DE60223862T2

DE60223862T2 - Verfahren zur Herstellung von Terbinafin

Info

Publication number: DE60223862T2
Application number: DE60223862T
Authority: DE
Inventors: Graziano Castaldi; Giuseppe Barreca; Renzo Rossi
Original assignee: Dipharma Francis SRL
Current assignee: Dipharma Francis SRL
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2008-03-20
Anticipated expiration: 2022-02-23
Also published as: EP1236709B1; US20020123651A1; EP1236709A2; ATE380171T1; EP1236709A3; US6515181B2; CA2373813A1; ITMI20010430A1; DE60223862D1; JP2002308835A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Terbinafin oder (E)-N-(6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl)-N-methyl-1-napthalinmethanamin, ein bekanntes Medikament mit antifungaler Aktivität für die topische Anwendung, welches zur Klasse der Propenylamine gehört, dessen Formel im Folgenden gezeigt ist:
Stand der Technik
Terbinafin wurde in US 4,755,538 offenbart, welche über eine Anzahl von Verfahren zu dessen Herstellung berichtet. Insbesondere beinhalten die beschriebenen Verfahren:

a) Alkylierung von N-methyl-1-napthalinmethylamin mit Trans-6,6-dimethylhept-2-en-4-inyl-1-bromid;
b) katalytische Hydrierung von N-methyl-N-(1-napthalinmethyl)-6,6-dimethylhept-2,4-dienyl-1-amin;
c) reduktive Aminierung von 1-Naphthylmethylamin mit Trans-6,6-dimethylhept-2-en-4-in-1-al in Gegenwart von Formaldehyd und Natriumborhydrid.

Die Verfahren sind allerdings nicht zweckdienlich, da auch das unerwünschte Stereoisomer (Z) gebildet wird, welches dann mittels Chromatographieverfahren entfernt werden muss.
US 5,817,875 offenbart andere Verfahren, welche die Umsetzung von N-methyl-1-napthalinmethylamin mit Epichlorhydrin oder mit Bromacetaldehyddialkylacetal, gefolgt vom Einführen der Alkin-Seitenkette durch Reaktion der Epoxy-Gruppe mit einem Lithium-tert-butylacetylen und folgender Dehydration, oder durch Reaktion des Acetalcarbonyls mit einem geeigneten Ilid gemäß Wittig umfassen. Auch in diesem Fall liegt das Z-Isomer neben dem gewünschten Isomer vor.
Stereospezifische Synthesen von Terbinafin unter Verwendung metallorganischer Reagentien wurden ebenfalls beschrieben.
In einer Veröffentlichung von A. Stutz et al., (Int. Conf. Organomet. Chem. 1274; 1985 Abs. 329), wird 6,6-Dimethylhept-1-en-4-inyl-3-hydroxid acetyliert und mit N-Methyl-1-napthalinmethylamin in Gegenwart von Palladium(0)-tetrakis(triphenylphosphin) und Triethylamin kondensiert, um Terbinafin und sein (Z)-Isomer zu erhalten. Ein gewisser Grad von Selektivität gegenüber einem der Isomere kann durch Ändern der Versuchsbedingungen und Verwendung eines Katalysators aus Palladium, welches mit einem Polymer verbunden ist, erhalten werden (B.M. Trost et al., J. Am. Chem. Soc., 100, 7779; 1978).
Eine weitere stereoselektive Synthese von Terbinafin wurde von D.E. Rudisile, L.A. Castonguay and J.K. Stille in Tetrahedron Lett., 29. 13. 1509–15; 1988 beschrieben.
Diese Arbeit beruht auf der Tatsache, dass die palladiumkatalysierte Kupplungsreaktion zwischen Vinylhalogeniden und Alkylstannanen hohe Ausbeuten ergibt und die Stereochemie der Doppelbindung unverändert lässt.
Eine Synthese von Terbinafin und allgemeiner von Aminoenin-Derivaten wurde von M. Alani et al., in Tetrahedron Lett., 37, 1, 57–8; 1996 beschrieben and umfasst die Reaktion von Aminovinylchlorid-1-alkinen in Gegenwart von Palladiumkomplexen in Piperidin.
Die Autoren offenbaren, dass die Aminierung von (E)-1,3-dichloropropen mit N-methyl-1-napthalenemethylamine in Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumiodid (10%) selektiv das korrespondierende (E)-Vinylchlorid ergibt. Das erhaltene Produkt reagiert mit tert-Butylacetylen in Gegenwart von Piperidin und einer katalytischen Menge Palladiumdichlordibenzonitril und Kupfer(I)iodid, so dass stereospezifisch Terbinafin (I) in annähernd quantitativer Ausbeute erhalten wird. Im Wesentlichen ähnliche Verfahren werden auch in EP 421302 , EP 645369 , US 5231183 , US 5296612 , WO 01/77064 und WO 02/02503 offenbart.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, dass Terbinafin vorteilhafterweise durch Umsetzung von tert-Butylacetylen mit einer Verbindung der Formel (II)
in Gegenwart von Kupfer(I)-Salzen und einer Base erhalten werden kann.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist eine Verbesserung des oben zitierten Verfahrens, dass von Alani M et al. beschrieben wurde, in welchem die selbe Umsetzung unter Verwendung zweier Metallkatalysatoren durchgeführt wird, wobei der eine auf Palladium und der andere auf Kupfer basiert. Die Möglichkeit statt dessen nur das Kupfersalz zu verwenden erleichtert die Schritte der Aufarbeitung und Reinigung, während das Endprodukt von der Verunreinigung durch Palladium geschützt wird.
Weiterhin ist das erfindungsgemäße Verfahren hinsichtlich Ausbeuten und Selektivität vorteilhaft.
Geeignete Kupfer(I)-Salze zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Halogenide, bevorzugt Iodide.
Amine wie beispielsweise Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Diisopropylamin, Triethylamin, n-Octylamin, n-Butylamin, Picolin und dergleichen können bevorzugt als Basen verwendet werden, wobei n-Butylamin besonders bevorzugt ist.
Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich von 20°C bis 100°C, bevorzugt 60°–90°C, in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupfer(I)-Salz im Bereich von 1 Mol-% bis 30 Mol-%, bevorzugt 10–20 Mol-% durchgeführt.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Beschreibung detaillierter.
Beispiel 1: Darstellung von Rohterbinafin
Eine Lösung von Vinylchlorid (II) (1,9 g; 7,73 mmol) in n-Butylamin (2,8 g; 38,6 mmol), wird mit tert-Butylacetylen (0,8 g; 9,74 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,30 g; 1,55 mmol) versetzt. Die Mischung wir unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C erhitzt, und 22 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten.
Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Toluol (20 mL) und mit Wasser (10 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die obere toluolische Phase wird im Vakuum bis zum Erhalten eines Rückstands eingeengt.
Es werden 2,3 g eines zähen Öls erhalten, welches aus Rohterbinafin besteht.
¹H-NMR (CDCl₃, δ in ppm): 1,25 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 3,13 (dd, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,36-8,31 (Aromaten, 7H).
GC-MS (m/z): 291 (M*⁺), 276, 234, 196, 141
Beispiel 2: Darstellung von Rohterbinafin
Eine Lösung von Vinylchlorid (II) (1,9 g; 7,73 mmol) in Piperidin (3,3 g; 38,6 mmol), wird mit tert-Butylacetylen (0,8 g; 9,74 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,30 g; 1,55 mmol) versetzt. Die Mischung wir unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C erhitzt, und 22 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten.
Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Toluol (20 mL) und Wasser (10 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die obere toluolische Phase wird im Vakuum bis zum Erhalten eines Rückstands eingeengt.
Es werden 2,4 g eines zähen Öls erhalten, welches aus Rohterbinafin besteht.
Beispiel 3: Darstellung von Rohterbinafin
Eine Lösung von Vinylchlorid (II) (1,9 g; 7,73 mmol) in Dimethylformamid (3,8 mL), wird mit n-Butylamin (1,12 g; 15,5 mmol), tert-Butylacetylen (0,8 g; 9,74 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,30 g; 1,55 mmol) versetzt. Die Mischung wir unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur von 100°C erhitzt, und 24 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten.
Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Toluol (20 mL) und Wasser (10 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die obere toluolische Phase wird im Vakuum bis zum Erhalten eines Rückstands eingeengt.
Es werden 2,6 g eines zähen Öls erhalten, welches aus Rohterbinafin besteht.
Beispiel 4: Darstellung von Rohterbinafin
Eine Lösung von Vinylchlorid (II) (1,9 g; 7,73 mmol) in n-Butylamin (2,8 g; 38,6 mmol), wird mit tert-Butylacetylen (0,8 g; 9,74 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,30 g; 1,55 mmol) versetzt. Die Mischung wir unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C erhitzt, und 40 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten.
Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Toluol (20 mL) und Wasser (10 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die obere toluolische Phase wird im Vakuum bis zum Erhalten eines Rückstands eingeengt.
Es werden 1,5 g eines zähen Öls erhalten, welches aus Rohterbinafin besteht.
Beispiel 5: Darstellung von Rohterbinafin
Eine Lösung von Vinylchlorid (II) (1,9 g; 7,73 mmol) in n-Butylamin (2,8 g; 38,6 mmol), wird mit tert-Butylacetylen (0,8 g; 9,74 mmol) und Kupfer(I)bromid (0,30 g; 1,55 mmol) versetzt. Die Mischung wir unter Inertatmosphäre bei einer Temperatur von 80°C erhitzt, und 22 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten.
Die Suspension wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Toluol (20 mL) und Wasser (10 mL) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die obere toluolische Phase wird im Vakuum bis zum Erhalten eines Rückstands eingeengt.
Es werden 1,8 g eines zähen Öls erhalten, welches aus Rohterbinafin besteht.
Beispiel 6: Darstellung von Terbinafinhydrochlorid
Eine Lösung von Rohterbinafin (Beispiel 1, ~ 7,7 mmol) in Aceton (16 mL) wird mit 37 Gew-%iger Salzsäurelösung (0,76 g, 7,7 mmol) versetzt. Die Kristallisation wird unter Kühlen auf –10°C durch Versetzen mit Impfkristallen reinen Terbinafinhydrochlorids eingeleitet.
Nach 1 Stunde wird das Gemisch filtriert und der Feststoff mit Aceton gewaschen und dann getrocknet, um 2,0 g Terbinafinhydrochlorid als weißen Feststoff zu erhalten (80 % Ausbeute bezogen auf Vinylchlorid II).
¹H-NMR (DMSO-d₆, δ in ppm): 1,18 (s, 9H), 2,52 (d, 3H), 3,90 (m, 2H), 4,78 (m, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 7,43-8,43 (Aromaten, 7H), 11,4 (s, 1H).
HPLC-Reinheit: 99,93%
Schmelzpunkt: 205°–206°C

Claims

Verfahren zur Herstellung von Terbinafin, welches das Umsetzen von tert-Butylacetylen mit einer Verbindung der Formel (II) umfasst,
dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Kupfer(I)-Salzen und einer Base, in Abwesenheit von Palladium, durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kupfer(I)-Salze die Halogenide sind.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Kupfer(I)-Salz das Iodid ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Basen Amine sind.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Basen aus Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morphiolin, Diisopropylamin, Triethylamin, n-Octylamin, n-Butylamin oder Picolin ausgewählt sind.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Base n-Butylamin ist.