CN1993369A - 特比萘芬及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及特比萘芬及其类似物的合成方法，通过使用金属催化剂，尤其是二价镍Ni(II)盐和(或)复合物。
Description
技术领域
本发明涉及特比萘芬(terbinafine)及其衍生物的合成方法。
背景技术
特比萘芬(terbinafine)的化学命名为(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺，其具有(1)所示的化学结构，是一种局部用药和口服的抗真菌药物。
最初，在欧洲专利EP0 024 587中描述了实验室条件下此化合物的合成路线，包括三丁基乙炔的锂盐与丙烯醛反应，然后在烯丙基溴的作用下发生原子重排，生成中间产物(E+Z)-1-溴-6，6-二甲基-庚烯-4-炔，此产物随后在(1-萘甲基)甲胺的条件下浓缩，生成(E+Z)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺的混合物，然后以盐酸盐的形式从中分离出如结构(1)的特比萘芬，该合成路线如果用于工业生产则存在几个缺点，首先是丙烯醛的使用，它是有毒的物质，对于中等规模工业生产中很难获得和运输，最重要的是，在最后一个阶段，生成E+Z异构体混合物，它们必须以结晶形式分离，这会严重降低反应生产率。
近些年，知道了多种替代的合成路线，可以更适合工业生产工艺流程。例如，在Alami等人的论文Tetrahedro Lett，37，57-58，(1996)中描述了下面的合成方法：
方案1
该方法包括最初的(1-萘甲基)甲胺(2)与1，3-二氯丙稀(3)的烷基化反应，生成中间产物N-(3-氯-2-丙烯基)-N-甲基-1-萘-甲胺(4)，其中两种原材料都是市售产品。
该中间产物与三丁基乙炔(5)在钯或铜催化剂的存在条件下发生偶联反应(“Heck-coupling”反应)，生成特比萘芬(1)。基本的类似物的生成方法在欧洲专利EP 0 421 302和EP 0 645 369以及最近公开的专利WO01/77064，WO02/02503和EP 1 236 709中都有描述。其中后者报道了使用其他催化剂或者是不同反应条件下进行最后一步偶联反应的新型合成过程。该合成路线简明，易实施并且有很好的产量。但另一方面，由于使用三丁基乙炔(5)，由于价格昂贵，此反应物不适用于工业生产，而且钯复合物和(或)盐(例如四(三苯基膦)钯(0)或二氯-二(三苯基膦)钯(II))这些催化剂也非常贵。这对最终药物的价格有很大影响，明显引起社会后果。
发明内容
本发明提供了一种合成方法，它能够克服上述提及的所有问题。
本发明涉及特比萘芬的合成方法及其类似物，在金属催化剂存在的条件下，其包括：通式(6)表示的化合物：
与通式(7)表示的化合物反应：
生成通式(8)表示的产物，
其中R1从以下选出：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团；在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：未被取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑。R1优选为：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团。
更优选为直链或支链(C1-10)烷基基团。
R2从以下选出：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：被直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑。
R2优选为：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团。
更优选为直链或支链(C1-10)烷基基团。
R3从以下选出：氢；直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：在任意位置上被直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；或者为Si(R4)3基团，其中R4是直链或支链的(C1-5)烷基或未取代的芳基(C0-4)烷基基团。
R3优选为：在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者为Si(R4)3基团，其中R4是直链或支链的(C1-5)烷基基团。R3更优选为未取代的萘基(C0-4)烷基基团或Si(R4)3基团，其中R4是直链的(C1-5)烷基基团。
X是氯、溴、碘或氟，优选为氯或溴，更优选为氯。
优选地，R1为三-丁基基团，R2为甲基基团，R3为α-萘甲基基团，即为通式(8)表示的产物，特比萘芬。
金属催化剂可以从镍Ni、钯Pd、铜Cu、铁Fe、锡Sn、锌Zn和钛Ti的盐或复合物中选取。金属催化剂优选为镍Ni盐和钯Pd盐或者复合物，更优选为二价镍Ni(II)的复合物或者盐。
二价镍Ni(II)盐的例子包括：氯化镍，溴化镍，碘化镍，氟化镍，硫酸镍，硝酸镍，醋酸镍，乙酰丙酮镍和氧化镍，优选的盐是氯化镍。
二价镍Ni(II)复合物的例子包括：
[1，2-二(二苯膦基)乙烷]二氯化镍(II)；
[1，1-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化镍(II)；
[1，3-二(二苯膦基)丙烷]二氯化镍(II)；
二溴二(三丁基膦)镍(II)；
二溴二(三苯基膦)镍(II)；
二氯二(三丁基膦)镍(II)；
二氯二(三甲基膦)镍(II)；
二氯二(三苯基膦)镍(II)；
优选的复合物是二氯二(三苯基膦)镍(II)。
镍盐和复合物也可以混合使用。
在上述所有的镍催化剂中尤其优选的是NiCl2，它比二氯二(三苯基膦)镍(II)还要好，它可以在更温和的条件使反应进行，反应时间也更短。
通式为(6)的化合物，当R1具有形成足够的稳定碳阳离子的能力时，可以使用下面的方法合成：
方案2
MXn(n＝2，3，4)是路易斯(Lewis)酸，其中X是卤素，优选为氯或溴，更优选为氯；
M从以下选出：铁、铝、锌、锡、硼和钛。优选为铁或铝；更优选为铁。
上述的路易斯(Lewis)酸作为催化剂与氯化物溶剂或含氮有机化合物或其中的混合物一起使用，氯化物溶剂如二氯甲烷或1，2，4-三氯苯，含氮有机化合物如硝基苯。
优选使用高沸点的溶剂(沸点超过100℃)，因为可以降低反应物(11)和(12)的相对蒸汽压，从而在反应过程中限制其形成蒸汽。
优选的反应方法包括：在温度为10-40℃且更优选为20-25℃的条件下，在上述一种或多种溶剂中，将反应物(11)和(12)的溶液加入到MXn的悬浮液或溶液中。产物(13)很容易通过组份蒸馏，直接从反应混合物中分离，或者遵循通常的水洗萃取提纯的过程分离，产量为50-90(摩尔百分含量)，更优选达到55-60(摩尔百分含量)，纯度为80-99％，优选达96-98％。
方案二中的第2步，使用无机碱可以方便的进行，无机碱例如氢氧化钾或氢氧化钠，碳酸钠或碳酸钾，优选为NaOH或KOH。该反应在高沸点的极性溶剂中，例如乙二醇、丙二醇、二乙二醇(diethylene glycol)、二甘醇二甲醚、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，优选的溶剂是乙二醇，从反应混合物中直接蒸馏得到产物。
产物(13)随后与有机锂碱(步骤3)R5Li反应，其中R5是甲基、n-丁基、2-丁基、3-丁基、n-己基、环己基、苯基，优选为正丁基，或者直接使用金属锂，生成高产量的产物(6)。
可选择地，化合物(13)通过与两摩尔有机锂碱(R5Li)或金属锂直接反应生成产物(6)(步骤4)。
在第一种情况下，当反应温度为20-110℃且优选为70-90℃时，反应可以直接在非极性溶剂中进行，例如甲苯或庚烷；然而在第二种情况下，必需使用含乙醚类的溶剂，其中优选的是四氢呋喃，更优选的是具有步骤4的反应。
在使用有机锂碱的条件下，优选为在进行下一步偶联反应前通过蒸馏移除卤代烷烃。
在下面公开的出版物中描述了化合物(6)的制备更概：H.G.Viehe和S.Y.Delavarenne的Chem.Ber.103，1216-1224(1970)和Z.Wang等人的Tetr.Lett.41(2000)，4007-4009。
然而上述文献中报道的方法的特点是低的工业生产能力，本发明的优势，尤其是步骤1，提供了一种在温和的反应条件下获得高产量的产物(6)的合成方法。下面讨论使用方案2的反应方法的这些和其他优点。
我们知道反应物(6)也可以使用合成方法获得，并不背离本发明的保护范围。
当R3是一个Si(R4)3基团时，其中R4如上所述，反应物(7)也可以通过以下合成方案获得：
最方便的工艺过程包括将化合物(15)过量摩尔比添加到胺水溶液混合物(14)以及非极性溶剂中，非极性溶剂如庚烷、己烷、戊烷、环己烷、甲苯、间三甲苯或它们的混合物，其中优选的溶剂是庚烷，反应温度为0-100℃，优选反应温度为15-25℃，反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。这种方法可以尽可能不形成二烷烃化的副产物，在反应结束时该副产物会或多或少的残留在非极性溶剂中，同时化合物(17)保留在水性液体的部分中，随后用极性溶剂萃取出，极性溶剂例如甲基3-丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚，优选为甲基3-丁基醚或二氯甲烷。通过蒸馏提纯产物(17)，但是不稳定，使用原有形式的产物即粗提物更方便些；或者通过从相应的盐酸盐中分离得到产物，通过向含有机溶剂的最终溶液中添加盐酸直接得到产物。
为了得到产物(7a)，通式为(17)的中间产物中的氮基可以在惰性溶剂中，有机碱存在的条件下，通过与化合物(18)反应很方便的保护起来，有机碱包括三乙胺、三甲胺、N-乙基-二-异丙基胺、二氮二环壬烷(DBN)、二氮二环十一碳烯(DBU)，优选为三乙胺；惰性溶剂如甲苯、甲基-3-丁基醚、二-异丙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选为甲苯。
在反应温度为0-50℃且优选为20-30℃的温和的反应条件下，在几小时内可以完成保护反应。
水洗提纯过程提供从使用的有机碱中过滤氯化物(例如氯化三乙胺)，并且在真空的条件下浓缩到很小的量，目的是尽可能去除生成更多化合物(18)。
通式为(7a)的产物，随后在溶剂中与产物(6)的悬浮液在原位反应，溶剂如THF、二恶烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、二甲苯，优选为THF/甲苯的混合物，上述反应在适当的催化剂(镍盐或复合物或它们的混合物)作用下，加热反应混合物到50-100℃，优选为70-95℃，反应在0.5-10小时内，优选为1-4小时完成并定量。得到产物(8a)，其中R3是一个Si(R4)3基团，R1、R2和R4如上述所定义的。遵循此合成路线，产物(8a)随后根据下面的方案改性：
方案4
为了得到最终产物(8)，其中R1、R2和R3均如前所述。
此外，为了得到去保护的产物(8b)，化合物(8a)可以经过一个单独的水洗萃取提纯过程，可以选择在酸或碱存在条件下，(方案4中的步骤1)，其中该产物(8b)用做原产物或通过蒸馏分离或通过在适当的有机或无机盐中结晶分离出来的(例如氢氯化物、氢溴化物、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐或酒石酸盐)。为了除去生成的盐酸，得到的产物在酮(例如：丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮)或者在疏质子极性溶剂(例如：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜)，在适当的碱(例如：钠或钾的氢氧化物、钠或钾的碳酸盐、钠或钾的醋酸盐)存在的条件下，很容易与产物(19)发生烷基化反应(步骤2)，
通过从水相中分离且浓缩残留溶剂得到粗提最终产物(8)，优选为产物(8)从氢氯化物形式的粗提混合物中分离。
粗提产物溶解在一种溶剂中，溶剂如甲乙酮、丙酮、乙酸异丙酯、异丙醇、甲苯，优选为甲乙酮；然后加入HCl得到沉淀的氢氯化物，即产物(8)，溶剂中分离的技术可以根据现有技术，如过滤实现。
一个优选的应用包括加热甲苯和氢氧化钠的水溶液中的(8a)和(19)的混合物，在相转移催化剂存在的条件下，例如溴化四丁基铵、二硫酸四丁基铵、氢氧化四丁基铵、氯化十六烷基三甲基铵、优选为溴化四丁基铵，反应温度为50-100℃，优选为70-90℃，反应时间为1-10小时，优选为4-6小时。反应被定量，且仅通过从水相中分离和浓缩溶剂残留得到粗提产物(8)。然而我们惊奇的发现根据前面所述的过程，为了直接生成粗提最终产物(8)，分离中间产物(8b)实际上是没有必要的，产物(8a)可以直接与化合物(19)反应。实际上，得到的相对稳定化合物是如下类型：
为了破坏Si(R4)3基团，烷基化反应条件要充分，原位生成中间产物(8b)，此反应物立即与化合物(19)发生，生成最终产物(8)。
最后一个实施方案是最优选的，因为它实际上允许最终产物(8)通过化合物(15)和(16)“一”(一步法原位)生成，使用此方法，产物(8)更适宜以氢氯化物的形式获得，产量为40-80(摩尔百分含量)，优选为50-65(摩尔百分含量)，纯度95-100％，优选大于99％。
当R3不是Si(R4)3时，根据下面方案得到产物(7)：
方案5
该方案在欧洲专利EP 0 421 302和EP 0 645 369中有报道。不用提纯，偶联反应前依照前述同样的方法，在偶联反应中，产物(7)与化合物(6)反应，直接生成最终产物(8)。再次，在这种情况下，实际上是由反应物(20)和(15)一步法原位生成了产物(8)。
为了把它从有机相中移走，反应的萃取提纯先用含有镍的复合物试剂的水溶液处理，例如，EDTA、氨水、乙二胺、三甲基乙二胺的水溶液，优选为氨水；下一步通过水洗和有机相残留的浓缩获得一定产量和纯度达到60-95％的粗提产物(8)，优选的纯度为70-90％(HPLC)。
优选地，向溶解在适当有机溶剂的粗提产物溶液中加入盐酸分离出氢氯化物形式的化合物(8)，有机溶剂如丙酮、甲乙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯；通过过滤分离得到最终沉淀物。
当产物(8)以氢氯化物形式生成时，该工艺过程的全部产量为50-90摩尔百分含量，优选为60-70(摩尔百分含量)，纯度95-100％，优选为99％以上(HPLC，A％-HPLC分析的峰面积的百分比)。
很显然，产物(7)也可以通过其他合成方法获得，这并不背离此发明的保护范围。
优点
在方案1中描述了目前合成特比萘芬的最通用的方法，该合成工业简明，实施简便且产量高，然而，它使用三-丁基乙炔和钯催化剂，这两种都是很贵的化合物。这都影响最终的药物价格和明显的社会后果。本发明提供两个连接的、对效的合成路线，此路线能够得到特比萘芬及其衍生物，此种方法更经济且更适合工业应用。
关键的一步是化合物(6)和(7)的反应，其中化合物(6)容易合成并且比三-丁基乙炔更经济，化合物(7)通过快速且经济的合成路线获得。使用非常经济的镍催化剂(尤其是镍盐)和化合物(6)使得制备特比萘芬及其衍生物的生产成本急剧降低。此外，可以在更温和的反应条件下和更短的反应时间内实施偶联反应。
化合物(6)可以通过文献中的合成路线获得(方案2)，它使用非常经济的初始反应材料(11)和(12)。在本发明中选择使用此方法，它提供了一个改善工业应用的方法。文献中也报道了步骤1中使用AlCl3作为路易斯酸。正如试验所表明的，在此反应中使用氯化铝引起不可控的HCl和明显泡沫的生成，不适合用于大规模的工业生产。然而，根据本发明，使用更弱的路易斯酸(如FeCl3)、不同的反应物的添加方法和使用更高沸点的溶剂，则可获得更可控制的反应条件。更简单地，化合物(13)可以直接使用有机锂碱或金属锂(步骤4)处理，这样会缩短反应时间。
使用方案5中描述的方法可制备化合物(7)，如文献所述。更方便地，在这种情况下，最终产物(8)不仅可以通过经济的工业化的应用方法获得，还可以使用本质上是一步法原位生成工艺，因此更为快捷。
实际上，通过此合成路线只要进行提纯就得到最终产物。
可替代地，化合物(7a)可以通过非常经济的反应物(15)和(16)获得，如方案3和方案4中的工艺，这实际上也是“一步法原位”生成，因此非常快速。还有，在这种情况下，最终产物就是要提纯的产物。
总之，本发明提供了一个特比萘芬及其类似物的合成方法，其特点是具有很好的工业适用性、快捷的合成速度、实施简单且与其他报道的文献相比产量高。最重要的是，它提供了一个比其他文献更经济的方法，它使得最终药品的价格大幅度降低。
具体实施例
实施例1：1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯
向充满惰性气体的反应器中加入FeCl350.0g(0.3mol)和350ml的二氯甲烷。在20-25℃的温度条件下，将含有478ml(407g；4.39mol)三-丁基氯和380ml(426g；4.39mol)亚乙烯基氯的混合物滴加到前述的悬浮液中，滴加三小时。半量法是先加入含20g(0.123mol)FeCl3的溶液，最后再加入另外5g(0.07mol)。反应混合物搅拌2小时后，将悬浮液倒入含有500ml水的反应器中。两相分离，有机相用250ml水冲洗，随后用250ml的NaHCO3(5％w/w)的水溶液冲洗。
有机相在真空条件下蒸馏，得到395g(2.58mol-58％产量)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯(馏分的组份峰值为P＝140mbar；T＝65℃)，纯度为95.1％GC(A％)-(胶色谱分析GC的峰面积的百分含量)。
实施例2：1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯
向充满惰性气体的反应器中加入FeCl350.0g(0.3mol)和350ml的1，2，4-三氯苯。在20-25℃的温度条件下，将含有478ml(407g；4.39mol)三-丁基氯和380ml(426g；4.39mol)亚乙烯基氯的溶液滴加到前述的悬浮液中，滴加4小时，反应混合物搅拌16小时后，将悬浮液倒入含有500ml水的反应器中。两相分离，有机相用250ml水冲洗，随后用250ml的NaHCO3(5％w/w)的水溶液冲洗。
将有机相蒸馏，得到387g(2.53mol-57.6％产量)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯(馏分的组份峰值为P＝100mbar；T＝65℃)，纯度为93.0％GC(A％)。
实施例3：1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯
向充满惰性气体的反应器中加入FeCl325.0g(0.15mol)和175ml的硝基苯。
在20-25℃的温度条件下，将含有239ml(204g；2.2mol)三-丁基氯和190ml(213g；2.2mol)亚乙烯基氯的混合物滴加到前述的溶液中，滴加2小时，反应混合物搅拌2小时。
在真空条件下蒸馏混合物，得到150g(0.98mol-41％产量)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯(馏分的组份峰值为P＝140mbar；T＝65℃)，纯度为94.4％GC(A％)。
实施例4：三-丁基-2-氯-乙炔
将180g(3.2mol)KOH颗粒和300ml二乙二醇(diethylene glycol)加入反应器中，反应混合物加热到90℃，达到温度后，在1小时内加入110g(0.719mol)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯，90℃条件下搅拌混合物3小时，当反应器最终温度达到95℃时，将产物在常压蒸馏，从而得到产物和水的混合物，形成了一个副产物，然后被分离。产物使用无水的Na2SO4干燥，得到70.0g(84％产量)的预期的无色液体化合物，纯度为98.8％GC(A％)。
实施例5：N-(反-3-氯-2-丙烯基)-N-甲基-1-萘-甲胺
将30g(0.175mol)N-甲基-1-萘甲胺、100mlMEK和29g(0.210mol，1.2eq.)碳酸钾加入到反应器中，反应混合物加热到50℃，滴加22.4g(0.202mol，1.1eq.)(1E)-1，3-二氯-丙烯。
滴加结束后，将混合物加热到80℃/85℃，继续反应7小时，将混合物蒸馏得到很小的体积，冷却并且加入120ml甲苯和150ml水，两相分离，水相分别用45ml甲苯萃取两次，合并的有机相分别用60ml水冲洗两次。然后浓缩得到微红的黄色油状残留产物41.5g(0.168mol-96.5％产量)，纯度为92.0％(HPLC，A％)。
实施例6：特比萘芬(1)
向反应器中加入50.0g(0.321mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和250ml甲苯。加热溶液到80℃，然后在80-90℃条件下经45分钟加入242.5ml25％的n-丁基锂(2.1eq.)的庚烷溶液，滴加完后，在80℃条件下将得到的白色悬浮液搅拌2小时。将含有甲苯、庚烷和氯丁烷(反应副产物)在常压流动的氮气保护下蒸馏，为了保持原始的体积恒定同时加入甲苯。
将悬浮液冷却到80℃，得到66.7g(0.247mol，0.8eq.，HPLC A％ 91.0％)的粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺，加入100ml THF和480mgNiCl2(3.7mmol，0.011eq.)。
反应混合物在90-95℃条件下加热1小时，然后冷却到20-25℃。加入400ml水和100ml的30％的氨水；两相分离，水相用250ml的甲苯多次萃取，合并的有机相分别用250ml水冲洗两次，然后用3.5g抗积碳剂(anticarbon)处理。在20/25℃条件下搅拌30分钟后，过滤碳，用100ml甲苯冲洗过滤物。有机相浓缩得到62.8g(0.215mol，87.0％产量)的粗提特比萘芬，纯度为87.3％HPLC(A％)。
实施例7：特比萘芬(1)
将10.0g(0.06mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和50ml甲苯加入到反应器中，加热溶液到80℃，然后经30分钟加入45.5ml 25％的n-丁基锂(2.1eq.)的庚烷溶液。滴加完后，在80℃条件下将得到的白色悬浮液搅拌2小时。将含有甲苯、氯丁烷(反应副产物)的混合物在常压流动的氮气保护下蒸馏，为了保持原始的体积恒定同时加入甲苯。
将悬浮液冷却到50℃，得到10.8g(0.04mol，0.66eq.)的粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺，加入20ml THF、52mg NiCl2(0.7mol百分比)和210mg三苯基膦。
反应混合物在90-95℃条件下加热4小时。
然后冷却到20/25℃，加入100ml 2.5％的EDTA的二钠盐水溶液；两相分离，水相用75ml的甲苯多次萃取，合并的有机相分别用80ml水冲洗两次。有机相浓缩得到15.1g(超出理论产量)的粗提特比萘芬，纯度为76.4％(HPLC A％)。
实施例8：特比萘芬(1)
重复如实施例6所描述的反应，使用421mg PdCl2(PPh3)(1.4mol％)作为催化剂。反应混合物在90-95℃条件下加热4小时后冷却到20-25℃，然后进行如实施例6所述的萃取，得到14.2g(高于理论产量)的粗提特比萘芬，纯度为81.7％(HPLC A％)。
实施例9：特比萘芬(1)
将10.0g(0.0858mol)三-丁基-2-氯-乙炔和50ml甲苯加入到反应器中，加热溶液到80℃，然后在80℃条件下经30分钟加入35.5ml 25％的n-丁基锂(1.15eq.)的庚烷溶液。
滴加完后，在80℃条件下将得到的白色悬浮液搅拌2小时。将含有甲苯、氯丁烷(反应副产物)的混合物在常压流动的氮气保护下蒸馏，为了保持原始体积恒定，同时加入甲苯。
将混合物冷却到50℃，得到15.5g(0.0572mol)的粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺，加入20ml THF和74mg NiCl2(0.77mol％)。反应混合物在90-95℃条件下加热1小时，然后冷却到20/25℃，加入130ml2.5％(w/v)的EDTA的二钠盐水溶液；两相分离，水相用70ml的冷甲苯多次萃取，合并的有机相分别用90ml水冲洗两次，有机相浓缩得到18.2g(超出理论产量)特比萘芬，纯度为83.6％(HPLC A％)。
实施例10：特比萘芬(1)
重复如实施例9所描述的反应，使用600mg PdCl2(PPh3)(1.4mol％)作为催化剂。反应混合物在90-95℃条件下加热1小时后冷却到20-25℃，然后进行如实施例8所述的萃取，得到19.2g(高于理论产量)特比萘芬碱，纯度为80.4％(HPLC A％)。
实施例11：特比萘芬(1)
重复如实施例9所描述的反应，使用77mg NiCl2(0.7mol％)和300mg三苯基膦作为催化剂。反应混合物在90-95℃条件下加热1小时。
然后遵循实施例8所述的萃取方法，得到19.2g(高于理论产量)特比萘芬，纯度为74.4％(HPLC A％)。
实施例12：特比萘芬(1)
向充满惰性气体的反应器中1.58g(0.228mol)的锂颗粒和40ml四氢呋喃。将悬浮液加热到50℃，随后经40分钟滴加含10g(0.065mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和10ml THF的混合溶液。
反应混合物回流3小时，直到完全消耗反应物。然后加入10.6g(0.043mol)粗提的N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺、80mg(0.61mmol)NiCl2和10ml THF。混合物回流6小时，然后冷却到20℃。
向反应混合物中加入10ml水、50ml的5％(w/v)EDTA的二钠盐溶液和50ml甲苯，搅拌悬浮液，两相分离。
有机相分别用50ml NH4OH处理3次，最后浓缩残留物得到12.5g粗提的特比萘芬(超出理论产量)，纯度为64.4％(HPLC A％)。
实施例13：特比萘芬(1)
向充满惰性气体的反应器中加入1.5g(0.216mol)的锂颗粒，再加入40ml四氢呋喃淹入锂颗粒，将悬浮液加热到50℃，随后经40分钟滴加含10g(0.085mol)三-丁基-2-氯乙炔和10ml THF的混合溶液。反应混合物回流2小时，直到完全消耗反应物。
然后，将110mg(0.085mmol)NiCl2、10ml THF和13.9g(0.0566mol，0.66eq.)粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺添加到一个氮气氛围的惰性反应器中，然后将悬浮液倒入上述反应器中。
混合物回流5小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入10ml水、50ml的5％(w/v)EDTA溶液和50ml甲苯。
搅拌悬浮液，两相分离。有机相分别用50ml 5％的EDTA处理3次，其中EDTA溶液用NH4OH调节PH值为9，最后浓缩残留物得到17.5g粗提特比萘芬(超出理论产量)，纯度为65.5％(HPLC A％)。
实施例14：特比萘芬(1)
向充满惰性气体的反应器中加入1.5g(0.216mol)的锂颗粒和40ml四氢呋喃。将悬浮液加热到50℃，随后经40分钟滴加含10g(0.085mol)三-丁基-2-氯乙炔和10ml THF的混合溶液。反应混合物回流2小时，直到完全消耗反应物。
然后，将110mg(0.085mmol)NiCl2、455mg三苯基膦和10ml THF添加到另一个氮气氛围的惰性反应器中。
加热混合物得到黄色的沉淀，然后加入13.9g(0.0566mol)粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺。
将得到的悬浮液倒入第一个反应器中，混合物回流2小时，直到反应物消耗完全，然后冷却到室温。
随后实施如实施例13所述的萃取方法，得到17.0g粗提特比萘芬(超出理论产量)，纯度为74.5％(HPLC A％)。
实施例15：盐酸特比萘芬(1)
将14.1g粗提特比萘芬(39.9mmol理论产量，实施例6)溶解在94ml甲乙酮(MEK)中，然后滴加3.9ml(0.0399mol)32％盐酸水溶液，得到的悬浮液搅拌30分钟后浓缩到很小的体积，使用循环蒸汽从水中共沸蒸馏出，使用冷MEK保持原始的体积。在20℃条件下搅拌2小时，过滤沉淀，并分别用1lml的MEK冲洗2次，在热灯下烘烤干燥到恒重，得到8.7g(66.4％产量)的盐酸特比萘芬白色固体，纯度为99.3％(HPLC A％)。
实施例16：盐酸特比萘芬(1)
将14.2g粗提特比萘芬碱(40.0mmol理论产量，实施例6)溶解在24ml异丙醇中，然后滴加17.2g(1.1eq.)9.35％盐酸的异丙醇溶液。
将得到的溶液搅拌30分钟，使用循环蒸汽将其浓缩成很小的体积，然后与24ml冷异丙醇混合。
在20/25℃条件下滴加71ml二异丙基醚；当加入大约一半醚时，就会发现有结晶产物析出。
随后在20℃条件下搅拌8小时，过滤沉淀，分别用14ml的iPrOH/二丙基醚混合液(1/3体积比)冲洗2次，在40℃条件下真空炉内干燥到恒重，得到8.3g(63％产量)的盐酸特比萘芬白色固体，纯度为95％(HPLCA％)。
实施例17：盐酸特比萘芬(1)
将19.2g粗提特比萘芬碱(57.2mmol理论产量，实施例6)溶解在83ml丙酮中，然后滴加6.2ml(0.0631mol)32％的盐酸水溶液。得到的悬浮液在20℃条件下搅拌30分钟后冷却到-5/-10℃，再搅拌2.5小时。过滤沉淀，用16ml的冷丙酮冲洗，在40℃条件下真空炉内干燥到恒重，得到10.8g(57.5％产量)的盐酸特比萘芬白色固体，纯度超过99.8％(HPLC A％)。
实施例18：盐酸特比萘芬(1)
将17.6g粗提特比萘芬碱(56.6mmol理论产量，实施例13)溶解在80ml(4.5体积)丙酮和6.8ml(1.1eq.)32％的盐酸水溶液中。
得到的悬浮液在-20℃条件下搅拌2小时，过滤沉淀，用20ml的丙酮冲洗，在40℃条件下真空炉内干燥得到4.9g(29.7％产量)的盐酸特比萘芬白色固体，纯度超过99.9％(HPLC A％)。
实施例19：反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀氢氯化物
将700ml(7.9mol，8.8eq.)40％甲胺水溶液放入2升的反应器中，将溶解在75ml庚烷的100g(0.9mol)的1，3-二氯丙稀(E异构体)溶液在20-25℃条件下滴加。悬浮液搅拌3小时，两相分离。水相使用25ml庚烷冲洗，合并的有机相则使用50ml的5％NH4Cl水溶液萃取。
总共用600ml的MTBE萃取合并的水相5次，在真空条件下将有机相蒸馏出500ml溶剂，然后用MTEB使体积维持在200ml。当PH≈2时HCl气体冒泡，得到的悬浮液在20℃条件下搅拌2小时。
使用Buchner漏斗过滤沉淀，40℃真空条件下用50ml MTEB冲洗，得到77.5g产物(60.6％产量)，纯度为99.0％(GC，A％)。
实施例20：N-三甲基硅烷基-反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀
向充满惰性氮气的反应器中加入80g(0.56mol)反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀氢氯化物、400ml甲苯、160ml 25％的NaOH，在20-25℃条件下将混合物搅拌20分钟。有机相分离，水相用100ml甲苯萃取。向合并的有机相中加入150ml三甲胺(1.07mol，1.9eq.)，且在20-25℃条件下经1小时滴加98ml三甲基氯硅烷(0.77mol，1.4eq.)。滴加完后，得到的悬浮液在20-25℃条件下搅拌2小时，在惰性氮气保护条件下过滤生成的盐，并用160ml甲苯冲洗；真空条件下将有机溶液浓缩到很小的体积。
实施例21：N-6，6-三甲基-N-三甲基硅烷基-反-庚-2-烯-4-夫胺(inamine)
将113.0g(0.738mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和565ml甲苯加入到反应器中，得到的溶液加热到80℃后保持温度1.5小时，加入25％的n-丁基锂(2.1eq.)庚烷溶液。
加入完成后，在80℃条件下搅拌悬浮液2小时，随后在常压流动的氮气保护下蒸馏含有甲苯、庚烷和氯丁烷(反应副产物)的混合物，同时加入甲苯以保持原始的体积恒定。
悬浮液冷却到65-70℃，加入170ml THF和730mg NiCl2(0.76％mol)，随后加入100g(0.564mol，0.76eq.理论上)实施例20中得到的N-三甲基硅烷基-反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀的甲苯溶液。反应混合物加热到80℃，2小时后冷却到20-25℃，反应混合物在另一个含有565ml水和113ml30％氨水的反应器中冷却，然后加入4.3g(5％wt.)抗积碳剂，混合物搅拌30分钟后过滤，用128ml甲苯冲洗碳，两相分离，用256ml水冲洗有机相，然后用256ml甲苯萃取出合并的有机相，最后，合并的有机相浓缩到很小的体积，得到74.4％产量的产物N-6，6-三甲基-N-三甲基硅烷基-反-庚-2-烯-4-夫胺(使用带有内标物的GC确定)。
1H-NMR(DMSO，TMS，ppm)：0.1(s，9H，Si(CH3)3)；1.20(s，9H，C(CH3)3)；2.23(s，3H，N-CH3)；3.09(dd，2H，CH2，J＝5.87，1.69Hz)；5.55(dt，1H，CH，J＝15.84，1.70Hz)；5.87-5.97(m，1H，CH)。
MS(m/e)：222，208，166，73
实施例22：特比萘芬(1)
将上述粗提N-6，6-三甲基-N-三甲基硅烷基-反-庚-2-烯-4-夫胺的甲苯溶液(0.420mol，实施例21)、59.0ml 30％苏打(0.588mol，eq.)和2.6g溴化四丁铵(4％w/w)加入到反应器中，将混合物加热到50℃，将89g(0.504mol，1.2eq.)1-氯甲基萘用20ml甲苯稀释，并经30分钟滴加到混合物中。滴加完成后，将混合物加热到90℃，5小时后冷却到20/25℃，加入245ml水。两相分离，用184ml甲苯萃取，合并的有机相用184ml水冲洗，向有机相中加入3.1g(2.5％w/w)碳，20℃条件下搅拌悬浮液30分钟，然后过滤，分别用61ml甲苯冲洗两次。最后浓缩甲苯相得到169.9g(高于理论产量)剩下的粗提特比萘芬，纯度为80.6％(HPLC A％)。
实施例23：盐酸特比萘芬(1)
将169.9g(0.420mol理论值)粗提特比萘芬(实施例22)在20/25℃条件下溶解在306ml甲乙酮(MEK)中；然后在20-30℃条件下滴加41.3ml(1eq.)32％HCl水溶液，滴加过程中出现结晶产物。悬浮液搅拌15分钟后，在40℃真空条件下共沸去除存在的水，浓缩到很小的体积，随后使用双倍加入MEK在40℃真空条件下再浓缩到很小的体积，最后用MEK稀释保持初始体积。悬浮液冷却到-10℃，搅拌3小时，过滤沉淀，分别用69ml冷MEK冲洗两次，40℃真空条件下干燥到恒重，得到103.3g(0.317mol，75％产量)盐酸特比萘芬的白色晶体，纯度为99.8％(HPLC A％)，溶点为207℃-208℃。
Claims (49)
1、通式(8)所示化合物的制备方法：
其包括：通式(6)所示化合物
与通式(7)所示化合物在金属催化剂存在的条件下的反应步骤：
其中R1为：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团；或者为在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：未被取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；
R2为：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：被直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；
R3从以下选出：氢；直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者为：在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：被直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；或者Si(R4)3基团，其中R4是直链或支链的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基团；
R4为直链或支链的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基团；
X为卤素。
2、根据权利要求1中所述的制备方法，其中R1从以下选出：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基或叔胺基团。
3、根据权利要求1或2所述的制备方法，其中R1为直链或支链(C1-10)烷基。
4、根据权利要求1到3中任意一项所述的制备方法，其中R2选自：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基或叔胺基团。
5、根据权利要求1到4中任意一项所述的制备方法，其中R2为直链或支链(C1-10)烷基。
6、根据权利要求1到5中任意一项所述的制备方法，其中R3选自：在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯烃基、直链或支链(C1-6)炔烃基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或为Si(R4)3基团，其中R4是直链或支链的(C1-5)烷基。
7、根据权利要求1到6中任意一项所述的制备方法，其中R3是未被取代的萘基(C0-4)烷基，或者是Si(R4)3基团，其中R4是直链(C1-5)烷基。
8、根据权利要求1到8中任意一项所述的制备方法，其中X为氯或溴，优选为氯。
9、根据权利要求1到8中任意一项所述的制备方法，其中通式为(8)表示的产物为特比萘芬或其盐及其溶剂化物。
10、根据权利要求1到9中任意一项所述的制备方法，其中所述步骤实施的温度为50-100℃，优选为70-95℃。
11、根据权利要求1到10中任意一项所述的制备方法，其中所述步骤在以下溶剂中进行：THF、二恶烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、二甲苯，优选为THF或THF/甲苯的混合物。
12、根据权利要求1到11中任意一项所述的制备方法，其中所述金属催化剂从Ni、Pd、Cu、Fe、Sn、Zn和Ti的盐或复合物中选择。
13、根据权利要求1到12中任意一项所述的制备方法，其中所述金属催化剂为Ni复合物或Ni盐，或者是它们的混合物。
14、根据权利要求1到13中任意一项所述的制备方法，其中所述催化剂从以下Ni(II)复合物或Ni(II)盐中选择：
[1，2-二(二苯膦基)乙烷]二氯化镍(II)；
[1，1-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化镍(II)；
[1，3-二(二苯膦基)丙烷]二氯化镍(II)；
二溴二(三丁基膦)镍(II)；
二溴二(三苯基膦)镍(II)；
二氯二(三丁基膦)镍(II)；
二氯二(三甲基膦)镍(II)；
二氯二(三苯基膦)镍(II)；
氯化镍、溴化镍、碘化镍、氟化镍、硫酸镍、硝酸镍、醋酸镍、乙酰乙酸镍和氧化镍。
15、根据权利要求1到14中任意一项所述的制备方法，其中所述Ni复合物为二氯二(三苯基膦)镍(II)，所述盐为氯化镍。
16、根据权利要求1到15中任意一项所述的制备方法，包括以下步骤：
i)通式(11)表示的化合物：
与通式为(12)：
表示的化合物反应，得到通式为(13)表示的化合物：
其中R1和X如前定义，反应在路易斯酸的存在条件下进行：
MXn(with n＝2，3，4)
其中X为卤素，M从铁、铝、锌、锡、硼和钛中选择；
ii)使用无机碱处理产物(13)，得到产物(14)：
iii)产物(14)与有机锂碱R5Li或与金属锂反应，得到化合物(6)，其中R5为甲基、正丁基、2-丁基、正己基、环己基、苯基、三-丁基，优选为正丁基。
17、根据权利要求16所述制备方法，其中所述产物(13)与有机锂碱R5Li或与金属锂反应，得到化合物(6)。
18、根据权利要求16或17所述制备方法，其中上述步骤i)中，X为氯或溴，优选为氯。
19、根据权利要求16到18中任意一项所述的制备方法，其中上述步骤i)中，M为铁或铝，优选为铁。
20、根据权利要求16到19中任意一项所述的制备方法，其中上述步骤i)中，所述路易斯酸按催化剂量使用。
21、根据权利要求16到20中任意一项所述的制备方法，其中上述步骤i)实施的温度为10-30℃，优选为15-25℃。
22、根据权利要求16到21中任意一项所述的制备方法，其中上述步骤i)中，使用氯化物和/或含硝基的有机溶剂。
23、根据权利要求16到22中任意一项所述的制备方法，其中上述步骤i)中，得到产物(13)的产量为50-90％，优选为55-60mol％。
24、根据权利要求16到23中任意一项所述的制备方法，其中上述步骤i)中，得到产物(13)的纯度为80-99％，优选为96-98％。
25、根据权利要求1到24中任意一项所述的制备方法，其中当R3是Si(R4)3时，其包括：化合物(17)：
与(18)：
的反应步骤，得到化合物(7a)：
其中R2、R4和X均如上所述。
26、根据权利要求25所述制备方法，其中所述反应在有机碱存在的条件下进行。
27、根据权利要求25所述制备方法，其中所述有机碱从以下选择：三乙胺、三甲胺、N-乙基-二-异丙基胺、二氮二环壬烷(DBN)、二氮二环十一碳烯(DBU)，优选为三乙胺。
28、根据权利要求25到27中任意一项所述的制备方法，其中上述反应实施的温度为0-50℃，优选为20-30℃。
29、根据权利要求1到28中任意一项所述的制备方法，其中当R3是Si(R4)3时，其包括：化合物(15)：
与(16)：
的反应步骤，得到化合物(17)。
30、根据权利要求29所述制备方法，其中所述反应是通过将化合物(15)添加到胺水混合物(14)，化合物(15)摩尔比过量，且在非极性有机溶剂存在的条件下来实施的，非极性有机溶剂如庚烷、己烷、戊烷、环己烷、甲苯、二甲苯、间三甲苯，其中优选为庚烷，反应温度为0-100℃，优选为15-25℃，反应时间为0.5-5小时，优选为1-3小时。
31、根据权利要求1到30中任意一项所述的制备方法，其中当R3是Si(R4)3时，还包括以下步骤：
iv)在酸或碱存在的条件下，通过水洗萃取，化合物(8a)的解保护，得到化合物(8b)：
v)化合物(8b)：
与化合物(19)：
反应，得到化合物(8)。
32、根据权利要求31所述制备方法，其中化合物(8a)直接与化合物(19)反应生成化合物(8)。
33、根据权利要求32所述制备方法，其中所述反应是在无机碱存在的条件下进行的，无机碱选自：氢氧化钾或氢氧化钠，碳酸钠或碳酸钾，醋酸钠或醋酸钾，优选为更适宜的是氢氧化钠。
34、根据权利要求32或33所述制备方法，其中上述反应是在两相水-有机体系、在相转移催化剂存在条件下进行，相转移催化剂如：溴化四丁基铵、二硫酸四丁基铵、氢氧化四丁基铵或氯化十六烷基三甲基铵。
35、根据权利要求32到34中任意一项所述的制备方法，其中上述反应实施的温度为50-100℃，优选为70-95℃。
36、根据权利要求29到35中任意一项所述的制备方法，其中得到上述产物(8)的氢氯化物产量在40-80mol％，优选为50-65mol％。
37、根据权利要求29到36中任意一项所述的制备方法，其中得到上述产物(8)的氢氯化物纯度为95-100％，优选为大于99.5％。
38、根据权利要求1到37中任意一项所述的制备方法，其中当R3不是Si(R4)3时，则通过化合物(20)：
与(15)的反应得到化合物(7)。
39、根据权利要求1到28以及权利要求38中任意一项所述的制备方法，其中所述产物(8)的氢氯化物产量在50-90mol％，优选为60-70mol％。
40、根据权利要求1到28和权利要求38、39中任意一项所述的制备方法，其中所述产物(8)的氢氯化物纯度为95-100％，优选为大于99.5％。
41、制备通式(1)所示特比萘芬，及其盐和溶剂化物的方法，
其包括以下步骤：
a)化合物(15)与化合物(16)反应，得到化合物(17)；
b)化合物(17)与化合物(18)反应，得到化合物(7a)；
c)化合物(7a)与化合物(6)在镍盐或镍复合物的催化剂存在条件下反应，得到化合物(8a)；
d)化合物(8a)与化合物(19)反应，得到特比萘芬(1)：
e)在酸或碱存在条件下，通过水洗萃取对化合物(8a)进行解保护，得
到化合物(8b)：
其与化合物(19)反应得到特比萘芬(1)。
42、根据权利要求41所述制备方法，本质上是连续化生产。
43、通式(7a)表示的产物：
其中R2选自：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：被直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基或叔胺基团取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；
R4从以下选择：直链或支链的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基团；
X是卤素。
44、根据权利要求43所述的产物，通式为：
45、产物(8a)通式为：
其中R1选自：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团；或者为在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：未被取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；
R2选自：直链或支链(C1-10)烷基；直链或支链(C1-10)烯烃基；直链或支链(C1-10)炔基；(C3-7)环烷基；(C4-7)环烯基；在任意位置上被下述基团取代或未取代的芳基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者在任意位置上被下述基团取代或未取代的萘基(C0-4)烷基：直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团；或者是下面的杂环结构：被直链或支链(C1-6)烷基、直链或支链(C1-6)烯基、直链或支链(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、叔胺基团取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，喹啉，异喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，异噻唑，恶唑，异恶唑；
R4从以下选择：直链或支链的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基团。
46、根据权利要求45所述产物，通式为：
47、通式(7a)和(8a)表示的产物合成特比萘芬及其盐、溶剂化物和衍生物的应用。
48、Ni催化剂作为在权利要求12到15任意一项所述合成化合物(8)的应用。
49、根据权利要求48所述的应用，用来合成特比萘芬及其盐和衍生物。
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