JP2002308835A - テルビナフィンの製造方法 - Google Patents

テルビナフィンの製造方法

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 後処理および精製段階をより簡単にしつつ
も、最終生成物がパラジウムにより汚染されるのを防
ぐ、改良されたテルビナフィンの製造方法を提供するこ
とを課題とする。 【解決手段】 上記課題は、tert−ブチルアセチレン
を、式（II）： 【化１】 の化合物と反応させることを含んでなるテルビナフィン
の製造方法であって、その反応を、銅（Ｉ）塩および塩
基の存在下、パラジウムの不存在下に行うことを特徴と
するテルビナフィンの製造方法により解決される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、プロペニルアミン類に属する、
局所的用途のための抗菌活性をもつ既知の薬物である、
テルビナフィンまたは(Ｅ)−Ｎ−(６,６−ジメチル−２
−ヘプテン−４−イニル)−Ｎ−メチル−１−ナフタレ
ンメタンアミンの製造方法に関し、その式を以下に報告
する。
【化２】
【０００２】先行技術 テルビナフィンは、米国特許第４,７５５,５３８号に開
示されており、これは、その多数の製造方法を報告す
る。特に、記載されている方法は、 ａ）トランス−６,６−ジメチルヘプト−２−エン−４
−イニル−１−ブロミドを用いてのＮ−メチル−１−ナ
フタレンメチルアミンのアルキル化； ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ナフタレンメチル)−６,６
−ジメチルヘプト−２,４−ジエニル−１−アミンの接
触水素化； ｃ）ホルムアルデヒドおよびホウ水素化ナトリウムの存
在下におけるトランス−６,６−ジメチルヘプト−２−
エン−４−イン−１−アルを用いての１−ナフチルメチ
ルアミンの還元的アミノ化；を伴う。
【０００３】しかしながら、該方法は、望ましくない立
体異性体（Ｚ）も形成し、次いで、これをクロマトグラ
フ処置で除去しなければならないという点で便利ではな
い。
【０００４】米国特許第５,８１７,８７５号は、他の方
法を開示し、これは、Ｎ−メチル−１−ナフタレンメチ
ルアミンのエピクロロヒドリンまたはブロモアセトアル
デヒドジアルキルアセタールとの反応、続いて、エポキ
シ基のリチウム tert−ブチルアセチレンとの反応およ
びその後の脱水による、またはＷittigに従ってのアセ
タールカルボニルの適当なイリドとの反応によるアルキ
ン側鎖の導入を含んでなる。この場合も、所望の異性体
に加えて、Ｚ異性体がなお存在する。
【０００５】有機金属試薬を使用してのテルビナフィン
の製造のための立体特異的合成も記載されている。
【０００６】Ａ. Ｓtutzらによる論文（Ｉnt. Ｃonf.
Ｏrganomet. Ｃhem. １２７４；１９８５ Ａbs. ３２
９）では、パラジウム(０) テトラキス(トリフェニルホ
スフィン)およびトリエチルアミンの存在下、６,６−ジ
メチルヘプト−１−エン−４−イニル−３−ヒドロキシ
をアセチル化し、Ｎ−メチル−１−ナフタレンメチルア
ミンと縮合して、テルビナフィンおよびその(Ｚ)−異性
体を与える。実験条件を変更して、ポリマーに結合させ
たパラジウム触媒を使用することにより、異性体の１つ
に対するある程度の選択性を得ることができる（Ｂ.
Ｍ. Ｔrostら，Ｊ.Ａm. Ｃhem. Ｓoc.，１００，７７７
９；１９７８）。
【０００７】テルビナフィンのさらなる立体選択的合成
は、Ｄ. Ｅ. Ｒudisile，Ｌ. Ａ.ＣastonguayおよびＪ.
Ｋ. ＳtilleによりＴetrahedron Ｌett.，２９，１
３，１５０９−１５；１９８８において記載されてい
る。
【０００８】この研究は、パラジウムにより触媒される
ハロゲン化ビニルとアルキニル−スタンナンとの間の結
合反応は、高収率を与えて、二重結合の立体化学を保持
するという事実に基づく。
【０００９】テルビナフィン、そしてより一般的には、
アミノ−エニン誘導体の合成は、Ｍ. ＡlaniらによりＴ
etrahedron Ｌett.，３７，１，５７−８；１９９６に
おいて記載されており、そしてピペリジン中のパラジウ
ム錯体の存在下における塩化アミノビニルの１−アルキ
ンとの反応を含んでなる。
【００１０】本発明者らは、炭酸カリウムおよび触媒量
のヨウ化カリウム(１０％)の存在下におけるアセトニト
リル中でのＮ−メチル−１−ナフタレンメチルアミンを
用いての(Ｅ)−１,３−ジクロロプロペンのアミノ化
が、対応する(Ｅ)−塩化ビニルを選択的に与えることを
開示する。その結果得られる生成物をピペリジンおよび
触媒量のパラジウム ジクロロジベンゾニトリルおよび
ヨウ化銅（Ｉ）の存在下にtert−ブチルアセチレンと反
応させて、テルビナフィン（Ｉ）をほぼ定量的な収率で
立体特異的に得る。実質的には、同様の方法が、欧州特
許第４２１３０２号、欧州特許第６４５３６９号、米国
特許第５２３１１８３号、米国特許第５２９６６１２
号、ＷＯ ０１／７７０６４およびＷＯ ０２／０２５０
３にも開示されている。
【００１１】発明の開示 此の度、テルビナフィンは、銅（Ｉ）塩および塩基の存
在下におけるtert−ブチルアセチレンの式（II）：
【化３】 の化合物との反応により有利に得ることができることを
見出した。
【００１２】本発明による方法は、上に引用したＡlani
Ｍらにより記載された方法に対する改良法であり、該
文献では、２つの金属触媒を使用して、同じ反応を行う
が、一方は、パラジウムをベースとして、他方は、銅を
ベースとする。銅塩のみを使用することの可能性は、後
処理および精製段階を実により簡単にする一方で、最終
生成物がパラジウムにより汚染されるのを防ぐ。
【００１３】さらにまた、本発明の方法は、収率および
選択性の面で有利である。
【００１４】本発明による用途に適当な銅（Ｉ）塩は、
ハロゲン化物、好ましくはヨウ化物である。
【００１５】ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、n
−オクチルアミン、n−ブチルアミン、ピコリン等とい
ったようなアミンを塩基として使用するのが好ましく、
n−ブチルアミンが特に好ましくあり得る。
【００１６】反応は、１％−３０％モル、好ましくは１
０％−２０％モルの範囲にわたる触媒量の銅（Ｉ）塩の
存在下、２０℃−１００℃、好ましくは６０℃−９０℃
の範囲にわたる温度で、場合により、溶媒の存在下に行
う。
【００１７】次の実施例は、本発明をより詳細に説明す
る。
【００１８】実施例１：粗製のテルビナフィンの製造 n−ブチルアミン(２.８ｇ；３８.６ミリモル)中の塩化
ビニル（II）(１.９ｇ；７.７３ミリモル)の溶液に、te
rt−ブチルアセチレン(０.８ｇ；９.７４ミリモル)およ
びヨウ化銅（Ｉ）(０.３０ｇ；１.５５ミリモル)を加え
る。その混合物を不活性雰囲気下に８０℃の温度で加熱
し、これらの条件を２２時間保持する。
【００１９】その懸濁液を室温で冷却した後、トルエン
(２０mL)および水(１０mL)で希釈する。相を分離して、
上のトルエン相を減圧下に残留物となるまで濃縮する。
【００２０】粗製のテルビナフィンからなる濃厚な油状
物質２.３ｇを得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl３，ppm単位でのδ）：１.２５
（ｓ，９Ｈ）、２.２２（ｓ，３Ｈ）、３.１３（dd，２
Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、５.６７（ｍ，１Ｈ）、
６.１５（ｍ，１Ｈ）、７.３６−８.３１（芳香族，７
Ｈ）。 ＧＣ−ＭＳ（ｍ／および）：２９１（Ｍ＊＋）、２７
６、２３４、１９６、１４１。
【００２１】実施例２：粗製のテルビナフィンの製造 ピペリジン(３.３ｇ；３８.６ミリモル)中の塩化ビニル
（II）(１.９ｇ；７.７３ミリモル)の溶液に、tert−ブ
チルアセチレン(０.８ｇ；９.７４ミリモル)およびヨウ
化銅（Ｉ）(０.３０ｇ；１.５５ミリモル)を加える。そ
の混合物を不活性雰囲気下に８０℃の温度で加熱し、こ
れらの条件を２２時間保持する。
【００２２】その懸濁液を室温で冷却した後、トルエン
(２０mL)および水(１０mL)で希釈する。相を分離して、
上のトルエン相を減圧下に残留物となるまで濃縮する。
【００２３】粗製のテルビナフィンからなる濃厚な油状
物質２.４ｇを得る。
【００２４】実施例３：粗製のテルビナフィンの製造 ジメチルホルムアミド(３.８mL)中の塩化ビニル（II）
(１.９ｇ；７.７３ミリモル)の溶液に、n−ブチルアミ
ン(１.１２ｇ；１５.５ミリモル)、tert−ブチルアセチ
レン(０.８ｇ；９.７４ミリモル)およびヨウ化銅（Ｉ）
(０.３０ｇ；１.５５ミリモル)を加える。その混合物を
不活性雰囲気下に１００℃の温度で加熱し、これらの条
件を２４時間保持する。
【００２５】その懸濁液を室温で冷却した後、トルエン
(２０mL)および水(１０mL)で希釈する。相を分離して、
上のトルエン相を減圧下に残留物となるまで濃縮する。
【００２６】粗製のテルビナフィンからなる濃厚な油状
物質２.６ｇを得る。
【００２７】実施例４：粗製のテルビナフィンの製造 n−ブチルアミン(２.８ｇ；３８.６ミリモル)中の塩化
ビニル（II）(１.９ｇ；７.７３ミリモル)の溶液に、te
rt−ブチルアセチレン(０.８ｇ；９.７４ミリモル)およ
びヨウ化銅（Ｉ）(０.０７ｇ；０.３８ミリモル)を加え
る。その混合物を不活性雰囲気下に８０℃の温度で加熱
し、これらの条件を４０時間保持する。
【００２８】その懸濁液を室温で冷却した後、トルエン
(２０mL)および水(１０mL)で希釈する。相を分離して、
上のトルエン相を減圧下に残留物となるまで濃縮する。
【００２９】粗製のテルビナフィンからなる濃厚な油状
物質１.５ｇを得る。
【００３０】実施例５：粗製のテルビナフィンの製造 n−ブチルアミン(２.８ｇ；３８.６ミリモル)中の塩化
ビニル（II）(１.９ｇ；７.７３ミリモル)の溶液に、te
rt−ブチルアセチレン(０.８ｇ；９.７４ミリモル)およ
び臭化銅（Ｉ）(０.３３ｇ；２.２８ミリモル)を加え
る。その混合物を不活性雰囲気下に８０℃の温度で加熱
し、これらの条件を２２時間保持する。
【００３１】その懸濁液を室温で冷却した後、トルエン
(２０mL)および水(１０mL)で希釈する。相を分離して、
上のトルエン相を減圧下に残留物となるまで濃縮する。
【００３２】粗製のテルビナフィンからなる濃厚な油状
物質１.８ｇを得る。
【００３３】実施例６：テルビナフィン 塩酸塩の製造 アセトン(１６mL)中の粗製のテルビナフィン(実施例
１、〜７.７ミリモル)の溶液に、３７％ ｗ／ｗ 塩酸溶
液(０.７６ｇ；７.７ミリモル)を加える。純粋なテルビ
ナフィン 塩酸塩を−１０℃で冷却しながら結晶種添加
することにより、結晶化を得る。
【００３４】１時間後、その混合物を濾過して、固形物
質をアセトンで洗浄した後、乾燥させて、純粋なテルビ
ナフィン 塩酸塩２.０ｇを白色の固形物質として得る
（塩化ビニル IIから出発して収率８０％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６，ppm単位でのδ）：１.１
８（ｓ，９Ｈ）、２.５２（ｄ，３Ｈ）、３.９０（ｍ，
２Ｈ）、４.７８（ｍ，２Ｈ）、６.００（ｄ，１Ｈ）、
６.２４（ｍ，１Ｈ）、７.４３−８.４３（芳香族，７
Ｈ）、１１.４（ｓ，１Ｈ）。 ＨＰＬＣ純度：９９.９３％。 融点：２０５℃−２０６℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グラツィアーノ・カスタルディ イタリア、ブリオーナ、ヴィア・リヴィ ア・ガッリナ５番 (72)発明者 ジュゼッペ・バレッカ イタリア、モンテヴェッキア、ヴィア・バ ッサ・デル・ポージョ９番 (72)発明者 レンツォ・ロッシ イタリア、ピサ、ヴィア・ジュゼッペ・デ ィ・ヴィットリオ７番 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB29 AC24 BA05 BA37 BA92 4H039 CA31 CD10 CD20

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 tert−ブチルアセチレンを、式（II）： 【化１】 の化合物と反応させることを含んでなるテルビナフィン
    の製造方法であって、その反応を、銅（Ｉ）塩および塩
    基の存在下、パラジウムの不存在下に行うことを特徴と
    する方法。
  2. 【請求項２】 銅（Ｉ）塩がハロゲン化物である、請求
    項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 銅（Ｉ）塩がヨウ化物である、請求項２
    に記載の方法。
  4. 【請求項４】 塩基がアミンである、請求項１または２
    のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 塩基が、ピリジン、ピペリジン、ピペラ
    ジン、モルホリン、ジイソプロピルアミン、トリエチル
    アミン、n−オクチルアミン、n−ブチルアミン、ピコリ
    ンから選択される、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 塩基がn−ブチルアミンである、請求項
    ５に記載の方法。
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