KR101159814B1 - 터비나핀 및 이의 유도체의 합성 공정 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금속 촉매, 바람직하게 Ni (II) 염 및/또는 착물을 이용한 터비나핀 및 이의 유사체의 합성 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 터비나핀 및 이의 유도체의 생산을 위한 합성 방법을 설명한다.
화학적으로 (E)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-인일)-N-메틸-1-나프탈렌-메틸아민으로 정의되고 다음의 화학 구조 (1)을 갖는, 터비나핀은 국소용 및 경구용 항진균제(antimycotic drug)이다.
(1)
실험실 규모의, 상기 화합물에 대한 첫번째 합성 경로는 유럽 특허 EP 0 024 587에 개시되어 있고 tert-부틸아세틸렌의 리튬염을 아크롤레인과 반응시키고, 계속해서 아릴릭 브롬화/자리옮김(rearrangement) 반응을 시켜, 중간체 (E+Z)-1-브로모-6,6-디메틸-헵텐-4-인을 얻는데, 다음으로 이는 (1-나프틸메틸)메틸아민과 축합 되어 (E+Z)-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-인일)-N-메틸-1-나프탈렌-메틸아민의 혼합물이 얻어지고 다음으로 이로부터 터비나핀 (1)이 염산염 형태로 분리된다. 상기 합성 경로는 공업적 규모로 사용되는 경우 여러 결점을 갖는다; 첫째로, 유독 물질인 아크롤레인의 사용은, 적당한 공업적 양으로 얻어서 수송하기가 어렵고, 무엇보다도, 최종 단계에서, E+Z 이성질체 혼합물이 형성되는데 이는 결정화로 분리되어야 하고, 따라서 공정 수율이 급격히 감소한다.
더 최근에는, 여러 다른 합성 경로들이 확인되었는데, 이는 더 공업적으로 편리한 공정으로 이끈다. 예를 들어, Alami 등의 논문, Tetrahedron Lett. , 37, 57-58, (1996)은 다음의 합성 방법을 설명한다:
개요 1
상기 공정은 (1- 나프틸메틸)메탄아민 (2)과 1,3-디클로로프로펜 (3)의 초기 알킬화를 포함하는데, 이들 원료 물질은 모두 상업적으로 입수가능하며, 상기 알킬 화로 중간체 N-(3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌-메틸아민 (4)가 얻어진다.
상기 후자의 중간체는 팔라듐 또는 구리 촉매 존재하에서 tert-부틸아세틸렌 (5)와 "Heck-coupling" 형태 반응을 하여, 터비나핀 (1)이 얻어진다. 본질적으로 유사한 공정이 특허 EP 0 421 302 및 EP 0 645 369 및 최근의 특허 출원 WO 01/77064, WO 02/02503 및 EP 1 236 709에 개시되어 있다. 후자는 다른 형태의 촉매, 또는 특별한 반응 조건을 사용하는 최종 커플링에 대한 새로운 공정을 보고한다. 상기 합성 경로는 간결하고, 단순하게 실행되며 일반적으로 우수한 전체적인 수율의 특징이 있다. 반면, 이는 낮은 공업 적용성을 갖는데 왜냐하면 tert-부틸아세틸렌 (5)을 사용하기 때문이며, 상기 시약은, 팔라듐 착물 및/또는 염 (예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 디클로로-비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II))과 함께, 아직 상당히 고가이며 팔라듐 착물 및/또는 염 자체도 또한 상당히 고가이다. 이는 약물의 최종 가격에 영향을 미치며, 이는 분명히 사회적인 파장을 일으킨다.
본 발명은 상기 언급한 모든 문제를 극복하는 합성 방법을 제공한다.
본 발명은 터비나핀 및 이의 유사체의 생산을 위한 합성 방법에 관한 것으로, 금속 촉매 존재하에서, 일반식 (6)의 화합물을:
(6)
일반식 (7)의 화합물과 반응시켜:
(7)
일반식 (8)의 생성물을 얻는 단계를 포함하는데:
(8)
여기서 R1은: 직선형 또는 분지형 (C1- 10)알킬 ; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (Cl-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환되어 있는 아릴(C0-4) 알킬; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸(C0-4) 알킬이거나; 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이소옥사졸로부터 선택되는 헤테로사이클이다: 바람직하게, R1은: 직선형 또는 분지형(C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4- 7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬이다.
더욱 바람직하게, 이는 직선형 또는 분지형 (C1 -10) 알킬 그룹이다.
R2는 : 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸로부터 선택된 헤테로사이클이다:
바람직하게, R2는: 직선형 또는 분지형 (C1 -10) 알킬; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1 - 10) 알키닐; (C3 -7) 시클로알킬; (C4 -7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (Cl -6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1 -6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1 -6) 알키닐, (Cl -6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0 -4) 알킬이다.
더욱 바람직하게, 이는 직선형 또는 분지형(C1 -10) 알킬 그룹이다.
R3은 : 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형(Cl-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸로부터 선택되는 헤테로사이클이거나; 또는 Si(R4)3 그룹이며 여기서 R4는 직선형 또는 분지형 (C1-5) 알킬 그룹 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬 그룹이다.
바람직하게, R3은: 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알키닐, (Cl-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬이거나; 또는 Si(R4)3 그룹이며, 여기서 R4는 직선형 또는 분지형 (C1-5) 알킬 그룹이다. 더욱 더 바람직하게, R3은 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬 그룹이거나 또는 Si(R4)3 그룹이며, 여기서 R4는 직선형 (C1-5) 알킬 그룹이다.
X는 염소, 브롬, 요오드 또는 불소이고, 바람직하게 염소 또는 브롬이다. 더욱 바람직하게, 이는 염소이다.
더욱 더 바람직하게, R1은 tert-부틸 그룹이고, R2는 메틸 그룹 및 R3은 α-나프틸메틸 그룹 즉 일반식 (8)의 생성물은 터비나핀이다.
금속 촉매는 Ni, Pd, Cu, Fe, Sn, Zn 및 Ti의 염 또는 착물로부터 선택된다. 바람직하게, 금속 촉매는 Ni 및 Pd 염 또는 착물이다. 더욱 더 바람직하게, 이는 Ni (II) 착물 또는 염이다.
Ni (II)의 예는 다음을 포함한다: 니켈 클로라이드, 니켈 브로마이드, 니켈 아이오다이드, 니켈 플루오라이드, 니켈 설페이트, 니켈 나이트레이트, 니켈 아세테이트, 니켈 아세틸아세토네이트 및 니켈 옥사이드. 바람직한 염은 니켈 클로라이드이다.
Ni (II)의 예는 다음을 포함한다: [l,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로 니켈(II); [l,l-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 니켈(II); [l,3-비스(디페닐포스피노)프로판]디클로로 니켈(II); 디브로모 비스(트리부틸포스핀) 니켈(II); 디브로모 비스(트리페닐포스핀) 니켈(II); 디클로로 비스(트리부틸포스핀) 니켈(II); 디클로로 비스(트리메틸포스핀) 니켈(II); 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 니켈(II); 바람직한 착물은 디클로로 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)이다.
니켈 염 및 착물은 또한 그것의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기 모든 Ni 촉매 중에서 특히 바람직한 것은 NiCl2이고 이는 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 니켈(II)에 대하여 더 좋은 것으로 나타나, 반응이 더 온화한 조건에서 더 짧은 시간 동안 수행되도록 한다.
화학식 (6)의 화합물은, 여기서 R1은 충분히 안정적인 카르보양이온(carbocation)을 형성할 수 있는 라디칼이며, 아래에 보고된 방법을 사용하여 합성될 수 있다:
개요 2
MXn (n = 2,3,4)는 루이스 산이고 여기서 X은 할로겐이며, 바람직하게 염소 또는 브롬, 더욱 더 바람직하게 염소이다;
M은 다음으로부터 선택된다: 철, 알루미늄, 아연, 주석, 붕소 및 티타늄. 바람직하게, M은 철 또는 알루미늄이고; 더욱 더 바람직하게 M은 철이다.
M은 다음으로부터 선택된다: 철, 알루미늄, 아연, 주석, 붕소 및 티타늄. 바람직하게, M은 철 또는 알루미늄이고; 더욱 더 바람직하게 M은 철이다.
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상기 루이스 산은 염소화 용매, 특히 메틸렌 클로라이드 및 1,2,4- 트리클로로벤젠, 또는 니트로-유기 화합물, 특히 니트로벤젠 또는 그것의 혼합물로부터 선택된 용매와 함께 촉매량만큼 사용된다.
높은 끓는 점 용매(100 ℃ 이상의 끓는 점)의 사용이 특히 바람직한데 왜냐하면 두 시약 (11) 및 (12)의 상대적인 증기압이 감소해서, 반응 동안 이들의 기화를 제한하기 때문이다.
바람직한 반응 방법은 10- 40 ℃ 범위 내의 온도 및 바람직하게 20 및 25 ℃ 사이 범위 내의 온도에서 상기 언급한 하나 이상의 용매의 MXn 현탁액 또는 용액에 시약 (11) 및 (12)의 용액을 첨가하는 것으로 이루어진다. 생성물 (13)은 반응 혼합물로부터 직접 분별 증류로 용이하게 분리될 수 있거나, 또는 일반적인 수성의 마무리 작업(aqueous work-up)을 하여, 50 내지 90 몰 퍼센트의 수율, 바람직하게 55 내지 60 몰 퍼센트의 수율 및 80 내지 99% 순도, 바람직하게 96 내지 98% 순도를 보인다.
개요 2에서, 단계 2는, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디글라임(diglyme), 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 바람직하게 에틸렌 글리콜 같은 높은 끓은 점 극성 용매에서 예를 들어 수산화칼륨 또는 수산화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 바람직하게 NaOH 또는 KOH 같은 무기 염기을 사용하고, 또한 반응 혼합물로부터 생성물을 직접 증류하여 편리하게 수행될 수 있다.
계속해서 생성물 (14)은 유기 리튬 염기 (단계 3) R5Li과 반응하거나, 여기서 R5은 메틸, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실, 시클로헥실, 페닐, 바람직하게 n-부틸이고, 또는 오히려 리튬 금속과 직접 반응하여 생성물 (6)이 정량적 수율로 얻어진다.
또는, 화합물 (14)은 유기 리튬 염기 (R5Li) 2 몰과 반응하거나 또는 그 외에 리튬 금속과 직접 반응하여 생성물 (6)로 직접 전환될 수 있다(단계 4).
첫번째 경우, 반응은 톨루엔 또는 헵탄 같은 비극성 용매에서 20 및 110 ℃ 사이의 온도 및 바람직하게 70-90 ℃ 범위 내의 온도에서 직접 수행될 수 있다; 이와 달리, 두번째 경우 에테르성 용매를 사용하는 것이 필요한데, 이들 중, 테트라히드로퓨란이 바람직하다. 단계 4를 제공하는 반응이 가장 바람직하다.
유기 리튬 염기가 사용되는 경우, 후속 커플링 반응을 수행하기 전에 반응에서 형성되는 대응하는 알킬 할라이드를 증류에 의해 제거하는 것이 바람직하다.
화합물 (6)의 제조에 대한 전체적인 윤곽은 다음의 간행물에 개시되어 있다: H.G.Viehe 및 S. Y. Delavarenne, Chem. Ber. 103, 1216-1224 (1970) 및 Z. Wang et al. Tetr. Lett. 41 (2000), 4007-4009.
그러나, 상기 간행물에서 보고된 방법은 낮은 공업 적용성 특징이 있다. 특히 단계 1에 관하여, 본 발명에 의해 소개된 최적화는, 더 온화한 조건에서 더 높은 수율로 생성물 (6)을 얻는 합성 방법을 제공한다. 반응 윤곽 2의 이러한 장점 및 다른 장점이 아래에 설명될 것이다.
시약 (6)은 본 발명의 보호범위를 벗어남이 없이 설명된 합성 방법과 다른 방법으로 또한 얻어질 수 있음은 물론이다.
R3이 Si(R4)3 그룹인 경우, 여기서 R4은 앞서 설명한 것이고, 시약 (7)은 다음의 합성 개요에 따라 얻어질 수 있다:
개요 3
가장 편리한 공정은 수성 아민 혼합물 (14)에 과량의 몰수로 화합물 (15) 및 예를 들어 헵탄, 헥산, 펜탄, 시클로헥산, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 또는 그것의 혼합물, 바람직하게 헵탄 같은 비극성 유기 용매를, 0 및 100 ℃ 사이의 온도, 바람직하게 15 및 25 ℃ 사이의 온도에서, 0.5 내지 5 시간, 바람직하게 1 내지 3 시간 동안 첨가하는 단계를 포함한다. 이 방법으로, 이알킬화 부산물의 형성을 최소화하는 것이 가능한데, 이알킬화 부산물은 반응 종료시 비극성 용매에 다소 정량적으로 남아 있고, 반면 화합물 (17)은 수용액 부분에 남아 있어서 계속적으로 예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 바람직하게 메틸 tert-부틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드 같은 극성 용매로 추출될 수 있다. 생성물 (17)은 증류하여 정제되나, 특히 안정한 것은 아니므로, 정제하지 않은 형태로 생성물을 사용하는 것이 더 편리하였고, 또는 유기 용매의 최종 용액에 염산을 직접 첨가하여 얻어지는, 대응하는 염산염의 분리를 수행함으로써 정제된다.
생성물 (7a)을 얻기 위해 화학식 (17) 중간체의 질소 그룹은, 예를 들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, N-에틸-디-이소프로필아민, 디아자바이시클로노난 (DBN), 디아자바이시클로운데센 (DBU), 바람직하게 트리에틸아민 같은 유기 염기 존재하에서, 예를 들어 톨루엔, 메틸 tert-부틸 에테르, 디-이소프로필 에테르, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 바람직하게 톨루엔 같은 불활성 용매에서 화합물 (18)과 반응시킴으로써 편리하게 보호될 수 있다.
보호 반응은 0 -50 ℃ 범위의 온도 및 바람직하게 20 -30 ℃ 범위의 온도의 매우 온화한 조건에서 일어나며 몇 시간내에 완결된다.
마무리 작업은 사용된 유기 염기(예를 들어 트리에틸암모늄 클로라이드)로부터 클로라이드를 여과하는 단계 및 화합물 (18)의 어떤 가능한 과량을 제거하기 위한 목적으로 진공하에서 작은 부피로 농축하는 단계를 제공한다.
일반식 (7a)의 생성물은 계속하여 적합한 촉매 (니켈 염 또는 착물 또는 그것의 혼합물)와 함께 THF, 디옥산, 글라임(glyme), 디글라임, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 톨루엔, 자일렌 같은 용매에서, 바람직하게 THF/톨루엔 혼합물 용매에서 생성물 (6)의 현탁액과 인시튜(in situ)로 반응하고, 이어서 반응 혼합물을 50-100 ℃ 범위 온도 및 바람직하게 70 및 95 ℃ 사이의 온도까지 가열한다; 반응은 0.5-10 시간, 바람직하게 1-4 시간 내에 완결되고 정량적이다. 그래서, 생성물 (8a)가 얻어지는데, 여기서 R3은 Si(R4)3 그룹이고 및 R1, R2 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다. 상기 합성 경로 다음으로, 생성물 (8a)는 최종 생성물 (8)을 얻기 위해 계속해서 다음 개요에 따라 변화되어야 하는데 여기서 R1, R2,R3는 위에서 정의된 바와 같다.
개요 4
특히, 화합물 (8a)은 탈보호된 생성물 (8b)을 얻기 위해 선택적으로 산 또는 염기 존재하에, 수성의 마무리 작업에 가해지는데(윤곽 4에서 단계 1) 상기 탈보호된 생성물 (8b)은 정제하지 않은 조생성물로 또는 증류로 분리되어 또는 그것의 적합한 유기 또는 무기 염의 결정화 형태로 사용된다(예를 들어 염산염, 히드로브로마이드, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트 또는 타르트레이트염). 후자는 생성된 염산을 제거하기 위해 케톤 용매 (예를 들어: 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 시클로헥사논) 또는 비양성자성 극성 용매 (예를 들어: 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드)에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨, 아세트산나트륨 또는 아세트산 칼륨 같은 적합한 염기 존재하에서, 생성물 (19)와 용이하게 알킬화될 수 있다(단계 2).
정제하지 않은 최종 생성물 (8)은 수상을 분리하고 용매를 농축하여 잔여물로 만듦으로써 얻어진다. 바람직하게, 화합물 (8)은 정제하지 않은 혼합물로부터 염산염 형태로 분리된다.
정제하지 않은 생성물을 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 톨루엔, 바람직하게 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤, 더욱 바람직하게 메틸 에틸 케톤 같은 용매에 용해시키고; 다음 HCl을 첨가하면 생성물 (8)의 염산염 침전물이 얻어진다. 용매의 분리는 공지된 기술에 따라, 예를 들어 여과함으로써 수행된다.
바람직한 한 응용은 톨루엔에서 (8b) 및 (19)의 혼합물을, 수산화 나트륨 수용액과 함께 그리고, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 바이설페이트, 테트라부틸암모늄 히드록사이드, 세틸-트리메틸암모늄 클로라이드, 바람직하게 테트라부틸암모늄 브로마이드 같은 상전이 촉매의 선택적 존재하에, 50 및 100 ℃ 사이의 온도, 바람직하게 70 및 90 ℃ 사이의 온도에서 1 내지 10 시간 동안, 바람직하게 4-6 시간 동안 가열하는 것으로 이루어진다. 상기 반응은 정량적이며 정제하지 않은 생성물 (8)은 수상을 분리하고 용매를 농축시켜 잔여물로 만듦으로써 간단히 얻어진다. 그러나, 앞서 설명한 과정에 따라 생성물(8a)는 화합물 (19)와 직접 반응하여 정제하지 않은 최종 생성물 (8)을 직접 얻을 수 있다는 점에서, 중간체 (8b)의 분리는 사실 필요하지 않다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 실제로, 다음과 같은 형태의 화합물은 상대적으로 불안정하므로:
알킬화 반응 조건은 Si(R4)3 그룹을 파괴하기에 충분해서, 인시튜로 중간체 (8b)가 형성되고 이는 화합물(19)와 즉시 반응해서 최종 생성물(8)이 얻어진다.
화합물 (15) 및 (16)으로부터 출발하여, 사실상 "단일용기 반응(one pot)" 과정으로 최종 생성물 (8)이 얻어지게 하기 때문에 상기 최종 구현예가 가장 바람직하다. 상기 방법을 사용하여, 40-80 몰 퍼센트의 전체 수율, 바람직하게 50-65 몰 퍼센트의 전체 수율로 95 내지 100% 순도, 바람직하게 99% 이상 순도를 갖는 생성물 (8)이 바람직하게 염산염 형태로 얻어진다.
R3가 Si(R4)3 이외의 다른 것인 경우, 생성물(7)은 다음 반응 개요에 따라 얻어질 수 있는데:
개요 5
이는 특허 EP 0 421 302 및 EP 0 645 369에 보고되어 있다.
생성물 (7)은 상기 언급한 같은 방법을 따라, 화합물 (6)과 후속 커플링 단계에서 정제없이 사용되어, 직접 최종 생성물 (8)이 얻어진다. 이 경우도, (8)의 제조는 시약 (20) 및 (15)로부터 출발하는 사실상 "단일용기 반응"이다.
반응의 마무리 작업으로 유기상으로부터 니켈을 제거하기 위해 예를 들어, EDTA 수용액, 암모니아 수용액, 에틸렌 디아민 수용액, 테트라메틸에틸렌 디아민 수용액, 바람직하게 암모니아 수용액 같은 Ni 착물화 시약 수용액으로 처음 처리하고; 계속해서 증류수로 세척하고 다음 남은 유기상을 농축하여 잔여물(residue)로 만듦으로써 정제하지 않은 생성물 (8)이 정량적 수율로 60 내지 95% 순도, 바람직하게 70% 내지 90% 순도(HPLC)로 얻어진다.
바람직하게, 화합물 (8)은 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 톨루엔 같은 적당한 유기 용매에 용해된 정제하지 않은 생성물 용액에 염산을 첨가하여 염산염 형태로 분리된다; 다음 생성된 침전물은 여과하여 분리된다.
상기 공정의 전체 수율은, 염산염 형태 생성물 (8)로서, 50 및 90 사이의 몰 퍼센트, 바람직하게 60 및 70 사이의 몰 퍼센트이고, 그렇게 얻어진 생성물은 95 및 100% 사이의 순도, 바람직하게 99% 이상의 순도를 갖는다 (HPLC, A% - HPLC 분석의 퍼센트 피크 면적).
분명히, 생성물 (7)은 또한 본 발명의 보호 범위를 벗어남이 없이 다른 합성 방법으로 얻어질 수 있다.
장점
터비나핀 합성에 현재 가장 많이 사용된 방법은 개요 1에 보고되어 있다. 상기 합성 과정은 수행하기에 짧고, 간단하며 우수한 수율을 나타내나, 이는 tert-부틸아세틸렌 및 팔라듐 촉매를 사용하며 이는 모두 매우 고가의 화합물이다. 이는 모두 약의 최종 가격에 영향을 미치며, 이는 분명히 사회적인 파장을 일으킨다. 본 발명은 공업적 적용에 더 적합하고 더 경제적인 방식으로 터비나핀 및 이의 유도체를 얻도록 하는 두 개의 연결된, 동등하게 효과적인 합성 경로를 제공한다.
중요한 단계는 용이하게 합성되고 tert-부틸아세틸렌보다 훨씬 더 경제적인 화합물 (6), 및 빠르고 경제적인 합성 경로를 통하여 얻을 수 있는 화합물 (7) 사이의 반응이다. 매우 경제적인 Ni 촉매, 특히 Ni 염, 및 화합물 (6)의 사용은 터비나핀 및 이의 유도체의 전체 생산 가격을 극적으로 낮추도록 한다.
또한, 커플링 반응은 더 온화한 조건에서 그리고 더 짧은 시간 동안 수행될 수 있다.
화합물 (6)은 문헌에 보고된 합성 경로 (개요 2)를 통하여 얻어지는데, 이는 매우 경제적인 출발 물질 (11) 및 (12)을 사용하기 때문에 선택되었다. 상기 방법은 본 발명에서 최적화되었고, 향상된 공업 적용성으로 특징지워지는 방법을 제공한다. 단계 1에서 루이스 산으로서 AlCl3의 사용은 실제로 문헌에 보고되었다. 실험적으로 보여지듯이, 상기 반응에서 알루미늄 클로라이드의 사용은 조절불가능한 HCl 생산 및 상당한 거품을 야기하여, 큰 규모의 공업적 사용이 부적합하도록 한다. 이와 달리, 본 발명에 따라, 높은 끓은 점 용매의 사용과 함께 더 약한 루이스 산 (예를 들어 FeCl3)의 사용, 및 시약을 첨가하는 다른 방법은, 더 조절가능한 반응 조건을 얻을 수 있도록 한다. 더 편리하게, 화합물 (13)은 유기 리튬 염기 또는 Li 금속으로 직접 처리될 수 있어서(단계 4) 반응 시간을 단축시킨다.
화합물 (7)은 이미 문헌에 개시된 개요 5에 보고된 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 편리하게, 이 경우, 최종 생성물 (8)은 경제적이고 공업적으로 적용가능한 방법을 사용하는 것에 의해, 또한 본질적으로 "단일용기 반응" 공정을 사용하는 것에 의해 얻어지므로 매우 빠르다.
실제로, 상기 합성 경로에서 수행되는 정제 단계는 오직 최종 생산물의 정제뿐이다.
또는, 화합물 (7a)는 매우 경제적인 시약 (15) 및 (16)으로부터 시작하여, 개요 3 및 4에 나타난 공정을 사용하여 얻어질 수 있는데, 이는 사실상 "단일용기 반응"이며, 따라서 매우 빠르다. 또한, 이 경우, 정제되는 생성물은 최종 생성물뿐이다.
따라서 요약하면, 본 발명은 터비나핀 및 이의 유사체 합성을 위한 공정을 제공하며, 이는 우수한 공업 적용성, 우수한 공정 속도 및 수행의 용이성 및 종래 기술의 공정과 비교할 만한 수율 등으로 특징지워진다. 무엇보다도, 본 발명은 공지 기술보다 경제적인 방법을 제공하며, 이는 약물의 최종 가격의 상당한 감소에 반영된다.
실시예
1: 1,1-
디클로로
-3,3-
디메틸부텐
불활성 분위기에서 반응기에 FeCl3 50.0 g (0.3 몰) 및 메틸렌 클로라이드 350 ml를 투입하였다. 상기 현탁액에, 20-25 ℃ 온도에서, tert-부틸 클로라이드 478 ml (407g; 4.39 몰) 및 비닐리덴 클로라이드 380 ml (426g; 4.39 몰)로 이루어진 혼합물을 3 시간 동안 적가하였다. 상기 용액 첨가 중간에 FeCl3 20 g(0.123 몰)을 첨가하였고 상기 용액 첨가가 끝날 쯤 추가로 5 g (0.07 몰)을 첨가하였다. 다음 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였고 현탁액을 500 ml 증류수를 담고 있는 반응기에 쏟았다. 상은 분리되었고 유기상을 증류수 250 ml로 세척하고 계속해서 5% w/w NaHC03 수용액 250 ml로 세척했다.
유기상을 진공하에서 증류하여 95.1% GC (A%) - (GC 분석으로부터 퍼센트 피크 면적) 순도를 갖는 1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐(P=140 mbar에서 증류되는 분획; T=65 ℃) 395 g (2.58 몰 - 58% 수율)을 얻었다.
실시예
2: 1,1-
디클로로
-3,3-
디메틸부텐
불활성 분위기에서 반응기에 FeCl3 50.0 g (0.3 몰) 및 1,2,4- 트리클로로벤젠 350 ml를 투입하였다. 상기 현탁액에, 20-25 ℃ 온도에서, tert-부틸 클로라이드 478 ml (407g; 4.39 몰) 및 비닐리덴클로라이드 380 ml (426g; 4.39 몰)로 이루어진 용액을 4 시간 동안 적가하였고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 다음 이 현탁액을 500 ml 증류수를 담고 있는 반응기에 쏟았다. 상이 분리되었고 유기상을 증류수 250 ml로 세척하고 계속해서 5% w/w NaHC03 수용액 250 ml로 세척했다.
유기상을 증류하여 93.0% GC (A%) 순도를 갖는 1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐(P=100 mbar에서 증류되는 분획; T=65 ℃) 387 g (2.53 몰 - 57.6% 수율)을 얻었다.
실시예
3: 1,1-
디클로로
-3,3-
디메틸부텐
불활성 분위기에서 FeCl3 25.0 g (0.15 몰) 및 니트로벤젠 175 ml를 반응기에 투입하였다.
상기 용액에, tert-부틸 클로라이드 239 ml (204g; 2.2 몰) 및 비닐리덴클로라이드 190 ml (213g; 2.2 몰)로 이루어진 혼합물을 20-25 ℃ 온도에서 2 시간 동안 적가하였고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다.
혼합물을 진공하에서 증류하여 94.4% GC (A%) 순도를 갖는 1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐(P=140 mbar에서 증류되는 분획; T=65 ℃) 150g (0.98 몰 - 41% 수율) 부분을 수집하였다.
실시예
4:
tert
-부틸-2-
클로로
-아세틸렌
KOH 펠릿 180 g(3.2 몰) 및 디에틸렌 글리콜 300 ml를 반응기에 투입하였다. 이 반응 혼합물을 90 ℃까지 가열하였고 상기 온도에 도달한 후, 1,1-디클로로-3,3- 디메틸부텐 110 g (0.719 몰)을 한 시간 동안 참가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였고 다음 생성물을 대기압하 반응기 내부 온도 95 ℃에서 증류하여, 생성물 및 반응 부산물로 형성된 물의 혼합물을 얻었고, 다음 분리하였 다. 생성물을 무수 Na2S04로 건조하여, 무색 액체로서 98.8% GC(A%) 순도를 갖는 소망의 화합물 70.0 g (84% 수율)을 얻었다.
실시예
5: N-(트랜스-3-
클로로
-2-
프로페닐
)-N-
메틸
-1-나프탈렌-
메탄아민
N-메틸-1-나프탈렌 메탄아민 30 g (0.175 몰), MEK 100 ml 및 탄산 칼륨 29 g (0.210 몰, 1.2 당량)를 반응기에 투입하였고, 혼합물을 50 ℃까지 가열하였고 (1E)-1,3-디클로로-l-프로펜 22.4 g (0.202 몰, 1.1 당량)을 적가하였다.
첨가 완료 후, 혼합물을 80 /85 ℃ 까지 가열하였고, 반응은 7 시간 후에 완료되었으며, 혼합물을 작은 부피로 증류하여, 냉각시켰고 톨루엔 120 ml 및 물 150 ml를 첨가했다. 상이 분리되었고 수상을 톨루엔 2x45 ml로 추출하였고 모은 유기상을 증류수 2x60 ml로 세척하였다.
다음 이것을 잔여물로 농축시켜 붉은 황색 오일로서 92.0% 순도(HPLC A%)의 생성물 41.5 g (0.168 몰, 96.5% 수율)을 얻었다.
실시예
6:
터비나핀
(1)
1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐 50.0 g (0.321 몰) 및 톨루엔 250 ml를 반응기에 투입하였다. 생성된 용액을 80 ℃까지 가열하였고, 다음 헵탄의 25% n-부틸리튬 242.5 ml (2.1 당량)를 45 분 동안 80-90 ℃에서 첨가하였다. 첨가 완료 후, 생성된 백색 현탁액을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 다음 톨루엔, 헵탄 및 반응 부산물인 클로로부탄의 혼합물을, 계속해서 질소 흐름 하에서 대기압하에서 증류하였으며, 동시에 처음 부피를 일정하게 유지하기 위해 톨루엔을 첨가하였다.
현탁액을 80 ℃로 냉각시켰고, 정제하지 않은 N-(트랜스-3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-l-나프탈렌메탄아민 66.7 g (0.247 몰, 0.8 당량, titre HPLC A% 91.0%), THF 100 ml 및 NiCl2 480 mg(3.7 mmol, 0.011 당량)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 한 시간 동안 90 -95 ℃까지 가열하였고 다음 20-25 ℃로 냉각시켰다. 물 400 ml 및 30% 암모니아 수용액 100 ml를 첨가하였다; 상이 분리되었고 수상을 톨루엔 250 ml로 재추출하였다. 모은 유기상을 증류수 2x250 ml로 세척했고 계속해서 액티카본(acticarbon) 3.5 g으로 처리하였다. 20/25 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 카본을 여과하고, 여과를 톨루엔 100 ml로 세척했다. 유기상을 잔여물로 농축시켜, 87.3% HPLC A% 순도를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 62.8 g을 얻었다(0.215 몰, 87.0% 수율).
실시예
7:
터비나핀
(1)
1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐 10.0 g (0.06 몰) 및 톨루엔 50 ml을 반응기에 투입하였다. 생성된 용액을 80 ℃까지 가열하였고, 다음 헵탄의 25% n-부틸리튬 (2.1 당량) 45.5 ml를 30 분 동안 첨가했다. 첨가 완료 후, 생성된 백색 현탁액을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 다음 계속해서 톨루엔 및 반응 부산물인 클로로부탄의 혼합물을, 질소 흐름 하에서 대기압하에서 증류하였고, 동시에 처음 부피를 일정하게 유지하기 위해 톨루엔을 첨가하였다.
현탁액을 50 ℃로 냉각시켰고 정제하지 않은 N-(트랜스-3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 10.8 g (0.04 몰, 0.66 당량), THF 20 ml, NiCl2 52 mg (0.7 몰 퍼센트) 및 트리페닐포스핀 210 mg을 첨가하였다.
반응 혼합물을 4 시간 동안 90 -95 ℃에서 가열하였다.
혼합물을 냉각시켰고, 20 /25 ℃에서, 2.5% EDTA 디소듐 염 수용액 100 ml 를 첨가했고, 상이 분리되었고 수상을 톨루엔 75 ml로 재추출하였다. 마지막으로, 모은 유기상을 증류수 2x80 ml로 세척했다. 유기상을 잔여물로 농축시켜, 76.4% (HPLC A%) 순도를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 15.1 g (이론 수율 이상)을 얻었다.
실시예
8:
터비나핀
(1)
촉매로서 PdCl2(PPh3) 421 mg (1.4 몰%)을 사용하여 실시에 6에서 설명한 반응을 반복하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 90 -95 ℃에서 가열하였고 계속해서 20-25 ℃로 냉각시켰다. 실시예 6에서 설명한 마무리 작업으로, 81.7% (HPLC A%) 순도를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 14.2 g을 얻었다(이론적 수율보다 큼).
실시예
9:
터비나핀
(1)
tert-부틸-2-클로로-아세틸렌 10.0 g (0.0858 몰) 및 톨루엔 50 ml를 반응기에 투입하였다. 생성된 용액을 80 ℃까지 가열하였고, 다음 30 분 동안, 헵탄의 25% n-부틸리튬 (1.15 당량) 35.5 ml를 첨가했다.
첨가 완료 후, 생성된 백색 현탁액을 2 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 다음 톨루엔 및 반응 부산물인 클로로부탄의 혼합물을, 계속해서 질소 흐름 하 대기압하에서 증류하였고, 동시에 처음 부피를 일정하게 유지하기 위해 톨루엔을 첨가 하였다.
혼합물을 50 ℃까지 냉각시켰고 정제하지 않은 N-(트랜스-3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1- 나프탈렌-메틸아민 15.5 g (0.0572 몰), THF 20 ml 및 NiCl2 74 mg (0.77 몰 퍼센트)을 투입하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 90 -95 ℃에서 가열하였고, 20 /25 ℃로 냉각시켜 2.5% (w/v) EDTA 디소듐 염 수용액 130 ml를 첨가했고, 상이 분리되어 수상을 냉각 톨루엔 70 ml로 재추출하였다. 모은 유기상을 증류수 2x90 ml로 세척하고 잔여물로 농축시켜, 83.6% (HPLC A%) 순도를 갖는 터비나핀 18.2 g(이론적 수율보다 큼)을 얻었다.
실시예
10:
터비나핀
(1)
촉매로서 PdCl2(PPh3) 600 mg(1.4 몰 퍼센트)을 사용하여 실시에 9에서 설명한 반응을 반복하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 90 -95 ℃에서 가열하였고 계속해서 20-25 ℃로 냉각시켰다. 실시예 8에서 설명한 마무리 작업으로, 80.4% (HPLC A%) 순도를 갖는 터비나핀 염기 19.2 g (이론적 수율보다 큼)을 얻었다.
실시예
11:
터비나핀
(1)
촉매로서 NiC12 77 mg(0.7% 몰) 및 트리페닐포스핀 300 mg의 혼합물을 사용하여 실시에 9에서 설명한 반응을 반복하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 90 -95 ℃에서 가열하였다.
실시예 8에서 설명한 마무리 작업으로, 74.4% (HPLC A%) 순도를 갖는 터비나핀 19.2 g을 얻었다(이론적 수율보다 큼).
실시예
12:
터비나핀
(1)
불활성 분위기에서 리튬 그래뉼 1.58 g(0.228 몰) 및 테트라히드로퓨란 40 ml를 반응기에 투입하였다. 이 현탁액을 50 ℃까지 가열하였고 계속해서 1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐 10 g (0.065 몰) 5 및 THF 10 ml로 이루어진 용액을 40 분 동안 적가하였다.
반응 혼합물을 시약이 완전히 소모될 때까지 3 시간 동안 환류교반하였다. 다음 정제하지 않은 N-(트랜스-3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌-메탄아민 10.6 g (0.043 몰), NiCl2 80 mg (0.61 mmol) 및 THF 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 동안 계속 환류교반하였고 다음 20 ℃로 냉각시켰다.
물 10 ml, 5 % (w/v) EDTA 디소듐 염 용액 50 ml 및 톨루엔 50 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 교반하였고 상이 분리되었다.
유기상을 NH40H로 pH 9로 맞춘 5% EDTA 3 x 50 ml 용액으로 세척하고 마지막으로, 잔여물로 농축시켜 64.4% 순도를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 12.5 g을 얻었다(이론적 수율보다 큼).
실시예
13:
터비나핀
(1)
테트라히드로퓨란 40 ml로 덮인 리튬 그래뉼 1.5 g(0.216 몰)을 불활성화된 반응기에 투입하였다. 이 현탁액을 50 ℃까지 가열했고 계속해서 tert-부틸-2-클로로아세틸렌 10 g (0.085 몰) 및 THF 10 ml로 이루어진 용액을 40 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물은 시약이 완전히 소비될 때까지 2 시간 동안 환류교반되었다.
NiC12 110 mg(0.085mmol), THF 10 ml 및 정제하지 않은 N-(트랜스-3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 13.9 g (0.0566 몰, 0.66 당량)을 질소 하에서 불활성화된 반응기에 투입하였다; 다음 현탁액을 앞서 언급한 반응기에 투입하였다.
혼합물을 5 시간 동안 환류교반한 후, 실온으로 냉각시켰고 다음 물 10 ml, 5% EDTA 수용액 50 ml 및 톨루엔 50 ml을 첨가하였다.
이 현탁액을 교반하였고 상이 분리되었다. 유기상을 NH4OH로 pH 9로 맞춘 5% EDTA 용액 50 ml로 3번 더 세척하고 마지막으로, 잔여물로 농축시켜 65.5% 순도를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 17.5 g을 얻었다 (이론적 수율보다 큼).
실시예
14:
터비나핀
(1)
테트라히드로퓨란 40 ml로 덮인 리튬 그래뉼 1.5 g(0.216 몰)을 불활성화된 반응기에 투입하였다. 현탁액을 50 ℃까지 가열했고 계속해서 tert-부틸-2-클로로아세틸렌 10 g (0.085 몰) 및 THF 10 ml로 이루어진 용액을 40 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물은 시약이 완전히 소비될 때까지 2 시간 동안 환류교반 되었다.
질소 하에서 NiCl2 110 mg(0.085mmol), 트리페닐포스핀 455 mg 및 THF 10 ml를 제2의 불활성된 반응기에 투입하였다.
황색 침전물이 얻어질 때까지 혼합물을 가열하였고, 다음 정제하지 않은 N-(트랜스-3-클로로-2-프로페닐)-N-메틸-1-나프탈렌메탄아민 13.9 g (0.0566 몰)을 첨가하였다.
생성된 현탁액을 제1 반응기에 부어 넣고 혼합물을 완전히 전환될 때까지 2 시간 동안 환류교반하였고, 다음 실온로 냉각시켰다.
실시예 13처럼 동일한 마무리 작업을 하여 74.5% 순도를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 17.0 g을 얻었다(이론적 수율보다 큼).
실시예
15:
터비나핀
(1) 염산염
정제하지 않은 터비나핀 14.1 g(이론적으로 39.9 mmol, 실시예 6)을 메틸 에틸 케톤 (MEK) 94 ml에 용해시키고 다음 32% 염산 수용액 3.9 ml (0.0399 몰)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 30 분 동안 교반하였고 다음 회전 증발기를 사용해 공비적으로 물을 증발시켜 작은 부피로 농축시켰다. 냉각된 MEK를 투입해 초기 부피를 회복하였다. 20 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, MEK 2x11 ml 로 세척하고 가열 램프 하에서 일정 무게가 될 때까지 건조시켰다. 99.3% (HPLC A%) 순도를 갖는 터비나핀-HCl 8.7 g (66.4% 수율)이 흰 고체로 얻어졌다.
실시예
16:
터비나핀
(1) 염산염
정제하지 않은 터비나핀 염기 14.2 g(이론적으로 40.0 mmol, 실시예 6)을 이소프로판올 24 ml에 용해시켰고 다음 이소프로판올의 9.35% 염산 17.2 g (1.1 당량)을 적가하였다.
생성된 용액을 30 분 동안 교반하였고, 다음 회전증발기를 이용해 작은 부피까지 농축시켰고, 다음 냉각된 이소프로판올 24 ml를 가했다.
다음 디이소프로필 에테르 71 ml를 20/25 ℃에서 적가하였고; 에테르 양의 절반 정도를 첨가하자 생성물 결정화가 관찰되었다.
20 ℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하였고, iPrOH/디이소프로필 에테르 혼합물 (부피로 1/3) 2x14 ml로 세척하여 일정 무게가 될 때까지 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 95.0% (HPLC A%)순도를 갖는 터비나핀-HCl 8.3 g (63% 수율)이 백색 고체로 얻어졌다.
실시예
17:
터비나핀
(1) 염산염
정제하지 않은 터비나핀 염기 19.2 g(이론적으로 57.2 mmol, 실시예 6) 을 아세톤 83 ml에 용해시켰고 다음 32% 염산 수용액 6.2 ml (0.0631 몰)을 적가하였다. 생성된 현탁액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였고 다음 -5 /-10 ℃로 냉각시켰고 2.5 시간 동안 더 교반시켰다. 침전물을 여과했고, 냉각 아세톤 16 ml로 세척했고 40 ℃ 진공 오븐에서 일정 무게가 될 때까지 건조시켰다. 99.8% (HPLC A%) 이상의 순도를 갖는 터비나핀-HCl 10.8 g (57.5% 수율)이 흰 고체로서 얻어졌다.
실시예
18:
터비나핀
(1) 염산염
정제하지 않은 터비나핀 염기 (이론적으로 56.6 mmol, 실시예 13) 17.6 g을 아세톤 80 ml (4.5 vol.)에 용해시켰고 32% 염산 수용액 6.8 ml (1.1 당량)를 첨가하였다.
생성된 현탁액을 -20 ℃로 냉각시켰고 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과했고, 아세톤 20 ml로 세척하여 40 ℃ 진공 오븐에서 건조시켜 99.9% (HPLC A%) 이상의 순도를 갖는 터비나핀 염산염 4.9 g (29.7% 수율)이 백색 고체로서 얻어졌다.
실시예
19: 트랜스-1-메틸아민-3-
클로로
-2-
프로펜
염산염
40% 메틸아민 수용액 700 ml (7.9 몰 8.8 당량)를 2 리터 반응기에 투입했고, 75 ml 헵탄에 용해된 1,3-디클로로프로펜 (E 이성질체) 100g 용액(0.9mol)을 20-25 ℃에서 적가하였다. 이 현탁액을 3 시간 동안 계속 교반하여 다음 2 개의 상이 분리되었다. 수상을 헵탄 25 ml로 세척하여 모은 유기상을 5% NH4Cl 수용액 50 ml로 추출하였다.
모은 수상을 모두 MTBE 600 ml로 5 번 추출하였다. 진공하에서 500 ml 용매를 증류하여 유기상을 농축하였고 다음 MTBE로 200 ml가 되도록 하여 회수하였다. 기체 HCl을 pH가 약 2가 될 때까지 통과시켰고, 그렇게 얻어진 현탁액을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다.
다음 침전물을 부흐너(Buchner) 깔때기로 여과하였고, MTBE 50 ml로 세척하였고 40 ℃ 진공하에서 건조시켜, 99.0% (GC,A%) 순도를 갖는 생성물 77.5g (60.6% 수율)을 얻었다.
실시예
20: N-
트리메틸실릴
-트랜스-1-
메틸아미노
-3-
클로로
-2-
프로펜
불활성 질소 분위기에서 반응기에 트랜스-1-메틸아미노-3-클로로-2-프로펜 염산염 80 g (0.56 몰), 톨루엔 400 ml, 25% NaOH 160 ml를 투입하였고 20- 25 ℃에서 20 분 동안 혼합물을 교반하였다. 유기상을 분리하였고 수상을 톨루엔 100 ml로 추출하였다. 모은 유기상에 트리에틸아민 150 ml (1.07 몰, 1.9 당량) 및 트리메틸클로로실란 98 ml(0.77 몰, 1.4 당량)를 20/25 ℃에서 한 시간 동안 적가하였다. 첨가 완료 후, 그렇게 얻어진 현탁액을 20 /25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였 다. 상기 염을 불활성 질소 분위이에서 여과했고, 톨루엔 160 ml로 세척하였고; 다음 유기 용액을 진공하에서 작은 부피로 농축시켰고 다음 단계에 사용하였다.
실시예
21: N-6,6-
트리메틸
-N-
트리메틸실릴
-트랜스-
헵트
-2-엔-4-
인아민
반응기에 1,1-디클로로-3,3-디메틸부텐 113.0 g (0.738 몰) 및 톨루엔 565 ml를 투입하였다. 생성된 용액을 80 ℃까지 가열하였고, 다음, 상기 온도에 도달한 후, 1.5 시간 동안, 헵탄의 25% n-부틸리튬 557ml(2.1 당량) 를 첨가하였다.
첨가 완료 후, 현탁액을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 다음 계속해서 톨루엔, 헵탄 및 반응 부산물인 클로로부탄으로 이루어진 혼합물을, 대기압하에서 질소 흐름하에서 증류시켰고, 동시에 처음 부피를 일정하게 유지하기 위해 톨루엔을 첨가하였다.
이 현탁액을 65 /70 ℃로 냉각시켰고, 다음 이론적으로 100 g (0.564 몰, 0.76 당량)에 해당하는 실시예 20의 N-트리메틸실릴-트랜스-1-메틸아미노-3-클로로-2-프로펜 톨루엔 용액을 첨가하였고, THF 170 ml 및 NiC12(0.76% 몰) 730 mg을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 가열했다. 2 시간 후 20 /25 ℃로 냉각시켰고 다음 반응 혼합물을 증류수 565 ml 및 30% 암모니아 113 ml가 있는 제2 반응기에 넣어 반응을 종결시켰다. 다음 액티카본 4.3 g(5% wt. )을 첨가했고 혼합물을 30 분 동안 교반하였고 다음 여과했고, 톨루엔 128 ml로 상기 카본을 세척한 후, 상을 분리시켜 유기상을 물 256 ml로 세척했고 다음 계속해서 모은 수상을 톨루엔 256 ml로 추출하였다. 마지막으로, 모은 유기상을 작은 부피로 농축시켰다. 생성물, N- 6,6-트리메틸-N-트리메틸실릴-트랜스-헵트-2-엔-4-인아민이 74.4%의 수율로 얻어졌다(내부 표준물을 구비한 GC로 측정).
1H-NMR (DMSO, TMS, ppm) : 0.1 (s, 9H, Si(CH3)3) ; 1.20 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2.23 (s, 3H, N-CH3); 3.09 (dd, 2H, CH2, J=5.87,1.69 Hz) ; 5.55 (dt, 1H, CH, J= 15.84, 1.70 Hz); 5.87-5.97 (m, 1H, CH).
MS (m/e): 222, 208, 166, 73.
실시예
22:
터비나핀
(1)
상기 정제하지 않은 N-6,6-트리메틸-N-트리메틸실릴-트랜스-헵트-2-엔-4-인아민 톨루엔 용액(0.420 몰, 실시예 21)을 30% 소다 59.0 ml (0.588 몰, 1.4 당량) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 2.6 g (4% w/w)와 함께 반응기에 투입하였다. 이 혼합물을 50 ℃로 가열하였고 1-클로로메틸나프탈렌 (0.504 몰, 1.2 당량) 89 g을 톨루엔 20 ml로 희석하여, 30 분 동안 적가하였다: 첨가 완료 후, 혼합물을 90 ℃로 가열하였고 5 시간 후 20/25 ℃로 냉각시켰고 물 245 ml를 첨가하였다. 상이 분리되었고 톨루엔 184 ml로 추출하였으며 모은 유기상을 물 184 ml로 세척했다. 카본 3.1 g(2.5% w/w)을 유기상에 첨가했고, 이 현탁액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 다음으로 여과하고 톨루엔 2x61 ml으로 세척하였다. 마지막으로, 톨루엔 상을 잔여물로 농축시켜 80.6% 순도 (HPLC A%)를 갖는 정제하지 않은 터비나핀 169.9g을 얻었다(이론적 수율보다 큼).
실시예
23:
터비나핀
(1) 염산염
정제하지 않은 터비나핀 169.9 g(실시예 22)(이론적으로 0.420 몰)을 20/25 ℃에서 메틸 에틸 케톤 (MEK) 306 ml에 용해시켰다; 다음 20/30 ℃에서 32% HCl 수용액 41.3 ml (1 당량)를 적가하였다. 적가하는 동안 생성물의 결정화가 일어났다. 이 현탁액을 15 분 동안 교반하였고 다음 존재하는 물을 공비적으로 제거하기 위해 40 ℃ 진공하에서 작은 부피로 농축시켰고, 계속해서 MEK로 보충하였고 다시 40 ℃ 진공하에서 작은 부피로 농축시켰고 마지막으로 MEK로 희석시켜 초기 부피로 만들었다. 다음 이 현탁액을 -10 ℃로 냉각시켰고 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과했고, 냉각 MEK 2x69 ml로 세척하여 40 ℃ 진공하에서 일정 무게가 될 때까지 건조시켰다. 99.8% (HPLC A%) 순도 및 녹는 점 207 ℃-208 ℃를 갖는 터비나핀 염산염 103.3 g이 백색 결정으로 얻어졌다(0.317 몰, 75% 수율).
본 발명은 터비나핀 및 이의 유사체 합성을 위한 공정을 제공하며, 이는 우수한 공업 적용성, 우수한 공정 속도 및 수행의 용이성 및 종래 기술의 공정과 비교할 만한 수율 등으로 특징지워진다. 무엇보다도, 본 발명은 종래 기술보다 경제적인 방법을 제공하며, 이는 약물의 최종 가격의 상당한 감소에 반영된다.
Claims (49)
- 화학식 (8)의 화합물을 제조하는 공정으로서,
(8)화학식 (6)의 화합물을:
(6)화학식 (7)의 화합물과:
(7)금속 촉매 존재하에서, 반응시키는 단계를 포함하는 공정:여기서 R1은 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬 ; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (Cl-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환되어 있는 아릴 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬이거나; 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이소옥사졸로부터 선택되는 헤테로사이클이고;R2는 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형(C2-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸로부터 선택된 헤테로사이클이고;R3은 수소, 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형(C2-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬이거나; 또는 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 불포화 (C2-6) 지방족 그룹, (C1-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸, 3차 아미노 그룹으로 치환되거나 또는 비치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨란, 벤조퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 또는 이소옥사졸로부터 선택되는 헤테로사이클이거나; 또는 Si(R4)3 그룹이며 여기서 R4는 직선형 또는 분지형 (C1-5) 알킬 그룹 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬 그룹이고;X는 할로겐이다. - 제1항에 있어서, R1이 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (Cl-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴(C0-4) 알킬로부터 선택되는 되는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제2항에 있어서, R1이 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항에 있어서, R2가 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알케닐; 직선형 또는 분지형 (C2-10) 알키닐; (C3-7) 시클로알킬; (C4-7) 시클로알케닐; 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (C1-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸 또는 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 아릴 (C0-4) 알킬부터 선택되는 되는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제4항에 있어서, R2가 직선형 또는 분지형 (C1-10) 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항에 있어서, R3은 직선형 또는 분지형 (C1-6) 알킬, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알케닐, 직선형 또는 분지형 (C2-6) 알키닐, (Cl-6) 알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 3차 아미노 그룹으로 어떤 자리가 치환되거나 또는 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬로부터 선택되거나; 또는 Si(R4)3으로서 여기서 R4는 직선형 또는 분지형 (C1-5) 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제6항에 있어서, R3은 비치환된 나프틸 (C0-4) 알킬 그룹이거나 또는 Si(R4)3 그룹으로서, 여기서 R4는 직선형 (C1-5) 알킬 그룹인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항에 있어서, X는 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항에 있어서, 일반식 (8)의 생성물이 터비나핀 또는 이의 염 및 용매화물인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항에 있어서, 상기 금속 촉매는 Ni, Pd, Cu, Fe, Sn, Zn 및 Ti의 염 또는 착물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제10항에 있어서, 상기 금속 촉매는 Ni 착물 또는 Ni 염 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제11항에 있어서, 상기 Ni 착물은 디클로로 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)이고 상기 염은 니켈 클로라이드인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정:i) 화학식 (11)의 화합물을:
(11)다음 화학식의 루이스 산 존재하에서:MXn (n = 2,3,4)화학식 (12)의 화합물과 반응시켜:
(12)화학식 (13)의 화합물을 얻는 단계:
(13)여기서 R1 및 X는 상기 정의한 바와 같고, X는 할로겐이고 M은 철, 알루미늄, 아연, 주석, 붕소 및 티타늄으로부터 선택된다;ii) 생성물(13)을 무기 염기로 처리하여 생성물 (14)를 얻는 단계;
(14)iii) 생성물 (14)를 화학식 R5Li의 유기 리튬 염기, 또는 리튬 금속과 반응시켜 화학식 (6)의 화합물을 얻는 단계로서, 여기서 R5는 메틸, n-부틸, sec-부틸, n-헥실, 시클로헥실, 페닐 또는 tert-부틸인 것인 단계. - 제13항에 있어서, 상기 생성물(13)은 유기 리튬 염기 R5Li 또는 리튬 금속과 반응하여 생성물(6)을 얻는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제13항에 있어서, 상기 단계 i)에서, X는 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제13항에 있어서, 상기 단계 i)에서, M은 철 또는 알루미늄인 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항 또는 제13항에 있어서, R3이 Si(R4)3인 경우, 상기 공정이 화합물(17)을:
(17)화합물(18)과 반응시켜:XSi(R4)3(18)화합물(7a)를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정:
(7a)여기서 R2, R4 및 X는 상기에 정의된 것이다. - 제17항에 있어서, 상기 반응이 트리에틸아민, 트리메틸아민, N-에틸-디-이소프로필아민, 디아자바이시클로노난 (DBN) 또는 디아자바이시클로운데센 (DBU)으로부터 선택되는 유기 염기 존재하에서 일어나는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제17항에 있어서, R3이 Si(R4)3인 경우, 상기 공정이 화합물(15)을:
(15)화합물(16)과 반응시켜:
(16)화합물(17)을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정. - 제19항에 있어서, 상기 반응이 화합물(15)를, 헵탄, 헥산, 펜탄, 시클로헥산, 톨루엔, 자일렌 및 메시틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비극성 유기 용매 존재하에, 수성 아민 혼합물 (16)에 과량의 몰수로 첨가하여 0 및 100 ℃ 사이 온도에서, 0.5 내지 5 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항 또는 제13항에 있어서, R3이 Si(R4)3인 경우, 상기 공정이 다음 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 공정:iv) 선택적으로 산 또는 염기의 존재하에, 수성의 마무리 작업(work-up)에 의해 화합물(8a)을 탈보호하여
(8a)화합물(8b)를 얻는 단계:
(8b)v) 상기 화합물(8b)를 상기 화합물(19)와 반응시켜:
(19)화합물(8)을 얻는 단계. - 제21항에 있어서, 화합물(8a)가 화합물(19)와 직접 반응하여 화합물(8)을 생성하는 단계.
- 제22항에 있어서, 상기 반응이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨, 아세트산나트륨 또는 아세트산 칼륨으로부터 선택되는 무기 염기 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제22항에 있어서, 상기 반응이 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 바이설페이트, 테트라부틸암모늄 히드록사이드 또는 세틸-트리메틸암모늄 클로라이드로부터 선택되는 상전이 촉매의 선택적 존재하에서 2 상의(biphasic) 수성-유기 시스템에서 수행되는 것을 특징으로 하는 공정.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 Si(R4)3 이외의 것인 경우, 상기 화합물(7)이 화합물(20)을:
화합물 (15)와 반응시켜 얻어지는 것을 특징으로 하는 공정.
(15) - 화학식 (1)의 터비나핀, 이의 염 및 용매화물 (solvates) 제조 공정으로서
다음 단계를 포함하는 공정:a) 1,3-디클로로프로필렌과 메틸아민을 반응시켜 트랜스-1-메틸아민-3-클로로-2-프로펜을 얻는 단계:
b) 트랜스-1-메틸아민-3-클로로-2-프로펜과 트리메틸클로로실란을 반응시켜 N-트리메틸실릴-트랜스-1-메틸아미노-3-클로로-2-프로펜을 얻는 단계:
c) N-트리메틸실릴-트랜스-1-메틸아미노-3-클로로-2-프로펜을 니켈 염 또는 착물로부터 선택되는 촉매 존재하에서 3,3-디메틸-1-부티닐 리튬과 반응시켜 N-6,6-트리메틸-N-트리메틸실릴-트랜스-헵트-2-엔-4-인아민을 얻는 단계:
d) N-6,6-트리메틸-N-트리메틸실릴-트랜스-헵트-2-엔-4-인아민을 1-클로로메틸나프탈렌과 반응시켜 터비나핀 (1)을 얻는 단계:
e) 산 또는 염기의 선택적 존재하에 수성 마무리 작업(aqueous work up)을 통하여 N-6,6-트리메틸-N-트리메틸실릴-트랜스-헵트-2-엔-4-인아민을 선택적으로 탈보호하여, 다음의 화합물을 얻는 단계로서:
이는 1-클로로메틸나프탈렌과 반응하여 터비나핀 (1)을 생성하는 단계. - 삭제
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