DE3853043T2 - Isochinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung. - Google Patents

Isochinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung.

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DE3853043T2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Isochinolin-Derivate sowie deren Herstellung und deren Verwendung in einem asymmetrischen Hydrier- Verfahren.
  • Sowohl die erfindungsgemässen Isochinolin-Derivate als auch die Produkte aus der asymmetrischen Hydrierung sind wichtige Zwischenprodukte in der Synthese von Morphinan-Derivaten und insbesondere in der Synthese von Dextromethorphan.
  • Die erfindungsgemässen Isochinolin-Derivate sind Verbindungen der Formel
  • worin R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub3;- alkoxy, wobei "niederes" sich auf Reste mit 1-8 Kohlenstoffatomen bezieht; und
  • R² Phenyl oder Methoxyphenyl bedeuten.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck "niederes Alkyl" geradkettige oder verzweigte Alkylketten mit 1-8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergleichen. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" und "Aryloxy" steht für Gruppen, in welchen die Alkyl- und Arylgruppen die vorhergehenden Bedeutungen haben. Die Ausdrücke "Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl" und "Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy" stehen für Gruppen, worin der Arylrest die oben stehende Bedeutung hat, beispielsweise Benzyl- und Benzyloxygruppen. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod; besonders bevorzugt sind Chlor und Brom.
  • In Verbindung mit den Liganden der Formeln VII und VIII, können die Phenyl- und Benzylgruppen nicht nur unsubstituiert, sondern auch mit in ortho-, meta- oder para-Stellung einfach oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen niederes Alkyl oder niederes Alkoxy, vorzugsweise Methyl oder Methoxy, di-niederes Alkylamino, vorzugsweise Dimethylamino, und Fluor in Frage. Der Ausdruck "niederes Alkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und tert.Butyl. Die Ausdrücke "niederes Alkoxy", "di-niederes Alkylamino" und "niederes Alkoxycarbonyl" bedeuten Gruppen, worin der Alkylrest die vorhergehende Bedeutung hat. Der Ausdruck "niederes Alkylen" bedeutet Dimethylen oder Trimethylen. Als Schutzgruppen für die Hydroxymethylgruppe werden in diesem Zusammenhang hauptsächlich die üblichen Ether-bildenden Gruppen, wie beispielsweise Benzyl, Methyl, tert.Butyl, Methoxymethyl und dergleichen, und Ester-bildende Gruppen, wie beispielsweise Acetyl oder Benzoyl verwendet.
  • Die Bezeichnung " " bedeutet, dass sich der damit verbundene Rest oberhalb der Molekülebene befindet, die Bezeichnung " " bedeutet, dass sich der damit verbundene Rest unterhalb der Molekülebene befindet.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass
  • a) ein Isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel
  • worin R² die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
  • R¹- -X III
  • umgesetzt wird, worin
  • R¹ die oben genannte Bedeutung hat; und
  • X ein Halogen oder eine Gruppe der Formel
  • Y- -O-
  • bedeutet, worin
  • Y niederes Alkyl bedeutet, oder, indem
  • b) ein Isochinolin-Derivat der nachfolgenden Formel
  • in der E-Form, worin R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben, isomerisiert wird.
  • Die Acylierung einer Verbindung der Formel II mit einem Acylierungsmittel der Formel III kann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base und bei einer Temperatur von etwa -20ºC bis etwas 50ºC, insbesondere von etwa 0ºC bis etwas 20ºC, durchgeführt werden. Für diese Reaktion eignen sich aprotische Lösungsmittel, wie aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan, Benzol, Toluol, oder auch halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, oder auch Ether, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Als Basen eignen sich in dieser Reaktion Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin, oder auch Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von organischen Säuren, wie beispielsweise Natriumformiat oder Natriumacetat. Die Reaktion wird unter einem inerten Gas, wie beispielsweise Stickstoff oder Argon, ausgeführt.
  • Die Isomerisierung der E-Form eines Isochinolin-Derivates der Formel IV kann durch Erhitzen in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem einen chlorierten Kohlenwasserstoff enthaltenden Lösungsmittel durchgeführt werden oder auch katalytisch.
  • Das Erhitzen in einem chlorierten Kohlenwasserstoff oder in einem einen chlorierten Kohlenwasserstoff enthaltenden Lösungsmittel kann bei Temperaturen von etwa 50ºC bis etwa 200ºC, vorzugsweise von etwa Rückflusstemperatur bis etwa 150ºC, wenn nötig unter Druck, durchgeführt werden. Als chlorierte Kohlenwasserstoffe können die üblichen verwendet werden, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan. Die in diesem Zusammenhang verwendeten Lösungsmittel sind niedere Mkohole mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol. Ein bevorzugtes einen chlorierten Kohlenwasserstoff enthaltendes Lösungsmittel ist Methanol enthaltend Methylenchlorid.
  • Die katalytische Isomerisierung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 200ºC, wenn nötig unter Druck eines inerten Gases oder Wasserstoff, durchgeführt werden, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 150ºC. Als inerte organische Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, verwendet werden. Ausserdem können Mischungen von chlorierten Kohlenwasserstoffen und niederen Alkanolen, vorzugsweise Mischungen von Methylenchlorid und Methanol verwendet werden. Als Katalysatoren für diese katalytische Isomerisation können die üblichen Isomerisierungskatalysatoren verwendet werden. Beispiele solcher Katalysatoren sind Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, Jod; Palladiumkomplexe, beispielsweise Palladiumacetat, PdCl&sub2; (CH&sub3;CN)&sub2;; Rutheniumkomplexe, beispielsweise Ru(Z)&sub2;L¹n, worin Z Halogen oder eine Gruppe A-COO- ist, A ein niederes Alkyl, Aryl, halogeniertes niederes Alkyl oder halogeniertes Aryl bedeutet und L¹ ein Mono- oder Diphosphinligand, wie beispielsweise Triphenylphosphin, Tricyclohexylphosphin, oder auch einen Liganden der Formel VII oder VIII oder (6,6'-Dimethyl-2,2'-biphenylylen)bis(dicyclohexylphosphin) bedeutet, und n 1 oder 2 ist.
  • Die asymmetrische Hydrierung von Isochinolin-Derivaten der Formel I ergibt Verbindungen der Formel
  • worin R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben.
  • Diese asymmetrische Hydrierung wird erfindungsgemäss in Gegenwart eines Rutheniumkatalysators der Formel
  • Ru(Z)&sub2;L² VI
  • durchgeführt,
  • worin
  • Z Halogen oder eine Gruppe A-COO- bedeutet,
  • A niederes Alkyl, Aryl, halogeniertes niederes Alkyl oder halogeniertes Aryl und
  • L² einen Liganden der Formel
  • bedeuten, worin
  • R&sup4; Phenyl;
  • R&sup5; und R&sup6; welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, diniederes Alkylamino oder geschütztes Hydroxymethyl, oder zusammen auch eine Gruppe
  • bedeuten, worin
  • m eine Zahl von 3 bis 5 bedeutet;
  • R&sup8; niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl;
  • R&sup9; niederes Alkyl oder beide R&sup9; zusammen Dimethylen oder Trimethylen;
  • R&sup7; Methyl, niederes Alkoxy, di-niederes Alkylamino oder Fluor bedeuten; und
  • n die Zahl 0, 1, 2 oder 3 ist,
  • oder einen Liganden der Formel
  • worin
  • R&sup4; die obenangegebene Bedeutung hat; und die Naphthyl-Ringe gegebenenfalls in ortho-Position mit Methyl, Ethyl, Halogen, diniederem Alkylamino oder niederem Alkoxy substituiert sein können.
  • Der Ausdruck "halogeniertes niederes Alkyl" bedeutet eine niedere Alkylgruppe mit einer unterschiedlichen Zahl Halogenatome, insbesondere Chlor oder Fluor, wobei sich mindestens eines dieser Atome in α-Position zur COO--Gruppe befindet. Bevorzugte halogenierte niedere Alkylgruppen sind Perfluoro- und Perchloro-niederes-Alkyl, wie beispielsweise Trifluormethyl oder Pentafluorethyl.
  • Bevorzugte Liganden sind diejenigen der Formel VII, insbesondere diejenigen der Formel VII, worin R&sup4; unsubstituiertes Phenyl oder mit Methyl substituiertes Phenyl bedeuten, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung haben und niederes Alkyl sind, oder R&sup5; und R&sup6; zusammen die Gruppe -CH&sub2;- O-CH&sub2;- bedeuten, n die Zahl 0 oder 1 ist, und R&sup7; Methyl, Fluor oder diniederes Alkylamino bedeutet. Wenn n = 1 ist, befindet sich der Substituent R&sup7; vorzugsweise in meta-Position zum Phosphoratom.
  • Beispiele der bevorzugten Liganden der Formel VII sind (S)-(6,6'- Dimethyl-2,2'-biphenylylen)bis(diphenylphosphin); (S)-(6,6'-Dimethyl-2,2'- biphenylylen)bis(di-p-tolylphosphin).
  • Liganden der Formel VII und VIII sind bekannte Verbindungen, beispielsweise aus EP 104 375 und aus dem Japanischen Patent Anmeldung Nr. 136 605/1978.
  • Die Rutheniumkatalysatoren der Formel VI können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Sie können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass ein Rutheniumkomplex der Formel [Ru(Z¹)&sub2;L³m]n (H&sub2;O)p IX
  • worin Z¹ Halogen oder eine Gruppe A¹-COO-; A¹ halogeniertes niederes Alkyl; L³ einen neutralen Liganden; in 1, 2 oder 3; n 1 oder 2; und p 0 oder 1 bedeuten,
  • mit einem chiralen Diphosphinliganden der Formel VII oder VIII umgesetzt wird oder indem ein Rutheniumkomplex der Formel
  • Ru(CF&sub3;COO)&sub2;L² X
  • worin L² die oben genannte Bedeutung hat,
  • mit einem Salz enthaltend das Anion Z, worin Z die oben gegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird.
  • Der Ausdruck "neutraler Ligand" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen austauschbaren Liganden, wie beispielsweise ein Diolefin, z.B. Norbornadien oder 1,5-Cyclooctadien, oder ein Nitril wie Acetonitril oder Benzonitril. Wenn m 2 oder 3 ist, können die Liganden gleich oder verschieden sein.
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Rutheniumkomplexe der Formel IX sind bekannt oder Analoge von bekannten Verbindungen und können ohne weiteres in analoger Weise hergestellt werden, beispielsweise wie in Albers, M.O. et al., J. Organomet. Chem., 272 (1984) C62-C66, hergestellt werden.
  • Die Reaktion eines Rutheniumkomplexes der Formel IX mit einem chiralen Diphosphinliganden der Formel VII oder VIII kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden. Diese Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ketone, wie Aceton; niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Chloroform; oder auch Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 0ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise von etwa 15ºC bis etwa 60ºC, jedoch immer unter striktem Sauerstoffausschluss ausgeführt werden.
  • Die Reaktion von Rutheniumkomplexen der Formel X mit einem Salz, welches das Anion Z enthält, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Der Ausdruck "ein Salz enthaltend das Anion Z" bedeutet beispielsweise Alkalimetallsalze, Ammoniumsalze oder andere geeignete Metallsalze. Durch Zugabe von Crown-Ethern kann die Löslichkeit in einzelnen Fällen erhöht werden.
  • Zur Durchführung der oben erwähnten asymmetrischen Hydrierung können die Komplexe der Formel VI zunächst vorbereitet werden und dann zu einer Lösung der zu hydrierenden Verbindung gegeben werden. Sie können aber auch in situ in Gegenwart der zu hydrierenden Verbindung hergestellt werden.
  • Die asymmetrische Hydrierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, ausgeführt werden. Als solche Lösungsmittel können insbesondere niedere Alkanole, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol genannt werden oder Gemische solcher Alkohole mit halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie beispielsweise mit Methylenchlorid oder Chloroform, oder mit cyclischen Ethern, beispielsweise mit Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Verhältnis zwischen Ruthenium und dem Liganden L² liegt vorzugsweise zwischen 0,5 und etwa 2 Mol, insbesondere bei etwa 1 Mol Ruthenium pro Mol Ligand. Das Verhältnis zwischen Ruthenium in den Komplexen der Formel VI und der zu hydrierenden Verbindung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und 5 Mol-%, insbesondere zwischen etwa 0,01 und etwa 1 Mol-%,.
  • Die asymmetrische Hydrierung mit Komplexen der Formel VI wird vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 50ºC bis etwa 200ºC, insbesondere von etwa 80ºC bis etwa 160ºC durchgeführt. Diese Hydrierung wird vorzugsweise unter Druck, vorzugsweise unter einem Druck von etwa 5 bis 200 bar, insbesondere 20 bis 100 bar, ausgeführt.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration dieser Erfindung.
  • In diesen Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • DC bedeutet Dünnschichtchromatographie DC-System: Benzol- Ethylacetat 3:2
  • GC bedeutet Gaschromatographie 25 in Kapillarkolonne PVMS 54 (Perkin Elmer)
  • TFA bedeutet Trifluoracetyl
  • Für die Bestimmung der optischen Reinheit e.e. wurden die Produkte in einer Mischung von Ethylenglykol und 40%igem wässrigem Kaliumhydroxid bei 170ºC 18 Stunden hydrolysiert. Das resultierende Amin wurde mit (-)-Camphanoylchlorid in Pyridin/4-Dimethylaminopyridin zu einer Mischung der diastereomeren Amide umgesetzt, welche mit GC analysiert wurden.
  • BIPHEMP = (S)-(6,6'-Dimethyl-2,2'-diphenylylen)bis(diphenylphosphin)
  • CYBIPHEMP = (6,6'-Dimethyl-2,2'-biphenylylen)bis(dicyclohexylphosphin)
    • Beispiel 1 2-Methoxycarbonyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin
  • Zu einer Lösung von 1-(p-Methoxybenzyl)-3,4,5,6,7,8-hexahydroisochinolin (29,8 g, 0.117 Mol) in Toluol (500 mi) wurde zunächst bei 0-3ºC unter Stickstoff tropfenweise Methylchlorformiat (13,3 g, 0,14 Mol) und anschliessend Triethylamin (13,0 g, 0,129 Mol) zugefügt. Die Suspension wurde über Nacht bei 8-10ºC gerührt, und wurde anschliessend nacheinander mit Eiswasser, 2N Salzsäure, Eiswasser, 2N Natriumhydroxid, Eiswasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (31,2 g, gelbes Oel) enthielt gemäss gaschromatographischer Analyse 55,9% des gewünschten Produktes. Chromatographie und Umkristallisation von Methanol ergab 15,0 g reines 2-Methoxycarbonyl- 1-(p-methoxybenzyl)- 2,3,4,5,6,7,8-hexahydroisochinolin als weisse Kristalle; Smp. 78,5-80ºC.
    • Beispiel 2 2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin
  • Eine Lösung (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-(p-methoxybenzyliden)isochinolin (2,1 g) wurden in Methylenchlorid (120 ml) unter Argon 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei 30ºC/20 mbar entfernt. Der Rückstand, 2,3 g eines farblosen Oels, enthielt 61% des gewünschten Produktes gemäss GC. Säulenchromatographie und Umkristallisation aus Isopropylether ergab 700 mg reines (gemäss DC und GC) 2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin als weisse Kristalle; Smp. 48-50ºC.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydro-1-(p-methoxybenzyliden)isochinolin wurde wie folgt hergestellt:
  • Zu einer Lösung von 0,80 Mol rohem 1-(p-Methoxybenzyl)-3,4,5,6,7,8- hexahydroisochinolin (hergestellt gemäss O. Schnider und J. Hellerbach, Helv. Chim. Acta 33, 1437 1950) in 2 l Toluol wurde unter Rühren bei 0-3ºC unter Argon innerhalb von 20 Minuten 164 g (1,61 Mol) Acetanhydrid und dann innerhalb von 30 Minuten 204 g (2,01 Mol) Triethylamin zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 15-20ºC stieg. Nach Abkühlen auf5ºC wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Eiswasser, 2N Salzsäure, Eiswasser, 2N Natriumhydroxid, Eiswasser und gesättigter Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, über Natriumsulfat, eingeengt und ergab 205 g eines rotbrauen Oels. Säulenchromatographie und Umkristallisation aus Methanol ergaben 41,3 g reines (DC, GC) (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-(p-methoxybenzyliden)isochinolin; Smp. 74,5-76ºC.
    • Beispiel 3
  • In einer Handschuhbox (O&sub2;-Gehalt < 1 ppm) wurde ein 500 ml Stahlautoklav mit 2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin (2,43 g, 8,17 mMol) (hergestellt nach Beispiel 2) 40 ml Methanol, 28 ml Methylenchlorid und 100 ml einer methanolischen Lösung enthaltend 0,082 mMol Ru(TFA)&sub2;(BIPHEMP) als Katalysator beladen. Die Hydrierung wurde bei 100ºC und 60 bar während 20 Stunden durchgeführt. Die Lösung wurde eingeengt und ergab ein Oel, welches in 300 ml Diethylether gelöst wurde. Zur Entfernung des Katalysators wurde die Etherlösung durch ein kurzes Silicagel-Kissen filtriert. Konzentration des Filtrats ergab 2,4 g (S)-2-Acetyl- 1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin als farbloses Oel; e.e. 94,3%.
    • Beispiel 4
  • In einer Handschuhbox wurde ein 500 ml Stahlautoklav mit 2-Methoxycarbonyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexyhydroisochinolin (2,1 g, 6,68 mMol) (hergestellt nach Beispiel 1) mit 140 ml Methanol, 28 ml Methylenchlorid und 0,067 mMol Ru(TFA)&sub2;(BIPHEMP) als Katalysator beladen. Die Hydrierung wurde bei 140ºC/60 bar durchgeführt. Nach 3 Stunden betrug der Umsatz 99,3%. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 3 und ergab 1,98 g gelbe Kristalle; 93,8% e.e. Umkristallisation aus Isopropylether ergab 0,45 g reines (DC, GC) (S)-2-Methoxycarbonyl-1-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin als hell-beige Kristalle; Smp. 67-68ºC, 99,3% e.e.
    • Beispiel 5
  • In einer Handschuhbox wurde ein 500 ml Stahlautoklav mit (E)-2- Acetyl-1-(p-methoxybenzyliden)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin (2,1 g, 7,06 mMol) (hergestellt nach Beispiel 2), 130 ml Methanol und einer Lösung (+)-CYBIPHEMP (8,2 mg, 0,0142 mMol) und [Ru(TFA&sub2;(COD)]&sub2; (H&sub2;O) (6,3 mg, 0,007 mMol) in 30 ml Methylenchlorid und 5 ml einer Lösung von 0,0035 mMol Ru(TFA)&sub2;(BIPHEMP) in Methanol beladen. Die Hydrierung wurde bei 100ºC/60 bar während 5 Stunden durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 3 und ergab 2,0 g (S)-2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)- 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, [&alpha;]²&sup0;D = +45,9º (c=1, Methanol), optische Reinheit 86%, e.e. 88,3%.
    • Beispiel 6
  • Eine Lösung (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-(p-methoxybenzyliden)isochinolin (2,1 g) in Methylenchlorid (120 ml) wurde unter Argon 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Die Reaktionslösung wurde bei 25º/20 mbar auf ein Volumen von 30 ml eingeengt und in einen 500 ml Autoklaven transferiert. Dazu wurden 90 ml Methanol und 50 ml einer methanolischen Lösung enthaltend 0,035 mMol Ru(TFA)&sub2;(BIPHEMP) gefügt. Die Hydrierung bei 100º/60 bar und Aufarbeitung wie in Beispiel 3 beschrieben ergaben 2,08 g (S)-2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8- octahydroisochinolin; [&alpha;]²&sup0;D = +51,2º (c=1, Methanol), optische Reinheit 97,3%, e.e. 97,6%.
  • Eine Probe von 800 mg wurde aus 3 ml Diisopropylether kristallisiert und ergab 420 mg weisse Kristalle; Smp. 80-81,5ºC, [&alpha;]²&sup0;D = +53,0º (c=1, Methanol), optische Reinheit 99,3%.
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-(p- methoxybenzyliden)isochinolin in 100 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff (hergestellt aus 13,2 mg Acetylchlorid und 5,4 mg Methanol) in 10 ml Methylenchlorid Zugefügt. Die Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt. Die GC-Analyse ergab 57,1% 2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin.
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung von 0,1 g (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-(p- methoxybenzyliden)isochinolin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,3 mg Dichlorbis(acetonitril)palladium(II) in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die gelbe Lösung wurde 0,5 Stunden gerührt und wie in Beispiel 3 aufgearbeitet. GC-Analyse: 50% 2-Acetyl-1-(p- methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin.
    • Beispiel 9
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (E)-2-Acetyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-1-(p- methoxybenzyliden)isochinolin in 100 ml Benzol wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 8,5 mg Jod in 10 ml Benzol gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt. Die braune Lösung wurde nacheinander mit 0,1N Natriumthiosulfatlösung, Wasser und Salzlösung extrahiert. GC-Analyse: 74% 2-Acetyl-1-(p-methoxybenzyl)-2,3,4,6,7,8-hexahydroisochinolin.
    • Beispiel 10
  • Die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Rutheniumkatalysatoren wurden wie folgt hergestellt:
  • In einer Handschuhbox (O&sub2;-Gehalt < 1 ppm) wurde eine Lösung von BIPHEMP (38,5 mg, 0,070 mMol) in 80 ml Methanol bei Raumtemperatur zu einer Lösung [Ru(TFA)&sub2;(COD)]&sub2;(H&sub2;O) (31,1 mg, 0,0350 mMol) (Eric Singleton et al., J. Organomet. Chem. 272 (1984) C62-C66) in 20 ml Methanol gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden gerührt, anschliessend wurde ein Aliquot der Lösung mit der entsprechenden Menge des Katalysators zu einer Lösung des Substrates gegeben.
  • In analoger Weise können die Katalysatoren unter absolut wasserfreien Bedingungen aus einer nach Singleton et al. hergestellten Lösung von [Ru(TFA)&sub2;(COD)]&sub2; hergestellt werden.
    • Beispiel 11 (+)-(6,6'-Dimethyl-2,2'-biphenylylen)bis(dicyclohexylphosphin), (+)-CYBIPHEMP
  • Zu 4 g Magnesiumspänen in einer Lösung von 30 mg Jod und 0,3 ml 1,2-Dibrommethan in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde, unter Argon, tropfenweise während 1 Stunde bei 60ºC eine Lösung von 10,8 g 2,2'- Dibrom-6,6'-dimethylbiphenyl in 250 ml trockenem Toluol gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 60ºC gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 21,6 g Dicyciohexylphosphinoylchlorid in 100 ml Toluol versetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei 60ºC gerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach langsamer Zugabe von 20 ml gesättigter Salzlösung wurden 180 mg Salzlösung in einer Portion zugegeben. Das Zweiphasengemisch wurde bei 60ºC 0,5 Stunden gerührt. Ueberschüssiges Magnesium wurde durch Filtrieren entfernt. Nach Zugabe von 650 ml Toluol wurde die organische Phase abgetrennt und zweimal mit 300 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen wurden mit 400 ml Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 50º/20 mbar eingeengt. Der kristalline Rückstand (27,5 g) wurde aus einer Mischung Methylenchlorid und Ethylacetat umkristallisiert und ergab 10,8 g racemisches CYBIPHEMP-dioxid. Chromatographie (Silica, Methylenchlorid/Methanol 99:1) und Umkristallisation von Toluol/Methanol/Ethylacetat ergab eine analytische Probe von racemischem CYBIPHEMP-dioxid, Smp. > 300ºC.
  • Eine Lösung von 10,6 g rac-CYBIPHEMP-dioxid und 7,3 g (L)- Dibenzoylweinsäure in 80 ml Methylenchlorid und 120 ml Ethylacetat wurden unter reduziertem Druck eingeengt, bis sich Kristalle bilden. Die Suspension wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und die Kristalle in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit wässriger Kaliumcarbonatlösung (pH 10-11) und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Diese gab 5,1 g (+)-CYBIPHEMP-dioxid als weisse Kristalle. Eine analysenreine Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat hergestellt: [&alpha;]²&sup0;D = +67º (c=1, Chloroform).
  • Reduktion: Ein mit Glas ausgekleideter Autoklav wurde unter Argon bei einer Temperatur von 0-3ºC mit 4,6 g des Dioxides, 15 g Trichlorsilan und 300 ml Toluol beladen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 160ºC/30 bar Argon 16 Stunden geschüttelt, auf 0ºC gekühlt und vorsichtig unter Luft- Ausschluss in ein Reaktionsgefäss transferiert. Unter Argonbegasung und Kühlen wurde unter Rühren tropfenweise 3N wässriges Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH 14 betrug. Die Toluolphase wurde zweimal mit entgastem Wasser extrahiert und unter reduziertem Druck eingeengt, dies ergab 4,8 g (+)-CYBIPHEMP. Durch Umkristallisation aus entgastem Toluol/Ethanol wurden weisse Kristalle erhalten; Smp. 179,5-180,5ºC, [&alpha;]²&sup0;D = +80º (c=0,5, Chloroform). über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Diese gab 5,1 g (+)-CYBIPHEMP-dioxid als weisse Kristalle. Eine analysenreine Probe wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat hergestellt: [&alpha;]²&sup0;D = +67º (c=1, Chloroform).
  • Reduktion: Ein mit Glas ausgekleideter Autoklav wurde unter Argon bei einer Temperatur von 0-3ºC mit 4,6 g des Dioxides, 15 g Trichlorsilan und 300 ml Toluol beladen. Das Reaktionsgemisch wurde bei 160ºC/30 bar Argon 16 Stunden geschüttelt, auf 0ºC gekühlt und vorsichtig unter Luft- Ausschluss in ein Reaktionsgeüäss transferiert. Unter Argonbegasung und Kühlen wurde unter Rühren tropfenweise 3N wässriges Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH 14 betrug. Die Toluolphase wurde zweimal mit entgastem Wasser extrahiert und unter reduziertem Druck eingeengt, dies ergab 4,8 g (+)-CYBIPHEMP. Durch Umkristallisation aus entgastem Toluol/Ethanol wurden weisse Kristalle erhalten; Smp. 179,5-180,5ºC, [&alpha;]²&sup0;D = +80º (c=0,5, Chloroform).

Claims (9)

1. Isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel
worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkyl oder Aryl-C&sub1;-C&sub3;-alkoxy, wobei sich "niederes" auf Reste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bezieht; und
R² Phenyl oder p-Methoxyphenyl bedeutet.
2. Isochinolin-Derivate gemäss Anspruch 1, worin R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet.
3. Isochinolin-Derivate gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R² p- Methoxyphenyl bedeutet.
4. Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
a) ein Isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel
worin
R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel
umgesetzt wird, worin
R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und X ein Halogen oder eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
Y niederes Alkyl bedeutet, oder, dass
b) ein Isochinolin-Derivat der allgemeinen Formel
in der E-Form, worin
R¹ und R² die obengenannten Bedeutungen haben, isomerisiert wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IV in einem, einen Chlorkohlenwasserstoff enthaltenden, Lösungsmittel ausgeführt wird.
6. Verfahren gemäss Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Isomerisierung der Verbindung der Formel IV katalytisch durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten der Formel
worin
R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Isochinolin-Derivate der Formel I gemäss Anspruch 1 asymmetrisch hydriert wird in Gegenwart eines Ruthenium Katalysators der Formel
Ru(Z)&sub2;L² VI
worin
Z Halogen oder A-COO-;
A niederes Alkyl, Aryl, halogeniertes niederes Alkyl oder halogeniertes Aryl bedeuten; und
L² einen Liganden der Formel
bedeutet, worin
R&sup4; Phenyl;
R&sup5; u. R&sup6; welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, niederes Alkyl, di-niederes Alkylamino oder geschütztes Hydroxymethyl, oder zusammen auch
bedeuten, wobei
m eine Zahl von 3 bis 5 ist;
R&sup8; niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl;
R&sup9; niederes Alkyl oder beide R&sup9; zusammen Dimethylen oder Trimethylen;
R&sup7; Methyl, niederes Alkoxy, di-niederes Alkylamino oder Fluor bedeuten; und
n 0, 1, 2 oder 3 ist; oder einen Liganden der Formel
bedeutet, worin
R&sup4; die obenangegebene Bedeutung hat; und die Naphthyl-Ringe gegebenenfalls in ortho-Stellung mit Methyl, Ethyl, Halogen, diniederem Alkylamino oder niederem Alkoxy substituiert sein können.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 50ºC bis etwa 200ºC durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die asymmetrische Hydrierung bei einer Temperatur von etwa 80ºC bis etwa 160º durchgeführt wird.
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