WO2008055927A1

WO2008055927A1 - Verfahren zur herstellung aromatischer diazoniumsalze

Info

Publication number: WO2008055927A1
Application number: PCT/EP2007/061999
Authority: WO
Inventors: Bernd Schmidt; Frank HÖLTER
Original assignee: Zylum Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Patente Ii Kg
Priority date: 2006-11-08
Filing date: 2007-11-07
Publication date: 2008-05-15
Also published as: EP2094648A1; CN101636380A; DE102006053064A1; IL198644A0; US20100041876A1; MX2009004931A; JP2010509278A

Abstract

Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze, wobei die Ausgangsverbindung ein aromatisches Amid ist und man die Amidbindung zunächst hydrolytisch spaltet und die so erhaltene Aminverbindung mit einem anorganischen Nitritsalz diazotiert. Die so erhaltenen Diazoniumsalze können in stabile Salze überführt werden und dann als Ausgangsstoffe für weitere Reaktionen wie der Heck-Reaktion dienen.

Description

Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- Stellung aromatischer Diazoniumsalze.

Aromatische Diazoniumsalze sind als sehr reaktive Arylie- rungsreagenzien bekannt. Allerdings ist es schwierig diese Salze zu isolieren, da sie als reaktive und instabile Verbindungen zur Zersetzung neigen.

Em weiterer Nachteil ist es, dass diese Verbindungen aus Aminen hergestellt werden. Amine selbst sind reaktiv und neigen unter normalen Bedingungen bereits zu Zersetzun- gen, insbesondere zur Oxidation. Daher müssen die eingesetzten Amine m hinreichender Reinheit eingesetzt werden, um die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten und Verunreinigungen zu vermindern.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Diazomumsalzen zur Verfugung zu stellen, welches die Nachteile des Standes der Technik überwindet.

Die Aufgabe wird erfmdungsgemaß durch ein Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze gelost, wobei die Ausgangsverbindung ein aromatisches Amid ist und man die Amidbmdung zunächst hydrolytisch spaltet und die so erhaltene Ammverbindung mit einem anorganischen Nitritsalz diazotiert.

Erfmdungsgemaß bevorzugt ist es, dass man das erhaltene Diazomumsalz mit einem Komplexamon stabilisiert und i- soliert . Es ist ferner erfmdungsgemaß bevorzugt, dass man wertere, am aromatischen Amid gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen zuvor mit Schutzgruppen versieht, welche unter den Bedingungen der hydrolytischen Spaltung des Amids nicht abgespalten werden.

Erfmdungsgemaß bevorzugt ist ferner, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer Mineralsaure durchfuhrt.

Besonders bevorzugt ist es dabei, dass man die hydrolytische Spaltung rrit einer alkoholischen Mineralsaure durchfuhrt, wobei der Alkohol ein C_^-C₄-Alkohol ist. Dabei ist es insbesondere weiterhin bevorzugt, dass die Mineralsaure Salzsaure, Bromwasserstoffsaure oder Schwefelsaure ist. Bevorzugt ist dabei insbesondere auch, dass der Alkohol Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol ist. Geeignete Alkohole sind auch Butanole, wie 1-Butanol, 2- Butanol, 2-Methyl-l-propanol und 2-Methyl-2-propanol .

Weiterhin ist erfmdungsgemaß bevorzugt ein Verfahren, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids bei einer Temperatur zwischen 20 ⁰C und 100 ⁰C durchfuhrt.

Weiterhin ist erfmdungsgemaß ein Verfahren bevorzugt, wobei man die Diazotierung zwischen -10 °C und τlθ °C durchfuhrt .

Ganz besonders erfmdungsgemaß bevorzugt ist ein Verfahren, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids und die Diazotierung innerhalb derselben Reaktionsmischung durchfuhrt, ohne das Amin zu isolieren. Das erfmdungsgemaße Verfahren basiert auf einer Emtopfreaktion. Dies hat den Vorteil, dass sich die Zahl der Syntheseschritte reduziert, was zu einer Zeit- und Ressourcenersparnis fuhrt. Weiterhin bevorzugt ist es, dass man das erhaltene Diazo- niumsalz in ein stabiles Salz überfuhrt und gegebenenfalls isoliert.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von p-Benzylxoyphenyl- diazoniumtetrafluoroborat , wobei man 4-Acetamidophenol m an sich bekannter Weise mit Benzylbromid umsetzt und schützt, bei dem so erhaltenen Produkt mit alkoholischer wassπger Mineralsaure selektiv die Amidbmdung spaltet und dann die so erhaltene Mischung in an sich bekannter Weise mit einem organischen Nitritsalz diazotiert und gegebenenfalls das erhaltene Diazomumsalz mit NH₄BF₄ m das Tetrafluoroboratsalz überfuhrt und gegebenenfalls i- soliert.

Das erfmdungsgemaße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. Die als Ausgangsprodukte eingesetzten aromatischen Amide sind im Allgemeinen leicht herstellbar und als stabile Verbindungen gut zu reinigen oder m hoher Reinheit herstellbar.

Als aromatische Amide im Sinne der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I

verstanden, worin

R_ ein unverzweigter oder verzweigter aliphatischer C_^- bis C₀-ReSt ist und Ar ein Aryl-, Alkaryl-, Heteroaryl- oder Heteroalkylaryl- Rest bedeutet, der gegebenenfalls rrit weiteren funktionellen Gruppen substituiert ist.

Besonders geeignete Reste R_^ sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopen- tyl, Hexyl, Isohexyl und Cyclohexyl .

Besonders geeignete Reste Ar leiten sich ab von Benzol, Toluol, Xylolen, Pyrazolen, Imidazol, Oxazolen, Thiazol, Triazol, Pyridm, Pyridazm, Pyrimidin, Pyrazm, Naphthalin, Purin, Petπdm, Chinolin, Isochxnolin, Anthracen, welche jeweils auch mit aliphatischen C_^-C₄-Gruppen substituiert sein können.

Die aromatischen Amide, die erfmdungsgemaß als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, sind somit Amide, die aus aromatischen Ammen und aliphatischen Sauren gebildet sind .

Besonders vorteilhaft ist es, dass die Ausgangsverbindungen weitere funktionelle Gruppen tragen können. Derartige Gruppen können beispielsweise sein, sind aber nicht beschrankt auf Hydroxy-Gruppen, Thiol-Gruppen, Carboxyl- Gruppen, Amid-Gruppen, Carboxamid-Gruppen, Nitπl-Gruppen oder Imino-Gruppen. Diese Gruppen müssen gegebenenfalls mittels Schutzgruppen geschützt werden. Die Schutzgruppen sind derart auszuwählen, dass diese einerseits der hydrolytischen Spaltung der Amid-Gruppe und andererseits der Diazotierungsreaktion widerstehen. Derartige Schutzgruppen sind dem Fachmann an sich bekannt und sind beschrieben m „Protective Groups m Organic Chemistry" von Theo- dora W. Greene, Wiley Verlag, 1981.

Die Endprodukte des erfmdungsgemaßen Verfahrens, die entsprechenden aromatischen Diazoniumsalze sind reaktive Ausgangstoffe, die in an sich beκanriter Weise umgesetzt werden können. Beispielhaft seien Japp-Klmgemann- Reaktion, Desammierung, Sandmeyer-Reaktion, Schiemann- Reaktion, Meerwem-Reaktion und Gomberg-Bachmann-Reaktion genannt. Insbesondere sind die erfmdungsgemaß hergestellten Diazomumsalze für die Heck-Reaktion geeignet.

Die genannten und weiteren Reaktionen sind insbesondere zur Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen geeignet. Die aromatischen Diazomumsalze weisen nämlich eine hohe Reinheit auf, bzw. können leicht gereinigt werden, so dass im Verlauf der weiteren Reaktionen weniger Nebenprodukte und somit Verunreinigungen entstehen. Dies ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber der Diazotierungsreaktio- nen gemäß dem Stand der Technik.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen diese aber nicht einschränken.

Beispiele

Beispiel 1

Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung aromatischer

Diazomumsalze Man lost oder suspendiert das aromatische Amid (0,1 Mol), welches zuvor gegebenenfalls mit Schutzgruppen zum Schutz weiterer reaktiver Gruppen versehen wurde, m halbkonzentrierter Mineralsaure (1 Mol) und fugt Alkohol (C - C₄, 100 mL) hinzu. Die Mischung wird 1 bis 5 Stunden lang am Ruckfluss erhitzt und dann auf unter 10 ⁰C abgekühlt. Dann wird einen wassrige NaN0₂-Losung (1 mol) tropfenweise zugefugt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über den Anfangswert steigen darf. Die so erhaltene Losung kann dann wie üblich weiterverarbeitet werden. Beispiel 2 Herstellung von p- Benzylxoyphenyldiazomumtetrafluoroϋorat

a) N- (4-Benzyloxy-phenyl) -acetamid

Zu einer Losung von 4-Acetamidophenol (6,00 g, 0,040 Mol) und Benzylbromid (5,2 itiL, 0,044 Mol) in Aceton (100 iriL) wird K₂COj (6,60 g, 0,048 Mol) hinzugefugt. Die Mischung wird 4 Stunden lang am Ruckfluss erhitzt, auf Umgebungs- temperatur abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wird mit Aceton (100 mL) gewaschen und die vereinigten Filtra- te werden eingeengt und es wird die Titelverbmdung erhalten (9,29 g, 97 %), welche ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.

^"H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7,43 - 7,30 (m, 8H, Ar + NH), 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,03 (s, 2H, -OCH₂-), 2,13 (s, 3H, -CH₃) . "³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 168,3 (0), 155,5 (0), 136,9 (0), 131,2 (0), 128,5 (1), 127,9 (1), 127,4 (1), 121,8 (1) , 115,1 (1) , 70,2 (2) , 24,3 (3) .

b) p-Benzylxoyphenyldiazoniumtetrafluoroborat

Eine Suspension von N- ( 4-Benzyloxy-phenyl) -acetamid (5,80 g, 0,024 Mol) in Salzsaure (3 Mol/l, 80 mL) und Methanol (20 mL) werden 3 Stunden lang am Ruckfluss erhitzt. Die entstandene Losung wird auf 0 ⁰C abgekühlt und eine Losung von NaNO,, (1,66 g, 0,024 Mol) m Wasser (2 mL) wird zugetropft. Nach einstundigen Ruhren bei dieser Temperatur wird NH.BF,, (2,77 g, 0,026 Mol) m kleinen

Portionen zugegeben und die entstandene Suspension wird 0,5 Stunden lang bei 0 ⁰C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasser (100 mL) , Ethanol (100 mL) und Diethylether (100 mL) gewaschen und ergibt die Titel- Verbindung (2,70 g, 34 %) . _η

^:H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) : δ = 8,62 (d, J = 9,4 Hz, 2H) ,

7,56 (d, J = 9,4 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 2H, -Ph) ,

7,51 - 7,39 (3H, -Ph) , 5,42 (s, 2H, -OCH₂-) .

¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d₆) : δ = 167,8 (0) , 136,2 (1) ,

134,9 (0) , 128,7 (1) , 128,4 (1) , 117,9 (1) , 103,7 (0) ,

71,4 (2) .

Elementaranalyse für C₁₃H₁₁BF₄N₂O:

Ber. : C, 52,4; H, 3,7; N, 9, 4

Gef . : C, 52, 6; H, 3, 6; N, 9, 6

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsal- ze, wobei die Ausgangsverbindung ein aromatisches A- mid ist und man die Amidbindung zunächst hydrolytisch spaltet und die so erhaltene Aminverbindung mit einem anorganischen Nitritsalz diazotiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Diazoniumsalz mit einem Kom- plexanion stabilisiert und isoliert.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man weitere, am aromatischen Amid gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen zuvor mit Schutzgruppen versieht, welche unter den Bedingungen der hydrolytischen Spaltung des Amids nicht abgespalten werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer Mineralsäure durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Spaltung mit einer alkoholischen Mineralsäure durchführt, wobei der Alkohol ein C₁-C_^-AIkOhOl ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Mineralsäure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6 , dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol Methanol, Ethanol , n- Propanol oder Isopropanol ist.

8. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids bei einer Temperatur zwischen 20 ⁰C und 100 ⁰C durchführt .

9. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man die Diazotierung zwischen -10 ⁰C und +10 ⁰C durchführt .

10. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man die hydrolytische Spaltung des Amids und die Diazotierung innerhalb derselben Reaktionsmischung durchführt, ohne das Amin zu isolieren.

11. Verfahren nach einem der voranstehenden Ansprüche, wobei man das erhaltene Diazoniumsalz in ein stabiles Salz überführt und gegebenenfalls isoliert.

12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von p- Benzylxoyphenyl-diazoniumtetrafluoroborat wobei man

4 -Acetamidophenol in an sich bekannter Weise mit Ben- zylbromid umsetzt und schützt, bei dem so erhaltenen Produkt mit alkoholischer wässriger Mineralsäure selektiv die Amidbindung spaltet und dann die so erhal- tene Mischung in an sich bekannter Weise mit einem organischen Nitritsalz diazotiert und gegebenenfalls das erhaltene Diazoniumsalz mit NH₁BF_1- in das Tetra- fluoroboratsalz überführt und gegebenenfalls isoliert .