CN105016966A - 一种（e）-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的生产方法，属于医药中间体的制备方法，该方法包括以下三个步骤：步骤1：以(E)-1，3－二氯丙烯为原料，在碱作用下进行水解反应得到(E)-1-羟基-3-氯-丙烯；步骤2：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔在钯催化剂和有机胺的存在下进行Sonogashira偶联反应得到(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔；步骤3：(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔溶解于非极性溶剂里与氯化试剂进行反应得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。该方法原料易购，制备方法简单，产品纯度和收率都比目前的生产工艺大幅度提高，极大的降低了生产成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法。
背景技术
(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔，英文名称是1-Chloro-6,6-Dimethyl-2-Heptene-4-Yne；分子量为156.65；CAS#:126764-17-8；结构式如下：
(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔是合成盐酸特比萘芬的关键中间体。盐酸特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物,具有较大的市场需要，从而其关键中间体(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔也具有非常大的市场需求。
目前，(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成路线主要有以下几种：
1、WO2007044273、CN01139198.7和Tetrahedron Letters 41(2000)3895等专利和文献中提供的方法是以叔丁基乙炔和丙烯醛为原料，经过格氏反应和缩合反应生成6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，该化合物用三氯化磷、氯化亚砜或者氯化锌等经过氯化重排得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。反应步骤如下：
2、US6570044以及CN01139198.7等专利中提供的方法是以叔丁基乙炔和丙烯醛为原料，与锂试剂反应生成3,3-二甲基-1-丁炔锂，再与丙烯醛缩合得到6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，该化合物用三氯化磷、氯化亚砜或者氯化锌等经过氯化重排得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。反应描述如下：
以上两条路线都要经过氯化重排才能得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔，反应的选择性低，一般得到是反式/顺式比例约为3/1的混合物，需要通过减压蒸馏等方法纯化，严重影响了合成的收率和产品的质量。
3、CN200910017286.3提供了一种工艺简单新颖的合成方法，将(E)-1,3-二氯丙烯与叔丁基乙炔在催化剂和有机胺的存在下进行Sonogashira偶联，直接得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。
反应描述如下：
根据邢其毅的基础有机化学P260、P261、P1107讲述的化学理论，原料(E)-1,3-二氯丙烯的二个氯的反应活性差异很大，由于双键上活动的π键电子可以和碳正离子的空轨道发生共轭效应导致比较稳定，卤素容易带着一对电子离去，故烯丙基的氯表现得特别活泼，在反应过程中烯丙基氯优选和体系里的胺、水进行SN2亲核取代反应，导致反应产物非常复杂。所以直接使用(E)-1,3-二氯丙烯与叔丁基乙炔偶联反应得到高纯度的目标产品，从理论上并不可行。
发明内容
本发明提供了一种制备高纯度(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的方法，本发明提高产品质量，降低生产成本。
本发明的技术方案是：
步骤1：先将(E)-1,3-二氯丙烯水解得到(E)-1-羟基-3-氯-丙烯；
步骤2:(E)-1-羟基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔在钯催化剂下进行Sonogashira偶联，得到(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔；
步骤3:最后(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔与Vilsmeier试剂氯代得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。具体路线如下：
步骤1中，(E)-1，3-二氯丙烯通过水解制备(E)-1-羟基-3-氯-丙烯过程中，温度范围为50-100℃；所述水解采用无机碱，无机碱为碱金属的氢氧盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐；所述的(E)-1，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例为1:0.1-5.0。
所述水解反应温度优选95-100℃，所述水解的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；(E)-1，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例优选0.6-1.2。
步骤2中，其中(E)-1-羟基-3-氯-丙烯和叔丁基乙炔的摩尔比例为1:0.95-1.15，所述的钯催化剂为钯(0)或者钯(II)的有机膦络合物，所述的有机膦络合物配位体为三苯基膦、三叔丁基膦、三乙基膦、三甲基磷等中的一种或者多种。
步骤2中(E)-1-羟基-3-氯-丙烯和叔丁基乙炔的摩尔比例优选0.95-1.05；所述的钯催化剂优选双三苯基膦二氯化钯、三叔丁基膦钯、二(氰基苯)二氯化钯、10％钯炭。
步骤3中，氯化试剂为乙酰氯、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化锌、氯化亚砜、N-氯代异丙胺、三氯化硼、Vilsmeier试剂等，优选Vilsmeier试剂；
步骤3中，所述的反应所使用的溶剂为甲苯、各类烷烃、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选甲苯和各类烷烃；最优选为己烷。
本发明最优选的具体步骤如下：
步骤1：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯的制备
将碳酸钾和水投入至反应瓶内，升温至90-100℃，滴加(E)-1，3-二氯丙烯；滴加结束，在95-100℃下反应至GC检测(E)-1,3-二氯丙烯≤0.5％(通常情况反应6小时)；反应结束，将反应液降至室温，用溶剂萃取；有机层减压蒸馏，得到(E)-1-羟基-3-氯-丙烯。
步骤2：(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
将(E)-1-羟基-3-氯-丙烯、钯催化剂、碘化亚铜、水和正丁胺投入至反应瓶内，升温至50-70℃，滴加叔丁基乙炔；滴加结束，在50-70℃下反应至GC检测(E)-1-羟基-3-氯-丙烯≤0.5％(通常情况反应10小时)；反应结束，蒸馏除去正丁胺；用溶剂萃取，氨水洗涤；有机层减压蒸馏，得到(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔，纯度大于98％。
步骤3：(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
将(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔和溶剂投入至反应瓶内，降温至0-20℃，滴加氯化试剂；滴加结束，在0-20℃下反应至GC检测(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔≤0.5％(通常情况反应2小时)；反应结束，将反应液加入至冰水中进行淬灭，控制温度0-10℃；静置分层，有机层用水洗涤；有机层减压脱去溶剂，得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔，纯度大于96％。
有益效果：
以(E)-1,3-二氯丙烯、叔丁基乙炔、正丁胺、氯化亚砜等为原料，得到高纯度的(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔；目前的生产工艺和本发明的操作比较如下：
| 序号 | 工艺参数和操作方法 | CN01139198.8 | WO2007044274 | 本发明 |
| 1 | 反应溶剂 | 四氢呋喃 | 四氢呋喃 | 水 |
| 2 | 萃取溶剂 | 二氯乙烷 | 二氯甲烷，石油醚 | 乙酸乙酯、己烷 |
| 3 | 氯代试剂 | 氯化锌和氯化亚砜 | 三氯氧磷和浓盐酸混合 | Vilsimeier盐 |
| 4 | 氯化反应温度 | 回流 | 10-20℃ | 10-25℃ |
| 5 | 粗品含量 | 反式/顺式＝3～6/1 | 无数据 | 反式/顺式＝95/1 |
| 6 | 纯化方法 | 高效精馏柱蒸馏 | 高效精馏柱蒸馏 | 简单蒸馏 |
| 7 | 精品含量 | 约92％ | 无数据 | >96％ |
| 8 | 精品收率 | 59.70％ | 65％ | 86.4％ |
附：下面是不同客户的产品指标
| 规格 | MATRIX | Aarti | UQUIFA |
| 外观 | 无色至微黄色透明液体 | 浅黄色至黄褐色透明液体 | 深褐色液体 |
| Trans/E异构/％ | ≥85.0 | ≥70.0 | ≥85.0 |
| Cis异构/Z/％ | ≤7.0 | ≤17.0 | ≤10 |
| 其他单个杂质/％ | ≤6.0 | ≤8.0 | ≤5 |
| 总杂质/％ | ≤15.0 | ≤30.0 | ≤15 |
由于目前普遍采用的生产方法都是使用氯代重排的路线，其缺点是重排反应产生大量的顺式异构体，导致产品纯度差；所以市场上只有70～90％的产品供应；这导致使用其合成最终产品特比萘芬的时候，异构体很高，需要多次结晶纯化才能得到合格的特比萘芬，由此产生的结果就是收率低，成本高。所以研究寻找降低异构体的工艺，最有现实的经济价值。
本发明的优点是革除了原工艺格氏反应需要的无水操作，用水代替昂贵的四氢呋喃，降低了溶剂费用；氯化反应避免了原工艺里氯代重排产生大量异构体的缺点，使用了特殊的氯化试剂Vilsimeier盐，将反应产物的比例从反式/顺式＝3～6/1提高至95/1；原工艺由于副产物异构体高达15％～35％，异构体的沸点和产品相差3～5度，需要通过高效精馏才能去除部分异构体，从而导致能耗高，产品产率小于60％；本发明在反应结束后，只要简单蒸馏去除低沸点的溶剂，就能得到含量大于96％的(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。
附图说明
图1是实施例1的步骤3的IR图
图2是实施例1的步骤3的H-NMR图
具体实施方式
通过下述实施例子将有助于科研人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：
步骤1：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯的合成
在一个2L的反应瓶内，投入152.00g碳酸钾和1300g水，升温至95-100℃，滴加224.25g(E)-1,3-二氯丙烯，控制内温95-100℃，滴加约5h，内温升至100℃后，保持6小时，取样GC检测(1,3-二氯丙烯≤0.5％)，反应完全体系降温到室温，加入300ml乙酸乙酯萃取三次；有机层减压回收乙酸乙酯后，残留物用水循环泵蒸馏得到167.51g产品，纯度99.51％，收率为91％。本步反应，要求反应容器的密闭性非常好。本发明人特别提醒采用或者重复本工艺的操作者，采取必要的防护措施，因为该中间体具有刺激性。
步骤2：(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成
在一个250mL的反应瓶内，投入46.70g(E)-1-羟基-3-氯-丙烯和0.08g双三苯基膦二氯化钯和4.50g碘化亚铜和110.20g正丁胺，升温至50-60℃，滴加43.60g叔丁基乙炔，控制内温50-60℃，滴加约5h，滴加结束保持10小时，取样GC检测(E)-1-羟基-3-氯-丙烯≤0.5％；反应结束体系降温到室温，减压脱除正丁胺后，加入100g水和20g氨水；用己烷萃取三次，水层废弃；有机相依次用水、氨水、饱和氯化钠和水洗涤；
有机层减压回收己烷后，残留物用高真空泵蒸馏得到62.10g产品，纯度99.22％，收率为90.50％。本步反应，叔丁基乙炔的沸点为37-38℃，要求反应容器的密闭性必须非常好。
步骤3：(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
Vilsmeier试剂按照如下方法进行制备：在一个1L的反应瓶内投入53.50g DMF和350g己烷；搅拌降温到0-10℃，滴加85.45g氯化亚砜约半小时滴加完毕，控制温度0-5℃，继续搅拌半小时备用。
在一个2L的反应瓶内，投入96.12g(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔和210g己烷，降温至0-10℃，滴加上述已经制备好的Vilsmeier试剂，控制内温0-10℃，滴加约3h；滴加结束保持2小时，取样GC检测(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔≤0.5％；反应结束后，将反应体系物料滴加至500g冰水里；静置分层，
己烷层用水洗涤2次；己烷层常压回收溶剂，得到产品101.26g，收率为92.3％，纯度98.63％。
1HNMR(CDCl3,400MHz),δ6.04(m,1H),δ5.72(d,1H),δ4.05(d,2H),
δ1.20(s,9H)。
产品的IR和H-NMR，见附图1和附图2。
本发明的产品纯度采用如下的检测条件：
附程序升温条件
实施例2：
步骤1：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯的合成
例2至例4按照实施例1的步骤1进行操作，只是反应温度分别95-100℃、70-75℃和50-55℃，其他操作条件一致。反应的中控(IPC)数据如下表：IPC的含义是中间控制(In-process Control)也称过程控制,指为确保产品符合有关标准,生产中对工艺过程加以监控,以便在必要时进行调节而做的各项检查。本发明人公开反应的IPC数据，是为了让其他科研人员更好的理解本发明的研究思路。
实施例5：
步骤1：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯的合成
例5至例7按照实施例1的步骤1进行操作，只是水解使用的碱分别碳酸钠、
氢氧化钠和碳酸氢钠，其他操作条件一致。反应的数据如下表：
实施例8：
步骤：2：(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成
例8至例10按照实施例1的步骤2进行操作，只是催化剂分别使用二(氰基苯)二氯化钯、三叔丁基膦钯和10％钯炭(高活性)，其他操作条件一致。产品数据如下表：
实施例11：
步骤3：(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
例11至例15按照实施例1的步骤3进行操作，只是氯化试剂分别为三氯化磷、Vilsimeier盐、氯化亚砜、草酰氯、三光气，其他条件一致。反应的数据如下表：
本发明人对产品、杂质1和杂质2的结构进行了研究鉴别，确认其结构式分别如下：
实施例16：
步骤3：(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
例16至例19按照实施例1的步骤3.只是溶剂分别使用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、己烷；氯化试剂都采用Vilsimeier盐，其他参数条件和操作和实施例1一致。反应的数据如下表：
Claims (9)
1.一种(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法，其特征是：
步骤1：以(E)-1，3二氯丙烯为原料进行水解反应得到(E)-1-羟基-3-氯-丙烯；
步骤2：(E)-1-羟基-3-氯-丙烯与叔丁基乙炔在钯催化剂存在下进行Sonogashira偶联进行反应得到(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔；
步骤3：(E)-1-羟基-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔溶解于非极性溶剂里与氯化试剂进行反应得到(E)-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤1中，(E)-1，3-二氯丙烯通过水解制备(E)-1-羟基-3-氯-丙烯过程中，温度为50-100℃；水解采用无机碱，无机碱为碱金属的氢氧盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙酸盐；(E)-1，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例为1:0.1-5.0。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述水解反应温度为95-100℃，所述水解的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；(E)-1，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例为1:0.6-1.2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤2中，(E)-1-羟基-3-氯-丙烯和叔丁基乙炔的摩尔比例为1:0.95-1.15，所述的钯催化剂为钯(0)或者钯(II)的有机膦络合物，所述的有机膦络合物配位体为三苯基膦、三叔丁基膦、三乙基膦、三甲基磷等中的一种或者多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是：步骤2中(E)-1-羟基-3-氯-丙烯和叔丁基乙炔的摩尔比例为1：0.95-1.05；所述的钯催化剂为双三苯基膦二氯化钯、三叔丁基膦钯、二(氰基苯)二氯化钯、10％钯炭。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤3中，所述的氯化试剂为乙酰氯、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化锌、氯化亚砜、N-氯代异丙胺、三氯化硼、Vilsmeier试剂中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是：所述的氯化试剂为Vilsmeier试剂。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：步骤3中，反应所使用的溶剂为甲苯、己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述的反应所使用的溶剂为甲苯或者己烷。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |