CN102459156A - 制备苯型重氮盐的交叉偶联产物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备根据通式(I)的苯型重氮盐的交叉偶联产物的方法，其中残基R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地代表氢、卤素、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羟基、乙酰基和/或重氮基，且X代表BF4，Cl，F，SO3CH3，CO2CH3，PF6，ClO2CH3或ClO4，所述方法包括下列步骤：(a)提供苯型酰胺，除了重氮官能团之外，它具有与通式(I)的苯型重氮盐相同的取代基R1，R2，R3，R4和R5，且所述酰胺水解成胺或者提供相应的胺类；(b)这样获得的或所提供的胺与亚硝酸盐重氮化和(c)随后苯型重氮盐与偶联反应配偶在催化剂的存在下形成交叉偶联产物，其中所述偶联反应配偶由通式(II)表示，其中R6，R7和R8是相同或不同的并代表氢、羧烷基残基、羧芳基残基、烷基残基、芳基残基、烷氧基残基、芳氧基残基，其中所述残基可以分别包含Si，N，S，O和/或卤素原子，或者R6和R7用双键形成芳香环，它可以具有R8和一至四个其它取代基，所述取代基彼此独立地选自直链或分支的(C1-C6)-烷基/(C3-C7)-环烷基，直链或分支的(C1-C6)-烯基，直链或分支的(C1-C6)烷氧基，卤素，羟基，氨基，二(C1-C6)-烷氨基，硝基，乙酰基，氰基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，苯基和4-甲氧基苯基，并且Y＝H，-B(OR)2，-SnR3，-ZnR，-SiR3或Mg(卤素)，其中至少步骤(b)和(c)不进行中间产物的中间分离。根据所述方法可以更简单和以更高产率实施交叉偶联反应，而不必对含羟基的芳香族反应物的羟基提供保护基团。

Description

制备苯型重氮盐的交叉偶联产物的方法
本发明涉及用于制备苯型重氮盐的交叉偶联产物的方法，其中提供苯型酰胺并水解成胺，或者相应的这种胺本身已存在，所述胺与亚硝酸盐进行重氮化并且这样得到的重氮盐在催化剂的存在下与偶联配偶反应生成交叉偶联产物。
苯型重氮盐是现有技术中已知的。在DE 10 2006 053 064 A1中例如公开了对苄氧基苯基四氟硼酸重氮盐。该化合物具有用于基本骨架的羟基的保护基团。所述保护基团应这样选择，其一方面耐受酰胺基团的水解和另一方面耐受重氮化反应。这类保护基团是专业技术人员本身已知并例如在Theodora W.Greene，Wiley Verlag，1981的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”中描述。
所述的氟硼酸盐化合物代表一种反应性初始化合物，它可以以本身已知的方式反应。DE 10 2006 053 064 A1示例性提出了Japp-Klingemann-反应、脱氨基化、Sandmeyer-反应、Schiemann-反应、Meerwein-反应和Gomberg-Bachmann-反应，其中现有技术中所述的重氮盐应特别适用于Heck-反应。上述已知的教导出于下列理由是不利的：在转化成重氮盐之前，必须为酚类初始化合物提供保护基团。接着，在随后进行的保护基团裂解之前将所述盐原地用于交叉偶联反应。显然，所述方法很耗费。由EP 1 253 466 B1提供了类似的技术方案。
同样由现有技术还已知了其中可以避免应用保护基团的含酚的目标化合物的制备方法。
引文“Tetrahedron Lett”，1979，657-660描述了联芳基的合成方法，其在机制上如Gomberg-Bachmann-反应或在分子内方案中如Pschorr-环化地实施。在所述方法中从四氟硼酸苯基重氮盐出发，在化学计量量的钛(III)化合物存在下在氮的裂解下将其还原，所产生的芳基自由基优选在邻位攻击为反应提供的酚。但所述反应的区域选择性不是完美的。随后新的自由基的氧化在质子裂解和形成联芳基的情况下进行。这种方法的主要缺点一方面是应用当量的空气敏感且昂贵的钛(III)化合物，结果是产生等摩尔量的必须耗费地进行分离的金属废料(钛(IV)化合物)。另一方面是在酸的存在下进行反应，使得对功能性基团的耐受性受到限制。最终产率最大只有31％。
另一相关的现有技术由US 2003/0120124 A1提供。其中描述了重氮盐作为偶联反应中的底物的用途。在此例如提出，苯基三甲基硅烷与芳基重氮盐反应的偶联反应，这对应Hiyama型偶联反应。所述现有技术没有提出下列问题：使用酚化合物的偶联反应，如现有技术中提出的为羟基提供保护基团，才可以随后进行期望的偶联反应。类似地在“Advanced Synthesis & Cataly-sis”，2008，350(10)，1577-86中描述了2-硝基取代的苯基重氮盐作为Suzuki-交叉偶联反应中的底物的用途。
从前述现有技术出发，本发明的目的在于，阐述一种技术建议，如此可以简单地和以经改进的产率应用例如交叉偶联反应，而对于含羟基的芳香族反应物不必为羟基提供保护基团。相对于现有技术，本发明还应提供优点，在现有技术中羟基不包含在芳香族重氮盐中，而是包含在偶联反应配偶中，却在偶联反应范围内显示出差的区域反应性。
根据本发明，所述目的通过应用根据通式(I)的苯型重氮盐制备交叉偶联产物的方法来实现，
Figure BDA0000116832140000021
其中残基R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地代表氢、卤素、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羟基、乙酰基和/或重氮基，且X代表BF4，Cl，F，SO3CH3，CO2CH3，PF6，ClO2CH3或ClO4，所述方法包括下列步骤：(a)提供通式(I)的苯型酰胺，其除了重氮官能团之外，它具有与通式(I)的苯型重氮盐相同的取代基R1，R2，R3，R4和R5，且所述酰胺水解成胺或者提供相应的胺类；(b)这样获得的或所提供的胺与亚硝酸盐重氮化和(c)随后苯型重氮盐与偶联反应配偶在在催化剂的存在下反应形成交叉偶联产物，其中所述偶联反应配偶由通式(II)表示，
并且R6，R7和R8是相同或不同的并代表氢、羧烷基残基、羧芳基残基、烷基残基、芳基残基、烷氧基残基、芳氧基残基，其中所述残基可以分别包含Si，N，S，O和/或卤素原子，或者R6和R7用双键形成芳香环，它可以具有R8和一至四个其它取代基，所述取代基相互独立地选自直链或分支的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基，直链或分支的(C1-C6)-烯基，直链或分支的(C1-C6)烷氧基，卤素，羟基，氨基，二(C1-C6)-烷氨基，硝基，乙酰基，氰基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，苯基和4-甲氧基苯基，并且Y＝H，-B(OR)2，-SnR3，-ZnR，-SiR3或Mg(卤素)，并且其中至少步骤(b)和(c)不进行中间产物的中间分离。
上面的描述包括不同的具体的基团。没有进一步扩展。但另一方面还包括一般性的概念，在本发明范围内可以有利地将其具体化。因此，证实符合目的的是，烷基是直链或分支的(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，烯基是直链或分支的(C1-C6)-烯基，烷氧基是(C1-C6)-烷氧基，芳基是苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，苯基或4-甲氧基苯基且卤素是氟、氯或溴。
优选的是，式(I)的苯型重氮盐中，残基R1，R2，R3，R4或R5中的至少一个具有与式(I)中的芳香环结合的氧原子。特别优选的是，所述苯型重氮盐是酚重氮盐，其中残基R1，R2，R3，R4或R5中的至少一个代表羟基。符合目的的是，所述酚重氮盐不具有保护基团。特别优选R3是羟基。在个别情况下也有利的是，R1，R2，R4和R5分别是氢。但是在个别情况下作为补充也有利的是，除了羟基和重氮基之外，在根据式(I)的化合物中存在至少一个不是氢的其它取代基。
根据式(I)的化合物的另一基本特征是优选四氟硼酸盐的阴离子X。
与残基Y相关的应注意：残基R归入Y，没有相关的限制。专业技术人员可毫无问题地确定。其特别是涉及对应上面所述残基R1至R8的残基。优选是烷基残基，特别是具有1至6个碳原子的烷基残基。与式B(OR)2相关，残基R还可以是氢。Y代表Mg(卤素)时，优选氯化镁和溴化镁。
下面的实施例示出，前面式(I)代表的化合物以令人惊讶地有利的程度实现所提出的目的。这不仅对产率也对简单的方法实施以及对前面所述的区域选择性方面都适用。
如已经提出的，在根据本发明的方法中使用苯型酰胺作为初始化合物，除了重氮官能团之外具有相同的取代基R1，R2，R3，R4和R5。代替重氮官能团出现的是酰胺结构-NHCO-R。关于残基R本发明没有相关的限制，专业技术人员可以容易地确定R。在此可能涉及例如等同于前述的残基R1至R8的残基R。优选涉及烷基残基，特别是具有1至6个碳原子的烷基残基。残基R特别是还可以代表氢。酰胺首先通过水解转化成胺。当然，作为选择，胺还可以直接用于进一步反应。为此，在水解之后，胺或者酰胺与有机或无机的亚硝酸盐进行重氮化。
为了获得特别有利的式(I)的化合物，当重氮化过程中使用不对应这些络合阴离子的阴离子时，通过添加具有BF4 -，PF6 -和/或ClO4 -形式的阴离子的络合阴离子盐使重氮化的中间产物转化成重氮盐。作为实例给出用氢卤酸，例如氢氯酸的重氮化。
当利用矿物酸或氟硼酸进行所给出的水解时，是特别符合目的的。在此特别有利的是，在包含矿物酸，特别是氢氯酸或氟硼酸的醇溶剂中进行水解，其中所选择的醇符合目的地代表C1-C4-醇。所述醇溶剂在此优选是甲醇、乙醇、正丙醇和/或异丙醇。如果将醇溶剂用于水解时，则符合目的的是为反应引入有机亚硝酸酯，因为其在醇溶剂中比无机亚硝酸盐具有更好的溶解性。特别有利的是结合应用有机亚硝酸酯，优选以烷基亚硝酸酯，特别是C1-6-烷基亚硝酸酯的形式。在此具有分支的烷基残基的烷基亚硝酸酯是特别有利的。在本发明范围内优选叔丁基亚硝酸酯。
专业技术人员对水解的温度的选择是没有相关限制的。但是优选的是所提及的酰胺的水解在约20和110℃之间，特别是在约50和80℃之间的温度下进行。同样不受限制的还有重氮化反应应选择的温度。所述温度符合目的的是在约-10和+10℃之间，特别是在约-5和+5℃之间。特别有利的是，重氮化反应在已经发生了水解的反应混合物中进行，也就是说没有胺的中间分离。
根据本发明获得的苯型重氮盐的特别的优点是，如前所述，在或多或少任意交叉偶联反应中用作底物，其中以令人惊讶的有利的程度实现前面说到的优点。在本发明特别优选的实施方案中，在此应用的术语“交叉偶联反应”应理解为，形式上借助于起催化作用的金属络合物，优选过渡金属络合物，经由新的碳-碳-键将两种烃衍生物相互结合的反应。示例性和不受限制的交叉偶联反应包括Heck-，Suzuki-，Stille-，Negishi-，Hiyama-或Kumada-偶联反应。应注意到，Heck-偶联反应在一般的语言应用中不包括在术语“交叉偶联反应”范围内，但与在此描述的用途相关应理解为包括在其范围内。
如上所述，在根据本发明的方法中至少步骤(b)和(c)优选不进行中间产物的中间分离。为此可以将偶联反应配偶和催化剂在实施步骤c)之前加入到反应混合物中。作为选择，还可以在实施步骤b)和/或步骤a)之前加入偶联反应配偶和催化剂。结果表明，步骤(a)之后获得的胺的分离是不必要的，因为通过分离中间产物并不会提高偶联反应产物的总产率。因此有利的是，所有三个步骤(a)至(c)都没有中间产物的中间分离地进行。
在本发明的方法的上下文中使用术语“催化剂”时，当然是说少量使用，也就是基于所使用的重氮盐计通常最高为5摩尔％。特别有利的是在此使用过渡金属-催化剂，特别是涉及钯-催化剂。特别有利的是使用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3CHCl3作为催化剂。
上述方法允许有利的实施方案：因此，符合目的并有利的是，在实施所述步骤(b)之前，步骤(b)的实施涉及酚重氮盐与偶联反应配偶反应，并形成交叉偶联产物，向反应混合物中添加碱，特别是在反应混合物中良好溶解的用于缓冲步骤(b)中所产生的酸的碱。由此可以有利地设计反应混合物，使其包含基于甲醇、乙醇、乙腈和/或水的溶剂。交叉偶联时的反应关于选择的温度也不受显著的限制。但有利的是，在约-10至60℃，特别是约20至30℃的温度下进行反应。
上面详细说明的发明相对于开篇描述的现有技术显示了很多优点：在本发明中，质子性基团可以直接引入重氮盐中，而不仅是在偶联反应配偶中。金属化合物的必需量可以减少到催化量，也就是通常5摩尔％或更少，这提供了显著的经济和生态优势。根据本发明，在所述的交叉偶联反应中所获得的产率和反应性显著更好，因为所采用的Pd催化的交叉偶联反应根据其它机制实施或不利用游离自由基。
为此本发明也是有吸引力的，因为游离酚非常常见地作为结构单元出现在活性物质和天然物质中，从而根据本发明可以明显减少合成中保护基团的消耗。例如在自然中，出现E-构型的羟基二苯乙烯的很多衍生物，例如白藜芦醇，银松素和白皮杉醇(Astringenin)。所述物质共同地具有强消毒作用。根据本发明可以简单和高产率地制备这些有用的天然物质。
下面依据实施例详细说明本发明，而不限制本发明。
实施例1(四氟硼酸4-羟基苯基重氮盐的制备)
Figure BDA0000116832140000061
将由4-乙酰氨基酚(5.0g，33mmol)在3.6N HBF4(15ml)和异丙醇(5ml)中构成的悬浮体，在90℃下加热三个小时直至产生澄清的溶液。将所产生的溶液冷却至0℃并缓慢地逐份添加NaNO2(0.31g，4.4mmol)。在0℃搅拌所产生的悬浮体30分钟。滤出固体并用冷的二乙醚(100ml)洗涤过滤的残余物，得到72％的四氟硼酸4-羟基苯基重氮盐(4.93g，24mmol)产率。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝8.31(d，2H，J＝9.5Hz，Ar)，6.73(d，2H，J＝9.5Hz，Ar)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6，APT)：δ＝174.7，134.4，121.5，88.6。IR(cm-1)：3098(w)，2189(s，N2)，1590(s)。
MS(ESI)m/z＝99(100％)，121(M+，73％)。
实施例2(四氟硼酸4-羟基-3-硝基苯基重氮盐的制备)
Figure BDA0000116832140000071
将4-羟基-3-硝基乙酰苯胺(2.78mmol，500mg)置于50ml的单颈瓶中并混以盐酸(5ml，18％的)和乙醇(1ml)。随后，回流加热所述悬浮体六个小时，使固体溶解。将溶液冷却至0℃，析出氯化氢。在经过15分钟的时间段添加NaNO2(2.78mmol，192mg)的情况下使氯化氢溶解，在0℃搅拌10分钟之后添加NH4BF4(2.78mmol，291mg)。在最迟15分钟之后沉淀出固体，抽吸所述固体并用冷水、乙醇和MTBE(分别20ml)洗涤。得到产率为57％(1.59mmol，400mg)的呈黄色固体的四氟硼酸4-羟基-3-硝基苯基重氮盐。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.90(d，J＝2.9，1H，2-H)，7.83(dd，J＝2.9，9.8，1H，6-H)，6.48(d，J＝9.8，1H，5-H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ＝170.3(C-4)，140.5(C-3)，133.6(Ar)，131.3(Ar)，128.3(C-1)，79.5(Ar)。IR(cm-1)：3081(m)，2166(s，N2)，1597(s)，1326(s)，1124(s)。
MS(EI)m/z＝63(100％)，91(35％)，139(M+，47％)。
实施例3(四氟硼酸3-溴-4-羟基苯基重氮盐)
Figure BDA0000116832140000072
将3-溴-4-羟基乙酰苯胺(2.18mmol，500mg)置于50ml的单颈瓶中并混以盐酸(4ml，18％)和乙醇(0.5ml)。随后回流加热所述悬浮体六个小时，首先使固体溶解并很快析出氯化氢。将溶液冷却至-10℃。在经过15分钟的时间段添加NaNO2(2.18mmol，150mg)的情况下使氯化氢溶解，在-10℃搅拌10分钟之后添加NH4BF4(2.18mmol，229mg)。在最迟15分钟之后沉淀出固体，抽吸所述固体并用冷的乙醇(5ml)和MTBE(50ml)洗涤。得到产率为88％(1.92mmol，550mg)呈无色固体的四氟硼酸3-溴-4-羟基苯基重氮盐。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ＝8.85(d，J＝2.6，1H，2-H)，8.42(dd，J＝2.6，9.3，1H，6-H)，7.34(d，J＝9.3，1H，5-H)。13C NMR(75MHz，DMSO)δ＝168.4(C-4)，136.9(Ar)，134.6(Ar)，118.9(Ar)，112.3(C-3)。
IR：3145(m)，2235(s，N2)，1552(s)，1424(s)，1101(s)。
MS(EI)m/z＝63(100％)，142(30％)，172(M+，44％)。
实施例4(与富电子的芳基重氮盐的Heck反应)
系统地研究下面表1中所示芳基重氮盐a-c与甲基丙烯酸酯的Heck反应。
前面应给出试验进行的具体试验步骤，后面的表1中给出结果：
向丙烯酸甲酯(1.0mmol，86mg，0.09ml)，NaOAc(1.5mmol，123mg)和催化剂(2.5mol-％，3mg)在无水溶剂(5ml)中的溶液中加入相应的重氮盐(0.5mmol)，并在室温下搅拌12小时。在旋转蒸发器中浓缩所述反应溶液，用甲基叔丁基醚(MTBE)(10ml)收纳并用1N HCl(10ml)洗涤。用MTBE(30ml)萃取水相。经由MgSO4干燥合并的有机相。除去所述溶剂并用色谱法纯化粗产物。
在所述试验中，测试了两种前体催化剂
Figure BDA0000116832140000081
(乙酸钯和Pd2(dba)3·CHCl3-络合物)以及两种不同的溶剂(甲醇作为极性质子溶剂和乙腈作为极性非质子溶剂)。此外，所述反应分别在存在或不存在碱的情况下进行。
表1
Figure BDA0000116832140000082
备注：第二列及以下的数值是分别获得的产率。
由前面的表格可以得出下列结论：对于苄氧基取代的衍生物1a所得到的产率在最佳情况下是中等的。在标准化条件下，在甲醇中通常得到比在乙腈中更高的产率。碱有显著的影响，但是，根据所用的溶剂不同而出现相反的结果：在不添加碱的情况下，反应在甲醇中进行地更好，存在碱时，在乙腈中将达到更高的产率。令人惊讶的是，在所有反应系列中对于未经保护的二芳基二重氮盐1c得到最好的结果。在此，不依赖于催化剂和碱，在甲醇中获得定量的产率。在乙腈中只有添加碱时才能得到定量的产率。
实施例5
如图1和表2中看到的，三种重氮盐1a至c在标准化条件下与三种不同的苯乙烯4a至4c反应。
Figure BDA0000116832140000091
根据下列步骤进行相应的试验：向苯乙烯4(0.5mmol)，NaOAc(1.5mmol，123mg)和Pd(OAc)2(2.5mol-％，3mg)在无水甲醇(5ml)中的溶液中加入相应的重氮盐1(1.0mmol)，并在室温下搅拌12小时。将反应溶液与硅胶混合并在旋转蒸发器上浓缩。用色谱法纯化粗产物。
下表2中给出了试验的结果。
表2
Figure BDA0000116832140000092
备注：括号中以百分比给出产率。
结果显示，芳基重氮盐1a仅提供差的产率，而用未经保护的芳基重氮盐可以无一例外地实现极好的产率。
实施例6
研究下图2中描述的烯丙醇(6)与四氟硼酸重氮盐1b和1c的Heck偶联反应。
如下详细地进行基本的反应：向烯丙醇(2.4mmol，0.2ml)，NaOAc(3.6mmol，195mg)和Pd(OAc)2(5mol-％，14mg)在无水甲醇(5ml)中的溶液中加入相应的重氮盐(1.2mmol)，并在0℃搅拌6小时。在旋转蒸发器中浓缩所述反应溶液，收纳在MTBE(10ml)中并用1N HCl(10ml)洗涤。用MTBE(30ml)萃取水相。经由MgSO4干燥合并的有机相。除去所述溶剂并用色谱法(洗脱剂：环己烷(cHex)∶MTBE 1∶1)纯化粗产物。
得到产率为72％的对-Cumaryl醇7c。作为副产物产生产率为11％的由异构化的Heck偶联反应得到的醛8c。
在进行上述试验时，还从下面的描述得出了令人感兴趣的结果：
通过将溶剂变为乙腈并添加强供体(氯化物，四丁基氯化铵形式)可以使得反应的选择性逆转。在这种条件下只得到产率为69％的8c。前面已经描述了在Heck偶联反应中通过添加卤化物提高异构作用活性，但未使用重氮盐作为偶联反应配偶(“Tetrahedron Lett”，1989，30，2603-2606)。在使用甲氧基衍生物1b时在甲醇中获得与7c类似的醇7b。反之，在乙腈中，在存在四丁基氯化铵的情况下，在使用1b时，未分离出产物，从而在本实施例中也可以推论出未经保护的对-羟基苯基重氮盐1c的总体反应性更高。
实施例7
根据图3，苯基三氟硼酸1c的Suzuki-偶联反应用苯基三氟硼酸钾在甲醇中使用Pd(OAc)2作为催化剂反应生成(1，1′-二苯基)-4-醇。得到产率为51％的醇。
图3
Figure BDA0000116832140000111
与“Tetrahedron Lett”，1979，657-660中描述的方法相反，所述反应不出现区域选择性问题。同样，只使用催化量的金属盐并且产率高得多。
实施例8：(脱乙酰化-重氮化-Heck-一锅反应；阿立哌唑的杂环核心)
Figure BDA0000116832140000112
7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(8)的制备：将4-羟基-2-硝基乙酰苯胺(4)(3.03mmol，594mg)在氮气氛下置于25ml的双颈瓶中，并与无水MeOH(5ml)混合。随后添加BF3·MeOH(9.08mmol，0.98ml，50/50)并回流加热所述溶液5小时。将所述溶液冷却至-15℃。添加叔丁基亚硝酸酯(4.54mmol，0.54ml)之后搅拌20分钟，在此过程中温度缓慢升至0℃。
在添加乙酸钠(9.08mmol，745mg)之后沉淀出通过与甲醇(5ml)混合而溶解的固体。
随后加入丙烯酸甲酯(4.54mmol，391mg，0.41ml)和乙酸钯(5mol％，0.15mmol，34mg)。将所述溶液在室温下搅拌12小时。向溶液中加入活性炭(85mg)并在氢气氛(1巴)下搅拌所述反应混合物24小时。经由硅藻土过滤所述反应混合物，将滤液与HCl-溶液(1N)混合并用乙酸乙酯(各20ml)振荡分离三次。
经由硫酸镁干燥经合并的有机提取物，过滤干燥剂并真空除去溶剂。在经柱色谱(MTBE)纯化之后获得产率为73％(2.21mmol，360mg)的呈无色固体的7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(8)。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ6.95(d，J＝8.1，1H)，6.41(dd，J＝2.4，8.1，1H)，6.35(d，J＝2.4，1H)，2.89-2.77(m，2H)，2.51(dd，J＝6.6，8.4，2H)。13C NMR(75MHz，MeOD)δ174.3，158.1，139.8，129.7，116.1，111.0，104.0，32.2，25.6。MS(ESI)m/z＝99(13％)，122(5％)，164(100％)。HRMS(ESI)m/z对于C9H10NO2[M+H]+；计算164.0712，发现164.0721。C9H9NO2元素分析：计算C，66.25％；H，5.56％；N，8.58％发现C，65.98％；H，5.60％；N，8.40％.熔点(Smp.)233℃。下面的附图1代表上述化合物8的1H-NR-图谱且附图2代表上述化合物8的13C-NMR-图谱。
实施例9：(用于不含碱的Heck反应的实例。(E)-甲基2-羟基-5-(3-甲氧基-3-氧基丙-1-烯基)苯甲酸酯(2))
Figure BDA0000116832140000121
将重氮盐1(266mg，1.0mmol)在氮气氛下溶解在干燥的甲醇(5.0ml)中，加入丙烯酸甲酯(170mg，2.0mmol)，随后添加Pd(OAc)2(5.6mg，2.5mol％)。在20℃搅拌反应混合物12小时。随后添加活性炭(50mg)，以便结合催化剂残余物。在真空中除去所有挥发性组分，并用醋酸酯(25ml)萃取残余物。经由硅藻土过滤之后除去溶剂并通过色谱法在二氧化硅上(洗脱液：己烷/醋酸酯)纯化所述残余物。产率：234mg(99％)。无色固体，熔点(Smp)94-96℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.94(s，1H)，7.94(d，J＝2.0，1H)，7.59(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.57(d，J＝16.0，1H)，6.95(d，J＝8.7，1H)，6.29(d，J＝16.0，1H)，3.94(s，3H)，3.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.0(0)，167.3(0)，163.0(0)，143.4(1)，134.4(1)，130.3(1)，125.8(0)，118.3(1)，116.2(1)，112.5(0)，52.5(3)，51.5(3)；IR(近，cm-1)：v 3155(w)，2953(w)，1712(m)，1675(s)，1635(s)，1608(m)，1592(m)，1491(m)，1440(s)，1352(m)，1308(m)，1287(m)，1203(s)，1167(s)；MS(ESI)：m/z227([M+H]+，18)；205(100)；HRMS(ESI)：计算C12H13O5[M+H]+：237.0763，发现：237.0766；分析，计算C12H12O5：C，61.0；H，5.1，发现：C，60.9；H，4.9。下面的附图3和4代表上述化合物2的1H-NMR和13C-NMR-以及13C-NMR-图谱。

Claims (15)

1.应用根据通式(I)的苯型重氮盐制备交叉偶联产物的方法
其中残基R1，R2，R3，R4和R5彼此独立地代表氢、卤素、烷基、烯基、芳基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、羟基、乙酰基和/或重氮基，且X代表BF4，Cl，F，SO3CH3，CO2CH3，PF6，ClO2CH3或ClO4，所述方法包括下列步骤：
(a)提供苯型酰胺，除了重氮官能团之外，它具有与通式(I)的苯型重氮盐相同的取代基R1，R2，R3，R4和R5，且所述酰胺水解成胺或者提供相应的胺类；
(b)这样获得的或所提供的胺与亚硝酸盐重氮化和
(c)随后苯型重氮盐与偶联反应配偶在在催化剂的存在下反应形成交叉偶联产物，其中所述偶联反应配偶由通式(II)表示，
Figure FDA0000116832130000012
其中R6，R7和R8是相同或不同的并代表氢、羧烷基残基、羧芳基残基、烷基残基、芳基残基、烷氧基残基、芳氧基残基，其中所述残基可以分别包含Si，N，S，O和/或卤素原子，或者R6和R7用双键形成芳香环，它可以具有R8和一至四个其它取代基，所述取代基独立地选自直链或分支的(C1-C6)-烷基，(C3-C7)-环烷基，直链或分支的(C1-C6)-烯基，直链或分支的(C1-C6)烷氧基，卤素，羟基，氨基，二(C1-C6)-烷氨基，硝基，乙酰基，氰基，苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，苯基和4-甲氧基苯基，并且Y＝H，-B(OR)2，-SnR3，-ZnR，-SiR3或Mg(卤素)，并且其中至少步骤(b)和(c)不进行中间产物的中间分离。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，(a)至(c)所有三个步骤都不进行中间产物的中间分离。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述苯型重氮盐是酚重氮盐。
4.根据权利要求1至3之一的方法，其特征在于，所述酚重氮盐的羟基不具有保护基团。
5.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(b)中获得的重氮化中间产物通过添加具有BF4 -，PF6 -和/或ClO4 -形式的阴离子的络合阴离子盐转化成重氮盐。
6.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(a)中的水解利用矿物酸或氟硼酸来进行。
7.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(a)中的水解在包含矿物酸，特别是氢氯酸或氟硼酸的醇溶剂中进行，其中所述醇特别代表C1-C4-醇。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，作为所述醇溶剂使用甲醇、乙醇、正丙醇和/或异丙醇。
9.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(a)中酰胺的水解在约20和110℃之间，特别是在约50和80℃之间的温度下进行。
10.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(b)中的重氮化在约-10和+10℃，特别是在约-5和+5℃之间的温度下进行。
11.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，作为催化剂在步骤(c)中使用过渡金属-催化剂，特别是钯-催化剂。
12.根据权利要求11的方法，其特征在于，作为催化剂使用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3CHCl3。
13.根据前述权利要求至少一项的方法，其特征在于，在进行步骤(b)之前在反应混合物中添加碱，特别是在反应混合物中良好溶解的用于缓冲步骤(b)中所产生的酸的碱。
14.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(c)的反应在基于甲醇、乙醇、乙腈和/或水的溶剂中进行。
15.根据前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于，步骤(c)的反应在约-10至60℃，特别是约20至30℃的温度下进行。
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