DE102006053064A1

DE102006053064A1 - Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze

Info

Publication number: DE102006053064A1
Application number: DE102006053064A
Authority: DE
Inventors: Bernd Prof. Dr. Schmidt; Frank Dipl.-Chem. Hölter
Original assignee: Universitaet Postdam
Current assignee: Zylum Beteiligungs GmbH and Co Patente II KG
Priority date: 2006-11-08
Filing date: 2006-11-08
Publication date: 2008-05-21
Also published as: WO2008055927A1; EP2094648A1; US20100041876A1; CN101636380A; MX2009004931A; JP2010509278A; IL198644A0

Abstract

Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze, wobei die Ausgangsverbindung ein aromatisches Amid ist und man die Amidbindung zunächst hydrolytisch spaltet und die so erhaltene Aminverbindung mit einem anorganischen Nitritsalz diazotiert. Die so erhaltenen Diazoniumsalze können in stabile Salze überführt werden und dann als Ausgangsstoffe für weitere Reaktionen wie der Heck-Reaktion dienen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze.
Aromatische Diazoniumsalze sind als sehr reaktive Arylierungsreagenzien bekannt. Allerdings ist es schwierig diese Salze zu isolieren, da sie als reaktive und instabile Verbindungen zur Zersetzung neigen.
Ein weiterer Nachteil ist es, dass diese Verbindungen aus Aminen hergestellt werden. Amine selbst sind reaktiv und neigen unter normalen Bedingungen bereits zu Zersetzungen, insbesondere zur Oxidation. Daher müssen die eingesetzten Amine in hinreichender Reinheit eingesetzt werden, um die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten und Verunreinigungen zu vermindern.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Diazoniumsalzen zur Verfügung zu stellen, welches die Nachteile des Standes der Technik überwindet.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze gelöst, wobei die Ausgangsverbindung ein aromatisches Amid ist und man die Amidbindung zunächst hydrolytisch spaltet und die so erhaltene Aminverbindung mit einem anorganischen Nitritsalz diazotiert.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, dass man das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Komplexanion stabilisiert und isoliert.
Es ist ferner erfindungsgemäß bevorzugt, dass man weitere, am aromatische Amid gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen zuvor mit Schutzgruppen versieht, welche unter den Bedingungen der hydrolytischen Spaltung des Amids nicht abgespalten werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist ferner, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer Mineralsäure durchführt.
Besonders bevorzugt ist es dabei, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer alkoholischen Mineralsäure durchführt, wobei der Alkohol ein C₁-C₄-Alkohol ist. Dabei ist es insbesondere weiterhin bevorzugt, dass die Mineralsäure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist. Bevorzugt ist dabei insbesondere auch, dass der Alkohol Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol ist. Geeignete Alkohole sind auch Butanole, wie 1-Butanol, 2-Butanol, 2-Methyl-1-propanol und 2-Methyl-2-propanol.
Weiterhin ist erfindungsgemäß bevorzugt ein Verfahren, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 100°C durchführt.
Weiterhin ist erfindungsgemäß ein Verfahren bevorzugt, wobei man die Diazotierung zwischen –10 °C und +10°C durchführt.
Ganz besonders erfindungsgemäß bevorzugt ist ein Verfahren, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids und die Diazotierung innerhalb derselben Reaktionsmischung durchführt, ohne das Amin zu isolieren.
Weiterhin bevorzugt ist es, dass man das erhaltene Diazoniumsalz in ein stabiles Salz überführt und gegebenenfalls isoliert.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von p-Benzylxoyphenyldiazoniumtetrafluoroborat, wobei man 4-Acetamidophenol in an sich bekannter Weise mit Benzylbromid umsetzt und schützt, bei dem so erhaltenen Produkt mit alkoholischer wässriger Mineralsäure selektiv die Amidbindung spaltet und dann die so erhaltene Mischung in an sich bekannter Weise mit einem organischen Nitritsalz diazotiert und gegebenenfalls das erhaltene Diazoniumsalz mit NH₄BF₄ in das Tetrafluoroboratsalz überführt und gegebenenfalls isoliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Die als Ausgangsprodukte eingesetzten aromatischen Amide sind im Allgemeinen leicht herstellbar und als stabile Verbindungen gut zu reinigen oder in hoher Reinheit herstellbar.
Als aromatische Amide im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I
verstanden, worin
R₁ ein unverzweigter oder verzweigter aliphatischer C₁- bis C₆-Rest ist und
Ar ein Aryl-, Alkaryl-, Heteroaryl- oder Heteroalkylaryl-Rest bedeutet, der gegebenenfalls mit weiteren funktionellen Gruppen substituiert ist.
Besonders geeignete Reste R₁ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und Cyclohexyl.
Besonders geeignete Reste Ar leiten sich ab von Benzol, Toluol, Xylolen, Pyrazolen, Imidazol, Oxazolen, Thiazol, Triazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Naphthalin, Purin, Petridin, Chinolin, Isochinolin, Anthracen, welche jeweils auch mit aliphatischen C₁-C₄-Gruppen substituiert sein können.
Die aromatischen Amide, die erfindungsgemäß als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, sind somit Amide, die aus aromatischen Aminen und aliphatischen Säuren gebildet sind.
Besonders vorteilhaft ist es, dass die Ausgangsverbindungen weitere funktionelle Gruppen tragen können. Derartige Gruppen können beispielsweise sein, sind aber nicht beschränkt auf Hydroxy-Gruppen, Thiol-Gruppen, Carboxyl-Gruppen, Amid-Gruppen, Carboxamid-Gruppen, Nitril-Gruppen oder Imino-Gruppen. Diese Gruppen müssen gegebenenfalls mittels Schutzgruppen geschützt werden. Die Schutzgruppen sind derart auszuwählen, dass diese einerseits der hydrolytischen Spaltung der Amid-Gruppe und andererseits der Diazotierungsreaktion widerstehen. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann an sich bekannt und sind beschrieben in „Protective Groups in Organic Chemistry" von Theodora W. Greene, Wiley Verlag, 1981.
Die Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens, die entsprechenden aromatischen Diazoniumsalze sind reaktive Ausgangstuffe, die in an sich bekannter Weise umgesetzt werden können. Beispielhaft seien Japp-Klingemann-Reaktion, Desaminierung, Sandmeyer-Reaktion, Schiemann-Reaktion, Meerwein-Reaktion und Gomberg-Bachmann-Reaktion genannt. Insbesondere sind die erfindungsgemäß hergestellten Diazoniumsalze für die Heck-Reaktion geeignet.
Die genannten und weiteren Reaktionen sind insbesondere zur Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet. Die aromatischen Diazoniumsalze weisen nämlich eine hohe Reinheit auf, bzw. können leicht gereinigt werden, so dass im Verlauf der weiteren Reaktionen weniger Nebenprodukte und somit Verunreinigungen entstehen. Dies ist ein wesentlichen Vorteil gegenüber der Diazotierungsreaktionen gemäß dem Stand der Technik.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen diese aber nicht einschränken.
Beispiele
Beispiel 1
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze
Man löst oder suspendiert das aromatischen Amid (0,1 Mol), welches zuvor gegebenenfalls mit Schutzgruppen zum Schutz weiterer reaktiver Gruppen versehen wurde, in halbkonzentrierter Mineralsäure (1 Mol) und fügt Alkohol (C₁-C₄, 100 mL) hinzu. Die Mischung wird 1 bis 5 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und dann auf unter 10 °C abgekühlt. Dann wird einen wässrige NaNO₂-Lösung (1 mol) tropfenweise zugefügt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über den Anfangswert steigen darf. Die so erhaltene Lösung kann dann wie üblich weiterverarbeitet werden.
Beispiel 2
Herstellung von p-Benzylxoyphenyldiazoniumtetrafluoroborat
a) N-(4-Benzyloxy-phenyl)-acetamid
Zu einer Lösung von 4-Acetamidophenol (6,00 g, 0,040 Mol) und Benzylbromid (5,2 mL, 0,044 Mol) in Aceton (100 mL) wird K₂CO₃ (6,60 g, 0,048 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird 4 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Aceton (100 mL) gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingeengt und es wird die Titelverbindung erhalten (9,29 g, 97 %), welche ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,43-7,30 (m, 8H, Ar + NH), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H, -OCH₂-), 2,13 (s, 3H, -CH₃).
¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 168,3 (0), 155,5 (0), 136,9 (0), 131,2 (0), 128,5 (1), 127,9 (1), 127,4 (1), 121,8 (1), 115,1 (1), 70,2 (2), 24,3 (3).
b) p-Benzylxoyphenyldiazoniumtetrafluoroborat
Eine Suspension von N-(4-Benzyloxy-phenyl)-acetamid (5,80 g, 0,024 Mol) in Salzsäure (3 Mol/l, 80 mL) und Methanol (20 mL) werden 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wird auf 0 °C abgekühlt und eine Lösung von NaNO₂ (1,66 g, 0,024 Mol) in Wasser (2 mL) wird zugetropft. Nach einstündigen Rühren bei dieser Temperatur wird NH₄BF₄ (2,77 g, 0,026 Mol) in kleinen Portionen zugegeben und die entstandene Suspension wird 0,5 Stunden lang bei 0 °C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser (100 mL), Ethanol (100 mL) und Diethylether (100 mL) gewaschen und ergibt die Titelverbindung (2,70 g, 34 %).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8,62 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 2H, -Ph), 7,51-7,39 (3H, -Ph), 5,42 (s, 2H, -OCH₂-).
¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆): δ = 167,8 (0), 136,2 (1), 134,9 (0), 128,7 (1), 128,4 (1), 117,9 (1), 103,7 (0), 71,4 (2).
Elementaranalyse für C₁₃H₁₁BF₄N₂O:

Ber.: C, 52,4; H, 3,7; N, 9,4
Gef.: C, 52,6; H, 3,6; N, 9,6

Claims

Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze, wobei die Ausgangsverbindung ein aromatisches Amid ist und man die Amidbindung zunächst hydrolytisch spaltet und die so erhaltene Aminverbindung mit einem anorganischen Nitritsalz diazotiert.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Komplexanion stabilisiert und isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man weitere, am aromatischen Amid gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen zuvor mit Schutzgruppen versieht, welche unter den Bedingungen der hydrolytischen Spaltung des Amids nicht abgespalten werden.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer Mineralsäure durchführt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer alkoholischen Mineralsäure durchführt, wobei der Alkohol ein C₁-C₄-Alkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Mineralsäure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol ist.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids bei einer Temperatur zwischen 20 °C und 100°C durchführt.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man die Diazotierung zwischen –10 °C und +10°C durchführt.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids und die Diazotierung innerhalb derselben Reaktionsmischung durchführt, ohne das Amin zu isolieren.
Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man das erhaltene Diazoniumsalz in ein stabiles Salz überführt und gegebenenfalls isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von p-Benzylxoyphenyl-diazoniumtetrafluoroborat wobei man 4-Acetamidophenol in an sich bekannter Weise mit Benzylbromid umsetzt und schützt, bei dem so erhaltenen Produkt mit alkoholischer wässriger Mineralsäure selektiv die Amidbindung spaltet und dann die so erhaltene Mischung in an sich bekannter Weise mit einem organischen Nitritsalz diazotiert und gegebenenfalls das erhaltene Diazoniumsalz mit NH₄BF₄ in das Tetrafluoroboratsalz überführt und gegebenenfalls isoliert.