JP4733129B2 - テルビナフィンおよびその誘導体を合成するための方法 - Google Patents

テルビナフィンおよびその誘導体を合成するための方法 Download PDF

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Description

本発明は、テルビナフィンおよびその誘導体を生成するための合成方法を説明する。
化学的に（Ｅ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メチルアミンと定義され、かつ、（１）の構造を有するテルビナフィンは、以下の化学構造
Figure 0004733129
を有する、局所用および経口用の抗真菌（ａｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃ）薬である。
この化合物の最初の実験室スケールの合成経路は、欧州特許ＥＰ００２４５８７において記載されており、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレンのリチウム塩をアクロレインと反応させ、続いてアリル基の臭素化／転位反応によって、中間体（Ｅ＋Ｚ）−１−ブロモ−６，６−ジメチル−ヘプテン−４−インを得ることにある。この中間体は、次いで、（１−ナフチルメチル）メチルアミンと縮合されて、混合物（Ｅ＋Ｚ）−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メチルアミンを生じ、次いで、これからテルビナフィン（１）が塩酸塩の形態で単離される。この合成経路は、工業スケールで使用される場合には、いくつかの欠点を有する；第１に、中程度の工業用の量で獲得および輸送するのが困難である、毒性物質アクロレインの使用、ならびに、特に、晶出によって分離されなければならない、したがってプロセス収率の劇的な低下をもたらす、最終段階におけるＥ＋Ｚ異性体の混合物の形成である。
最近になって、産業的により好都合なプロセスをもたらす様々な代替の合成経路が確認されている。例えば、Ａｌａｍｉ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３７、５７〜５８頁（１９９６年）による論文では、以下の合成方法を記載している。
Figure 0004733129
このプロセスは、いずれも市販されている原材料である（１−ナフチルメチル）メタンアミン（２）を１，３−ジクロロプロペン（３）で最初にアルキル化して、中間体Ｎ−（３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メチルアミン（４）を得ることを含む。
この後者の中間体は、パラジウムまたは銅触媒の存在下でｔｅｒｔ−ブチルアセチレン（５）との「Ｈｅｃｋカップリング」タイプの反応を受けて、テルビナフィン（１）を生じる。本質的に類似したプロセスが、特許ＥＰ０４２１３０２およびＥＰ０６４５３６９において、かつ、最近の特許出願ＷＯ０１／７７０６４、ＷＯ０２／０２５０３、およびＥＰ１２３６７０９において記載されている。後者では、他のタイプの触媒または特定の反応条件を用いて、最後にカップリングするための新規なプロセスを報告している。この合成経路は、簡潔かつ容易に遂行され、一般に良い全収率を特徴とする。一方、これは、それでもかなり値段の高い試薬であるｔｅｒｔ−ブチルアセチレン（５）を、それら自体もまたかなり高価であるパラジウムの錯体および／または塩（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）もしくはジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））と共に使用するため、産業上の利用可能性は低い。これは、薬物の最終コストに影響を及ぼし、社会的結果は明らかである。
本発明は、上述した問題すべてを克服することを可能にする合成方法を提供する。
本発明は、金属触媒の存在下で、一般式（６）：
Figure 0004733129
の化合物を一般式（７）：
Figure 0004733129
の化合物と反応させて、一般式（８）：
Figure 0004733129
の生成物を得るステップを含む、テルビナフィンおよびその類似体を生成するための合成方法に関する。
式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル，（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって、任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルから選択され、あるいは、置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールから選択される複素環である。好ましくは、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、または第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルである。
より好ましくは、これは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル基である。
Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルから選択され、あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルであり、あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、または第３級アミノ基によって置換されたもしくは置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールから選択される複素環である。
好ましくは、Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、または第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルである。
より好ましくは、これは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル基である。
Ｒ３は、水素、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって置換されたもしくは置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールから選択される複素環から選択され、あるいは、Ｓｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜５）アルキル基または置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキル基である）である。
好ましくは、Ｒ３は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルであり、あるいは、Ｓｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜５）アルキル基である）である。さらにより好ましくは、Ｒ３は、置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキル基であり、あるいは、Ｓｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は、直鎖状の（Ｃ１〜５）アルキル基である）である。
Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素であり、好ましくは、塩素または臭素のいずれかである。より好ましくは、これは、塩素である。
さらにより好ましくは、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ２はメチル基であり、かつ、Ｒ３はα−ナフチルメチル基である。すなわち、一般式（８）で表される生成物は、テルビナフィンである。
金属触媒は、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｚｎ、およびＴｉの塩または錯体から選択され得る。好ましくは、金属触媒は、ＮｉおよびＰｄの塩または錯体である。さらにより好ましくは、これは、Ｎｉ（ＩＩ）の錯体または塩である。
Ｎｉ（ＩＩ）塩の例としては、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、フッ化ニッケル、硫酸ニッケル、硝酸ニッケル、酢酸ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート、および酸化ニッケルが挙げられる。好ましい塩は、塩化ニッケルである。
Ｎｉ（ＩＩ）錯体の例としては、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル（ＩＩ）；［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル（ＩＩ）；［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）；ジブロモビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）；ジブロモビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）；ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）；ジクロロビス（トリメチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）が挙げられる。
好ましい錯体は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）である。
ニッケルの塩および錯体は、それらの混合物として使用してもよい。
すべてのＮｉ触媒のうちでＮｉＣｌ２が特に好ましく、これはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）よりも良いことが明らかになり、より穏やかな条件下かつより短時間で反応が実施されるのを可能にする。
Ｒ１が十分に安定なカルボカチオンを形成できる遊離基である場合、式（６）の化合物は、以下の
Figure 0004733129
に示される方法論を用いて合成することができる。
［ＭＸｎ（ｎ＝２、３、４）は、ルイス酸であり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは塩素または臭素、さらにより好ましくは塩素であり、
Ｍは、鉄、アルミニウム、亜鉛、スズ、ホウ素、およびチタンから選択される。好ましくは、Ｍは、鉄またはアルミニウムであり、さらにより好ましくは、Ｍは鉄である。］
上記のルイス酸は、塩素系溶媒、特に塩化メチレンおよび１，２，４−トリクロロベンゼン、またはニトロ有機化合物、特にニトロベンゼンもしくはその混合物のいずれかから選択される溶媒と共に、触媒量で使用される。
高沸点の溶媒（１００℃を超える沸点）の使用は、２種の反応物（１１）および（１２）の相対蒸気圧が低減され、したがって、反応の間のそれらの蒸発を制限するため、特に好ましい。
好ましい反応方法は、反応物（１１）および（１２）の溶液を、前述の溶媒のうちの１種または複数種に溶かしたＭＸｎの懸濁液または溶液に、１０〜４０℃の範囲内、好ましくは２０°〜２５℃の温度で、添加することである。生成物（１３）は、反応混合物から直接、または通常の水による後処理に続いて、分留により容易に単離することができ、収率は、５０〜９０モルパーセント、好ましくは５５〜６０モルパーセントであり、純度は８０〜９９％、好ましくは９６〜９８％である。
スキーム２中のステップ２は、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、ジグリム、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、好ましくはエチレングリコールなど高沸点の極性溶媒中で、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨなどの無機塩基を用いて、かつ、生成物をその反応混合物から直接蒸留することによって、好都合に実施される。
続いて、生成物（１４）を、有機リチウム塩基Ｒ５Ｌｉ（式中、Ｒ５は、メチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、好ましくはｎ−ブチルである）と反応させ（ステップ３）、またはむしろ金属リチウムと直接反応させて、定量的収率で生成物（６）を生成させる。
別法として、２モルの有機リチウム塩基（Ｒ５Ｌｉ）と、あるいは金属リチウムと直接反応させることによって、化合物（１４）を直接、生成物（６）に変換することができる（ステップ４）。
第１の場合では、２０°〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃の範囲内の温度で、トルエンまたはヘプタンなどの非極性溶媒中で直接、反応を実施することができ、その代わりに、第２の場合では、エーテル系溶媒を使用することが必要であり、その中でも、テトラヒドロフランが好ましい。ステップ４を提供する反応が、最も好ましい。
有機リチウム塩基が使用される場合、その後に続くカップリング反応を実施する前に、反応において形成する対応するハロゲン化アルキルを蒸留によって除去することが好ましい。
化合物（６）の調製に関する全般的な概説は、以下の刊行物：Ｈ．Ｇ．ＶｉｅｈｅおよびＳ．Ｙ．Ｄｅｌａｖａｒｅｎｎｅ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１０３、１２１６〜１２２４頁（１９７０年）およびＺ．Ｗａｎｇ他 Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．４１（２０００年）、４００７〜４００９頁において記載されている。
しかし、上記の文献で報告されている方法は、低い産業上の利用可能性を特徴とする。特にステップ１に関する、本発明によって導入される最適化は、より穏やかな条件下、かつより高い収率での生成物（６）の獲得を可能にする合成方法論を提供した。略図２の反応を使用するこれらおよびさらなる利点を、以下に考察する。
反応物（６）は、本発明の保護の範囲から逸脱することなく、例示されたもの以外の合成方法論を用いることによっても得られることが理解されよう。
Ｒ３がＳｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は前述したとおりである）である場合、反応物（７）は、以下の合成スキーム
Figure 0004733129
に従って、得ることができる。
最も好都合なプロセスは、０°〜１００℃、好ましくは１５°〜２５℃の温度で、０．５〜５時間、好ましくは１〜３時間、例えばヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、もしくはそれらの混合物など非極性の有機溶媒、好ましくはヘプタン中で、モル過剰で、水溶性アミン混合物（１４）に化合物（１５）を添加することを含む。そのようにして、反応の最後に非極性溶媒中に多かれ少なかれ定量的に残存するジアルキル化副産物の形成を最小化することが可能であり、一方、化合物（１７）は、水溶性部分中に残り、続いて、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどの極性溶媒、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは塩化メチレンを用いて抽出することができる。生成物（１７）は蒸留によって精製されるが、特に安定なわけではなく、粗製の形態でこの生成物を使用すること、または、有機溶媒中の最終溶液中に直接塩酸を添加することによって得られる対応する塩酸塩の単離することが、より好都合である。
生成物（７ａ）を得るために、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−エチル−ジ−イソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの有機塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、例えばトルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの不活性溶媒、好ましくはトルエン中で、化合物（１８）と反応させることによって、式（１７）の中間体上の窒素基を好都合に保護することができる。
この保護反応は、０°〜５０℃の範囲内、好ましくは２０°〜３０℃の範囲内の温度で、極めて穏やかな条件下で起こり、かつ、数時間内に完了する。
後処理により、使用した有機塩基（例えばトリエチルアンモニウムクロリド）に由来する塩化物をろ過し、かつ、存在し得る任意の過剰な化合物（１８）を除去するために減圧下で少量に濃縮する。
続いて、一般式（７ａ）の生成物を、適切な触媒（ニッケルの塩もしくは錯体またはそれらの混合物）と共に、ＴＨＦ、ジオキサン、グリム、ジグリム、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、好ましくはＴＨＦ／トルエン混合物中の生成物（６）の懸濁液とｉｎ ｓｉｔｕで反応させ、次いで、その反応混合物を加熱して、５０〜１００℃の範囲内、好ましくは７０°〜９５℃の温度にする。この反応は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜４時間以内に完了し、かつ定量的である。このようにして、生成物（８ａ）（式中、Ｒ３はＳｉ（Ｒ４）３基であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、上記に定義したとおりである）が得られる。この合成経路に続いて、最終生成物（８）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記に定義したとおりである）を得るために、以下のスキーム
Figure 0004733129
に従って、生成物（８ａ）を続いて修飾しなければならない。
具体的には、粗製の生成物として使用され得、あるいは、蒸留によって、またはその適切な有機もしくは無機塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、もしくは酒石酸塩として）の晶出によって単離され得る脱保護された生成物（８ｂ）を得るために、場合によっては酸または塩基の存在下で、化合物（８ａ）を単純な水による後処理に供することができる（略図４のステップ１）。ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン）または非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン、ジメチルスルホキシド）中で、かつ、生成される塩酸を捕捉するために、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムなど適切な塩基の存在下で、後者を生成物（１９）で容易にアルキル化することができる（ステップ２）。
粗製の最終生成物（８）は、水相の分離、および溶媒を濃縮して残渣を得ることによって得られる。好ましくは、化合物（８）は、塩酸塩の形態で粗製の混合物から単離される。
この粗製の生成物を、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、トルエンなどの溶媒、好ましくはイソプロパノール、メチルエチルケトン、より好ましくはメチルエチルケトン中に溶解し、次いで、ＨＣｌを添加し、生成物の塩酸塩の沈殿を得る（８）。溶媒からの分離は、当技術分野において公知の技術に従って、例えばろ過によって行う。
１つの好ましい応用は、５０〜１００℃、好ましくは７０°〜９０℃の温度で、１〜１０時間、好ましくは４〜６時間、場合によっては、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウムなどの相間移動触媒、好ましくは臭化テトラブチルアンモニウムの存在下で、水酸化ナトリウムの水溶液と共に、トルエン中で（８ｂ）および（１９）の混合物を加熱することである。反応は定量的であり、かつ、粗製の生成物（８）は、水相の分離、および溶媒を濃縮して残渣を得ることによって簡単に得られる。しかし、驚くべきことに、先に説明したプロセスに従って、生成物（８ａ）を直接化合物（１９）と反応させて、粗製の最終生成物（８）を直接生成することができるので、中間体（８ｂ）の単離は、実際には必要ではないことが判明している。実際、このタイプ：
Figure 0004733129
の化合物の相対的な不安定性を考慮すれば、アルキル化反応の条件は、化合物（１９）と直ちに反応して最終生成物（８）を生成する中間体（８ｂ）のｉｎ ｓｉｔｕ形成と共に、Ｓｉ（Ｒ４）３基を破壊するのに十分である。
この最終の実施形態は、事実上「ワンポット」のプロセスによる、化合物（１５）および（１６）から出発する最終生成物（８）の獲得を可能にするため、最も好ましい。この方法によって、生成物（８）は、好ましくは塩酸塩の形態で得られ、全収率は、４０〜８０モルパーセント、好ましくは５０〜６５モルパーセントであり、純度は９５〜１００％、好ましくは９９％を超える。
Ｒ３がＳｉ（Ｒ４）３以外である場合、その場合の生成物（７）は、特許ＥＰ０４２１３０２およびＥＰ０６４５３６９において報告されている以下の反応スキーム
Figure 0004733129
に従って得ることができる。生成物（７）を、精製せずに、前述した同じ方法に従う化合物（６）とのその後のカップリングステップにおいて使用し、このようにして、最終生成物（８）を直接生成する。この場合もやはり、（８）の調製は、事実上「ワンポット」であり、反応物（２０）および（１５）から開始する。
反応の後処理として、それを有機相から取り出すために、Ｎｉ錯化剤の水溶液、例えば、ＥＤＴＡ、アンモニア、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミンの水溶液、好ましくはアンモニアの水溶液による最初の処理を行う。続いて水で洗浄し、次いで、残存している有機相を濃縮して残渣を得ることにより、定量的収率、および６０〜９５％、好ましくは７０％〜９０％の純度を有する（ＨＰＬＣ）、粗生成物（８）を獲得することが可能になる。
好ましくは、化合物（８）は、例えばアセトン、メチルエチルケトン、イソプロパノール、酢酸エチル、イソプロピルアセテート、またはトルエンなど適切な有機溶媒中に溶解させた粗生成物の溶液に塩酸を添加することによって、塩酸塩の形態で単離される。次いで、結果として生じる沈殿物をろ過によって単離する。
このプロセスの全収率は、塩酸塩の形態の生成物（８）として、５０〜９０モルパーセント、好ましくは６０〜７０モルパーセントであり、かつ、このようにして得られた生成物は、９５〜１００％、好ましくは９９％を超える純度を有する（ＨＰＬＣ、Ａ％−ＨＰＬＣ解析によるピーク領域の比率）。
当然、生成物（７）も、本発明の保護の範囲から逸脱することなく、他の合成方法によって得ることもできる。
（効果）
テルビナフィンの合成のために現在最もよく使用されている方法を、スキーム１に示す。この合成プロセスは、簡潔かつ実施するのが容易で、良い収率を与えるが、いずれも非常に高価な化合物であるｔｅｒｔ−ブチルアセチレンおよびパラジウム触媒を使用する。これはすべて、薬物の最終価格に影響を及ぼし、社会的結果は明らかである。本発明は、より経済的かつ産業的用途により適した方法で、テルビナフィンおよびその誘導体の獲得を可能にする２つの関連した等しく有効な合成経路を提供する。
鍵となるステップは、容易に合成され、かつ、ｔｅｒｔ−ブチルアセチレンよりはるかに経済的な化合物（６）と、迅速かつ経済的な合成経路を介して得られる化合物（７）との間の反応である。非常に経済的なＮｉ触媒、特にＮｉ塩、および化合物（６）の使用は、テルビナフィンおよびその誘導体の製造総コストの劇的な低減を可能にする。さらに、はるかに穏やかな条件下で、かつはるかに短い時間で、カップリング反応を実施することができる。
化合物（６）は、非常に経済的な出発原料（１１）および（１２）を使用するため選択されてきた、文献で報告されている合成経路（スキーム２）によって得られる。この方法は、本発明において最適化され、したがって、改善された産業上の利用可能性を特徴とする方法を提供する。ステップ１においＡｌＣｌ３をルイス酸として使用することが、実際に文献で報告されている。実験で示されるように、この反応において塩化アルミニウムを使用することは、ＨＣｌの制御されていない生成および顕著な起泡を引き起こすため、大規模な産業的用途には不適切となる。その代わりに、本発明に従って、高沸点の溶媒の使用と合わせて、より弱いルイス酸（例えばＦｅＣｌ３）および反応物を添加するための様々な方法を使用すると、より制御し易い反応条件の実現が可能になる。より好都合には、化合物（１３）を有機リチウム塩基または金属Ｌｉで直接処理し（ステップ４）、それによって、反応時間を短縮させることができる。
化合物（７）は、文献で既に公表されている、スキーム５において報告されている方法を用いて、得ることができる。好都合なことに、この場合、最終生成物（８）は、経済的かつ産業的に適用可能な方法を使用することによってだけでなく、本質的に「ワンポット」のプロセスを使用することによって得られ、したがって、はるかに迅速である。
実際、この合成経路の全体を通じて実施される唯一の精製ステップは、最終生成物のものである。
別法として、化合物（７ａ）は、事実上「ワンポット」である、スキーム３および４において概説されているプロセスを使用して、非常に経済的な反応物（１５）および（１６）から出発することによって、得ることができ、したがって、非常に迅速である。この場合もやはり、精製すべき唯一の生成物は、最終生成物である。
したがって、要約すると、本発明は、優良な産業上の利用可能性、優良なプロセス速度、および実行の容易さ、ならびに公知技術のプロセスと同程度の収率を特徴とする、テルビナフィンおよびその類似体の合成のための方法を提供する。特に、本発明は、公知技術よりはるかに経済的である方法を提供し、これは、薬物の最終コストの顕著な低減に反映される。
（実験の項）
（実施例１：１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン）
不活性雰囲気中の反応器中に、ＦｅＣｌ３ ５０．０ｇ（０．３ｍｏｌ）および塩化メチレン３５０ｍｌを導入する。この懸濁液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチル４７８ｍｌ（４０７ｇ；４．３９ｍｏｌ）および塩化ビニリデン３８０ｍｌ（４２６ｇ；４．３９ｍｏｌ）からなる混合物を、２０〜２５℃の温度で３時間かけて滴加する。溶液添加の途中で、ＦｅＣｌ３ ２０ｇ（０．１２３ｍｏｌ）を添加し、最後にさらに５ｇ（０．０７ｍｏｌ）を添加する。次いで、この反応混合物を２時間攪拌し続け、水５００ｍｌを入れた反応器中にこの懸濁液を注ぐ。相を分離させ、水２５０ｍｌ、続いて、５％（ｗ／ｗ）のＮａＨＣＯ３水溶液２５０ｍｌで有機相を洗浄する。
この有機相を減圧下で蒸留して、純度９５．１％（ＧＣ（Ａ％）−（ＧＣ分析によるピーク領域の比率））を有する１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン（Ｐ＝１４０ｍｂａｒ、Ｔ＝６５℃で蒸留される画分）３９５ｇ（２．５８ｍｏｌ、収率５８％）を得る。
（実施例２：１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン）
不活性雰囲気中の反応器中に、ＦｅＣｌ３ ５０．０ｇ（０．３ｍｏｌ）および１，２，４−トリクロロベンゼン３５０ｍｌを導入する。この懸濁液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチル４７８ｍｌ（４０７ｇ；４．３９ｍｏｌ）および塩化ビニリデン３８０ｍｌ（４２６ｇ；４．３９ｍｏｌ）からなる溶液を、２０〜２５℃の温度で４時間かけて滴加し、かつ、この混合物を１６時間攪拌し続ける。次いで、水５００ｍｌを入れた反応器中にこの懸濁液を注ぐ。相を分離させ、水２５０ｍｌ、続いて、５％（ｗ／ｗ）のＮａＨＣＯ３水溶液２５０ｍｌで有機相を洗浄する。
この有機相を蒸留して、純度９３．０％（ＧＣ（Ａ％））を有する１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン（Ｐ＝１００ｍｂａｒ、Ｔ＝６５℃で蒸留される画分）３８７ｇ（２．５３ｍｏｌ、収率５７．６％）を得る。
（実施例３：１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン）
不活性雰囲気下の反応器中に、ＦｅＣｌ３ ２５．０ｇ（０．１５ｍｏｌ）およびニトロベンゼン１７５ｍｌを導入する。
この溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチル２３９ｍｌ（２０４ｇ；２．２ｍｏｌ）および塩化ビニリデン１９０ｍｌ（２１３ｇ；２．２ｍｏｌ）からなる混合物を、２０〜２５℃の温度で２時間かけて滴加し、かつ、この混合物を２時間攪拌し続ける。
この混合物を減圧下で蒸留し、それによって、純度９４．４％（ＧＣ（Ａ％））を有する１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン（Ｐ＝１４０ｍｂａｒ、Ｔ＝６５℃で蒸留される画分）１５０ｇ（０．９８ｍｏｌ、収率４１％）の画分を集める。
（実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−アセチレン）
ＫＯＨペレット１８０ｇ（３．２ｍｏｌ）およびジエチレングリコール３００ｍｌを反応器中に導入する。この反応混合物を９０℃まで加熱し、前記温度に達した後、１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン１１０ｇ（０．７１９ｍｏｌ）を１時間かけて添加する。この混合物を９０℃で３時間攪拌し、次いで、大気圧下、９５℃の反応器内部温度でこの生成物を蒸留し、それによって、生成物と、反応副生成物として形成される水の混合物を得、次いでこれを分離させる。この生成物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、純度９８．８％（ＧＣ（Ａ％））を有する無色の液体として所望の化合物７０．０ｇ（収率８４％）を得る。
（実施例５：Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタンアミン）
Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン３０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、ＭＥＫ１００ｍｌ、および炭酸カリウム２９ｇ（０．２１０ｍｏｌ、１．２当量）を反応器中に導入し、この混合物を５０℃に加熱し、（１Ｅ）−１，３−ジクロロ−１−プロペン２２．４ｇ（０．２０２ｍｏｌ、１．１当量）を滴加する。
添加の完了後、この混合物を８０°／８５℃で加熱し、７時間後に反応を完了し、混合物を蒸留して少量にし、冷却し、かつ、トルエン１２０ｍｌおよび水１５０ｍｌを添加する。これらの相を分離し、水相をトルエン４５ｍｌで２回抽出し、合わせた有機相を、６０ｍｌの水で２回洗浄する。次いで、これを濃縮して残渣とし、純度９２．０％（ＨＰＬＣ Ａ％）を有する赤黄色の油として生成物４１．５ｇ（０．１６８ｍｏｌ、収率９６．５％）を得る。
（実施例６：テルビナフィン（１））
１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン５０．０ｇ（０．３２１ｍｏｌ）およびトルエン２５０ｍｌを反応器中に導入する。得られる溶液を８０℃で加熱し、次いで、ヘプタンに溶かした２５％ｎ−ブチルリチウム溶液２４２．５ｍｌ（２．１当量）を、８０〜９０℃で、４５分間かけて添加する。添加の完了後、得られる白色懸濁液を、８０℃で２時間攪拌する。その後に続いて、トルエン、ヘプタン、および反応副生成物のクロロブタンの混合物を大気圧下、窒素流下で蒸留し、同時に、最初の体積を一定に保つためにトルエンを添加する。
この懸濁液を８０℃に冷却し、かつ、粗製Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン６６．７ｇ（０．２４７ｍｏｌ、０．８当量、ＨＰＬＣ滴定Ａ％ ９１．０％）、ＴＨＦ１００ｍｌ、およびＮｉＣｌ２ ４８０ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ、０．０１１当量）を添加する。
反応混合物を９０°〜９５℃で１時間加熱し、次いで、２０〜２５℃に冷却する。水４００ｍｌおよび３０％アンモニア水１００ｍｌを添加する。これらの相を分離し、かつ、トルエン２５０ｍｌで水相を再抽出する。合わせた有機相を、２５０ｍｌの水で２回洗浄し、続いて、３．５ｇの活性炭で処理する。２０／２５℃で３０分間攪拌した後、活性炭をろ過し、フィルターをトルエン１００ｍｌで洗浄する。有機相を濃縮して残渣とし、このようにして、純度８７．３％（ＨＰＬＣ Ａ％）を有する粗製テルビナフィン６２．８ｇ（０．２１５ｍｏｌ、収率８７．０％）を得る。
（実施例７：テルビナフィン（１））
１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン１０．０ｇ（０．０６ｍｏｌ）およびトルエン５０ｍｌを反応器中に導入する。得られる溶液を８０℃で加熱し、次いで、ヘプタンに溶かした２５％ｎ−ブチルリチウム溶液４５．５ｍｌ（２．１当量）を、３０分間かけて添加する。添加の完了後、得られる白色懸濁液を、８０℃で２時間攪拌する。その後に続いて、トルエン、および反応副生成物のクロロブタンの混合物を大気圧下、窒素流下で蒸留し、同時に、最初の体積を一定に保つためにトルエンを添加する。
この懸濁液を５０℃に冷却し、かつ、粗製Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン１０．８ｇ（０．０４ｍｏｌ、０．６６当量）、ＴＨＦ２０ｍｌ、ＮｉＣｌ２ ５２ｍｇ（０．７モルパーセント）、およびトリフェニルホスフィン２１０ｍｇを添加する。
この反応混合物を９０°〜９５℃で４時間加熱する。
この混合物を冷却し、２０°／２５℃で２．５％ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩水溶液１００ｍｌを添加し、これらの相を分離し、かつ、トルエン７５ｍｌで水相を再抽出する。最後に、合わせた有機相を水８０ｍｌで２回洗浄する。この有機相を濃縮して残渣とし、このようにして、７６．４％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有する粗製テルビナフィン１５．１ｇ（理論上の収率を上回る）を得る。
（実施例８：テルビナフィン（１））
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）（１．４ｍｏｌ％）４２１ｍｇを触媒として使用して、実施例６で説明した反応を繰り返す。この反応混合物を９０°〜９５℃で４時間加熱し、続いて、２０〜２５℃に冷却する。実施例６で説明した後処理に従って、８１．７％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有する粗製テルビナフィン１４．２ｇ（理論上の収率を上回る）が得られる。
（実施例９：テルビナフィン（１））
ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−アセチレン１０．０ｇ（０．０８５８ｍｏｌ）およびトルエン５０ｍｌを反応器中に導入する。得られる溶液を８０℃で加熱し、次いで、ヘプタンに溶かした２５％ｎ−ブチルリチウム溶液３５．５ｍｌ（１．１５当量）を、３０分間かけて添加する。
添加の完了後、得られる白色懸濁液を、８０℃で２時間攪拌する。その後に続いて、トルエン、および反応副生成物のクロロブタンの混合物を大気圧下、窒素流下で蒸留し、同時に、最初の体積を一定に保つためにトルエンを添加する。
この混合物を５０℃に冷却し、かつ、粗製Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタンアミン１５．５ｇ（０．０５７２ｍｏｌ）、ＴＨＦ２０ｍｌ、およびＮｉＣｌ２ ７４ｍｇ（０．７７モルパーセント）を導入する。この反応混合物を９０°〜９５℃で１時間加熱し、２０°／２５℃に冷却し、かつ、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩の２．５％（ｗ／ｖ）水溶液１３０ｍｌを添加し、これらの相を分離し、また、冷却したトルエン７０ｍｌで水相を再抽出する。合わせた有機相を水９０ｍｌで２回洗浄し、濃縮して残渣とし、このようにして、８３．６％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有するテルビナフィン１８．２ｇ（理論上の収率を上回る）を得る。
（実施例１０：テルビナフィン（１））
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）６００ｍｇ（１．４モルパーセント）を触媒として使用して、実施例９で説明した反応を繰り返す。この反応混合物を９０°〜９５℃で１時間加熱し、続いて、２０〜２５℃に冷却する。実施例８で説明した後処理に従って、８０．４％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有するテルビナフィン塩基１９．２ｇ（理論上の収率を上回る）が得られる。
（実施例１１：テルビナフィン（１））
ＮｉＣｌ２７７ｍｇ（０．７％ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン３００ｍｇの混合物を触媒として使用して、実施例９で説明した反応を繰り返す。この反応混合物を９０°〜９５℃で１時間加熱する。
実施例８で説明した後処理に従って、７４．４％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有するテルビナフィン１９．２ｇ（理論上の収率を上回る）が得られる。
（実施例１２：テルビナフィン（１））
不活性雰囲気中の反応器中に、リチウム顆粒１．５８ｇ（０．２２８ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４０ｍｌを導入する。この懸濁液を５０℃で加熱し、続いて、１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン５ １０ｇ（０．０６５ｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍｌからなる溶液を、４０分かけて滴加する。
反応物が完全に消費されるまで、この反応混合物を３時間還流させる。次いで、粗製Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレン−メタンアミン１０．６ｇ（０．０４３ｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２ ８０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ１０ｍｌを添加する。この混合物を６時間還流し続け、次いで、２０℃に冷却する。
水１０ｍｌ、５％（ｗ／ｖ）ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩溶液５０ｍｌ、およびトルエン５０ｍｌをこの反応混合物に添加する。懸濁液を攪拌し、相を分離する。
有機相を、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ９に調整した５％ＥＤＴＡ溶液５０ｍｌで３回洗浄し、最後に、濃縮して残渣とし、６４．４％の純度を有する粗製テルビナフィン１２．５ｇ（理論上の収率を上回る）を得る。
（実施例１３：テルビナフィン（１））
リチウム顆粒１．５ｇ（０．２１６ｍｏｌ）を、次いでテトラヒドロフラン４０ｍｌで保護し（ｃｏｖｅｒｅｄ）、化学的に反応しない（ｉｎｅｒｔｉｓｅｄ）反応容器中に導入する。この懸濁液を５０℃に加熱し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロアセチレン１０ｇ（０．０８５ｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍｌからなる溶液を、４０分かけて滴加する。反応物が完全に消費されるまで、この反応混合物を２時間還流させる。
ＮｉＣｌ２ １１０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ１０ｍｌ、および粗製Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン１３．９ｇ（０．０５６６ｍｏｌ、０．６６当量）を、窒素下で化学的に反応しない反応器中に導入する。次いで、懸濁液を前述の反応器中に注ぐ。
この混合物を５時間還流させ、その後、室温まで冷却し、次いで、水１０ｍｌ、５％ＥＤＴＡ水溶液５０ｍｌ、およびトルエン５０ｍｌを添加する。
この懸濁液を攪拌し、相を分離する。有機相を、ＮＨ４ＯＨを用いてｐＨ９に調整した５％ＥＤＴＡ溶液５０ｍｌでさらに３回洗浄し、最後に、濃縮して残渣とし、６５．５％の純度を有する粗製テルビナフィン１７．５ｇ（理論上の収率を上回る）を得る。
（実施例１４：テルビナフィン（１））
リチウム顆粒１．５ｇ（０．２１６ｍｏｌ）を、次いでテトラヒドロフラン４０ｍｌで保護し、化学的に反応しない反応容器中に導入する。この懸濁液を５０℃まで加熱し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロアセチレン１０ｇ（０．０８５ｍｏｌ）およびＴＨＦ１０ｍｌからなる溶液を、４０分かけて滴加する。反応物が完全に消費されるまで、この反応混合物を２時間還流させる。
ＮｉＣｌ２ １１０ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン４５５ｍｇ、およびＴＨＦ１０ｍｌを、窒素下で第２の化学的に反応しない反応器中に導入する。
黄色の沈殿が得られるまでこの混合物を加熱し、次いで、粗製Ｎ−（トランス−３−クロロ−２−プロペニル）−Ｎ−メチル−１−ナフタレンメタンアミン１３．９ｇ（０．０５６６ｍｏｌ）を添加する。
得られる懸濁液を第１の反応器中に注ぎ、完全に変換するまで混合物を２時間還流させ、次いで、室温まで冷却する。
実施例１３と同じ後処理に従うことによって、粗製テルビナフィン１７．０ｇ（理論上の収率を上回る）が７４．５％の純度で得られる。
（実施例１５：テルビナフィン（１）塩酸塩）
粗製テルビナフィン１４．１ｇ（理論上３９．９ｍｍｏｌ、実施例６）をメチルエチルケトン（ＭＥＫ）９４ｍｌ中に溶解させ、次いで、３２％塩酸水溶液３．９ｍｌ（０．０３９９ｍｏｌ）を滴加する。得られる懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、共沸蒸留によって水を除去するためのロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）を用いて、少量に濃縮する。冷却したＭＥＫで最初の体積に戻す。２０℃で２時間攪拌した後、沈殿物をろ過し、ＭＥＫ１１ｍｌで２回洗浄し、一定の重量になるまで加熱ランプ下で乾燥させる。テルビナフィン−ＨＣｌ ８．７ｇ（収率６６．４％）が、９９．３％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有する白色固体として得られる。
（実施例１６：テルビナフィン（１）塩酸塩）
粗製テルビナフィン塩基１４．２ｇ（理論上４０．０ｍｍｏｌ、実施例６）をイソプロパノール２４ｍｌ中に溶解させ、次いで、イソプロパノールに溶かした９．３５％塩酸１７．２ｇ（１．１当量）を滴加する。
得られる溶液を３０分間攪拌し、次いで、ロータベーパーを用いて少量に濃縮し、次いで、冷却イソプロパノール２４ｍｌで溶解する。
次いで、２０／２５℃でジイソプロピルエーテル７１ｍｌを滴加する。エーテルのおよそ半分の量を添加した後に、生成物の晶出が観察される。
２０℃で８時間攪拌した後、沈殿物をろ過し、ｉＰｒＯＨ／ジイソプロピルエーテル混合物（体積比１／３）１４ｍｌで２回洗浄し、４０℃の真空オーブン中で一定の重量になるまで乾燥させる。テルビナフィン−ＨＣｌ ８．３ｇ（収率６３％）が、９５．０％（ＨＰＬＣ Ａ％）の純度を有する白色固体として得られる。
（実施例１７：テルビナフィン（１）塩酸塩）
粗製テルビナフィン塩基１９．２ｇ（理論上５７．２ｍｍｏｌ、実施例６）をアセトン８３ｍｌ中に溶解させ、次いで、３２％塩酸水溶液６．２ｍｌ（０．０６３１ｍｏｌ）を滴加する。得られる懸濁液を２０℃で３０分間攪拌し、次いで、−５°／−１０℃に冷却し、さらに２．５時間攪拌する。沈殿物をろ過し、冷アセトン１６ｍｌで洗浄し、４０℃の真空オーブン中で一定の重量になるまで乾燥させる。テルビナフィン−ＨＣｌ １０．８ｇ（収率５７．５％）が、９９．８％（ＨＰＬＣ Ａ％）を超える純度を有する白色固体として得られる。
（実施例１８：テルビナフィン（１）塩酸塩）
粗製テルビナフィン塩基１７．６ｇ（理論上５６．６ｍｍｏｌ、実施例１３）をアセトン８０ｍｌ（４．５体積量）中に溶解させ、３２％塩酸水溶液６．８ｍｌ（１．１当量）を添加する。
得られる懸濁液を−２０℃に冷却し、２時間攪拌する。沈殿物をろ過し、アセトン２０ｍｌで洗浄し、４０℃の真空オーブン中で乾燥させて、９９．９％（ＨＰＬＣ Ａ％）を超える純度を有する白色固体として、テルビナフィン塩酸塩４．９ｇ（収率２９．７％）を得る。
（実施例１９：トランス−１−メチルアミン−３−クロロ−２−プロペン塩酸塩）
４０％メチルアミン水溶液７００ｍｌ（７．９ｍｏｌ、８．８当量）を２リットルの反応器中に導入し、２０〜２５℃で、ヘプタン７５ｍｌ中に溶解させた１，３−ジクロロプロペン（Ｅ異性体）の溶液１００ｇ（０．９ｍｏｌ）を滴加する。この懸濁液を３時間攪拌し続け、次いで、２つの相を分離する。水相をヘプタン２５ｍｌで洗浄し、合わせた有機相をＮＨ４Ｃｌの５％水溶液５０ｍｌで抽出する。
合わせた水相を総量６００ｍｌのＭＴＢＥで５回抽出する。減圧下で５００ｍｌの溶媒を蒸留することによって有機相を濃縮し、次いで、ＭＴＢＥによって２００ｍｌに戻す。ｐＨがほぼ２になるまで、ＨＣｌガスを通気し、また、このようにして得られた懸濁液を２０℃で２時間攪拌する。
次いで、ブフナー漏斗を用いて沈殿をろ過し、ＭＴＢＥ５０ｍｌで洗浄し、４０℃、減圧下で乾燥させて、９９．０％（ＧＣ、Ａ％）の純度を有する生成物（収率６０．６％）７７．５ｇを得る。
（実施例２０：Ｎ−トリメチルシリル−トランス−１−メチルアミノ−３−クロロ−２−プロペン）
不活性な窒素雰囲気下の反応器中に、トランス−１−メチルアミノ−３−クロロ−２−プロペン塩酸塩８０ｇ（０．５６ｍｏｌ）、トルエン４００ｍｌ、２５％ＮａＯＨ１６０ｍｌを導入し、この混合物を２０〜２５℃で２０分間攪拌する。有機相を分離し、かつ、トルエン１００ｍｌで水相を抽出する。合わせた有機相にトリエチルアミン１５０ｍｌ（１．０７ｍｏｌ、１．９当量）を添加し、かつ、２０／２５℃で、トリメチルクロロシラン９８ｍｌ（０．７７ｍｏｌ、１．４当量）を１時間かけて滴加する。添加の完了後、このようにして得られるた懸濁液を、２０°／２５℃で２時間攪拌する。これらの塩を不活性な窒素雰囲気中でろ過し、それらをトルエン１６０ｍｌで洗浄する。次いで、この有機溶液を減圧下で少量に濃縮し、後続のステップにおいてそれを使用する。
（実施例２１：６，６−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トランス−ヘプタ−２−エン−４−インアミン）
１，１−ジクロロ−３，３−ジメチルブテン１１３．０ｇ（０．７３８ｍｏｌ）およびトルエン５６５ｍｌを反応器中に導入する。得られる溶液を８０℃まで加熱し、次いで、前記温度に達した後、ヘプタンに溶かした２５％ｎ−ブチルリチウム溶液５５７ｍｌ（２．１当量）を、１．５時間かけて添加する。
添加の完了後、懸濁液を、８０℃で２時間攪拌する。その後に続いて、トルエン、ヘプタン、および反応副生成物のクロロブタンからなる混合物を大気圧下、窒素流下で蒸留し、同時に、最初の体積を一定に保つためにトルエンを添加する。
この懸濁液を６５°／７０℃まで冷却し、次いで、理論上１００ｇ（０．５６４ｍｏｌ、０．７６当量）に相当する、実施例２０からのＮ−トリメチルシリル−トランス−１メチルアミノ−３−クロロ−２−プロペンのトルエン溶液を添加し、続いて、ＴＨＦ１７０ｍｌおよびＮｉＣｌ２７３０ｍｇ（０．７６％ｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を８０℃で加熱する。２時間後、これを２０°／２５℃まで冷却し、次いで、水５６５ｍｌおよび３０％アンモニア１１３ｍｌを含む第２の反応器中でこの反応混合物をクエンチする。次いで、活性炭４．３ｇ（５重量％）を添加し、この混合物を３０分間攪拌し、次いでろ過し、トルエン１２８ｍｌで活性炭を洗浄し、相を分離させ、かつ、この有機相を水２５６ｍｌで洗浄し、その後続いて、合わせた水相をトルエン２５６ｍｌで抽出する。最後に、合わせた有機相を濃縮して少量にする。生成物、６，６−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トランス−ヘプタ−２−エン−４−インアミンが、（内標準を用いてＧＣによって測定されるように）７４．４％の収率で得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ＴＭＳ，ｐｐｍ）：０．１（ｓ，９Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）３）；１．２０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；２．２３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３）；３．０９（ｄｄ．，２Ｈ，ＣＨ２，Ｊ＝５．８７，１．６９Ｈｚ）；５．５５（ｄｔ，１Ｈ，ＣＨ，Ｊ＝１５．８４，１．７０Ｈｚ）；５．８７〜５．９７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２、２０８、１６６、７３。
（実施例２２：テルビナフィン（１））
上記の粗製６，６−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トランス−ヘプタ−２−エン−４−インアミンのトルエン溶液（０．４２０ｍｏｌ、実施例２１）を、３０％炭酸ナトリウム（ｓｏｄａ）５９．０ｍｌ（０．５８８ｍｏｌ、１．４当量）および臭化テトラブチルアンモニウム２．６ｇ（４重量％）と共に反応器中に導入する。この混合物を５０℃まで加熱し、１−クロロメチルナフタレン８９ｇ（０．５０４ｍｏｌ、１．２当量）をトルエン２０ｍｌ中で希釈し、３０分かけて滴加する。添加の完了後、この混合物を９０℃で加熱し、５時間後に２０／２５℃まで冷却し、かつ、水２４５ｍｌを添加する。これらの相を分離し、トルエン１８４ｍｌで抽出し、かつ、合わせた有機相を、水１８４ｍｌで洗浄する。活性炭３．１ｇ（２．５重量％）をこの有機相に添加し、この懸濁液を２０℃で３０分間攪拌し、次いで、ろ過し、かつトルエン６１ｍｌで２回洗浄する。最後に、トルエン相を濃縮して残渣とし、粗製テルビナフィン１６９．９ｇ（理論上の収率を上回る）を得る。純度（ＨＰＬＣ Ａ％）８０．６％。
（実施例２３：テルビナフィン（１）塩酸塩）
粗製テルビナフィン１６９．９ｇ（理論上０．４２０ｍｏｌ）（実施例２２）を２０／２５℃でメチルエチルケトン（ＭＥＫ）３０６ｍｌ中に溶解し、次いで、３２％ＨＣｌ水溶液４１．３ｍｌ（１当量）を２０／３０℃で滴加する。添加の最中に、生成物の晶出が起こる。懸濁液を１５分間攪拌し、次いで、存在する水を共沸によって除去するために４０℃、減圧下で濃縮して少量にし、続いて、ＭＥＫを加えて２倍にし、再び、４０℃、減圧下で濃縮して少量にし、最後に、ＭＥＫで希釈して最初の体積に戻す。次いで、この懸濁液を−１０℃に冷却し、３時間攪拌する。沈殿物をろ過し、冷ＭＥＫ６９ｍｌで２回洗浄し、４０℃、減圧下で、一定の重量になるまで乾燥させる。テルビナフィン塩酸塩１０３．３ｇ（０．３１７ｍｏｌ、収率７５％）が、純度９９．８％（ＨＰＬＣ Ａ％）および融点２０７℃〜２０８℃の白色結晶固体として得られる。

Claims (35)

  1. 式（８）：
    Figure 0004733129
    の化合物を生成するための方法であって、
    金属触媒の存在下で、式（６）：
    Figure 0004733129
    の化合物を、
    式（７）：
    Figure 0004733129
    の化合物と反応させるステップを含む方法
    ［式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル，（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって、任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルであり；あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルであり；あるいは、置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、およびイソキサゾールから選択される複素環である。
    Ｒ２は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルから選択され、あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルであり；あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって置換されたもしくは置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールから選択される複素環であり；
    Ｒ３は、水素、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルから選択され；あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルであり；あるいは、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の不飽和（Ｃ ２〜６ ）脂肪族基、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって置換されたもしくは置換されていないピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、イソキノリン、フラン、ベンゾフラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールから選択される複素環であり；あるいは、Ｓｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜５）アルキル基または置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキル基である）であり；
    Ｘはハロゲンである］。
  2. Ｒ１が、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、または第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１が、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル基である、請求項１または２に記載の方法。
  4. Ｒ２が、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜１０ ）アルキニル；（Ｃ３〜７）シクロアルキル；（Ｃ４〜７）シクロアルケニル；直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、または第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないアリール（Ｃ０〜４）アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
  5. Ｒ２が、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜１０）アルキル基である、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. Ｒ３が、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜６）アルキル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルケニル、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ ２〜６ ）アルキニル、（Ｃ１〜６）アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、第３級アミノ基によって任意の位置で置換されたもしくは置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキルから選択され、あるいは、Ｓｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は、直鎖状もしくは分枝状の（Ｃ１〜５）アルキル基である）である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
  7. Ｒ３が、置換されていないナフチル（Ｃ０〜４）アルキル基であり、または、Ｓｉ（Ｒ４）３基（Ｒ４は、直鎖状の（Ｃ１〜５）アルキル基である）である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記Ｘが、塩素または臭素である、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記Ｘが塩素である、請求項８に記載の方法。
  10. 一般式（８）で表される生成物が、テルビナフィンまたはその塩およびそれらの溶媒和物である、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記金属触媒が、Ｎｉ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｓｎ、Ｚｎ、およびＴｉの塩または錯体から選択される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
  12. 前記金属触媒が、Ｎｉ錯体もしくはＮｉ塩、またはそれらの混合物である、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
  13. 前記Ｎｉ錯体がジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）であり、前記塩が塩化ニッケルである、請求項１２に記載の方法。
  14. ｉ）式ＭＸｎ（ｎ＝２、３、４、Ｘはハロゲンであり、Ｍは、鉄、アルミニウム、亜鉛、スズ、ホウ素、およびチタンから選択される）で表されるルイス酸の存在下で、
    式（１１）：
    Figure 0004733129
    の化合物を、式（１２）：
    Figure 0004733129
    の化合物と反応させて、式（１３）：
    Figure 0004733129
    （式中、Ｒ１およびＸは、請求項１に定義したとおりである。）の化合物を得るステップと、
    ｉｉ）生成物（１３）を無機塩基で処理して生成物（１４）：
    Figure 0004733129
    を得るステップと、
    ｉｉｉ）生成物（１４）を、式Ｒ５Ｌｉ（式中、Ｒ５は、メチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、フェニル、ｔｅｒｔ−ブチルである。）で表される有機リチウム塩基と、または金属リチウムと反応させて、式
    （６）の化合物を得るステップ
    を含む、請求項１から１３のいずれかに記載の方法。
  15. 前記Ｒ ５ がｎーブチルである、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記生成物（１３）を、有機リチウム塩基Ｒ５Ｌｉ（Ｒ ５ は、請求項１４に記載したとおりである。）と、または金属リチウムと反応させて生成物（６）を生成させる、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記ステップｉ）において、前記Ｘが塩素または臭素である、請求項１４〜１６のいずれかに記載の方法。
  18. 前記Ｘが塩素である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ステップｉ）において、Ｍが鉄またはアルミニウムである、請求項１４〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記Ｍが鉄である、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｒ３がＳｉ（Ｒ４）３である場合に、化合物（１７）：
    Figure 0004733129
    を化合物（１８）：
    Figure 0004733129
    と反応させて、化合物（７ａ）：
    Figure 0004733129
    を得るステップを含む（式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＸは、請求項１に記載したとおりである。）、請求項１から２０のいずれかに記載の方法。
  22. 前記反応が、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン、ジアザビシクロノナン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）から選択される有機塩基の存在下で起こる、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記有機塩基がトリエチルアミンである、請求項２２に記載の方法。
  24. Ｒ３がＳｉ（Ｒ４）３である場合に、化合物（１５）：
    Figure 0004733129
    を化合物（１６）：
    Figure 0004733129
     と反応させて化合物（１７）を得るステップを含む（式中、Ｒ ２ 、Ｒ ４ およびＸは、請求項１に記載したとおりである。）、請求項２１から２３のいずれかに記載の方法。
  25. 前記反応が、０°〜１００℃、０．５〜５時間、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、メシチレンなど非極性の有機溶媒の存在下で、モル過剰で、水溶性アミン混合物（１６）に化合物（１５）を添加することによって実施される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記有機溶媒がヘプタンである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記温度が１５〜２５℃である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記反応の時間が１〜３時間である、請求項２５に記載の方法。
  29. Ｒ３がＳｉ（Ｒ４）３ 以外である場合に、以下のステップ：
    ｉｖ）場合によっては酸または塩基の存在下で、水による後処理によって、化合物（８ａ）：
    Figure 0004733129
    を脱保護することによって、化合物（８ｂ）：
    Figure 0004733129
    を得るステップと、
    ｖ）化合物（８ｂ）を化合物（１９）：
    Figure 0004733129
     と反応させて、化合物（８）を得るステップとをさらに含む（式中、Ｒ １ 〜Ｒ ４ およびＸは、請求項１に記載したとおりである。ただし、Ｒ ３ はＳｉ（Ｒ ４ ） ３ を除く。）、請求項１から２８のいずれかに記載の方法。
  30. 化合物（８ａ）を化合物（１９）と直接反応させて化合物（８）を生成させる、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記反応が、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、酢酸ナトリウムもしくは酢酸カリウムから選択される無機塩基の存在下で起こる、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記反応が、水−有機二相系において、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、または塩化セチルトリメチルアンモニウムから選択される相間移動触媒の存在下で起こる、請求項３０または３１に記載の方法。
  34. Ｒ３がＳｉ（Ｒ４）３以外である場合に、前記化合物（７）が、化合物（２０）：
    Figure 0004733129
    と化合物（１５）：
    Figure 0004733129
    の反応によって得られる（式中、Ｒ ２ 〜Ｒ ４ 、およびＸは、請求項１に記載したとおりである。ただし、Ｒ ３ はＳｉ（Ｒ ４ ） ３ を除く。）、請求項１から１９のいずれかに記載の方法。
  35. 式（１）
    Figure 0004733129
    で表されるテルビナフィン、その塩およびそれらの溶媒和物を生成するための方法であって、
    ａ）１，３−ジクロロプロペンとメチルアミンとを反応させてトランス−１−メチルアミン−３−クロロ−２−プロペンを得るステップと、
    Figure 0004733129
     ｂ）トランス−１−メチルアミン−３−クロロ−２−プロペンとトリメチルクロロシランとを反応させてＮ−トリメチルシリル−トランス−１−メチルアミノ−３−クロロ−２−プロペンを得るステップと、
    Figure 0004733129
     ｃ）ニッケルの塩または錯体から選択される触媒の存在下で、Ｎ−トリメチルシリル−トランス−１−メチルアミノ−３−クロロ−２−プロペンと３，３−ジメチル−１−ブチニルリチウムとを反応させて６，６−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トランス−ヘプト−２−ｐエン−４−インアミンを得るステップと、
    Figure 0004733129
     ｄ）６，６−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トランス−ヘプト−２−エン−４−インアミンと１−クロロメチルナフタレンとを反応させて、テルビナフィン（１）を得るステップと、
    Figure 0004733129
     ｅ）酸または塩基の存在下で、水による後処理により６，６−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トランス−ヘプト−２−エン−４−インアミンを脱保護することによって、１−クロロメチルナフタレンと反応させるとテルビナフィン（１）が得られる、下記化合物：
    Figure 0004733129
    を得るステップと
    を含む方法。
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