TW202311242A - 具有二環性哌嗪環之苯并噁唑衍生物或其鹽之製造方法以及其原料之製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種式(1)表示之化合物或其鹽之製造方法，其係包含： 使用式(2)表示之化合物或其鹽，製造式(3)表示之化合物或其鹽之步驟B，與 使用前述式(3)表示之化合物或其鹽，製造式(1)表示之化合物或其鹽之步驟C，
Figure 111124459-A0101-11-0001-1
[式(2)中， R a表示氫原子或亦可經取代之芳基甲基， R b表示亦可經取代之烷基或環狀烷基， R 3表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基， X a表示氫原子或鹵原子]

Description

具有二環性哌環之苯并噁唑衍生物或其鹽之製造方法以及其原料之製造方法
本發明關於具有二環性哌嗪環之苯并噁唑衍生物或其鹽之製造方法，以及其原料之製造方法，更詳細來說，為關於一種1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基) -7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇或其鹽之製造方法以及其原料之2-烷氧基苯并[d]噁唑衍生物或其鹽之製造方法。
具有二環性哌嗪環之苯并噁唑衍生物之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇(後述式(1)表示之化合物)為具有優異之磷酸二酯酶4型(PDE4)選擇性阻礙活性之化合物(專利文獻1)。
1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇及其鹽已熟知藉由例如自4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇經過亞胺化反應、交差耦合反應及去保護反應(去-O-苄基化)等，作為中間產物：tert-丁基3-(4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(後述式(3)表示之化合物)，進而再經過官能基變換及去保護反應等來製造(專利文獻1)。
且，上述之製造方法中使用之4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇已熟知藉由例如自2-硝基間苯二酚經過二-O-苄基醚化反應(保護基知形成)、部分去保護反應(部分去-O-苄基化)、溴化反應、還原反應及伴隨脫離基(硫醇基)之環化反應之五個階段的步驟來製造(專利文獻1)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2018/124060號
[本發明欲解決之課題]
以往使用4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇之製造方法中，在該4-(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑-2-硫醇之製造及使用其用之前述中間產物之製造中，會見到(i)形成保護基時使用催涙性且具有毒性之溴化苄基、(ii)形成前述保護基時使用毒性較強之三氯化硼、(iii)伴隨硫醇基之環化反應時使用毒性較強且在日本消防法中被分類為特殊起火物之二硫化碳，且反應時會產生猛毒性之硫化氫、(iv)伴隨硫醇基之環化反應時，若將硫醇基之位置取代成亞胺基，則會產生猛毒性之硫化氫等具有複數改善點之步驟，故在毒性較強之試藥之使用、危險性較高之操作性等方面，尚具有課題。
本發明有鑑於上述課題，目的為提供一種安全性、操作性更優，且適合於工業上製造之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇或其鹽之新穎製造方法。 [解決課題之手段]
本發明者們為了解決上述課題，進行縝密研究之結果發現將下述式(2)表示之2-烷氧基苯并[d]噁唑衍生物或其鹽作為1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇或其鹽之原料來使用。亦即，式(2)表示之化合物及其鹽能夠以不需要毒性較強且較難操作之試藥或危險性較高之操作，進而在反應中也不會產生有毒之物質之方法來製造。
進而，使用其之中間產物、tert-丁基3-(4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯或其鹽之製造，已及使用其之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇或其鹽之製造中，不需要毒性較強且較難操作之試藥或危險性較高之操作。進而，本發明者們藉由使用前述式(2)表示之化合物或其鹽之製造方法，能夠將步驟數減少至低於以往之製造方法，且以與以往之製造方法相同之高收率得到1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇或其鹽。
因此，本發明者們發現藉由使用前述式(2)表示之化合物或其鹽，能夠提供安全性、操作性極為優異之新穎工業上的製造方法，進而完成本發明。亦即，本發明提供以下所示之發明。 [1]一種前述式(1)表示之化合物或其鹽之製造方法，其係包含： 使用式(2)表示之化合物或其鹽，製造式(3)表示之化合物或其鹽之步驟B，與 使用前述式(3)表示之化合物或其鹽，製造式(1)表示之化合物或其鹽之步驟C，
Figure 02_image001
[式(2)中， R a表示氫原子或亦可經取代之芳基甲基， R b表示亦可經取代之烷基或環狀烷基， R 3表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基， X a表示氫原子或鹵原子]
Figure 02_image003
[式(3)中，Boc表示tert-丁氧基羰基]。
Figure 02_image005
[2]如[1]之製造方法，其中，前述步驟B係將前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為鹵原子，X a為氫原子之化合物(2-1)中之OR b以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，作為式(4)表示之化合物， 在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對前述式(4)表示之化合物導入噻唑-2-基，作為式(5)表示之化合物， 並藉由使前述式(5)表示之化合物與有機酸反應，製造前述式(3)表示之化合物或其鹽之步驟，
Figure 02_image007
[式(4)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，R 3為鹵原子，Boc為tert-丁氧基羰基]。
Figure 02_image009
[式(5)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，Boc為tert-丁氧基羰基]。 [3]如[1]之製造方法，其中，前述步驟B係在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為鹵原子，X a為氫原子之化合物(2-1)導入噻唑-2-基，作為前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為噻唑-2-基，X a為氫原子之化合物(2-11)， 將化合物(2-11)中之OR b以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，作為式(5)表示之化合物， 並藉由使前述式(5)表示之化合物與有機酸反應，製造前述式(3)表示之化合物或其鹽之步驟，
Figure 02_image011
[式(5)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，Boc為tert-丁氧基羰基]。 [4]如[1]之製造方法，其中，前述步驟B係使前述式(2)中之R a為氫原子，R b為亦可經取代之烷基，R 3為氫原子，X a為氫原子之化合物(2-2)與溴化劑反應，作為前述式(2)中之R a為氫原子，R b為亦可經取代之烷基，R 3為溴原子，X a為溴原子之化合物(2-21)， 將化合物(2-21)中之OR b以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，作為式(8)表示之化合物， 在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對前述式(8)表示之化合物導入噻唑-2-基，作為式(9)表示之化合物， 並藉由使前述式(9)表示之化合物與金屬類反應，製造前述式(3)表示之化合物或其鹽之步驟，
Figure 02_image013
[式(8)中，Boc為tert-丁氧基羰基]。
Figure 02_image015
[式(9)中，Boc為tert-丁氧基羰基]。 [5]如[1]~[4]中任一項之製造方法，其係包含： 使用式(10)表示之化合物或其鹽，製造前述式(2)表示之化合物或其鹽之步驟A，
Figure 02_image017
[式(10)中， R 1表示羥基或鹵原子或芳基甲基氧基， R 2表示羥基或鹵原子， R 3表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基]。 [6]如[5]之製造方法，其中，前述步驟A係使前述式(10)中之R 1為鹵原子，R 2為鹵原子，R 3為氫原子之化合物(10-1)與苄醇反應，作為式(10-11)表示之化合物， 使前述式(10-11)表示之化合物與溴化劑反應，作為式(10-12)表示之化合物， 使前述式(10-12)表示之化合物與鹼水溶液反應，作為式(10-13)表示之化合物， 使前述式(10-13)表示之化合物與還原劑反應，作為式(14)表示之化合物， 並藉由在酸觸媒存在下，使前述式(14)表示之化合物與四烷氧基甲烷反應，製造前述式(2)表示之化合物或其鹽之步驟，
Figure 02_image019
[式(10-11)中，R 2為鹵原子，Bn為苄基]。
Figure 02_image021
[式(10-12)中，R 2為鹵原子，Bn為苄基]。
Figure 02_image023
[式(10-13)中，Bn為苄基]。
Figure 02_image025
[式(14)中，Bn為苄基]。 [7]如[5]之製造方法，其中，前述步驟A係將前述式(10)中之R 1為羥基，R 2為羥基，R 3為氫原子之化合物(10-2)還原後，在酸觸媒存在下使其與四烷氧基甲烷反應，接著，使其與溴化劑反應，製造前述式(2)表示之化合物或其鹽之步驟。 [8]一種式(15)表示之化合物或其鹽：
Figure 02_image027
[式(15)中，Bn為苄基，Et為乙基]。 [9]一種式(6)表示之化合物或其鹽，
Figure 02_image029
[式(6)中，Bn為苄基，Et為乙基]。 [10]一種式(7)表示之化合物或其鹽，
Figure 02_image031
[式(7)中，Et為乙基]。 [11]一種式(8)表示之化合物或其鹽，
Figure 02_image033
[式(8)中，Boc為tert-丁氧基羰基]。 [發明效果]
藉由本發明，能夠提供一種安全性、操作性優異，且適合工業上製造之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇(式(1)表示之化合物)或其鹽之新穎之製造方法。進而，藉由本發明，作為能夠適用於前述製造方法所使用之原料，亦能夠提供2-烷氧基苯并[d]噁唑衍生物(式(2)表示之化合物)或其鹽，以及其製造方法。
以下關於本發明之式(1)表示之化合物或其鹽之製造方法，以及式(1)表示之化合物之製造方法所使用之式(2)表示之化合物或其鹽之製造方法，舉出例子來詳細說明，但本發明不限定於提示之具體例之範圍。
本發明之式(1)表示之化合物之製造方法係包含：使用式(2)表示之化合物或其鹽，製造式(3)表示之化合物或其鹽之步驟B，與使用式(3)表示之化合物或其鹽，製造式(1)表示之化合物或其鹽之步驟C之方法(以下有時單純稱為「本發明之製造方法」)。
本發明之製造方法所得之化合物為以下述式(1)表示之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇，
Figure 02_image035
此化合物具有優異之PDE4(4型磷酸二酯酶)阻礙活性，且代謝安定性亦較優異之化合物(專利文獻1)。
作為本發明之製造方法所得之化合物，亦可為本發明相關之式(1)表示之化合物(以下，有時稱為「化合物(1)」)之鹽，作為前述鹽，為藥理上所容許之鹽較佳。作為前述藥理上所容許之鹽，為酸加成鹽之形態較佳，作為前述酸加成鹽之酸，有舉例如氟化氫酸、鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸等之鹵化氫酸；硫酸、硝酸、磷酸、過氧化氫酸、碳酸等之無機酸；乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、羥基乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、安息香酸、杏仁酸、酪酸、馬來酸、丙酸、甲酸、蘋果酸等之有機羧酸；天冬胺酸、麩胺酸等之酸性胺基酸；甲烷磺酸等之烷基磺酸；p-甲苯磺酸等之芳基磺酸。
化合物(1)及其鹽能夠使用下述式(3)表示之tert-丁基3-(4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(以下，有時稱為「化合物(3)」)或其鹽所得：
Figure 02_image037
[式(3)中，Boc表示tert-丁氧基羰基]。 作為自如此之化合物(3)得到化合物(1)之方法，能夠採用適當公知之方法或根據其之方法，例如能夠使用專利文獻1記載之方法。作為化合物(3)之鹽，亦包含其較佳形態，有舉出與作為化合物(1)之鹽所舉出者相同者。
本發明之製造方法中，化合物(3)或其鹽使用本發明相關之式(2)表示之化合物(以下，有時稱為「化合物(2)」)或其鹽所得(步驟B)。化合物(2)為下述式(2)表示之化合物。
Figure 02_image039
式(2)中，R a表示氫原子或亦可經取代之芳基甲基，R b表示亦可經取代之烷基或環狀烷基，R 3表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基，X a表示氫原子或鹵原子。
本說明書中，作為「芳基甲基」，有舉例如苯基甲基(苄基)、二苯基甲基(二苯甲基)及三苯基甲基(三苯甲基)等，為苄基特別佳。作為本發明相關之R a所示之芳基甲基，亦可經1種或2種以上之互相相同或相異之取代基取代。
本說明書中，「芳基甲基氧基」意指下述式：-OA所示，且A表示芳基甲基之基。作為前述芳基甲基，有舉出例如上述所舉出之基，為苄基特別佳。作為本發明相關之下述R 1所示之芳基甲基氧基，前述芳基甲基亦可經1種或2種以上之互相相同或相異之取代基取代。
本說明書中，「烷基」意指直鏈狀或分支鏈狀之烷基，為碳數1~6較佳，為碳數1~3再較佳。作為本發明相關之R b所示之烷基，亦可經1種或2種以上之互相相同或相異之取代基取代。作為前述烷基，有舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、異丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。
本說明書中，「環狀烷基」意指環狀之烷基，為碳數，意指環之員數為3~8較佳，為3~6再較佳。作為本發明相關之R b所示之環狀烷基，亦可經1種或2種以上之互相相同或相異之取代基取代。作為前述環狀烷基，有舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
本說明書中，「鹵原子」意指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
且，本說明書中，「亦可經取代」意指任意1個或2個以上的氫原子經其他原子或基(取代基)取代，2個以上的氫原子經取代時，前述取代基(原子、基)亦可互相相同或相異。作為如此之取代基，有舉例如鹵原子、氰基、硝基、羥基、胺基、羰基、羧基、烷基、烷氧基、環狀烷氧基、烷基胺基、環狀烷基胺基及疊氮基等。
作為本發明相關之化合物(2)，有舉例如下述化合物： 2-甲氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-丙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-異丙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-異丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-(sec-丁氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-(tert-丁氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-戊氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-(戊烷-2-基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-[(3-甲基丁烷-2-基)氧基]苯并[d]噁唑-4-醇、2-(tert-戊基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-(己基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-環丙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-環丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、2-(環戊基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-(環己基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、2-苄基氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-甲氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-丙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-異丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(sec-丁氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(tert-丁氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-戊氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(戊烷-2-基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-[(3-甲基丁烷-2-基)氧基]苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(tert-戊基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(己基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-環丙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-環丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-環丁氧基苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(環戊基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-(環己基氧基)苯并[d]噁唑-4-醇、5,7-二溴-2-苄基氧基苯并[d]噁唑-4-醇、4-(苄基氧基)-7-溴-2-甲氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-丙氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-異丙氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-丁氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-異丁氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(sec-丁氧基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(tert-丁氧基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-戊氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(戊烷-2-基氧基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-[(3-甲基丁烷-2-基)氧基]苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(tert-戊基氧基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(己基氧基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-環丙氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-環丁氧基苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(環戊基氧基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-7-溴-2-(環己基氧基)苯并[d]噁唑、2,4-二(苄基氧基)-7-溴苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-甲氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-乙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-異丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-異丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(sec-丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(tert-丁氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-戊氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(戊烷-2-基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-[(3-甲基丁烷-2-基)氧基]-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(tert-戊基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(己基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-環丙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-環丁氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(環戊基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑、4-(苄基氧基)-2-(環己基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑及2,4-二(苄基氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑，但本發明不限定於此等特定例。
此等中，作為本發明相關之化合物(2)，較佳為2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、下述式(7)表示之5,7-二溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇、下述式(15)表示之4-(苄基氧基)-7-溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑及下述式(6)表示之4-(苄基氧基)-2-乙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑，
Figure 02_image041
[式(7)中，Et為乙基]。
Figure 02_image043
[式(15)中，Bn為苄基，Et為乙基]。
Figure 02_image045
[式(6)中，Bn為苄基，Et為乙基]。
作為本發明相關之化合物(2)之鹽，亦包含其較佳形態，有舉出與作為化合物(1)之鹽所舉出者相同者。
本發明相關之化合物(2)或其鹽藉由使用下述式(10)表示之化合物(以下，有時稱為「化合物(10)」)或其鹽，製造化合物(2)或其鹽之步驟A所得較佳。
本發明相關之化合物(1)或其鹽能夠藉由以下流程1所示之代表方法來製造。 流程1：
Figure 02_image047
上述流程1之各式中，R 1表示羥基或鹵原子或芳基甲基氧基，R 2表示羥基或鹵原子，R a各自獨立表示氫原子或亦可經取代之芳基甲基，R b表示亦可經取代之烷基或環狀烷基，R 3各自獨立表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基，X a各自獨立表示氫原子或鹵原子。
上述流程1中，首先，作為步驟A之較佳型態，將式(10)表示之化合物之硝基以還原反應來還原，作為式A表示之化合物(以下，有時稱為「化合物A」)，接著藉由化合物A之環化反應，得到化合物(2)。
接著，流程1中，作為步驟B之較佳型態，將所得之化合物(2)之2-烷氧基(OR b)以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代(取代反應)，得到式B表示之化合物(以下，有時稱為「化合物B」)或化合物(3)。且，化合物B因應必要，藉由交差耦合反應導入噻唑-2-基，藉由去保護反應去除R a之保護基，並將氫原子以外之X a變換成氫原子，得到化合物(3)。
之後，作為步驟C之較佳型態，經過化合物(3)之O-烷基化，作為式C表示之化合物(以下，有時稱為「化合物C」)後，以去保護反應將tert-丁氧基羰基(以下，有時表示為「Boc」)去除，得到化合物(1)。
作為本發明之製造方法，包含作為步驟A，較佳為作為化合物(10)，由R 1及R 2為鹵原子，R 3為氫原子之化合物(10-1)，再較佳為R 1及R 2為氟原子，R 3為氫原子之2,6-二氟硝基苯，或作為化合物(10)，由R 1及R 2為羥基，R 3為氫原子之化合物(10-2)，亦即2-硝基間苯二酚，各自製造化合物(2)或其鹽之步驟較佳。
作為化合物(10)，為化合物(10-1)，再較佳為使用2,6-二氟硝基苯時，例如首先，使化合物(10-1)(較佳為2,6-二氟硝基苯)與苄醇反應(部分取代反應)，作為下述式(10-11)表示之化合物(化合物(10-11))。
Figure 02_image049
式(10-11)中，Bn為苄基(以下相同)、R 2為鹵原子，作為R 2，為氟原子再較佳。接著，使化合物(10-11)與溴化劑反應(溴化反應)，作為下述式(10-12)表示之化合物(化合物(10-12))。
Figure 02_image051
式(10-12)中，R 2為鹵原子，作為R 2，為氟原子再較佳。接著，使化合物(10-12)與鹼水溶液反應(水和反應)，作為下述式(10-13)表示之化合物(化合物(10-13))。
Figure 02_image053
進而，使化合物(10-13)與還原劑反應(還原反應)，得到作為化合物A之下述式(14)表示之化合物(化合物(14))。
Figure 02_image055
接著，藉由使化合物(14)與四烷氧基甲烷反應(伴隨烷氧基之環化反應)，能夠製造化合物(2)(例如前述式(15)表示之化合物)或其鹽。
且，作為化合物(10)，使用化合物(10-2)(2-硝基間苯二酚)時，例如首先，使化合物(10-2)與還原劑反應(還原反應)，作為化合物(10-21)(2-胺基間苯二酚)，使化合物(10-21)與四烷氧基甲烷反應(伴隨烷氧基之環化反應)，作為化合物(10-22)(2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇)。接著，藉由使化合物(10-22)與溴化劑反應(溴化反應)，能夠製造化合物(2)(例如前述式(7)表示之化合物)或其鹽。
且，作為本發明之製造方法，包含作為步驟B，較佳為作為化合物(2)，由R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為鹵原子，X a為氫原子之化合物(2-1)(再較佳為R a為苄基之化合物)，或作為化合物(2)，由R a為氫原子，R b為亦可經取代之烷基，R 3為氫原子，X a為氫原子之化合物(2-2)(再較佳為R b為乙基之化合物)，各自製造化合物(3)或其鹽之步驟較佳。
作為化合物(2)，使用化合物(2-1)時，例如首先，將化合物(2-1)(再較佳為，R a為苄基，R 3為溴原子之化合物)中之OR b以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代(取代反應)，作為下述式(4)表示之化合物(化合物(4)，化合物B)。
Figure 02_image057
式(4)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，R 3為鹵原子。作為式(4)中之R a，為苄基較佳，作為R 3，為溴原子較佳。接著，在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對化合物(4)導入噻唑-2-基，作為下述式(5)表示之化合物(化合物(5)，化合物B)。
Figure 02_image059
式(5)中，R a為亦可經取代之芳基甲基。作為式(5)中之R a，為苄基較佳。接著，藉由使化合物(5)與有機酸反應(去保護反應)，能夠製造化合物(3)或其鹽。
且，作為化合物(2)，作為使用化合物(2-1)時之其他方法，例如首先，在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對化合物(2-1)(再較佳為R a為苄基，R b為乙基之化合物)導入噻唑-2-基，作為前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為噻唑-2-基，X a為氫原子之化合物(2-11)。作為化合物(2-11)，為下述式(6)表示之化合物(化合物(6))較佳。
Figure 02_image061
式(6)中，Et為乙基(以下相同)。接著，將化合物(2-11)中之OR b以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代(取代反應)，作為化合物(5)(R a為苄基)。接著，藉由使化合物(5)與有機酸反應(去保護反應)，能夠製造化合物(3)或其鹽。
且，作為化合物(2)，使用化合物(2-2)時，例如首先，使化合物(2-2)(再較佳為R b為乙基之化合物)與溴化劑反應，作為前述式(2)中之R a為氫原子，R b為亦可經取代之烷基，R 3為溴原子，X a為溴原子之化合物(2-21)。作為化合物(2-21)，為下述式(7)表示之化合物(化合物(7))較佳。
Figure 02_image063
接著，將化合物(2-21)中之OR b以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代(取代反應)，作為下述式(8)表示之化合物(化合物(8)，化合物B)。
Figure 02_image065
接著，在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對化合物(8)導入噻唑-2-基，作為下述式(9)表示之化合物(化合物(9)，化合物B)。
Figure 02_image067
接著，藉由使化合物(9)與金屬類反應(變換反應)，能夠製造化合物(3)或其鹽。
上述流程1所示之步驟中，成為中間體之各化合物亦可各自分離，亦可不分離，不分離時，能夠連續地進行各反應。
以下，進而詳細地說明流程1中之各反應。且，下述各說明中，「當量」意指化學當量，關於各反應中反應之官能基，將同反應中基質之官能基全部反應時所必要之分子之量(物質量)表示作為1當量。
(部分取代反應) 本發明之製造方法中，較佳為藉由使化合物(10-1)與苄醇反應，藉由部分取代反應，得到化合物(10-11)。作為前述部分取代反應，較佳為在適當之溶媒中，並於鹼之存在下或不存在下，使基質(於此為化合物(10-1))與苄醇反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳為舉出選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮所成群中至少1種，再較佳為舉出選自N,N-二甲基甲醯胺及二甲基亞碸所成群中至少1種。
作為前述鹼，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、羥化鋰、羥化鈉、羥化鉀及羥化鋇等之鹽類；三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2-(二甲基胺基)乙醇、N-甲基吡咯啶、N-甲基呱啶、N-甲基嗎呋啉、N,N’-二甲基哌嗪、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、甲吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,4,6-三甲基吡啶等之胺類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋇及氫化鈣等之金屬氫化物；甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鈉及tert-丁氧化鉀等之金屬烷氧化物類；鋰醯胺、鈉醯胺、鉀醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰-2,2,6,6-四甲基吡啶、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺及鉀雙三甲基矽烷基醯胺等之金屬醯胺類；以及；三甲基矽氧化鉀等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述鹼，較佳有舉出選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺、tert-丁氧化鈉及tert-丁氧化鉀所成群中至少1種，再較佳有舉出選自碳酸鉀及tert-丁氧化鈉所成群中至少1種。作為前述部分取代反應中之前述鹼之使用量，相對於前述基質，為0.01~20當量，較佳為0.1~10當量，再較佳為1~5當量。
作為前述部分取代反應中之苄醇之使用量，相對於前述基質，為0.8~5當量，較佳為0.9~2當量。
前述部分取代反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為50~150℃之範圍，再較佳為80~120℃之範圍。
前述部分取代反應之反應時間為1~100小時之範圍，較佳為5~50小時之範圍，再較佳為10~30小時之範圍。
(溴化反應) 本發明之製造方法中，較佳為藉由使化合物(2-2)與溴化劑反應，並以溴化反應得到化合物(2-21)。且，藉由使化合物(10-11)與溴化劑反應，並以溴化反應得到化合物(10-12)。進而，藉由使化合物(10-22)與溴化劑反應，並以溴化反應得到化合物(2)。作為前述溴化反應，較佳為在適當之溶媒中，酸觸媒之存在下或不存在下，使基質(於此，為化合物(2-2)、化合物(10-11)或化合物(10-22))與溴化劑反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如、水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇及tert-丁醇等之質子性溶媒；石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基-2-吡咯烷酮所成群中至少1種，再較佳有舉出選自乙腈及乙酸乙酯所成群中至少1種。
作為前述酸觸媒，有舉例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、10-樟腦-磺酸、苯磺酸及p-甲苯磺酸等之有機酸類；鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸、12鉬(VI)磷酸水和物及12鎢(VI)磷酸水和物等之無機酸類；以及；四氟硼酸二乙基醚複合物、三氟化硼二乙基醚複合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化鎂、溴化鎂二乙基醚複合物、氯化鋅、氯化錫(IV)、氯化鐵(III)、氯化鋁、四氯化鈦及四氯化鋯等之路易士酸等。且，有舉出氯三甲基矽烷、氯三乙基矽烷、氯三異丙基矽烷、氯異丙基二甲基矽烷、氯二乙基異丙基矽烷、tert-丁基氯二甲基矽烷、tert-丁基氯二苯基矽烷、氯化三苄基矽烷、氯三苯基矽烷、氯甲基二苯基矽烷及二-tert-丁基氯甲基矽烷等之氯矽烷等。此等亦可單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
此等中，作為前述酸觸媒，以毒性較低之觀點來看，較佳有舉出選自乙酸、四氟硼酸二乙基醚複合物及氯三甲基矽烷所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出選自乙酸及氯三甲基矽烷所成群中至少1種(較佳為任一種)。
前述溴化反應中，作為前述酸觸媒之使用量，相對於前述基質，為0~1當量，較佳為0~0.7當量。
作為前述溴化劑，例如溴、溴1,4-二噁烷複合物、四丁基三溴化銨、苄基三甲基三溴化銨、三甲基苯基三溴化銨、1-丁基-3-甲基三溴化咪唑、1,8-二氮雙環[5.4.0]-7-十一烯三溴化氫、三溴化吡啶、4-二甲基胺基三溴化吡啶、N-溴乙醯胺、N-溴琥珀酸亞胺、N-溴苯二甲酸亞胺、N-溴糖精、二溴三聚氰酸、溴三聚氰酸單鈉、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、溴二甲基鋶化溴、雙(2,4,6-三甲基吡啶)溴鎓六氟磷酸酯、溴三甲基矽烷、四溴化碳、溴三氯甲烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷、5,5-二溴米氏酸、2,4,4,6-四溴-2,5-環己二烯酮、三溴化硼及三溴化磷等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溴化劑，較佳有舉出選自溴、四丁基三溴化銨、苄基三甲基三溴化銨、N-溴琥珀酸亞胺、N-溴糖精及1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出N-溴琥珀酸亞胺所成群中至少1種(較佳為任一種)。
前述溴化反應中，作為前述溴化劑之使用量，對前述基質1分子導入溴原子1原子時，相對於前述基質，為0.8~5當量，較佳為1~2當量。且，對前述基質1分子導入溴原子2原子時，相對於前述基質，為1.8~5當量，較佳為2~3當量。
前述溴化反應之反應溫度為-50~100℃之範圍，較佳為-25~50℃之範圍，再較佳為-10~30℃之範圍。
前述溴化反應之反應時間為10分鐘~12小時之範圍，較佳為20分鐘~6小時之範圍，再較佳為30分鐘~4小時之範圍。
(水和反應) 本發明之製造方法中，較佳為藉由使化合物(10-12)與鹼溶液反應，並以水和反應得到化合物(10-13)。作為前述水和反應，較佳為在適當之溶媒中，使基質(於此為化合物(10-12))與鹼水溶液反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮所成群中至少1種，再較佳有舉出選自N,N-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸所成群中至少1種。
作為前述鹼水溶液，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉、羥化鋰、羥化鈉、羥化鉀及羥化鋇等之水溶液中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述鹼水溶液，較佳有舉出選自碳酸氫鈉、碳酸鉀、羥化鈉及羥化鉀所成群中至少1種(較佳為任一種)之水溶液，再較佳有舉出選自羥化鈉及羥化鉀所成群中至少1種(較佳為任一種)之水溶液。前述水和反應中，作為前述鹼水溶液之濃度，並無特別限定，能夠適當地調整。
前述水和反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為25~150℃之範圍，再較佳為50~100℃之範圍。
前述水和反應之反應時間為10分鐘~20小時之範圍，較佳為20分鐘~10小時之範圍，再較佳為30分鐘~5小時之範圍。
(還原反應) 本發明之製造方法中，較佳為藉由使化合物(10-13)與還原劑反應，並以還原反應得到化合物(14)。且，藉由使化合物(10-2)與還原劑反應，並以還原反應得到化合物(10-21)。作為前述還原反應，較佳為在適當之溶媒中，使基質(於此，為化合物(10-13)、化合物(10-2))與還原劑反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇及tert-丁醇等之質子性溶媒；石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵素系溶媒、二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯及乙酸n-丁酯所成群中至少1種，再較佳有舉出選自水、乙醇及乙酸乙酯所成群中至少1種。且，亦可於前述溶媒中適當地添加甲酸、乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸及甲苯磺酸等之酸，或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、羥化鋰、羥化鈉及羥化鉀等之鹽。
作為前述還原劑，例如鋅、鋁、錫、氯化錫(II)及鐵等之金屬類；與氫源一起使用且亦可與適當之載體一起使用之鈀、鉑、銠及鎳等之添加氫之觸媒類；以及；二亞硫磺酸鈉等之無機鹽類等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述還原劑，較佳有舉出選自鋅、鐵、活性碳擔持鈀及二亞硫磺酸鈉所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出選自活性碳擔持鈀及二亞硫磺酸鈉所成群中至少1種(較佳為任一種)。
前述還原反應中，前述還原劑為前述金屬類及/或前述無機鹽類時，此等會極過量地來使用，但作為其量，含有兩者時，以其合計來算，相對於前述基質，較佳為20當量以下，再較佳為10當量以下。前述還原劑為前述添加氫之觸媒類時，此等使用觸媒量，作為其量，相對於添加原料之全重量(wt)，較佳為10wt%以下，再較佳為5wt%以下。
前述還原反應之反應溫度為-10~100℃之範圍，較佳為-5~80℃之範圍，再較佳為0~50℃之範圍。
前述還原反應之反應時間為10分鐘~24小時之範圍，較佳為20分鐘~12小時之範圍，再較佳為30分鐘~6小時之範圍。
(伴隨烷氧基之環化反應) 本發明之製造方法中，較佳為藉由使化合物(14)與四烷氧基甲烷反應，並以伴隨烷氧基之環化反應，得到化合物(2)。且，藉由使化合物(10-21)與四烷氧基甲烷反應，並以伴隨烷氧基之環化反應，得到化合物(10-22)。
作為前述伴隨烷氧基之環化反應，較佳為在適當之溶媒中，酸觸媒存在下，使基質(於此，為化合物(14)或化合物(10-21))與四烷氧基甲烷反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N、N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自n-己烷、n-庚烷、甲苯、二甲苯、甲基tert-丁基醚、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯及乙酸tert-丁酯所成群中至少1種，再較佳有舉出選自甲苯及乙酸乙酯所成群中至少1種。
作為前述酸觸媒，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、10-樟腦-磺酸、苯磺酸及p-甲苯磺酸等之有機酸類；鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸及過氯酸等之無機酸類；以及；三氟化硼二乙基醚複合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化鎂、溴化鎂二乙基醚複合物、氯化鋅、氯化錫(IV)、氯化鐵(III)、氯化鋁、四氯化鈦及四氯化鋯等之路易士酸等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述酸觸媒，以毒性較低之觀點來看，較佳有舉出選自乙酸及鹽酸所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出乙酸。
前述伴隨烷氧基之環化反應中，作為前述酸觸媒之使用量，相對於前述基質，為0.01~1當量，較佳為0.1~0.6當量。
作為前述四烷氧基甲烷，例如四甲氧基甲烷、四乙氧基甲烷、四丙氧基甲烷、四異丙氧基甲烷、四丁氧基甲烷、四異丁氧基甲烷、四(sec-丁氧基)甲烷、四(tert-丁氧基)甲烷、四戊氧基甲烷、四(戊烷-2-基氧基)甲烷、四[(3-甲基丁烷-2-基)氧基]甲烷、四(tert-戊基氧基)甲烷、四(己基氧基)甲烷、四環丙氧基甲烷、四環丁氧基甲烷、四(環戊基氧基)甲烷、四(環己基氧基)甲烷等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述四烷氧基甲烷，較佳有舉出選自四甲氧基甲烷、四乙氧基甲烷及四苄基氧基甲烷所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出四乙氧基甲烷。
前述伴隨烷氧基之環化反應中，作為前述四烷氧基甲烷之使用量，相對於前述基質，為0.9~5當量，較佳為1~2當量。
前述伴隨烷氧基之環化反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為50~150℃之範圍，再較佳為70~120℃之範圍。
前述伴隨烷氧基之環化反應之反應時間為5分鐘~10小時之範圍，較佳為10分鐘~5小時之範圍，再較佳為20分鐘~3小時之範圍。
(取代反應) 本發明之製造方法中，較佳為將化合物(2)(例如化合物(2-1)、化合物(2-11)，或化合物(2-21))之2-烷氧基(OR b)以tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，並以取代反應得到化合物B(例如化合物(4)、化合物(5)、化合物(8))。作為前述取代反應，較佳為在適當之溶媒中，酸觸媒存在下或不存在下，使基質(於此，為化合物(2))與tert-丁基 3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述酸觸媒，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、10-樟腦-磺酸、苯磺酸及p-甲苯磺酸等之有機酸類；鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸及過氯酸等之無機酸類；以及；三氟化硼二乙基醚複合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化鋅、氯化錫(IV)、氯化鐵(III)、氯化鋁、四氯化鈦及四氯化鋯等之路易士酸等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述酸觸媒，以毒性較低之觀點來看，較佳有舉出選自乙酸及鹽酸所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出乙酸。
前述取代反應中，作為前述酸觸媒之使用量，相對於前述基質，為0.01~1當量，較佳為0.1~0.6當量。
前述取代反應中，作為tert-丁基 3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯之使用量，相對於前述基質，為0.9~3當量，較佳為1~1.5當量。
作為前述溶媒，例如石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自n-己烷、n-庚烷、甲苯、二甲苯、甲基tert-丁基醚、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯及乙酸tert-丁酯所成群中至少1種，再較佳有舉出選自甲苯及乙酸乙酯所成群中至少1種。
前述取代反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為30~150℃之範圍，再較佳為60~130℃之範圍。
前述取代反應之反應時間為10分鐘~10小時之範圍，較佳為20分鐘~5小時之範圍，再較佳為30分鐘~3小時之範圍。
(交差耦合反應) 本發明之製造方法中，化合物(2)或化合物B之R 3為噻唑-2-基以外時，因應必要，藉由交差耦合反應於此導入噻唑-2-基。較佳為在金屬觸媒存在下，對化合物(2)或化合物B(例如化合物(4)、化合物(2-1)、化合物(8))之第7位以交差耦合反應，導入噻唑-2-基，得到R 3為噻唑-2-基之化合物B(例如化合物(5)、化合物(2-11)、化合物(9))。
作為前述交差耦合反應，能夠使用熊田･玉尾･Corriu耦合反應、右田･小杉･Stille耦合反應、鈴木･宮浦耦合反應、根岸耦合反應、Buchwald･Hartwig耦合反應或檜山耦合反應等，較佳為能夠使用熊田･玉尾･Corriu耦合反應、鈴木･宮浦耦合反應或根岸耦合反應，再較佳為能夠使用根岸耦合反應。
作為前述交差耦合反應，較佳為在適當之溶媒中，金屬觸媒存在下，於配位子之存在下或不存在下，並於鹼之存在下或不存在下，使基質(於此，為化合物(2)或化合物B)與2-鹵噻唑(因應必要，以與反應劑反應者或直接)反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇及tert-丁醇等之質子性溶媒；石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系溶媒；苯、甲苯及二甲苯等之芳香族烴系溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯及三氟甲基苯等之鹵素系溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自水、乙醇、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷及N,N-二甲基甲醯胺所成群中至少1種，再較佳有舉出選自甲苯、四氫呋喃及N,N-二甲基甲醯胺所成群中至少1種。
「2-鹵噻唑」意指噻唑之第2位經鹵原子取代者，作為該鹵原子，有舉出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，較佳有舉出溴原子或碘原子，再較佳有舉出溴原子。
前述反應劑意指用於將2-鹵噻唑之鹵原子取代成其他反應性官能基者取代者，有舉出進行金屬交換化反應等。作為前述反應劑，較佳有舉出宮浦･石山硼化反應中所使用之後述觸媒及硼化合物，有舉例如與頻哪醇二硼烷、頻哪醇硼烷及二硼酸等之組合、Grignard試藥或鋅粉末等，再較佳為鋅粉末等。
前述交差耦合反應中，作為2-鹵噻唑之使用量，相對於前述基質，為1~20當量，較佳為1~10當量。
作為前述金屬觸媒，例如鈀金屬、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、丙酸鈀(II)、叔戊酸鈀(II)、鈀(II)乙醯基丙酮酸酯、鈀(II)六氟乙醯基丙酮酸酯、氰化鈀(II)、硫酸鈀(II)、硝酸鈀(II)、酸化鈀(II)、氯化鈀(π-桂醯基)二聚物、鈀(II)[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]雙(苄腈)雙四氟硼酸酯、trans-雙(乙酸酯)雙[o-(二-o-甲苯基膦基)苄基]二鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、trans-雙(二環己基胺基)鈀(II)乙酸酯、雙[(二環己基)(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)、[1,1’-雙(二環己基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、[1,4-雙(二苯基膦基)丁烷]二氯鈀(II)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯鈀(II)、雙[二-(tert-丁基)(4-三氟甲基苯基)膦]二氯鈀(II)、[1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、雙(二苯亞基丙酮)鈀(0)、雙(三環己基膦)鈀(0)、雙[參-(2-甲基苯基)膦]鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)、雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)、雙[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]鈀(0)、雙(苄腈)二氯鈀(II)、雙(苄腈)二溴鈀(II)、(2,2’-雙吡啶)二氯鈀(II)、(2-丁烯基)氯鈀二聚物、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]鈀(II)三氟甲烷磺酸酯、[1,2-雙(苯基亞磺醯基)乙烷]鈀(II)乙酸酯、二乙醯雙(三環己基膦)鈀(II)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基]二溴鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二溴鈀(II)、(1,5-環辛二烯)二溴鈀(II)、[2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基]二氯鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)丙酮加成物、雙(甲基二苯基膦)二氯鈀(II)、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)、(1,10-啡啉)二氯鈀(II)、(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)二氯鈀(II)、雙[二-tert-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀(II)、氯化烯丙基鈀(II)二聚物、氯化(乙二胺)鈀(II)、氯(1,5-環辛二烯)甲基鈀(II)、(1,5-環辛二烯)二氯鈀(II)、雙(三環己基膦)二氯鈀(II)、雙(三-o-甲苯基膦)二氯鈀(II)、2-(2’-二-tert-丁基膦)雙苯基鈀(II)乙酸酯、肆(乙腈)鈀(II)四氟硼酸酯、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)及參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述金屬觸媒，較佳有舉出選自乙酸鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、雙(三苯基膦)二氯鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)及參(二苯亞基丙酮)二鈀(0)氯仿加成物所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出選自乙酸鈀(II)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物所成群中至少1種(較佳為任一種)。
作為前述配位子，例如三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三-tert-丁基膦、三-tert-丁基鏻鹽四氟硼酸酯、三辛基膦、三環己基膦、三環己基膦四氟硼酸酯、參(二甲基胺基)膦、參(二乙基胺基)膦、參(3,5-二甲基苯基)膦、參(4-三氟甲基苯基)膦、參(2,4,6-三甲基苯基)膦、參(2,4,6-三甲氧基苯基)膦、參(羥基甲基)膦、參(4-氟苯基)膦、參(五氟苯基)膦、參(o-甲氧基苯基)膦、參(4-甲氧基苯基)膦、三苯基膦、膦氧化三苯、三(o-甲苯基)膦、三(o-甲苯基)膦四氟硼酸酯、三(m-甲苯基)膦、三(p-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、雙(二環己基膦基苯基)醚、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1,1’-雙(二-tert-丁基膦基)二茂鐵、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基][2’,6’-雙(異丙氧基)-3,6-二甲氧基雙苯基-2-基]膦、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-雙苯基、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘基、三-1-萘基膦、參[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦、參(4-氯苯基)膦、5-(二-tert-丁基膦基)-1’,3’,5’-三苯基-1’H-[1,4’]雙吡唑、5-(二-tert-丁基膦基)-1-(萘-1-基)-1H-吡唑、三烯丙基膦、三異丙基膦及三異丙基鏻鹽四氟硼酸酯中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述配位子，較佳有舉出選自三苯基膦、三(o-甲苯基)膦、三(m-甲苯基)膦、三(p-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出選自三(p-甲苯基)膦及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵所成群中至少1種(較佳為任一種)。
作為前述鹼，亦包含其較佳形態，有舉出上述(部分取代反應)所舉出者。
作為前述交差耦合反應中之前述金屬觸媒之使用量，添加原料之全莫耳數(去除溶媒)，為0.01~20mol% ，較佳為0.1~15mol%。
使用前述配位子及/或前述鹼時，前述金屬觸媒與前述配位子(金屬觸媒：配位子)及前述金屬觸媒與前述鹼(金屬觸媒：鹼)之各別比，以莫耳比來計，各自獨立為1：0.25~20，較佳為1：1~5。
前述交差耦合反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為30~150℃之範圍，再較佳為60~120℃之範圍。
前述交差耦合反應之反應時間為1分鐘~48小時之範圍，較佳為15分鐘~12小時之範圍，再較佳為30分鐘~6小時之範圍。
(去保護反應) 本發明之製造方法中，作為去保護反應，能夠使用加氫分解反應、路易士酸之去保護反應或有機酸等之去保護反應，較佳能夠使用路易士酸及/或有機酸之去保護反應，再較佳能夠使用有機酸之去保護反應。
本發明之製造方法中，化合物B之R a具有保護基(例如苄基)時，必須將此去除。較佳為藉由使化合物B(例如化合物(5))與有機酸反應，去除R a之保護基，得到化合物(3)。且，藉由使化合物C與有機酸反應，去除Boc，得到化合物(1)。作為前述去保護反應，較佳為在適當之溶媒中，使基質(於此，為化合物(5)或化合物C)與有機酸反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；以及；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自甲苯、二甲苯及二氯甲烷所成群中至少1種，再較佳有舉出選自甲苯及二氯甲烷所成群中至少1種。
作為前述有機酸，例如三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、氯乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、10-樟腦-磺酸、苯磺酸及p-甲苯磺酸中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。作為前述有機酸，較佳有舉出三氟乙酸。
前述去保護反應中，作為前述有機酸之使用量，相對於前述基質，為1~50當量，較佳為5~20當量。
前述去保護反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為20~150℃之範圍。
前述去保護反應之反應時間為5分鐘~48小時之範圍，較佳為20分鐘~24小時之範圍。
(保護反應) 且，上述流程1之條件中，藉由對化合物B進行前述去保護反應，同化合物B之保護基之N-Boc亦可脫落，並生成化合物(3)之游離鹼基物，故再次加上Boc(以Boc取代來保護)較佳。此時，將化合物(3)之游離鹼基物分離後，能夠以同領域技術者所熟知之一般方法，再次加上Boc，或能夠將上述去保護反應結束後之反應混合物調整成中性~鹼性，將此於適當輔助溶媒之存在下或非存在下，使前述反應混合物中之基質(於此，為化合物(3)之游離鹼基物)與二碳酸二-tert-丁基反應來進行，較佳為後述之方法。後述之保護反應之較佳條件如以下所示。
作為前述輔助溶媒，例如水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇及tert-丁醇等之質子性溶媒、石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系有機溶媒；四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷及氯苯等之鹵化烴系有機溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿及乙酸乙酯所成群中至少1種，再較佳有舉出選自水、甲醇及二氯甲烷所成群中至少1種。
為了將前述反應混合物調整成中性~鹼性，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、羥化鋰、羥化鈉、羥化鉀及羥化鋇等之鹽類；氨、甲基胺、乙基胺、環己基胺、乙醇胺、苯胺、二甲基胺、二乙基胺、二丁基胺、二環己基胺、雙三甲基矽烷基胺、吡咯啶、呱啶、哌嗪、嗎呋啉、三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2-(二甲基胺基)乙醇、N-甲基吡咯啶、N-甲基呱啶、N-甲基嗎呋啉、N,N’-二甲基哌嗪、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、甲吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,4,6-三甲基吡啶等之胺類；甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鈉及tert-丁氧化鉀等之烷氧化金屬類；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、10-樟腦-磺酸、苯磺酸及p-甲苯磺酸等之有機酸類；鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸及過氯酸等之無機酸類；以及；三氟化硼二乙基醚複合物、三氯化硼、三溴化硼、氯化鎂、溴化鎂二乙基醚複合物、氯化鋅、氯化錫(IV)、氯化鐵(III)、氯化鋁、四氯化鈦及四氯化鋯等之路易士酸等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
以毒性較低之觀點來看，此等之中，較佳有舉出選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、羥化鈉、羥化鉀、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、鹽酸、硫酸及硝酸等所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出選自碳酸氫鈉、羥化鈉、鹽酸及硫酸所成群中至少1種(較佳為任一種)。此時，前述反應混合物之pH值調整成6.8~12.0左右，較佳為調整成7.0~9.5左右。
二碳酸二-tert-丁酯相對於前述基質，以0.9~5當量來使用，較佳為以1~2當量來使用。
前述保護反應之反應溫度為0~100℃之範圍，較佳為10~80℃之範圍，再較佳為20~60℃之範圍。
前述保護反應之反應時間為10分鐘~24小時之範圍，較佳為20分鐘~12小時之範圍，再較佳為30分鐘~6小時之範圍。
(變換反應) 本發明之製造方法中，作為鹵原子對氫原子之變換反應，能夠使用藉由金屬交換化反應或還原反應等來去除鹵原子之方法，較佳能夠使用接觸氫化或金屬類之還原反應，再較佳能夠使用金屬類之還原反應。
本發明之製造方法中，化合物B之X a並非氫原子，而是鹵原子時，將此變換成氫原子。較佳為藉由使化合物B(例如化合物(9))與金屬類反應，將X a之鹵原子變換成氫原子，得到化合物(3)。作為前述變換反應，較佳為在適當之溶媒中，並於酸或鹼之存在下或不存在下，使基質(於此，為化合物B)與金屬類反應來進行，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇及tert-丁醇等之質子性溶媒；石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系溶媒；苯、甲苯及二甲苯等之芳香族烴系溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃及1,4-二噁烷所成群中至少1種，再較佳有舉出選自水、1,4-二噁烷及乙醇所成群中至少1種。
作為前述酸，例如鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、磷酸及硝酸等之鑛酸類；甲酸、乙酸、丙酸及三氟乙酸等之羧酸類；以及；碳酸銨、甲酸銨、乙酸銨等之羧酸之銨鹽等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述鹼，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、羥化鋰、羥化鈉、羥化鉀及羥化鋇等之鹽類；氨、甲基胺、乙基胺、環己基胺、乙醇胺、苯胺、二甲基胺、二乙基胺、二丁基胺、二環己基胺、雙三甲基矽烷基胺、吡咯啶、呱啶、哌嗪、嗎呋啉、三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2-(二甲基胺基)乙醇、N-甲基吡咯啶、N-甲基呱啶、N-甲基嗎呋啉、N,N’-二甲基哌嗪、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、甲吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,4,6-三甲基吡啶等之胺類；以及；甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鈉及tert-丁氧化鉀等之烷氧化金屬類等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述鹼，較佳有舉出選自羥化鈉、羥化鉀、甲酸銨或乙酸銨所成群中至少1種，再較佳有舉出選自羥化鈉或甲酸銨所成群中至少1種。
作為前述變換反應中之前述酸或鹼之使用量，相對於前述基質，各自為10~50當量，較佳為20~40當量，再較佳為20~30當量。
作為前述金屬類，例如碘化釤(II)、碘化鐿(III)、鋁、鋅、鐵、錫、釤或鐿等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述金屬類，較佳有舉出選自鋅及鐵所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出鋅。
作為前述變換反應中之前述金屬類之使用量，相對於前述基質，為10~50當量，較佳為20~40當量，再較佳為20~30當量。
前述變換反應之反應溫度為0~200℃之範圍，較佳為30~150℃之範圍，再較佳為60~120℃之範圍。
前述變換反應之反應時間為30分鐘~24小時之範圍，較佳為1時間~12小時之範圍，再較佳為2時間~6小時之範圍。
(O-烷基化反應) 本發明之製造方法中，較佳為藉由將化合物(3)之第4位之羥基藉由O-烷基化反應來進行二烷基化，得到化合物C。作為前述O-烷基化反應，較佳為在適當之溶媒中，並於鹼之存在下或不存在下，使基質(於此，為化合物(3))與乙基2-溴-2,2-二氟乙酸酯反應，之後，藉由有機金屬試藥來進行二烷基化，其較佳條件如以下所示。
作為前述溶媒，例如水、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇及tert-丁醇等之質子性溶媒；石油醚、n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、環己烷、苯、甲苯及二甲苯等之烴系溶媒；二乙基醚、二異丙基醚、甲基tert-丁基醚、甲基環戊基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷及二苯基醚等之醚系有機溶媒；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸n-丙酯、乙酸異丙酯、乙酸n-丁酯、乙酸異丁酯、乙酸tert-丁酯、乙酸苄酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸n-丙酯、丙酸異丙酯、丙酸n-丁酯、丙酸異丁酯及丙酸tert-丁酯等之酯系有機溶媒；以及；丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸及N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性極性溶媒等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述溶媒，較佳有舉出選自甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈及N,N-二甲基甲醯胺所成群中至少1種，再較佳有舉出選自乙腈及N,N-二甲基甲醯胺所成群中至少1種。
作為前述鹼，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸銫、乙酸鈉、乙酸鉀、磷酸鈉、磷、鉀、羥化鋰、羥化鈉、羥化鉀及羥化鋇等之鹽類；三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、2-(二甲基胺基)乙醇、N-甲基吡咯啶、N-甲基呱啶、N-甲基嗎呋啉、N,N’-二甲基哌嗪、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、甲吡啶、4-(二甲基胺基)吡啶、2,6-二甲基吡啶及2,4,6-三甲基吡啶等之胺類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鋇及氫化鈣等之金屬氫化物；甲氧化鋰、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鈉及tert-丁氧化鉀等之烷氧化金屬類；鋰醯胺、鈉醯胺、鉀醯胺、鋰二異丙基醯胺、鋰-2,2,6,6-四甲基吡啶、鋰雙三甲基矽烷基醯胺、鈉雙三甲基矽烷基醯胺及鉀雙三甲基矽烷基醯胺等之金屬醯胺類；以及；三甲基矽氧化鉀等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述鹼，較佳有舉出選自碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯、氫化鈉及tert-丁氧化鈉所成群中至少1種，再較佳有舉出選自1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯及tert-丁氧化鈉所成群中至少1種。
前述O-烷基化反應(與乙基 2-溴-2,2-二氟乙酸酯之反應)中，作為前述鹼之使用量，相對於前述基質，為1~20當量，較佳為2~5當量。
前述O-烷基化反應中，作為乙基 2-溴-2,2-二氟乙酸酯之使用量，相對於前述基質，為1~10當量，較佳為2~6當量。
前述O-烷基化反應(與乙基 2-溴-2,2-二氟乙酸酯之反應)之反應溫度為0~100℃之範圍，較佳為10~60℃之範圍，再較佳為15~40℃之範圍。
前述O-烷基化反應(與乙基 2-溴-2,2-二氟乙酸酯之反應)之反應時間為5分鐘~24小時之範圍，較佳為10分鐘~12小時之範圍，再較佳為20分鐘~6小時之範圍。
作為前述有機金屬試藥，例如有機鎂試藥、有機鋰試藥、有機鋅試藥、有機硼試藥、有機錫試藥、有機矽試藥、有機鉍試藥、有機鍺試藥、有機水銀試藥等中能夠單獨使用1種或以適當比率混合2種以上之複數來使用。
作為前述有機金屬試藥，較佳有舉出選自有機鎂試藥、有機鋰試藥、有機鋅試藥所成群中至少1種(較佳為任一種)，再較佳有舉出有機鎂試藥。
前述O-烷基化反應中，作為前述有機金屬試藥之使用量，相對於前述基質，為2~10當量，較佳為2.5~5當量。
前述O-烷基化反應(與有機金屬試藥之反應)之反應溫度為0~100℃之範圍，較佳為10~60℃之範圍，再較佳為15~40℃之範圍。
前述O-烷基化反應(與有機金屬試藥之反應)之反應時間為5分鐘~24小時之範圍，較佳為10分鐘~12小時之範圍，再較佳為20分鐘~6小時之範圍。 [實施例]
以下關於本發明，使用實施例來更詳細地說明，但本發明不限定於實施例中。下述實施例中，在不超出本發明之範圍之範圍，能夠進行各種應用、變形及修正等。
以下，實施例中之省略語為下述之意義。 M：mol/L 1H-NMR：所得之化合物之質子核磁共振光譜之結果 Pd-C：活性碳擔持鈀觸媒 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 Boc：tert-丁氧基羰基 (Boc) 2O：二碳酸二-tert-丁酯 Bn：苄基。
(實施例1) [合成例1] 3-苄基氧基-6-溴-2-硝基酚
Figure 02_image069
將2,6-二氟硝基苯(52.75g，331.6mmol)溶解於DMSO(158mL)，添加苄醇(35.86g，331.6mmol)及碳酸鉀(91.65g，663mmol)，於90℃攪拌24小時，得到包含前述式(10-11)表示，且同式中之R 2為氟原子之化合物之反應液。將前述反應液冷卻後，以乙酸乙酯(422mL)來稀釋，將水及0.1M鹽酸各自以211mL來依序地洗淨。一邊將所得之有機層取代成乙腈，一邊濃縮，得到211mL之乙腈溶液。於所得之溶液中添加乙腈(211mL)、N-溴琥珀酸亞胺(88.53g，497.4mmol)及乙酸(4.75mL，83.1mmol)，冷卻至10℃以下後，添加氯三甲基矽烷(18.02g，165.9mmol)，於10℃以下攪拌2小時，得到包含前述式(10-12)表示，且同式中之R 2為氟原子之化合物之反應液。於前述反應液中添加水(164mL)及20%亞硫酸氫鈉水溶液(164mL)，攪拌後，添加甲苯(528mL)並繳拌，去除水層。將所得之有機層以2M羥化鈉水溶液(249mL)洗淨2次，添加DMSO(492mL)並濃縮，將甲苯餾去。於所得之溶液中添加6.25M羥化鈉水溶液(127mL)，於70℃攪拌1小時。將反應液冷卻後，添加甲苯(633mL)及水(1266mL)，攪拌後，去除有機層。於所得之水層中添加甲苯(791mL)及6M鹽酸(146mL)並攪拌後，將水層去除。將所得之有機層以水洗淨後，一邊取代成2-丙醇，一邊濃縮，得到2-丙醇(370mL)溶液。於溶液添加水(296mL)使固體析出，冷卻攪拌後，將固體分離，以2-丙醇/水=1/2之混液來洗淨，乾燥後得到標題之化合物84.08g(收率78.2%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：9.81(s, 1H), 7.61(d, J=9.1Hz, 1H), 7.45-7.32(m, 5H), 6.55(d, J=9.1Hz, 1H), 5.20(s, 2H)。
[合成例2]2-胺基-3-苄基氧基-6-溴酚
Figure 02_image071
將二亞硫磺酸鈉(純度90.6%)(118.58g，617mmol)溶解於水(480mL)，冷卻至10℃。將合成例1所得之3-苄基氧基-6-溴-2-硝基酚(40.0g，123.4mmol)溶解於乙醇(560mL)，添加二亞硫磺酸鈉水溶液，於3~10℃攪拌1小時。於反應液添加水(1200mL)，並攪拌後，將產生之固體過濾取出，以水洗淨後，乾燥後得到標題之化合物29.9g(收率82.4%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：7.45-7.33(m, 5H), 6.80(d, J=8.7Hz, 1H), 6.44(d, J=8.7Hz, 1H), 5.37(br s, 1H), 5.07(s, 2H), 3.91(br s, 2H)。
[合成例3]tert-丁基 3-(4-苄基氧基-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image073
將合成例2所得之2-胺基-3-苄基氧基-6-溴酚(10.0g，33.99mmol)懸浮於甲苯(20mL)中，添加乙酸(0.98mL，17.1mmol)及四乙氧基甲烷(7.84mL，37.3mmol)，加熱還流30分鐘，得到包含前述式(15)表示之化合物之反應液。於前述反應液中添加tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(8.79g、44.3mmol)及甲苯(6mL)，加熱還流2小時。將反應液冷卻後，以甲苯(40mL)稀釋，依序以5%碳酸氫鈉水溶液(40mL)及水(40mL)洗淨後，濃縮至24mL。於所得之溶液中添加n-庚烷(180mL)，使固體析出，冷卻攪拌後，將固體過濾取出，以n-庚烷洗淨，乾燥後得到標題之化合物15.93g(收率93.7%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：7.44(d, J=6.9Hz, 2H), 7.37-7.25(m, 3H), 6.97(d, J=8.4Hz, 1H), 6.59(d, J=8.4Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.35-4.20(m, 4H), 3.76(d, J=11.0Hz, 2H), 2.75-2.67(m, 1H), 1.55(d, J=9.2Hz, 1H), 1.41(s, 9H)。
[合成例4] tert-丁基 3-(4-苄基氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image075
將鋅粉末(6.47g，98.9mmol)懸浮於DMF(22.5 mL)，添加氯三甲基矽烷(0.6mL，4.7mmol)，於60℃攪拌1小時。於反應液中添加2-溴噻唑(6.7mL，75.6mmol)，攪拌20分鐘，添加於合成例3所得之tert-丁基 3-(4-苄基氧基-7-溴苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(7.5g，15.0mmol)之甲苯(15mL)溶液、氯化銅(I)(0.15g，1.5mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.61g,0.75mmol)，於85℃攪拌1小時。將反應液冷卻後，添加甲苯(225mL)、1M鹽酸(225mL)，攪拌30分鐘後，將不溶物過濾去除。將去除水層所得之有機層以水洗淨後，進行濃縮。於濃縮殘渣中添加2-丙醇(75mL)並攪拌，將產生之結晶過濾取出，將所得之結晶以2-丙醇洗淨後，進行減壓乾燥，得到標題化合物6.67g(收率88%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：7.88(d, J=3.2Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 7.48(d, J=7.4Hz, 2H), 7.38-7.25(m, 4H), 6.80(d, J=8.7Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 4.45-4.25(m, 4H), 3.83(d, J=10.6Hz, 2H), 2.75-2.68(m, 1H), 1.58(d, J=8.7Hz, 1H), 1.42(s, 9H)。
[合成例5] tert-丁基 3-(4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image077
將合成例4所得之tert-丁基3-(4-苄基氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(50.0g，99.09mmol)懸浮於甲苯(150mL)，添加三氟乙酸(150mL，1960mmol)，於80℃攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫附近，添加預先冷卻至5℃附近之甲醇(300mL)、水(200mL)及二氯甲烷(480mL)。接著，添加5M羥化鈉水溶液(400mL)，於室溫攪拌，以6M鹽酸將pH值調整至8.6附近。添加(Boc) 2O(25.0mL，109.0mmol)，加溫至30℃，20分鐘後，添加5%碳酸氫鈉水溶液(83.2mL，49.50mmol)，進而在30分鐘後添加5%碳酸氫鈉水溶液(83.2mL，49.50mmol)，攪拌1小時。將反應液之水層及有機層分離，將水層以二氯甲烷(100mL)再萃取。將混合後之有機層減壓濃縮至約250mL後，添加乙腈(300mL)，減壓濃縮至約250mL，並重複2次。於室溫中30分鐘使其晶析･熟成，於60℃攪拌1小時後，花1小時降溫至室溫，使其熟成，進而在冰浴上使其熟成1小時。將產生之固體過濾取出，以冷卻後之乙腈(75mL)洗淨後，使其通氣乾燥。於所得之粗標題化合物中添加乙腈(250mL)，於80℃攪拌1小時，花2小時降溫至室溫，使其熟成，進而在冰浴上使其熟成1小時。將固體過濾取出，以冷卻後之乙腈(75mL)洗淨後，於40℃進行減壓乾燥，得到標題化合物之1乙腈和物42.2g(收率93.5%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：9.44(br s, 1H), 7.90(d, J=3.2Hz, 1H), 7.81(d, J=8.7Hz, 1H), 7.38(d, J=3.2Hz, 1H), 6.87(d, J=8.7Hz, 1H), 4.38-4.18(m, 4H), 3.80-3.68(m, 2H), 2.75-2.67(m, 1H), 1.55(d, J=8.7Hz, 1H), 1.37(s, 9H)。
[合成例6] tert-丁基 3-(4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image079
將合成例5所得之tert-丁基 3-(4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(50.0g，120.6mmol)溶解於乙腈(225mL)，添加乙基 2-溴-2,2-二氟乙酸酯(46.7mL，361.9mmol)及1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯(54.0mL，361.9mmol)，於30℃攪拌3小時。將反應液冷卻至0℃附近，添加預先冷卻之甲苯(750mL)及0.3M鹽酸並攪拌，將水層去除。將所得之有機層以水(250mL)洗淨2次，添加硫酸鎂(5g)後，進行過濾。將濾液減壓濃縮至250mL，添加甲苯(250mL)後，減壓濃縮至250mL。將所得之溶液冷卻至5℃，添加1.08M溴化甲基鎂THF溶液(336mL，361.9mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃附近，添加甲苯(500mL)及1M鹽酸(500m)並攪拌，將水層去除。將所得之有機層依序以0.1M羥化鈉水溶液(500mL)、10%硫酸氫鉀水溶液(500mL)及水(500mL)洗淨後，進行減壓濃縮至250mL。於所得之溶液中添加活性碳(5g)，於60℃攪拌1小時，進行矽鈰石過濾。將濾液減壓濃縮至250mL後，添加乙醇(750mL)，減壓濃縮至250mL，再次進行相同之操作。將所得之溶液於室溫攪拌2小時後，於0℃攪拌1小時，使結晶析出。將產生之結晶過濾取出，以乙醇(100mL)洗淨。於結晶添加乙醇(500mL)，加溫至70℃攪拌3小時後，花2小時降溫至室溫，並徹夜攪拌。將溶液冷卻至0℃以下後，攪拌1小時。將所得之結晶以10℃以下之乙醇(2vol)洗淨後，在減壓下乾燥，得到標題化合物之1乙醇和物50.69g(收率73.9%)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm：8.05(s, J=4.0Hz, 1H), 7.97(s, J=4.0Hz, 1H), 7.79(s, J=10.0Hz, 1H), 7.21(s, J=10.0Hz, 1H), 5.59(s, 1H), 4.38-3.70(m, 6H), 2.70-2.55(m, 1H), 1.61(d, J=8.0Hz, 1H), 1.41(s, 6H), 1.27(S, 9H)。
[合成例7] 1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-苯并噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇
Figure 02_image081
將合成例6所得之tert-丁基 3-(4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(10g，19.2mmol)溶解於二氯甲烷(25mL)，添加三氟乙酸(18.3mL，238.8mmol)，於40℃攪拌2小時。於反應液添加甲醇(30mL)及二氯甲烷(165mL)後，於30℃以下添加5N羥化鈉水溶液(100mL)並攪拌。將水層及有機層分離，將水層以二氯甲烷(10mL)再萃取。於混合後之有機層中添加甲醇(30mL)及水(100mL)並攪拌。將水層及有機層分離，將水層以二氯甲烷(10mL)再萃取。將混合後之有機層濃縮至100mL，添加甲苯(50mL)後，濃縮至50mL。於此濃縮液添加甲苯(100mL)，並於室溫1小時且於55℃1小時攪拌後，於0℃攪拌1小時以上後，將產生之固體過濾取出。將所得之固體以冷卻至10℃以下之甲苯(30mL)洗淨，減壓乾燥後，得到標題化合物之粗結晶6.76g(收率90.9%)。
[合成例8] 將合成例7所得之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-苯并噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇之粗結晶(20g)溶解於85%乙醇水溶液(300mL)。將此溶解液加熱至70℃，確認粗結晶之溶解後，冷卻至40℃，進行過濾。將此濾液減壓濃縮至100mL，添加乙醇(100mL)後，濃縮減壓至100mL，之後進行2次相同操作。將此濃縮液於0℃徹夜攪拌，使固體析出。將產生之固體過濾取出，以預先冷卻之乙醇(40mL)洗淨，減壓乾燥後，得到1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(1,3-噻唑-2-基)-1,3-苯并噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇再結晶體17.8g(89.0%收率)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm：8.02(d, J=3.2Hz, 1H), 7.92(d, J=3.2Hz, 1H), 7.76(d, J=8.7Hz, 1H), 7.20(d, J=8.7Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 3.93-3.80(m, 4H), 3.69(d, J=6.0Hz, 2H), 2.61-2.54(m, 1H), 1.89(s, 1H), 1.60(d, J=9.2Hz, 1H), 1.41(s, 6H)。
(實施例2) [合成例1]4-苄基氧基-7‐溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑
Figure 02_image083
將實施例1之合成例2所得之2-胺基-3-苄基氧基-6-溴酚(8.83g,30.0mmol)溶解於甲苯(27mL)，添加乙酸(0.86mL，15.0mmol)及四乙氧基甲烷(6.34g，33.0mmol)，加熱還流30分鐘。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以5%碳酸氫鈉水溶液及水洗淨。一邊將所得之有機層以2-丙醇取代一邊進行濃縮，作為72mL溶液，將此攪拌並使固體析出。冷卻後，將產生之固體過濾取出，並以2-丙醇洗淨後，乾燥後得到標題之化合物9.84g(收率94.3%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：7.45(d, J=7.4Hz, 2H), 7.39-7.27(m, 3H), 7.12(d, J=8.7Hz, 1H), 6.65(d, J=8.7Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.68(q, J=7.3Hz, 2H), 1.51(t, J=7.3Hz, 3H)。
[合成例2] 4-苄基氧基-2-乙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑
Figure 02_image085
將鋅粉末(1.57g，24.0mmol)懸浮於DMF(15 mL)，添加氯三甲基矽烷(0.25mL，2.0mmol)，於50℃攪拌1小時。將反應液加熱至60℃，添加2-溴噻唑(1.8mL，20.3mmol)並攪拌後，添加合成例1所得之4-苄基氧基-7‐溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑(3.48g，10.0mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.24g，0.29mmol)及DMF(10mL)後，於80℃以上攪拌1小時，進行冷卻。於反應液添加甲苯(35mL)、DMF(18mL)及稀釋至20倍之硫酸(18mL)，攪拌1小時後，將水層去除。於所得之有機層添加DMF(18mL)及稀釋至20倍之硫酸(18mL)並攪拌後，將水層去除。將所得之有機層以水洗淨。再次進行相同之操作，得到相同量之有機層。將所得之有機層混合，一邊以2-丙醇取代一邊進行濃縮，作為70mL溶液。將此溶液攪拌，使固體析出，冷卻後，將固體過濾取出，以2-丙醇洗淨後，乾燥得到標題化合物6.06g(收率86.0%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：7.91(d, J=3.2Hz, 1H), 7.84(d, J=9.2Hz, 1H), 7.49(d, J=7.4Hz, 2H), 7.40-7.30(m, 4H), 6.86(d, J=9.2Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 4.72(q, J=6.8Hz, 2H), 1.55(t, J=6.8Hz, 3H)。
[合成例3] tert-丁基3-(4-苄基氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image087
將合成例2所得之4-苄基氧基-2-乙氧基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑(3.0g、8.5mmol)溶解於甲苯(12mL)，添加tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(1.86g，9.4mmol)及乙酸(0.25mL，4.4mmol)，加熱還流1小時。將反應液以甲苯稀釋，依序以5%碳酸氫鈉水溶液及水洗淨。將所得之有機層一邊取代成2-丙醇，一邊濃縮，作為30mL溶液。將此溶液攪拌，使固體析出，冷卻後，將固體過濾取出，以2-丙醇洗淨後，乾燥得到標題化合物3.97g(收率92.5%)。 1H-NMR與實施例1之合成例4所得之化合物一致。
(實施例3) [合成例1]5,7-二溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇
Figure 02_image089
將2-硝基間苯二酚(5.0g，32.235mmol)溶解於乙酸乙酯(50mL)，添加10%Pd-C(PEtype)(0.25g)，在氫環境下於室溫強力攪拌1.5小時，得到包含2-胺基間苯二酚之反應液。將前述反應液進行矽鈰石過濾，將濾網以乙酸乙酯(分成數次30mL)洗淨，將濾液減壓濃縮至50mL。於此溶液中並在氮環境下添加乙酸乙酯(25mL)、乙酸(0.92mL，16.060mmol)及四乙氧基甲烷(10.1mL，48.330mmol)，於85℃攪拌1小時，得到包含2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇之反應液。將前述反應液冷卻後，依序以5%碳酸氫鈉水溶液(50mL)及水(50mL)洗淨，減壓濃縮至50mL。於所得之溶液中添加乙酸乙酯(50mL)，在冰冷下，分次放入N-溴琥珀酸亞胺(12.05g，67.770mmol)，升溫至室溫，攪拌1小時，得到包含標題化合物之反應液。於前述反應液添加乙酸乙酯(50mL)，依序以20%亞硫酸氫鈉水溶液(50mL)洗淨，以5%食鹽水(50mL)洗淨2次。將所得之有機層減壓濃縮至50mL，添加乙醇(50mL)，減壓濃縮至50mL，並重複2次。於溶液滴入水(100mL)，使固體析出，在冰冷下熟成1小時。將所得之固體過濾取出，以乙醇/水=1/3(分成數此40mL)洗淨，進行減壓乾燥，得到標題化合物8.73g(收率80.4%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δppm：7.45(s, 1H), 4.65(q, J=6.9Hz, 2H), 1.52(t, J=6.9Hz, 3H)。
[合成例2]tert-丁基 3-(5,7-二溴-4-羥基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image091
將合成例1所得之5,7-二溴-2-乙氧基苯并[d]噁唑-4-醇(7.00g，20.773mmol)及tert-丁基3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(4.94g，24.916mmol)溶解於甲苯(70mL)，加熱至125℃，攪拌2小時。將反應液冷卻後，減壓濃縮至35mL溶液，滴入n-己烷(175mL)，使固體析出後，在冰冷下熟成1小時。將所得之固體過濾取出，以甲苯/n-己烷=1/4(分成數次35mL)洗淨，進行減壓乾燥。將所得之固體溶解於THF(90mL)，減壓濃縮至48mL。添加乙酸乙酯(63mL)，濃縮減壓至48mL，並重複3次。將所得之溶液於60℃攪拌30分鐘，降溫至室溫後，於冰冷熟成1小時。將所得之固體過濾取出，以冷乙酸乙酯(分成數次18mL)洗淨後，進行減壓乾燥，得到標題化合物7.77g(收率84.8%)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ：10.65(s, 1H), 7.34(s, 1H), 4.02-4.26(m, 4H), 3.66(br d, J=11.0Hz, 2H), 2.53-2.63(m, 1H), 1.57(d, J=9.2Hz, 1H), 1.29(s, 9H)。
[合成例3] tert-丁基3-(5-溴-4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image093
將氯化鋰酐(2.22g、51.11mmol)及鋅粉末(5.01g，76.65mmol)懸浮於THF(10mL)，在氮環境下添加氯三甲基矽烷(0.45mL，3.58mmol)，於60℃強力攪拌2小時。緩慢地滴入2-溴噻唑(4.53mL，51.11mmol)，使用DMF(15mL)，盡速地添加合成例2所得之tert-丁基3-(5,7-二溴-4-羥基苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(5.00g，10.22mmol)之DMF(15mL)溶液、乙酸鈀(II)(0.229g，1.022mmol)及三(p-甲苯基)膦(1.24g，4.09mmol)，升溫至85℃，攪拌2.5小時。將反應液冰鎮，添加氯仿(50mL)、甲苯(25mL)、DMF(50mL)及1.8M硫酸水溶液(50mL)，攪拌30分鐘。靜置後，將水層分離，將所得之有機層以DMF(50mL)及1.8M硫酸水溶液(50mL)之混合溶液洗淨。將所得之水層與先前之水層混合，並以氯仿(40mL)及甲苯(20mL)之混合溶液再萃取。將所得之有機層與先前之有機層混合，並以水(100mL)洗淨2次。於有機層添加活性碳(0.5g)及20%亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)，於60℃攪拌1小時。冷卻後進行矽鈰石過濾，將濾網以氯仿洗淨，分液出濾液。將所得之有機層以水(100mL)洗淨2次後，將有機層減壓濃縮至30mL。於所得之溶液中添加甲苯(100mL)，減壓濃縮至30mL，並重複2次。接著，添加乙醇(100mL)，減壓濃縮至30mL，並重複2次。將所得之溶液冰鎮，使其晶析熟成，過濾取出後，進行減壓乾燥，得到標題化合物4.88g(收率96.8%)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ：8.10(s, 1H), 7.92(d, J=3.2Hz, 1H), 7.43(d, J=3.2Hz, 1H), 4.32(br m, 4H), 3.78(br d, J=11.9Hz, 2H), 2.66-2.83(m, 1H), 1.57(d, J=9.2Hz, 1H), 1.38(s, 9H)。
[合成例4] tert-丁基3-(4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯
Figure 02_image095
將合成例3所得之tert-丁基3-(5-溴-4-羥基-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)-3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯(0.469g，0.951mmol)、甲酸銨(1.50g、23.79mmol)及鋅粉末(1.554g，23.77mmol)懸浮於乙醇(7mL)，在氮環境下進行還流2小時。將懸濁液冷卻後，添加乙酸乙酯(4.7mL)並攪拌後，進行矽鈰石過濾，將濾網以乙酸乙酯(分成數次9.4mL)洗淨。將濾液依序以5%硫酸氫鉀水溶液(9.4mL)及5%食鹽水(9.4mL)洗淨。將所得之有機層減壓濃縮至4.7mL，添加乙腈(9.4mL)，減壓濃縮至4.7mL，並重複2次。將所得之溶液於室溫攪拌2小時後，在冰冷下使其晶析･熟成1小時，得到標題化合物之1乙腈和物397mg(收率91.7%)。 1H-NMR與實施例1之合成例5所得之化合物一致。 [產業可利用性]
藉由本發明，能夠提供一種安全性、操作性優異，且適合工業上製造之1-{[2-(3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-7-(噻唑-2-基)苯并[d]噁唑-4-基]氧基}-1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-醇(化合物(1))或其鹽之新穎之製造方法。進而，藉由本發明也能夠提供作為化合物(1)或其鹽之製造方法所能夠使用之原料之2-烷氧基苯并[d]噁唑衍生物(化合物(2))或其鹽、以及其製造方法。
本發明相關之化合物(2)能夠藉由不需要毒性較強且較難操作之試藥或危險性較高之操作，進而在反應中也不會產生有毒之物質之方法來製造。進而，在使用其之化合物(1)或其鹽之製造中，不需要毒性較強且較難操作之試藥或危險性較高之操作。另外，藉由本發明，能夠將步驟數近低至以往之製造方法更少，且以與以往之製造方法相同高之收率來得到化合物(1)或其鹽。因此，本發明之化合物(1)或其鹽之製造方法及其中所使用之化合物(2)或其鹽之製造方法在工業上相當有用。

Claims (11)

  1. 一種式(1)表示之化合物或其鹽之製造方法，其係包含： 使用式(2)表示之化合物或其鹽，製造式(3)表示之化合物或其鹽之步驟B，與 使用前述式(3)表示之化合物或其鹽，製造式(1)表示之化合物或其鹽之步驟C，
    Figure 03_image001
    Figure 03_image003
    [式(2)中， R a表示氫原子或亦可經取代之芳基甲基， R b表示亦可經取代之烷基或環狀烷基， R 3表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基， X a表示氫原子或鹵原子]
    Figure 03_image005
    [式(3)中，Boc表示tert-丁氧基羰基]。
  2. 如請求項1之製造方法，其中，前述步驟B係將前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為鹵原子，X a為氫原子之化合物(2-1)中之OR b以tert-丁基 3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，作為式(4)表示之化合物， 在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對前述式(4)表示之化合物導入噻唑-2-基，作為式(5)表示之化合物， 藉由使前述式(5)表示之化合物與有機酸反應，製造前述式(3)表示之化合物或其鹽之步驟，
    Figure 03_image007
    [式(4)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，R 3為鹵原子，Boc為tert-丁氧基羰基]
    Figure 03_image009
    [式(5)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，Boc為tert-丁氧基羰基]。
  3. 如請求項1之製造方法，其中，前述步驟B係在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為鹵原子，X a為氫原子之化合物(2-1)導入噻唑-2-基，作為前述式(2)中之R a為亦可經取代之芳基甲基，R b為亦可經取代之烷基，R 3為噻唑-2-基，X a為氫原子之化合物(2-11)， 將化合物(2-11)中之OR b以tert-丁基 3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，作為式(5)表示之化合物， 並藉由使前述式(5)表示之化合物與有機酸反應，製造前述式(3)表示之化合物或其鹽之步驟，
    Figure 03_image011
    [式(5)中，R a為亦可經取代之芳基甲基，Boc為tert-丁氧基羰基]。
  4. 如請求項1之製造方法，其中，前述步驟B係使前述式(2)中之R a為氫原子，R b為亦可經取代之烷基，R 3為氫原子，X a為氫原子之化合物(2-2)與溴化劑反應，作為前述式(2)中之R a為氫原子，R b為亦可經取代之烷基，R 3為溴原子，X a為溴原子之化合物(2-21)， 將化合物(2-21)中之OR b以tert-丁基  3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷-6-羧酸酯取代，作為式(8)表示之化合物， 在金屬觸媒存在下，以交差耦合反應，對前述式(8)表示之化合物導入噻唑-2-基，作為式(9)表示之化合物， 並藉由使前述式(9)表示之化合物與金屬類反應，製造前述式(3)表示之化合物或其鹽之步驟，
    Figure 03_image013
    [式(8)中，Boc為tert-丁氧基羰基]
    Figure 03_image015
    [式(9)中，Boc為tert-丁氧基羰基]。
  5. 如請求項1~4中任一項之製造方法，其係包含： 使用式(10)表示之化合物或其鹽，製造前述式(2)表示之化合物或其鹽之步驟A，
    Figure 03_image017
    [式(10)中， R 1表示羥基或鹵原子或芳基甲基氧基， R 2表示羥基或鹵原子， R 3表示氫原子、鹵原子或噻唑-2-基]。
  6. 如請求項5之製造方法，其中，前述步驟A係使前述式(10)中之R 1為鹵原子，R 2為鹵原子，R 3為氫原子之化合物(10-1)與苄醇反應，作為式(10-11)表示之化合物， 使前述式(10-11)表示之化合物與溴化劑反應，作為式(10-12)表示之化合物， 使前述式(10-12)表示之化合物與鹼水溶液反應，作為式(10-13)表示之化合物， 使前述式(10-13)表示之化合物與還原劑反應，作為式(14)表示之化合物， 藉由在酸觸媒存在下，使前述式(14)表示之化合物與四烷氧基甲烷反應，製造前述式(2)表示之化合物或其鹽之步驟，
    Figure 03_image019
    [式(10-11)中，R 2為鹵原子，Bn為苄基]
    Figure 03_image021
    [式(10-12)中，R 2為鹵原子，Bn為苄基]
    Figure 03_image023
    [式(10-13)中，Bn為苄基]
    Figure 03_image025
    [式(14)中，Bn為苄基]。
  7. 如請求項5之製造方法，其中，前述步驟A為將前述式(10)中之R 1為羥基，R 2為羥基，R 3為氫原子之化合物(10-2)還原後，在酸觸媒存在下使其與四烷氧基甲烷反應，接著，使其與溴化劑反應，製造前述式(2)表示之化合物或其鹽之步驟。
  8. 一種式(15)表示之化合物或其鹽，
    Figure 03_image027
    [式(15)中，Bn為苄基，Et為乙基]。
  9. 一種式(6)表示之化合物或其鹽，
    Figure 03_image029
    [式(6)中，Bn為苄基，Et為乙基]。
  10. 一種式(7)表示之化合物或其鹽，
    Figure 03_image031
    [式(7)中，Et為乙基]。
  11. 一種式(8) 表示之化合物或其鹽，
    Figure 03_image033
    [式(8)中，Boc為tert-丁氧基羰基]。
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