KR20120006057A - 벤제노이드 다이아조늄 염의 교차-커플링 산물의 제조 방법 - Google Patents

벤제노이드 다이아조늄 염의 교차-커플링 산물의 제조 방법 Download PDF

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베른트 슈미트
프랭크 홀터
르네 버거
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칠룸 베타일리공스 게젤샤프트 엠베하 운트 코. 파텐테 Ii 카게
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Abstract

본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 화학식 1 에 따른 벤제노이드 다이아조늄 염(benzenoid diazonium salt)을 사용한 교차-커플링 산물(cross-coupling product)의 제조 방법에 관한 것이다 :
화학식 1
Figure pct00015

이 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5 기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알켄닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아세틸 및/또는 다이아조 기(diazo group)를 나타내고,
X 는 BF4, Cl, F, SO3CH3, CO2CH3, PF6, ClO2CH3 또는 ClO4 를 나타낸다.
(a) 다이아조 기(diazo function)를 제외하고는 상기 화학식 1 의 벤제노이드 다이아조늄 염과 동일한 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 를 갖는 벤제노이드 아미드를 가수분해적으로 분해하여 아민을 준비하거나, 이에 상응하는 아민을 준비하는 단계 ;
(b) 상기 아민을 아질산염과 다이아조화(diazotizing)하는 단계 ; 및
(c) 벤제노이드 다이아조늄 염과 하기 화학식 2 의 커플링 파트너(coupling partner)를 촉매 존재 하에 반응시켜 교차-커플링 산물을 형성하는 단계를 포함하고,
화학식 2
Figure pct00016

이 식에서
R6, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 수소, 카르복시알킬기, 카르복시아릴기, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기를 나타내고, 각각의 경우에서 Si, N, S, O 및/또는 할로겐 원자를 포함할 수 있으며,
또는 이중결합과 함께, R6 및 R7 은 방향족 고리를 형성하고, 이는 R8, 및 1 내지 4 개의 추가적인 치환기와 함께 제공될 수 있으며, 이들은 서로 독립적으로, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알킬기, (C3-C7)-시클로알킬기, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알켄닐기, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알콕시기, 할로겐, 히드록시기, 아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노, 니트로, 아세틸, 시안, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페닐 및 4-메톡시페닐기를 포함하는 군으로부터 선택되고,
Y 는 H, -B(OR)2, -SnR3, -ZnR, -SiR3 또는 Mg(할로겐)이다.
적어도 단계 (b) 및 (c)는 중간체 산물(intermediate product)의 중간 분리(intermediate isolation) 없이 수행된다. 상기 방법에 따라, 교차-커플링을 보다 단순하게 수행할 수 있고, 보호기(protective group)로부터 제공된 히드록실기를 포함하는 방향족 반응물(aromatic reactant)에서의 히드록실기 없이 개선된 수득률을 나타내었다.

Description

벤제노이드 다이아조늄 염의 교차-커플링 산물의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING A CROSS-COUPLING PRODUCT OF A BENZENOID DIAZONIUM SALT}
본 발명은 벤제노이드 다이아조늄 염(benzenoid diazonium salt)의 교차-커플링 산물(cross-coupling product)의 제조 방법에 관한 것이고, 여기에서 벤제노이드 아미드를 준비하고, 가수분해적으로 분해하여 아민 또는 이에 상응하는 아민을 준비하고, 상기 아민을 아질산염과 다이아조화시키고(diazotize), 수득한 다이아조늄 염과 커플링 파트너(coupling partner)를 촉매의 존재 하에서 반응시켜 교차-커플링 산물(cross-coupling product)을 형성한다.
벤제노이드 다이아조늄 염은 선행 기술에서 공지되어 있다. 따라서 예를 들어 DE 10　2006　053　064 A1 에서는 p-벤질옥시페닐다이아조늄 테트라플루오로붕산염을 기재하였다. 이러한 화합물은 골격구조(skeleton structure)의 히드록실기에 대해서 보호기(protective group)를 갖는다. 한편 그들은 아미드 기의 가수분해적 분해(hydrolytic cleavage)에 저항하고, 한편으로는 그들은 다이아조화 반응(diazotization reaction)에 대항하기 위해, 보호기를 선별하여야 한다. 이러한 보호기는 본 분야의 숙련자에게 그 자체로 공지되어 있고 예를 들어 "Protective Groups in Organic Chemistry" by Theodora W. Greene, Wiley Publishers, 1981 에 기재되어 있다.
앞서 언급한 플루오로붕산염 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로 반응시킬 수 있는 반응 개시 화합물(reactive starting compound)이다. DE 10　2006　053　064 A1 에서 예를 들어 Japp-Klingemann 반응, 탈아미노화 반응, Sandmeyer 반응, Schiemann 반응, Meerwein 반응 및 Gomberg-Bachmann 반응에 대해서 언급되어 있고, 이러한 선행 기술에서 언급된 다이아조늄 염은 특히 Heck 반응에 적절하다고 한다. 상기에서 공지된 방법은 다음의 이유로 불편하다 : 다이아조늄 염으로 전환시키기 전에, 페놀성 개시 화합물(phenolic starting compound)이 보호기와 함께 제공되어야 한다. 그리고 난 다음에 교차-커플링 반응에서 염을 제자리에서 사용하고 난 다음에 보호기를 제거하였다. 분명히 이러한 방법은 비용이 많이 든다. 유사한 상황은 EP 1　253　466 B1 에서도 전개된다.
보호기의 사용을 방지할 수 있는 페놀-함유 목표 화합물(phenol-containing target compound)의 생산 방법도 또한 선행 기술로부터 공지되어 있다.
인용문헌 "Tetrahedron Lett.", 1979, 657-660 은 Pschorr 고리화 반응으로서 분자 내 변형에서 또는 Gomberg-Bachmann 반응으로써 기계론적으로 일어나는 바이아릴(biaryl)의 합성 방법에 대해 기재하고 있다. 질소의 분리와 함께 화학량론적 양(stoichiometric amount)의 티타늄(Ⅲ) 화합물의 존재 하에서, 감소된 페닐다이아조늄 테트라플루오로붕산염으로부터 이것은 출발하고, 결과적으로 생성된 아릴 라디칼을 페놀, 바람직하게 오르토 자리(ortho position)에서 반응시켰다. 그러나, 기재된 반응에서의 레기오 선택성(regioselectivity)은 완벽하지 않다. 그리고 난 다음에 양성자의 분리와 바이아릴의 형성과 함께 새로운 라디칼이 산화된다. 한편으로는 이러한 방법의 중요한 단점은 비용이 많이 드는 분리(expensive separation)를 요구하는 몰 동량(equimolar amounts)의 금속성 폐기물(metallic waste product)[티타늄(Ⅳ) 화합물]의 형성을 그 뒤에 유발하는, 공기에 민감하고 비싼 티타늄(Ⅲ) 화합물의 당량의 사용이다. 또 다른 한편으로는 작용기(functional group)의 제한된 저항성(limited tolerance)이 있기 때문에, 산의 존재 하에서 반응이 일어난다. 최종적으로 수득률은 많아 봐야 31 % 이다.
선행 기술의 관련된 또 다른 부분은 US 2003/0120124 A1 에 기재되어 있다. 이는 커플링 반응에서 기질로서 다이아조늄 염의 사용에 대해서 기재되어 있다. 예를 들어, 커플링 반응은 Hiyama 커플링의 유형과 연관된, 페닐트리메틸실란을 아릴다이아조늄 염과 반응시키는 커플링 반응이 제안되었다. 이러한 선행 기술은 커플링 반응에서 페놀성 화합물을 사용하는 문제에 직면하지 않고, 선행 기술에서 제안된 바와 같이, 보호기와 함께 이들의 히드록실기를 제공하고 그제서야 원하는 결합 반응이 발생한다. 마찬가지로, Suzuki 교차 커플링에서 기질로서 2-니트로-치환된 페닐다이아조늄 염의 사용이 "Advanced Synthesis & Catalysis", 2008, 350 (10), 1577-86 에 기재되어 있다.
상기에 제시된 선행 기술로부터 시작하여, 발명에서 검토된 문제는 보호기와 함께 히드록실 기-함유 방향족 추출물에서 히드록실기의 제공을 필요로 하지 않는, 개선된 수득률과 함께 교차 커플링을 보다 쉽게 적용할 수 있는 기술적인 제안을 제공한다. 게다가, 본 발명은 방향족 다이아조늄 염에서 히드록실기를 포함하지 않지만 커플링 파트너에서는 히드록실기를 포함하지만 커플링 반응 내에서 낮은(poor) 레기오 선택성을 나타내는, 선행 기술 이상의 장점을 제공해야 한다.
본 발명에 따라서, 하기의 단계를 포함하는 화학식 1 에 따른 벤제노이드 다이아조늄 염을 사용하여 교차-커플링 산물의 제조 방법에 의해서 상기한 문제를 고심하였다.
Figure pct00001
이 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5 기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알켄닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 히드록시, 아세틸 및/또는 다이아조 기(diazo group)를 나타내고,
X 는 BF4, Cl, F, SO3CH3, CO2CH3, PF6, ClO2CH3 또는 ClO4 를 나타내고,
(a) 다이아조 기(diazo function)를 제외하고는 상기 화학식 1 의 벤제노이드 다이아조늄 염과 동일한 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 를 갖는 벤제노이드 아미드를 가수분해적으로 분해하여 아민을 준비하거나, 이에 상응하는 아민을 준비하는 단계;
(b) 상기 아민을 아질산염과 다이아조화(diazotizing)하는 단계; 및
(c) 벤제노이드 다이아조늄 염과 하기 화학식 2 의 커플링 파트너(coupling partner)를 촉매 존재 하에 반응시켜 교차-커플링 산물을 형성하는 단계를 포함하고,
Figure pct00002
이 식에서,
R6, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 수소, 카르복시알킬기, 카르복시아릴기, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기를 나타내고, 각각의 경우에 Si, N, S, O 및/또는 할로겐 원자를 포함할 수 있고,
또는 이중결합과 함께, R6 및 R7 은 방향족 고리를 형성하고, 이는 R8, 및 1 내지 4 개의 추가적인 치환기와 함께 제공될 수 있으며, 이들은 서로 독립적으로, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알킬기, (C3 -C7)-시클로알킬기, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알켄닐기, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노, 니트로, 아세틸, 시아노, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페닐 및 4-메톡시페닐기를 포함하는 군으로부터 선택되고,
Y 는 H, -B(OR)2, -SnR3, -ZnR, -SiR3 또는 Mg(할로겐)이고
적어도 단계 (b) 및 (c)는 중간체의 개입된 분리(interposed isolation) 없이 수행되었다.
상기 설명은 다양한 구체적인 기를 포함한다. 이들은 보다 자세하게 기재할 수 없을 것이다. 그러나, 다른 한편으로는 이는 본 발명의 문맥에서 구체적으로 유리하게 기재될 수 있는 일반적인 개념을 또한 포함한다. 따라서, 만약 알킬기는 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알킬기, (C3-C7)-시클로알킬기를 나타내고, 알켄닐기는 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알켄닐기를 나타내고, 알콕시기는 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알콕시옥시기를 나타내고, 아릴기는 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페닐 또는 4-메톡시페닐기를 나타내고, 할로겐은 플루오린, 염소, 브롬을 나타낸다면 이는 바람직하게 나타낸 것이다.
만약 화학식 1 의 벤제노이드 다이아조늄 염에서 R1, R2, R3, R4 또는 R5 기(group) 중의 적어도 하나가, 화학식 1 에서 방향족 고리와 결합할 수 있는 산소 원자를 갖는다면, 이는 바람직하다. 만약 벤제노이드 다이아조늄 염이, R1, R2, R3, R4 또는 R5 기 중 적어도 하나가 히드록실기를 나타내는 페놀성 다이아조늄 염이라면 이는 특히 바람직하다. 페놀성 다이아조늄 염은 보호기를 갖지 않는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게, R3 는 히드록실기 이다. 몇몇의 경우에, 각각의 경우에 R1, R2, R4 및 R5 가 수소라면 이는 또한 바람직하다. 그러나, 만약에 추가적으로 만약 히드록실 및 다이아조 기(diazo group)에 추가해서 수소가 아닌, 화학식 1 의 화합물에 따른 화합물에서 적어도 하나 이상의 치환기가 있다면 이는 또한 바람직하다.
화학식 1 에 따른 화합물의 또 다른 필수적인 특징은 아니온(anion) X, 바람직하게 테트라플루오로붕산염이다.
Y 기(group)와 관련되어, 다음을 주의하여야 한다 : Y 기에 지정된 R 기는 모든 관련된 제한을 받지 않는다. 이는 어떠한 문제 없이 본 분야의 숙련자에 의해서 확립될 수 있다. 특히 이는 상기에 지정된 R1 내지 R8 기에 부합되는 기 일 수 있다. 바람직하게, 이는 알킬기, 특히 1 내지 6 의 탄소 원자이다. 화학식 B(OR)2 와 관련되어, R 기는 또한 수소일 수 있다. 만약 Y 가 Mg(할로겐), 염화마그네슘 및 브롬화물을 나타내면 이는 바람직하다.
상기 화학식 1 에 의해 다루어진 화합물은 놀랄 만큼 유리할 정도로 상기에 언급한 문제가 해결되었음을 다음의 예에서 나타내었다. 이는 수득률, 단순한 방법 및 상기에서 언급한 측면의 레기오 선택성 모두에서 적용된다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에서 사용된 개시 화합물(starting compound)은 다이아조 기(diazo function)를 제외하고는 동일한 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 를 갖는 벤제노이드 아미드일 수 있다. 다이아조 기는 아미드 구조 -NHCO-R 를 대신한다. R 기에 대하여, 본 발명은 모든 관련된 제한을 받지 않는다. R 은 본 분야의 숙련자에 의해서 손쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어서, 이는 상기 언급한 R1 내지 R8 기와 부합하는 기 일 수 있다. 바람직하게 이는 알킬기, 특히 1 내지 6 의 탄소 원자이다. 특히 R 기는 또한 수소를 나타낸다. 아미드는 가수분해적 분해에 의해서 아민으로 첫번째로 전환된다. 물론 아민은 또한 추가적인 반응에서 그 대신에 직접적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 아민, 또는 아미드를 가수분해적으로 분해한 후에 유기 또는 무기 아질산 염과 다이아조화하였다.
특히, 화학식 1 의 유리한 화합물을 수득하기 위해서, 만약 다이아조화하는 동안에, 이러한 복합체 아니온(complex anion)과 일치하지 않는 아니온을 사용하였다면, BF4 -, PF6 - 및/또는 ClO4 - 형태인 아니온을 갖는 복합체 아니온 염(complex anion salt)을 가함으로써 다이아조화된 중간체를 변환시켰다. 예로서, 우리는 할로겐화수소산(hydrohalic acid), 예를 들어 염산과 함께 다이아조화에 대해서 언급하였다.
특히, 상기에 언급한 가수분해적 분해를 광산 또는 플루오로붕산과 함께 수행하였다. 만약 가수분해적 분해를 광산, 특히 염산 또는 플루오로 붕산을 함유하는 알코올성 용매에서 수행하고, 알코올은 바람직하게 C1-C4 알코올에서 선택한 것이라면 이는 특히 바람직하다. 바람직하게 알코올성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및/또는 이소프로판올이다. 만약 알코올성 용매를 가수분해적 분해에 사용한다면, 유기 아질산염이 무기 아질산염에 비해 알코올성 용매에서 보다 안정적이기 때문에 이러한 반응에서 유기 아질산염을 사용하는 것이 바람직하다. 유기 아질산염, 바람직하게 알킬 아질산염의 형태, 특히 C1 -6 알킬 아질산염을 사용하는 것이 특별히 바람직하다. 가지형 알킬기를 갖는 알킬 아질산염은 특히 바람직하다. 본 발명의 맥락에서, t-부틸아질산염을 선호한다.
가수분해적 분해 온도를 선택할 때, 본 분야의 숙련자는 특히 제한하지 않는다. 그러나 만약 상기에서 언급한 아미드의 가수분해적 분해를 약 20 내지 110 ℃, 특히 약 50 내지 80 ℃ 의 온도에서 실행한다면 이는 바람직하다. 유사하게, 다이아조화에 대해 선택될 수 있는 온도에서 상당한 제한은 없다. 바람직하게, 약 - 10 내지 + 10 ℃, 특히 약 - 5 내지 + 5 ℃ 이다. 만약 다이아조화를, 가수분해적 분해가 이미 실행된 반응 혼합물에서 실시한다면, 즉 아민의 개입된 분리(interposed isolation)가 없다면, 이는 특히 바람직하다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 수득된 벤제노이드 다이아조늄 염의 특별한 장점은 거의 모든 교차-커플링 반응에서 기질로서의 사용에 있고, 상기에서 이미 언급한 장점은 놀랍게도 호의적인 정도로 성취되었다. 특히 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본원에서 사용된 용어 "교차 커플링(cross coupling)"은 형식적으로 가수분해적으로 활성 금속 복합체(active metal complex), 바람직하게 전이 금속 복합체의 도움과 함께, 새로운 탄소-탄소 결합을 통해서 두 개의 탄화수소 유도체를 서로 연결시키는 반응을 의미한다. Heck, Suzuki, Stille, Negishi, Hiyama 또는 Kumada 커플링은 교차-커플링 반응의 예로서 제한없이 언급될 수 있다. 이는 일반적인 사용에 있어서, Heck 커플링은 용어 "교차 커플링"에 의해서 포함되지 않지만, 본원에 기재된 사용과 관련된 것으로서 이해될 수 있을 것이다.
상기에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에서 적어도 단계 (b) 및 (c) 는 바람직하게 중간체의 개입된 분리 없이 바람직하게 수행할 수 있다. 이것에 대해, 커플링 파트너 및 촉매를 단계 c) 를 수행하기 전에 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 선택적으로, 그러나 이는 또한 단계 b) 및/또는 단계 a) 를 수행하기 전에 커플링 파트너 및/또는 촉매의 첨가를 또한 가능하게 한다. 결합 산물의 전체적인 수득률은 중간체의 분리에 의해 증가되지 않으므로, 단계 a) 후에 수득한 아민의 분리는 필요로 하지 않음을 또한 발견할 수 있다. 그러므로, 이는 중간체의 개입된 분리 없이 (a) 내지 (c) 전 단계를 수행할 수 있는 이로운 점이 있다.
본 발명에 따른 방법과 관련되어 사용된 용어 "촉매" 는 적은 양, 즉 사용된 다이아조늄 염에 비례하여 일반적으로 5 mol % 까지 사용함을 의미한다. 특히 유리하게, 전이 금속 촉매, 특히 팔라듐 촉매를 사용하였다. 촉매로서 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3CHCl3 를 사용하는 것이 특히 유리하다.
상기에 기재된 방법은 유리한 실시형태를 가능하게 한다 : 따라서 이는 페놀성 다이아조늄 염과 커플링 파트너를 반응시켜 교차-커플링된 산물의 형성과 관련하여, 상기에서 언급된 단계 (b) 를 수행하기 전에, 반응 혼합물에 염기, 특히 단계 (b)에서 형성된 산을 완충시키기 위해 반응 혼합물에 좋은 용해도를 갖는 염기를 첨가하는 것이 바람직하고 유리하다. 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및/또는 물에 기초한 용매를 함유하는 것과 같은 반응 혼합물이 바람직하다. 교차 커플링 동안에 반응은 또한 선택된 온도에 대하여 대체로 제한되지 않는다. 그러나, 만약 반응을 약 - 10 내지 60 ℃, 특히 약 20 내지 30 ℃ 의 온도에서 수행한다면, 이는 바람직하다.
상기에 자세하게 나타낸 본 발명은 초반에 기재한 선행 기술 이상의 많은 장점을 갖는다 : 본 발명에서, 양성자성 기(protic group)는 다이아조늄 염에 직접적으로 포함될 수 있고, 커플링 파트너에만 포함되지 않는다. 경제적이고 생태적인 명확한 장점을 제공하는 금속 화합물의 필요량을 촉매량, 즉 5 mol. % 또는 그 이하로 감소시킬 수 있다. 사용된 Pd-촉매된 교차 커플링이 다른 메커니즘에 의해서 일어나거나 또는 자유 라디칼을 사용하지 않음으로써, 기재된 교차 커플링에서 본 발명에 따라 성취된 수득률 및 선택성은 상당히 보다 나았다.
합성하는 동안에 보호기에서의 비용을 본 발명에 따라 상당히 감소시키기 위해서, 활성 물질(active substance) 및 천연의 물질에서 구조적인 요소로서 유리 페놀이 매우 자주 발생하기 때문에 본 발명은 또한 매력적이다. 따라서, 천연에서 E-변형된 하이드록시스틸벤(E-configured hydroxystilbenes), 예를 들어 레스베라트롤(resveratrol), 피노실빈(pinosylvin) 및 아스트린게닌(astringenin)의 수많은 유도체가 있다. 이러한 물질은 강한 소독 작용(disinfecting action)을 갖는 공통점을 갖고 있다. 본 발명에 따라, 이러한 유용한 천연의 물질은 높은 수득률로 간단하게 생산될 수 있다.
본 발명은 실시예를 기초로 하기에 보다 자세하게 설명하였으나, 이로 한정되는 것으로 보지 않는다.
4- 히드록시페닐다이아조늄 테트라플루오로붕산염의 제조방법
Figure pct00003

이소프로판올(5 ml) 및 3.6 N HBF4 (15　ml)에 용해시킨 4-아세트아미도페놀(5.0 g, 33　mmol)의 현탁액을 용액이 확실하게 형성될 때까지 90 ℃ 에서 3 시간 동안 가열시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고 NaNO2(0.31　g, 4.4　mmol)를 일부분에 서서히 첨가하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하여 제거하고, 여과 잔여물을 냉각 디에틸 에테르(100 ml)로 세척하여 72 % 수득률로 4-히드록시페닐다이아조늄 테트라플루오로붕산염(4.93　g, 24　mmol)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): σ= 8.31 (d, 2H, J = 9.5 Hz, Ar), 6.73 (d, 2H, J = 9.5 Hz, Ar).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, APT): σ= 174.7, 134.4, 121.5, 88.6. IR (cm-1): 3098 (w), 2189 (s, N2), 1590 (s).
MS (ESI) m/z = 99 (100%), 121 (M+, 73%).
4-히드록시-3- 니트로페닐 - 다이아조늄 테트라플루오로붕산염의 제조방법
Figure pct00004

4-히드록시-3-니트로아세트아닐리드(2.78　mmol, 500　mg)를 50 ml 원구 플라스크(one-necked flask)에 넣고, 염산(5　ml, 18%) 및 에탄올(1 ml)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 고형물이 용해되는 동안 현탁액을 환류(reflux)시키면서 6 시간 동안 가열하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키면 염산염이 침전된다. 15 분 이상 NaNO2 (2.78　mmol, 192　mg)를 첨가하여, 염산염을 용해시키고, 10 분 동안 0 ℃ 에서 교반시킨 후에, NH4BF4 (2.78　mmol, 291　mg)를 첨가하였다. 늦어도 15 분 후에, 고형물이 침전되었고 이를 석션(suction)하여 제거하고 냉수, 에탄올 및 MTBE (각각 20　ml)로 세척하였다. 57 % 수득률(1.59　mmol, 400　mg)로 황색 고형물의 4-히드록시-3-니트로페닐다이아조늄 테트라플루오로붕산염을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) σ= 8.90 (d, J = 2.9, 1H, 2-H), 7.83 (dd, J = 2.9, 9.8, 1H, 6-H), 6.48 (d, J = 9.8, 1H, 5-H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) σ= 170.3 (C-4), 140.5 (C-3), 133.6 (Ar), 131.3 (Ar), 128.3 (C-1), 79.5 (Ar). IR (cm-1): 3081 (m), 2166 (s, N2), 1597 (s), 1326 (s), 1124 (s).
MS (EI) m/z = 63 (100%), 91 (35%), 139 (M+, 47%).
3- 브로모 -4- 히드록시페닐 - 다이아조늄 테트라플루오로붕산염
Figure pct00005

3-브로모-4-히드록시아세트아닐리드(2.18　mmol, 500　mg)를 50 ml의 한구 플라스크(one-necked flask)에 넣었고, 염산(4　ml, 18%) 및 에탄올(0.5　ml)을 첨가하였다. 그리고 난 다음에 현탁액을 환류 하에서 6 시간 동안 가열하면 처음에는 고형물이 용해되고 나중에는 약간의 염산염이 침전되었다. 용액을 - 10℃ 로 냉각시켰다. 15 분 이상 NaNO2(2.18　mmol, 150　mg)을 첨가하면서 염산염을 용해시켰고, - 10℃ 에서 10분 동안 교반시킨 후에 NH4BF4 (2.18　mmol, 229　mg)를 첨가하였다. 늦어도 15 분 후에 고형물이 침전되었고, 이를 석션으로 제거하고 차가운 에탄올(5　ml) 및 MTBE (50　ml)로 세척하였다. 88 % 의 수득률(1.92　mmol, 550　mg)로 무색의 고형물인 3-브로모-4-히드록시페닐다이아조늄 테트라플루오로붕산염을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) σ= 8.85 (d, J = 2.6, 1H, 2-H), 8.42 (dd, J = 2.6, 9.3, 1H, 6-H), 7.34 (d, J = 9.3, 1H, 5-H). 13C NMR (75 MHz, DMSO) σ= 168.4 (C-4), 136.9 (Ar), 134.6 (Ar), 118.9 (Ar), 112.3 (C-3).
IR: 3145 (m), 2235 (s, N2), 1552 (s), 1424 (s), 1101 (s).
MS (EI) m/z = 63 (100%), 142 (30%), 172 (M+, 44%).
전자가 풍부한( electron -rich) 아릴다이아조늄 염으로 Heck 반응
아크릴산 메틸과 함께 표 1에 나타낸 아릴다이아조늄 염 a-c 의 Heck 반응을 체계적으로 조사하였다.
실험을 수행하기 위한 구체적인 실험 프로토콜을 하기의 표 1 에 나타낸 결과를 처음으로 기재할 예정이다 :
순(absolute) 용매(5　ml)에 아크릴산 메틸(1.0　mmol, 86　mg, 0.09　ml), NaOAc (1.5　mmol, 123　mg) 및 촉매(2.5 mol.%, 3　mg)의 용액에 이에 상응하는 다이아조늄 염(0.5　mmol)을 첨가하였고, 12 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물 용액을 회전증발기(rotary evaporator)에서 농축시키고 메틸-tert-부틸 에테르(MTBE)(10 ml)에서 용해시키고(take up), 1 N HCl(10 ml)로 세척하였다. MTBE (30　ml)로 수상(aqueous phase)을 추출하였다. 결합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 가공처리되지 않은 산물(raw product)을 크로마토그래피적으로 정제하였다.
기재된 실험에서, 두 개의 예비-촉매(pre-catalyst)(팔라듐 아세테이트 및 Pd2(dba)3·CHCl3 복합체) 및 두 개의 상이한 용매[극성-양자성 용매(polar-protic solvent)로서의 메탄올 및 극성-비양자성 용매(polar-aprotic solvent)로서의 아세토니트릴]을 실험하였다. 게다가 반응을 염기가 존재하고 존재하지 않는 각각의 경우에서 수행하였다.
Figure pct00006
상기의 표로부터 다음의 결론을 낼 수 있다 : 벤질옥시-치환된 유도체 1 a 에 대해 성취된 수득률은 기껏해야 보통 밖에 안된다. 원칙으로서 표준화된 조건 하에서, 보다 나은 수득률은 아세토니트릴에서 보다 메탄올에서 성취되었다. 염기는 상당한 영향이 있으나 사용된 용매에 따라 반대일 수 있다 : 메탄올에서, 염기가 존재하지 않을 때 반응은 보다 성공적이지만, 아세토니트릴에서 염기의 존재 하에서 보다 나은 수득률을 성취하였다. 모든 실험의 시리즈에서 보호되지 않은 다이아릴다이아조늄 염(unprotected diaryldiazonium salt) 1c 에 대해서 가장 좋은 결과가 나타난 점이 놀라웠다. 이러한 경우에서, 촉매 및 염기와는 관계없이 정량의 수득률을 메탄올로부터 수득하였다. 아세토니트릴에서 정량의 수득률을 염기가 존재할 때만 수득할 수 있었다.
도 1 및 표 2 로부터 알 수 있는 바와 같이, 3 개의 다이아조늄 염 1a 내지 c 를 3 개의 상이한 스티렌(styrene) 4a 내지 4c 로 표준화된 조건 하에서 반응시켰다.
Figure pct00007

이에 상응하는 테스트를 다음의 프로토콜에 따라 수행하였다 : 이에 상응하는 다이아조늄 염 1(1.0　mmol)을 순 메탄올(absolute methanol)(5 ml)에서 스티렌 4(0.5　mmol), NaOAc (1.5　mmol, 123　mg) 및 Pd(OAc)2 (2.5 mol.%, 3　mg)의 용액에 첨가하였고 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 실리카 겔을 첨가한 후에, 반응 용액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 가공되지 않는 산물을 크로마토그래피적으로 정제하였다.
하기의 표 2 에 실험의 결과를 나타내었다.
Figure pct00008
아릴다이아조늄 염 1a 만 좋지 못한 수득률을 제공한 반면에, 보호되지 않는 아릴다이아조늄 염을 사용하여 예외없이 뛰어난 수득률이 성취됨을 알 수 있다.
도 2 에서 하기에 나타낸 바와 같이 다이아조늄 테트라플루오로붕산염 1b 및 1c 와 알릴 알코올(allyl alcohol)의 Heck 커플링(Heck coupling)을 연구하였다.
Figure pct00009

상세하게, 다음과 같은 근본적인 반응을 수행하였다 : 이에 상응하는 다이아조늄 염(1.2 mmol)을 순 메탄올(5 ml)에 용해시킨 알릴알코올(2.4　mmol, 0.2　ml), NaOAc (3.6　mmol, 195　mg) 및 Pd(OAc)2 (5　mol.%, 14　mg)의 용액에 첨가하고, 0 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 반응 용액을 회전증발기에서 농축시키고, MTBE(10 ml)에서 용해시키고(take up), 1 N HCl (10　ml)로 세척하였다. 수상을 MTBE (30　ml)로 추출하였다. 결합된 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 가공하지 않는 산물을 크로마토그래피적으로 정제하였다(용매 : cHex:MTBE 1:1 ).
p-쿠마릴 알코올(p-Cumaryl alcohol) 7c 를 72 % 의 수득률로 수득하였다. 이성질화 Heck 커플링(isomerizing Heck coupling)으로부터 생성된 알데하이드 8c 가 11 % 수득률로 부생성물(by-product)로서 형성되었다.
상기 실험을 수행하는 동안에, 하기에 기재한 바와 같이 또 다른 흥미로운 발견을 하게 되었다 :
용매에서 아세토니트릴로의 변화 및 강한 공여체(테트라부틸암모늄 클로라이드 형태에서 염화물)를 첨가함에 따라, 반응의 선택성을 서로 바꿀 수 있다. 이러한 조건 하에서 69 % 의 수득률로 8c 만을 수득하였다. Heck 커플링에서 할로겐화물을 첨가하여 이성질체화 활성도(isomerization activity)의 증가에 대해서는 이전에 이미 기재되었지만, 커플링 파트너로서 다이아조늄 염에 대해서는 기재되어 있지 않다("Tetrahedron Lett." 1989, 30, 2603-2606). 메톡시 유도체 1b 를 사용하였을 때, 7c 와 유사한 알코올 7 b 를 메탄올에서 수득하였다. 그러나 이러한 실시예에서 또한 비보호된 파라-히드록시페닐다이아조늄 염 1c 의 대체적인 보다 높은 활동도를 추정할 수 있기 때문에, 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재 하에서, 아세토니트릴에서 1b 를 사용하였을 때, 어떠한 산물도 분리할 수 없었다.
하기의 그림 3 에 따라 (1,1'-비페닐)-4-올에 대한 촉매로서 Pd(OAc)2 를 사용하여 메탄올에서 칼륨 페닐트리플루오로붕산염과 함께 페닐트리플루오로붕산염 1c 의 Suzuki 커플링을 반응시켰다. 알코올을 51 % 수득률로 수득하였다.
그림 3
Figure pct00010

이러한 반응에서, "Tetrahedron Lett.", 1979, 657-660 에 기재된 방법과 대조적으로 어떠한 레기오 선택성 문제가 없었다. 게다가, 금속 염의 촉매량을 사용하였고 수득률은 대단히 높아졌다.
원 포트( One - pot ) 탈아세틸화 - 다이아조화 Heck 반응 : 아리피프라졸( aripiprazole )의 헤테로고리 핵( heterocyclic nucleus )
Figure pct00011

7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H)-원 (8)의 제조방법 : 질소 대기 하에서 4-히드록시-2-니트로아세트아닐리드(4)(3.03　mmol, 594　mg)를 25-ml 이구 플라스크(two-necked flask)에 넣고, 순 MeOH(5 ml)를 첨가하였다. 그리고 난 다음에 BF3·MeOH (9.08　mmol, 0.98　ml, 50/50)를 첨가하고 용액을 환류 하에 5 시간 동안 가열하였다. 용액을 -15 ℃ 로 냉각시켰다. tert-부틸 아질산염(4.54　mmol, 0.54　ml)을 첨가한 후에, 20 분 동안 온도를 0 ℃ 까지 서서히 높이면서 교반시켰다.
아세트산 나트륨(9.08　mmol, 745　mg)을 첨가한 후에, 고형물이 침전되었고 메탄올(5 ml)을 첨가하면서 용해시켰다.
아크릴산 메틸(4.54　mmol, 391　mg, 0.41　ml) 및 팔라듐 아세테이트(5 mol.%, 0.15　mmol, 34　mg)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 활성탄(activated charcoal)(85 mg)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 수소 대기(1 bar) 하에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)에서 여과하고, HCl 용액(1 N)을 여과액에 첨가하고 이를 아세트산 에틸로 3 회 흔들었다(각 회당 20 ml).
결합된 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 건조된 물질을 여과하여 제거하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, (MTBE), 7-히드록시-3,4-디히드로퀴놀린-2(1h)-온(8)을 73 % 의 수득률 (2.21　mmol, 360　mg)로 무색의 고형물로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) σ 6.95 (d, J = 8.1, 1H), 6.41 (dd, J = 2.4, 8.1, 1H), 6.35 (d, J = 2.4, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 6.6, 8.4, 2H). 13C NMR (75 MHz, MeOD) σ 174.3, 158.1, 139.8, 129.7, 116.1, 111.0, 104.0, 32.2, 25.6. MS (ESI) m/z = 99 (13%), 122 (5%), 164 (100%). C9H10NO2 [M+H]+에 대한 HRMS (ESI) m/z ; 계산치(calculated) 164.0712, 측정치(found) 164.0721. C9H9NO2 에 대한 원소분석(Elemental analysis) : 계산치 C, 66.25%; H, 5.56%; N, 8.58% 측정치 C, 65.98%; H, 5.60%; N, 8.40%. M.p. 233 ℃. 다음에 나타낸 도 1 은 상기 화합물 8 의 1H NMR 스펙트럼을 나타내고 도 2 는 상기 화합물 8 의 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
염기-유리 Heck 반응의 예. ( E )- 메틸 2-히드록시-5-(3- 메톡시 -3- 옥소프로프 -1- 에닐 ) 벤조 에이트 (2)
Figure pct00012

질소 대기 하에서 다이아조늄 염 1(266　mg, 1.0　mmol)을 건조 메탄올(5.0 ml)에서 용해시켰다. 아크릴산 메틸(170　mg, 2.0　mmol)을 첨가한 후에 Pd(OAc)2 (5.6　mg, 2.5 mol.%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 20 ℃ 에서 교반시켰다. 그리고 난 다음에 촉매 잔여물을 결합시키기 위해 활성탄(50 mg)을 첨가하였다. 모든 휘발성 성분을 진공 하에서 제거하고 잔여물을 아세트산 에틸(25 ml)로 추출하였다. 셀라이트 상에서 여과시킨 후에, 용매를 제거하고 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피[용리액(eluent) 헥산/아세트산 에틸]로 정제하였다. 수득률 : 234　mg (99%). 무색의 고형물, m.p. 94-96 ℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) σ 10.94 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.57 (d, J = 16.0, 1H), 6.95 (d, J = 8.7, 1H), 6.29 (d, J = 16.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) σ 170.0 (0), 167.3 (0), 163.0 (0), 143.4 (1), 134.4 (1), 130.3 (1), 125.8 (0), 118.3 (1), 116.2 (1), 112.5 (0), 52.5 (3), 51.5 (3); IR (neat,　cm-1): v 3155 (w), 2953 (w), 1712 (m), 1675 (s), 1635 (s), 1608 (m), 1592 (m), 1491 (m), 1440 (s), 1352 (m), 1308 (m), 1287 (m), 1203 (s), 1167 (s); MS (ESI): m/z 227 ([M+H]+, 18); 205 (100); HRMS (ESI): C12H13O5 [M+H]+ 에 대한 계산치: 237.0763, 측정치 : 237.0766 ; Anal. Cl1 2H12O5 에 대한 계산치: C, 61.0; H, 5.1, 측정치 : C, 60.9; H, 4.9. 하기의 도 3 및 4 는 상기의 화합물 2 의 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 1 에 따른 벤제노이드 다이아조늄 염(benzenoid diazonium salt)을 사용한 교차-커플링 산물(cross-coupling product)의 제조 방법으로,

    화학식 1
    Figure pct00013

    (이 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5 기는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알켄닐, 아릴, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 히드록실, 아세틸 및/또는 다이아조 기(diazo group)를 나타내고,
    X 는 BF4, Cl, F, SO3CH3, CO2CH3, PF6, ClO2CH3 또는 ClO4 를 나타낸다)

    (a) 다이아조 기(diazo function)를 제외하고는 상기 화학식 1 의 벤제노이드 다이아조늄 염과 동일한 치환기 R1, R2, R3, R4 및 R5 를 갖는 벤제노이드 아미드를 가수분해적으로 분해하여 아민을 준비하거나, 이에 상응하는 아민을 준비하는 단계;
    (b) 상기 아민을 아질산염과 다이아조화(diazotizing)하는 단계; 및
    (c) 벤제노이드 다이아조늄 염과 하기 화학식 2 의 커플링 파트너(coupling partner)를 촉매 존재 하에 반응시켜 교차-커플링 산물을 형성하는 단계를 포함하고,

    화학식 2
    Figure pct00014

    (이 식에서,
    R6, R7 및 R8 은 동일하거나 상이하고, 수소, 카르복시알킬기, 카르복시아릴기, 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 아릴옥시기를 나타내고, 각각의 경우에서 Si, N, S, O 및/또는 할로겐 원자를 포함할 수 있으며,

    또는 이중결합과 함께, R6 및 R7 은 방향족 고리를 형성하고, 이는 R8, 및 1 내지 4 개의 추가적인 치환기와 함께 제공될 수 있으며, 이들은 서로 독립적으로, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알킬기, (C3-C7)-시클로알킬기, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알켄닐기, 선형 또는 가지형 (C1-C6)-알콕시기, 할로겐, 히드록실기, 아미노, 디(C1-C6)-알킬아미노, 니트로, 아세틸, 시아노, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페닐 및 4-메톡시페닐기를 포함하는 군으로부터 선택되고,

    Y 는 H, -B(OR)2, -SnR3, -ZnR, -SiR3 또는 Mg(할로겐)이다)

    적어도 단계 (b) 및 (c)는 중간체(intermediate)의 개입된 분리(interposed isolation) 없이 수행되는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 (a) 내지 (c) 의 전 단계가 중간체(intermediate)의 개입된 분리(interposed isolation) 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 벤제노이드 다이아조늄 염은 페놀성 다이아조늄 염(phenolic diazonium salt)임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    페놀성 다이아조늄 염의 히드록실기는 보호기(protective group)를 갖지 않음을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b) 에서 수득된 다이아조화된(diazotized) 중간체가, BF4 -, PF6 - 및/또는 ClO4 - 의 형태인 아니온(anion)을 갖는 복합체 아니온 염(complex anion salt)을 가함으로써, 다이아조늄 염으로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a) 에서 가수분해적 분해(hydrolytic cleavage)가 광산(mineral acid) 또는 플루오로 붕산(fluoroboric acid)으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a)의 가수분해적 분해가 광산, 특히 염산 또는 플루오로 붕산을 포함하는 알코올성 용매에서 수행되고, 상기 알코올은 특히 C1-C4 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 알코올성 용매로서 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및/또는 이소프로판올을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (a) 에서 아미드의 가수분해적 분해가 약 20 내지 110 ℃, 특히 약 50 내지 80 ℃ 의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서의 다이아조화(diazotization)가 약 - 10 내지 + 10 ℃, 특히 약 - 5 내지 + 5 ℃ 에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (c) 의 촉매로서 전이 금속 촉매(transition metal catalyst), 특히 팔라듐 촉매가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 촉매로서 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3CHCl3 가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (b)를 수행하기 전에, 염기, 특히 반응 혼합물에 잘 용해되는 염기를, 상기 단계 (b) 에서 형성된 산을 완충시키기 위해서, 반응 혼합물에 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (c) 의 반응이 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 및/또는 물에 기초한 용매에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (c) 의 반응이 약 - 10 내지 60 ℃, 특히 약 20 내지 30 ℃ 의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
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