의해 획득된 것에 필적하는 높은 수율로 화합물 (1) 또는 이의 염을 얻는 것도 가능하다. 따라서, 본 발명의 화합물 (1) 또는 이의 염의 제조방법 및 본 발명의 방법에 사용되는 화합물 (2) 또는 이의 염의 제조방법은 산업상 매우 유용하다.

Claims

화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조방법으로서,

하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용함으로써, 하기 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 B: 및

[화학식 (2)에서,
R^a는 수소 원자 또는 임의로 치환된 아릴메틸기를 나타내고,
R^b는 임의로 치환된 알킬 또는 사이클릭 알킬기를 나타내고,
R³은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 티아졸-2-일기를 나타내고,
X^a는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다],

[화학식 (3)에서, Boc은 터트-부톡시카르보닐기를 나타낸다],
화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용함으로써 화학식 (1)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 C를 포함하는, 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 B는,
R^a가 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³가 할로겐 원자이고, X^a가 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-1)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여, 화학식 (4)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (4)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R³는 할로겐 원자이고, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],
금속 촉매 하에서 교차-커플링 반응을 통해 하기 화학식 (4)로 표시되는 화합물에 티아졸-2-일기를 도입하여 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (5)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],
화학식 (5)로 표시되는 화합물을 유기산과 반응시켜 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 B는,
R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이고, R³는 할로겐 원자이고, X^a는 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-1)에 금속 촉매 존재 하에서 교차-커플링 반응에 의해 티아졸-2-일기를 도입하여, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, R^b는 임의로 치환된 알킬기이고, R³는 티아졸-2-일기이고, X^a는 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-11)을 제조하는 단계,
화합물 (2-11)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여 하기 화학식 (5)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (5)에서, R^a는 임의로 치환된 아릴메틸기이고, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],
화학식 (5)로 표시되는 화합물을 유기산과 반응시켜 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 단계 B는,
R^a가 수소 원자이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³가 수소 원자이고, X^a가 수소 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-2)을 브롬화제와 반응시켜서, R^a가 수소 원자이고, R^b가 임의로 치환된 알킬기이고, R³가 브롬 원자이고, X^a가 브롬 원자인 화학식 (2)로 표시되는 화합물 (2-21)을 제조하는 단계,
화합물 (2-21)의 OR^b를 터트-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트로 치환하여 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (8)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],
금속 촉매 존재 하에서 교차-커플링 반응에 의해 하기 화학식 (8)로 표시되는 화합물에 티아졸-2-일기를 도입하여 하기 화학식 (9)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (9)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다],
화학식 (9)로 표시되는 화합물을 금속과 반응시켜 화학식 (3)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 이용하여 하기 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계 A을 포함하는, 제조방법:

[화학식 (10)에서,
R¹은 하이드록시기, 할로겐 원자, 또는 아릴메틸옥시기를 나타내고,
R²는 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R³은 수소 원자, 할로겐 원자, 티아졸-2-일기를 나타낸다.]
제5항에 있어서,
상기 단계 A는,
R¹이 할로겐 원자이고, R²가 할로겐 원자이고, R³가 수소 원자인 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 (10-1)을 벤질 알코올과 반응시켜 화학식 (10-11)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (10-11)에서, R²는 할로겐 원자이고, Bn은 벤질기이다],
화학식 (10-11)으로 표시되는 화합물을 브롬화제와 반응시켜 화학식 (10-12)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (10-12)에서, R²는 할로겐 원자이고, Bn은 벤질기이다],
화학식 (10-12)로 표시되는 화합물을 알칼리성 용액과 반응시켜 화학식 (10-13)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계:

[화학식 (10-13)에서, Bn은 벤질기이다],
화학식 (10-13)으로 표시되는 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 (14)로 표시되는 화합물을 제조하는 단계: 및

[화학식 (14)에서, Bn은 벤질기이다],
화학식 (14)로 표시되는 화합물을 산 촉매 하에서 테트라알콕시메탄과 반응시켜 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.
제5항에 있어서,
상기 단계 A는,
R¹이 히드록시기이고, R²가 히드록시기이고, R³가 수소 원자인 화학식 (10)으로 표시되는 화합물 (10-2)을 환원시킨 후, 산 촉매 존재 하에서 테트라알콕시메탄과 반응시키고, 이어서 브롬화제와 반응시켜 화학식 (2)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계인, 제조방법.
화학식 (15)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (15)에서, Bn은 벤질기이고, Et는 에틸기이다.]
화학식 (6)으로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (6)에서, Bn은 벤질기이고, Et는 에틸기이다.]
화학식 (7)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (7)에서, Et는 에틸기이다.]
화학식 (8)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

[화학식 (8)에서, Boc는 터트-부톡시카르보닐기이다.]